PDP-Amantadine Hydrochloride Capsules : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Traitement antiparkinsonien

pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE est utilisé dans le traitement du syndrome de Parkinson et dans la prise en charge à court terme des symptômes extrapyramidaux induits par le médicament.

Traitement antiviral préventif

• Pour la prévention ou la chimioprophylaxie des infections des voies respiratoires causées par les souches du virus grippal A, en particulier chez les patients présentant un risque élevé (incluant ceux atteints de maladies cardiopulmonaires, de troubles neuromusculaires, ainsi que les personnes âgées et les sujets immunodéprimés), chez les patients ayant été en contact étroit avec un cas index, soit en milieu familial ou hospitalier, et chez les travailleurs de la fonction publique qui offrent des services essentiels (p. ex., policiers, pompiers, personnel médical).

Pour la prophylaxie antigrippale, la vaccination précoce est la méthode privilégiée. Lorsque la vaccination précoce n’est pas possible, ou lorsque le vaccin est contre-indiqué ou n’est pas disponible, le chlorhydrate d’amantadine peut être administré en chimioprophylaxie contre la grippe de type A.

Le chlorhydrate d’amantadine est efficace contre toutes les souches du virus grippal A testées à ce jour. Étant donné que le chlorhydrate d’amantadine ne semble pas supprimer la réponse humorale, il peut être administré en chimioprophylaxie en même temps que le vaccin inactivé contre le virus grippal A, jusqu’à ce que des anticorps protecteurs se développent. (pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE n’est pas efficace contre d’autres infections virales des voies respiratoires, y compris celles causées par les virus grippaux de type B et parainfluenza.)

• Pour le traitement des maladies respiratoires non compliquées causées par les souches du virus de la grippe A. (Aucune étude bien contrôlée n’a encore montré que le traitement par pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE permettrait d’éviter l’apparition d’une pneumonie causée par le virus de la grippe A ou d’autres complications chez les patients présentant un risque élevé.)

Il n’existe aucune preuve clinique indiquant que pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE est efficace dans la prophylaxie ou le traitement d’infections virales des voies respiratoires autres que celles causées par les souches du virus grippal A.

1.1 Enfants

Traitement antiparkinsonien

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 7.1.3 Enfants).

Traitement antiviral

Enfants (≥ 1 an) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate d’amantadine chez les enfants âgés d’au moins 1 an ont été démontrées. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation chez ces patients (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Comme le chlorhydrate d’amantadine n’est pas métabolisé et qu’il est principalement excrété dans l’urine, il s’accumule dans le plasma et dans l’organisme lorsque la fonction rénale diminue. Ainsi, la dose du chlorhydrate d’amantadine devrait être réduite chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir 7.1.4 Personnes âgées, et 10.3 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE est contre-indiqué chez les patients qui présentent :

• une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

• une insuffisance rénale et dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 mL/min (voir

  4.2 Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La dose de pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE peut nécessiter un ajustement minutieux chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive, d’œdème périphérique, d’hypotension orthostatique ou d’insuffisance rénale (voir 4.2 Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale, et 10.3 Insuffisance rénale).
• Avant l’instauration du traitement par pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE revoyez les antécédents de convulsions et de troubles mentaux du patient (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique).

Traitement antiparkinsonien

• Dans le syndrome de Parkinson, le chlorhydrate d’amantadine a été utilisé seul et en association avec des antiparkinsoniens anticholinergiques et avec la lévodopa. L’avantage thérapeutique final observé avec le chlorhydrate d’amantadine est significativement inférieur à celui observé avec la lévodopa. Le bienfait thérapeutique optimal escompté avec le chlorhydrate d’amantadine est habituellement observé en une semaine. Cependant, les bienfaits initiaux peuvent s’estomper avec la poursuite du traitement.
• Le chlorhydrate d’amantadine est utile comme adjuvant chez les patients qui ne tolèrent pas des doses optimales de lévodopa administrée seule ou en association avec un inhibiteur de la décarboxylase. Chez ces patients, l’ajout de chlorhydrate d’amantadine peut améliorer la maîtrise du syndrome de Parkinson et contribuer à atténuer les fluctuations de la performance.
• L’efficacité comparée de l’amantadine et des antiparkinsoniens anticholinergiques n’a pas encore été établie. Lorsque l’utilisation de l’amantadine ou des antiparkinsoniens anticholinergiques ne présente qu’un avantage négligeable, l’administration concomitante de ces agents peut permettre le même degré de maîtrise, souvent avec une dose plus faible de l’anticholinergique.
• La dose de médicaments anticholinergiques ou de pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE devrait être réduite si des effets atropiniques apparaissent lorsque ces médicaments sont utilisés simultanément (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses).
• Le chlorhydrate d’amantadine est efficace pour diminuer la gravité ou éliminer les réactions extrapyramidales induites par le médicament, y compris le syndrome parkinsonien, l’akathisie et la dystonie. Il n’est pas efficace dans le traitement de la dyskinésie tardive.
• Des effets secondaires anticholinergiques ont été observés avec le chlorhydrate d’amantadine lorsqu’il est utilisé chez des patients ayant des réactions extrapyramidales induites par des médicaments, mais la fréquence de ces effets secondaires est inférieure à celle observée avec les antiparkinsoniens anticholinergiques.
• Bien que les agents antiparkinsoniens ne doivent généralement pas être utilisés de manière prophylactique au cours d’un traitement par un neuroleptique, ils peuvent être administrés, au besoin, lorsqu’il est nécessaire de traiter les symptômes extrapyramidaux. En tant que tel, le traitement au moyen de pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE peut être utilisé dans la prise en charge de symptômes extrapyramidaux qui ne peuvent pas être maîtrisés par la réduction de la dose du neuroleptique, mais il devrait être cessé dès qu’il n’est plus nécessaire. Le traitement par pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE doit être cessé graduellement après un certain temps pour déterminer s’il y a réapparition des symptômes extrapyramidaux.

Traitement antiviral

• Le traitement de la grippe de type A doit être amorcé dès que possible, de préférence dans les 24 à 48 heures après l’apparition des signes et des symptômes, et doit être poursuivi pendant 24 à 48 heures après la disparition de ceux-ci.
• Un traitement prophylactique doit être amorcé en prévision d’une éclosion de la grippe A et avant ou après tout contact avec des individus atteints d’une infection respiratoire causée par le virus de la grippe A. pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE doit être administré quotidiennement pendant au moins 10 jours après une exposition confirmée au virus.
• Lorsque le vaccin inactivé contre le virus de la grippe A est indisponible ou contre-indiqué, pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE doit être administré pendant une période maximale de 90 jours en cas de potentielles expositions répétées et non confirmées.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Traitement antiparkinsonien

La dose quotidienne initiale de pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE est de 100 mg, puis portée à 100 mg, 2 fois par jour, après une semaine de traitement. La posologie peut être ajustée en fonction des signes et des symptômes. Des doses supérieures à 200 mg par jour peuvent procurer un certain soulagement additionnel, mais elles peuvent également être associées à une toxicité accrue. Une dose quotidienne maximale ne devrait pas dépasser 400 mg. La dose doit être augmentée progressivement, à des intervalles d’au moins une semaine. Comme la clairance rénale est souvent réduite chez les patients âgés de plus de 65 ans et que, conséquemment, les concentrations plasmatiques tendent à être plus élevées chez ces derniers, la dose efficace la plus faible devrait être utilisée.

L’amantadine agit en quelques jours, mais peut sembler moins efficace après quelques mois d’un traitement continu. Son efficacité peut être prolongée par un sevrage de 3 à 4 semaines, ce qui semble restaurer l’activité. Pendant cette période de sevrage, le traitement antiparkinsonien concomitant existant doit être poursuivi ou bien un traitement par la lévodopa à faible dose doit être amorcé si cela est jugé nécessaire du point de vue clinique.

Il convient de cesser graduellement le traitement au moyen de pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE (p. ex., réduire la dose de moitié à des intervalles d’une semaine). L’arrêt soudain du traitement peut exacerber le parkinsonisme, quelle que soit la réponse du patient au traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Traitement d’association : Tout traitement antiparkinsonien déjà instauré doit être poursuivi au cours du traitement initial au moyen de pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE, mais il sera possible d’en réduire progressivement la dose. En cas d’augmentation des effets secondaires, la dose doit être réduite plus rapidement. Chez les patients recevant de fortes doses d’agents anticholinergiques ou de lévodopa, la phase initiale du traitement par pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE, qui consiste en l’administration d’une dose quotidienne de 100 mg, doit être prolongée jusqu’à une période de 15 jours.

Traitement antiviral

Posologie pour la prophylaxie contre la grippe de type A et le traitement des infections causées par le virus de la grippe A non compliquées

Adultes

Chez l’adulte, la dose quotidienne de pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE est de 200 mg, administrée comme suit :

• Deux capsules de 100 mg en une dose quotidienne unique

  OU

• Une capsule de 100 mg deux fois par jour

Si des effets sur le système nerveux central apparaissent à raison d’une dose une fois par jour, l’administration de doses fractionnées peut permettre de réduire ces effets.

Enfants

De 1 à 9 ans : La dose quotidienne totale doit être calculée sur la base de 4,5 à 9,0 mg/kg de poids corporel par jour (mais ne doit pas dépasser 150 mg par jour). La dose quotidienne doit être administrée en 2 ou 3 portions égales.

De 9 à 12 ans : La dose quotidienne totale est de 200 mg administrée sous forme d’une capsule de 100 mg, deux fois par jour.

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation chez les enfants âgés de moins de 1 an.

Populations et états pathologiques particuliers

Enfants :

Traitement antiparkinsonien : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir 1.1 Enfants).

Traitement antiviral : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate d’amantadine chez les enfants âgés d’au moins 1 an ont été démontrées (voir 1.1 Enfants et 4.2 Dose recommandée et modification posologique). Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’utilisation de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 1 an.

Personnes âgées :

La clairance rénale est souvent réduite chez les patients âgés de plus de 65 ans et, conséquemment, les concentrations plasmatiques de chlorhydrate d’amantadine tendent à être plus élevées chez ces derniers. La dose de pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE devrait donc être réduite à 100 mg/jour chez les patients âgés d’au moins 65 ans (voir 1.2 Personnes âgées et 10.3 Personnes âgées).

Insuffisance rénale :

La dose de pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE devrait être réduite chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Pour ce faire, il est possible de réduire la dose quotidienne totale ou encore d’augmenter l’intervalle posologique selon la clairance de la créatinine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal, et 10.3 Insuffisance rénale). Par exemple :

Les recommandations présentées ci-dessus sont fournies à titre indicatif seulement. Il faut continuer à surveiller les patients pour déceler les signes d’effets indésirables.

4.4 Administration

• pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE CAPSULES : Les capsules doivent être avalées entières avec un verre d’eau.

• pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE SYRUP : La dose de sirop est calculée comme suit :

  chaque dose de 5 mL contient 50 mg de chlorhydrate d’amantadine (p. ex., une dose de 100 mg équivaut à 10 mL).

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose, on doit lui conseiller de prendre la dose dès qu’il s’en rend compte, à moins qu’il ne soit presque l’heure de la dose suivante. Il faut aviser le patient de ne jamais prendre une double dose de son médicament pour compenser celle qu’il a oubliée.

5 SURDOSAGE

Symptômes :

Des décès ont été signalés à la suite d’une surdose d’amantadine. La dose létale aiguë la plus faible a été de 1 g.

Le surdosage a entraîné des effets toxiques sur le cœur, les poumons, les reins et le système nerveux central. Les troubles neuromusculaires et les symptômes de psychose aiguë sont les principales caractéristiques d’une intoxication aiguë à l’amantadine. Les signes et les symptômes d’une surdose d’amantadine peuvent inclure les suivants :

Système nerveux central : Hyperréflectivité, agitation motrice, convulsions, signes extrapyramidaux, spasmes de torsion, posture dystonique, confusion, désorientation, délire, hallucinations visuelles, pupilles dilatées, dysphagie et myoclonie, agressivité/hostilité, baisse du niveau de conscience et coma.

Appareil respiratoire : Hyperventilation, œdème pulmonaire, détresse respiratoire, y compris le syndrome de détresse respiratoire de l’adulte.

Appareil cardiovasculaire : Déséquilibres liquidiens, électrolytiques et acido-basiques, tachycardie sinusale, arythmie et hypertension. Des cas d’arrêt cardiaque et de mort subite d’origine cardiaque ont été rapportés.

Appareil gastro-intestinal : Nausées, vomissements, sécheresse buccale.

Fonction rénale : Rétention urinaire, dysfonction rénale, y compris une augmentation de l’azote uréique du sang et une diminution de la clairance de la créatinine.

Surdose d’un traitement d’association : Les effets indésirables périphériques et centraux associés aux médicaments anticholinergiques sont accrus par l’utilisation concomitante de l’amantadine, et des réactions psychotiques aiguës, qui peuvent être les mêmes que celles associées à une intoxication à l’atropine, peuvent survenir, surtout lorsque de fortes doses d’agents anticholinergiques sont administrées (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Lorsqu’une surdose d’amantadine survient en même temps qu’une consommation d’alcool ou que l’administration de stimulants du système nerveux central, les signes et les symptômes d’une intoxication aiguë à l’amantadine peuvent être exacerbés ou autrement modifiés.

Traitement :

Il n’existe aucun antidote spécifique.

Pour les surdoses aiguës, il faut prendre des mesures de soutien générales, notamment assurer une supervision médicale étroite ainsi qu’une surveillance cardiaque (électrocardiogramme) continue et surveiller les signes vitaux, en plus de pratiquer les techniques de décontamination digestive immédiate, le cas échéant.

En outre, il faut surveiller les électrolytes sanguins, le pH urinaire et le débit urinaire. Comme l’amantadine est essentiellement éliminée sous forme inchangée dans l’urine, le maintien de la fonction rénale et d’une diurèse abondante (diurèse forcée, au besoin) est un moyen efficace d’éliminer cet agent de la circulation sanguine. Le taux d’excrétion urinaire de l’amantadine augmente rapidement lorsque l’urine est acide. De plus, l’administration de médicaments destinés à acidifier l’urine peut augmenter l’élimination du médicament de l’organisme. Si rien n’indique que le patient a récemment vidé sa vessie, il convient de procéder à la mise en place d’un cathéter.

L’hémodialyse ne permet pas d’éliminer des quantités importantes de chlorhydrate d’amantadine chez les patients souffrant d’insuffisance rénale; une hémodialyse de 4 heures a éliminé entre 7 et 15 mg d’une dose orale unique de 300 mg.

Si nécessaire, un antiarythmisant et un vasopresseur appropriés devraient être administrés pour maîtriser l’arythmie et l’hypotension.

Si nécessaire, une sédation et un traitement anticonvulsivant devraient être administrés pour maîtriser l’hyperactivité et les convulsions.

Il a été rapporté que la lente administration intraveineuse de physostigmine, à des doses de 1 et 2 mg à des intervalles de 1 à 2 heures chez un adulte et à des doses de 0,5 mg espacées de 5 à 10 minutes chez un enfant, jusqu’à un maximum de 2 mg/heure, avait permis de maîtriser efficacement la toxicité induite par le chlorhydrate d’amantadine sur le système nerveux central.

La possibilité que le patient puisse avoir ingéré plusieurs médicaments doit être envisagée.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Description

Capsules : Chaque capsule de gélule molle oblongue rouge marquée d’un « P » dans un triangle inversé à côté de « 8040 » contient 100 mg de chlorhydrate d’amantadine, norme maison. Sans tartrazine. Flacons de 100 capsules.

Sirop : Chaque dose de 5 mL de sirop incolore translucide contient 50 mg de chlorhydrate d’amantadine, USP. Contient également des parabènes. Sans tartrazine. Flacons de 500 mL.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

La prudence et une surveillance étroite sont recommandées lors du traitement des patients qui :

• ont des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, d’œdème périphérique, d’hypotension orthostatique ou d’insuffisance rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal);

• ont des antécédents d’épilepsie ou d’autres crises (voir 7 MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS, Neurologique);

• sont atteints d’une maladie du foie;
• ont des antécédents d’érythème eczématoïde récurrent;
• sont atteints d’une psychose ou d’une psychonévrose sévère non maîtrisée par des agents chimiothérapeutiques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique);
• reçoivent le chlorhydrate d’amantadine en même temps que des stimulants du système nerveux central (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses).

Traitement antiparkinsonien

• Des effets secondaires anticholinergiques, notamment la sécheresse buccale, l’hypotension orthostatique, la constipation et la rétention urinaire, ont été observés avec le chlorhydrate d’amantadine lorsqu’il est utilisé chez des patients ayant des réactions extrapyramidales induites par des médicaments, mais la fréquence de ces effets secondaires est inférieure à celle observée avec les antiparkinsoniens anticholinergiques.
• L’arrêt soudain du traitement par l’amantadine peut entraîner une aggravation du parkinsonisme ou des symptômes évoquant le syndrome neuroleptique malin (SNM), ainsi que des manifestations cognitives (p. ex., catatonie, confusion, désorientation, aggravation de l’état mental, délire). Le traitement par pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE ne doit pas être interrompu brusquement (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, et 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

• Les patients atteints du syndrome de Parkinson dont l’état s’améliore avec pdp-

  AMANTADINE HYDROCHLORIDE devraient reprendre leurs activités habituelles de façon progressive et prudente, en tenant compte d’autres éléments d’ordre médical, comme la présence d’ostéoporose ou d’une phlébothrombose.

Cardiovasculaire

Les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, d’œdème périphérique, d’hypotension orthostatique ou d’insuffisance rénale doivent être surveillés étroitement, car des patients ont présenté une insuffisance cardiaque congestive tout en étant traités avec du chlorhydrate d’amantadine (voir 4.1 Considérations posologiques).

Un œdème périphérique, sans doute causé par une atteinte vasculaire locale, peut apparaître chez certains patients recevant un traitement prolongé au moyen de pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE. Cela doit être pris en considération si pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE est prescrit à des patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les patients recevant du chlorhydrate d’amantadine doivent être informés que leur jugement, leur raisonnement ou leurs capacités motrices peuvent être altérés par des étourdissements, une vision trouble et d’autres effets sur le SNC associés à la prise de ce médicament. Ils doivent être avertis d’éviter de conduire une automobile, de faire fonctionner des machines et d’effectuer un travail qui exige de la vigilance (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Ophtalmologique).

Neurologique

Crises

Les patients ayant des antécédents d’épilepsie ou d’autres crises doivent être surveillés de près, car le chlorhydrate d’amantadine peut provoquer une augmentation des crises.

Syndrome neuroleptique malin

pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE ne doit pas être interrompu brusquement. Des cas de possible syndrome neuroleptique malin (SNM) ont été rapportés sporadiquement, en association avec une réduction de la dose ou l’abandon du traitement par le chlorhydrate d’amantadine. Des manifestations cliniques du SNM, y compris l’hyperpyrexie, une rigidité musculaire, une altération de l’état mental (p. ex., agitation, confusion), des troubles de la conscience et une instabilité du système nerveux autonome, peuvent survenir. Les autres signes peuvent inclure une élévation du taux de créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Par conséquent, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsque la dose de pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE doit être réduite ou que l’on doit cesser définitivement l’administration de pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE, particulièrement chez les patients qui prennent des neuroleptiques.

Ophtalmologique

pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE est associé à des effets anticholinergiques et peut causer la mydriase. Ce médicament ne doit donc pas être administré à des patients qui présentent un glaucome à angle fermé non traité.

Des effets indésirables ophtalmologiques, y compris une atteinte sous-épithéliale ponctuée ou une autre forme d’opacité cornéenne, un œdème cornéen, une baisse de l’acuité visuelle, une photosensibilité et une paralysie du nerf optique, ont été signalés, quoique rarement, chez les patients recevant du chlorhydrate d’amantadine (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables). Les patients qui présentent une vision trouble ou un autre problème visuel doivent faire l’objet d’un examen ophtalmologique afin d’écarter le diagnostic d’œdème cornéen. En revanche, si un tel diagnostic est posé, le traitement par l’amantadine devrait être abandonné.

Psychiatrique

Suicidabilité

On a fait état de tentatives de suicide, dont certaines ont été fatales, chez les patients traités au moyen du chlorhydrate d’amantadine. Il s’agissait, dans bon nombre de cas, de traitement de courte durée pour la prise en charge ou la prévention de la grippe. La fréquence des tentatives de suicide n’est pas connue, et le mécanisme physiopathologique n’a pas été élucidé. Des cas de tentatives de suicide et d’idées suicidaires ont été rapportés chez des patients ayant ou non des antécédents de maladie psychiatrique.

Le chlorhydrate d’amantadine peut exacerber les maladies mentales chez les patients ayant des antécédents de trouble psychiatrique ou de toxicomanie. Les patients qui tentent de s’enlever la vie peuvent présenter un état mental anormal caractérisé, entre autres, par ce qui suit : désorientation, confusion, dépression, changement de personnalité, agitation, comportement agressif, hallucinations, paranoïa ou autres réactions psychotiques, somnolence ou insomnie. Il convient de surveiller les patients pour déceler tout changement de l’état mental, y compris les idées ou les comportements suicidaires. En outre, il faut conseiller aux membres de la famille ou aux soignants des patients de surveiller les changements de comportement de ces derniers et d’alerter leur professionnel de santé.

En raison de la possibilité d’effets indésirables graves, il convient d’user de prudence au moment de prescrire pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE à des patients traités par des médicaments agissant sur le SNC ou chez qui les bienfaits potentiels du traitement l’emportent sur les risques.

Il faut prescrire la plus faible dose de pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE, conformément aux pratiques de bonne gestion des patients.

Psychose

Il faut user de prudence lors du traitement de patients souffrant de troubles psychotiques majeurs en raison du risque d’exacerbation de la psychose. Des cas d’hallucinations, d’idées délirantes et de réactions paranoïdes ont été rapportés avec le chlorhydrate d’amantadine. On doit surveiller étroitement les patients recevant ce médicament pour déceler l’apparition de tels symptômes, en particulier au début du traitement et lors des augmentations de dose (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, 8.1 Aperçu des effets indésirables, et 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Contrôle des impulsions /Comportements compulsifs

Des troubles du contrôle des impulsions, y compris les comportements compulsifs, comme avoir des envies intenses de jouer, de dépenser de l’argent, avoir des pulsions sexuelles accrues, ressentir un accès hyperphagique, avoir des orgies de nourriture compulsives, exécuter de manière compulsive des tâches mécaniques répétitives (martèlement) et/ou avoir d’autres envies incontrôlables, ont été rapportés chez des patients atteints de Parkinson alors qu’ils prenaient un ou plusieurs médicaments dopaminergiques utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson, notamment l’amantadine (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). Comme les patients peuvent ne pas reconnaître ces comportements comme anormaux, il est important que les médecins interrogent expressément les patients et les soignants sur le développement de nouveaux schémas comportementaux pendant le traitement. On doit envisager de réduire la dose ou de mettre fin au traitement chez tout patient présentant de telles envies incontrôlables pendant le traitement par pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE.

Rénal

Comme le chlorhydrate d’amantadine n’est pas métabolisé et qu’il est principalement excrété dans l’urine, il s’accumule dans le plasma et dans l’organisme lorsque la fonction rénale diminue. pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal. La dose de pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE devrait être réduite chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée et sévère et chez ceux qui sont âgés de 65 ans ou plus (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 4.2 Insuffisance Rénale, et 10.3 Insuffisance rénale).

Le pH urinaire influe sur la vitesse d’élimination de l’amantadine. Il convient de surveiller l’efficacité ou les effets indésirables dans des conditions qui modifient le pH de l’urine pour le rendre plus acide ou plus alcalin, respectivement (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses).

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

  Bien qu’il existe des preuves d’une altération de la fertilité chez les animaux traités par le chlorhydrate d’amantadine, l’effet de ce médicament sur la fertilité humaine est inconnu (voir 7.1.1 Femmes enceintes, et 16 Toxicologie pour la reproduction et le développement).

• Risque tératogène

  Il existe des preuves non cliniques qui laissent présumer que le chlorhydrate d’amantadine est embryotoxique et tératogène (voir 16 Toxicologie pour la reproduction et le développement).

  Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer qui utilisent le chlorhydrate d’amantadine d’éviter toute grossesse et d’utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement par pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE et pendant les 5 jours suivant la dernière dose de chlorhydrate d’amantadine. L’utilisation de pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE n’est pas recommandée chez les femmes en âge de procréer n’utilisant aucune méthode de contraception efficace (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’innocuité du chlorhydrate d’amantadine pendant la grossesse n’a pas été établie. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée auprès de femmes enceintes. Selon les études menées chez l’animal, pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE peut comporter un risque pour le fœtus (voir 16 Toxicologie pour la reproduction et le développement).

L’utilisation de pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE pendant la grossesse n’est pas recommandée, sauf si les avantages attendus pour la mère l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. Il convient de conseiller aux patientes d’avertir leur médecin si elles deviennent enceintes pendant le traitement par pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE.

7.1.2 Allaitement

Le chlorhydrate d’amantadine est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent. 7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate d’amantadine n’ont pas été établies lorsqu’il est utilisé comme agent antiviral chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 1 an.

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’innocuité et l’efficacité de pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE lorsqu’il est utilisé comme agent antiparkinsonien dans le traitement des enfants; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 1.1 Enfants).

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : La clairance rénale du chlorhydrate d’amantadine est réduite et ses concentrations plasmatiques augmentent chez les patients autrement en bonne santé âgés de 65 ans et plus.

Il a été rapporté que les concentrations plasmatiques de ce médicament chez les patients âgés recevant des doses quotidiennes de 100 mg étaient similaires à celles d’adultes plus jeunes recevant 200 mg par jour. On ignore si ces changements relèvent d’un déclin normal de la fonction rénale ou d’autres facteurs liés à l’âge.

Par conséquent, la dose de pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE doit être réduite chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir 4.2 Populations et états pathologiques particuliers, Personnes âgées, et 10.3 Personnes âgées).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables apparus en cours de traitement le plus souvent signalés, chez au moins 5 % des patients traités par le chlorhydrate d’amantadine, comme traitement antiparkinsonien, à la dose recommandée (en monothérapie ou en association avec des médicaments anticholinergiques antiparkinsoniens et/ou la lévodopa) ou comme traitement antiviral, étaient les suivants : nausées, étourdissements, sensation de vertige et insomnie.

Les effets indésirables sont présentés selon la classification par discipline médicale du MedDRA. Dans chaque classe de système d’organes, les effets indésirables des médicaments sont énumérés par fréquence. En outre, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable d’un médicament est basée sur la convention suivante du Conseil des organisations internationales des sciences médicales (Council for International Organizations of Medical Sciences ou CIOMS III) :

Très courant ≥ 1/10 (≥ 10 %)

Courant ≥ 1/100 à < 1/10 (≥ 1 % à < 10 %) Peu courant ≥ 1/1 000 à < 1/100 (≥ 0,1 % à < 1 %) Rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000 (≥ 0,01 % à < 0,1 %) Très rare < 1/10 000 (< 0,01 %) Fréquence inconnue La fréquence n’a pas été évaluée.

Affections cardiovasculaires

Courantes : palpitations*

Peu courantes : insuffisance cardiaque congestive

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Courantes : hyperhidrose*

Peu courantes : éruption cutanée

Rares : dermatite eczématoïde, exanthème*

Très rares : photosensibilité/réaction de photosensibilité*

Affections du rein et des voies urinaires

Peu courantes : rétention urinaire

Rares : incontinence urinaire*

Affections du système nerveux

Très courantes : étourdissements, sensation de vertige

Courantes : céphalées, confusion, ataxie, somnolence, léthargie*, dysarthrie*, troubles d’élocution

Peu courantes : pensées anormales, amnésie, hyperkinésie

Rares : convulsions, dyskinésie*

Affections gastro-intestinales

Courantes : nausées, sécheresse buccale, constipation, diarrhée, anorexie

Peu courantes : vomissements

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares : leucopénie, neutropénie

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Courantes : myalgie*

Affections oculaires

Peu courantes : troubles de la vision, notamment : opacité ponctuée sous-épithéliale ou autre type d’opacité cornéenne, œdème cornéen (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Ophtalmologique), perte de l’acuité visuelle, photosensibilité, paralysie du nerf optique, vision trouble*

Rares : crise oculogyre

Affections psychiatriques

Très courantes : insomnie

Courantes : anxiété, dépression, hallucinations, irritabilité, agitation, rêves anormaux, nervosité, cauchemars*, perte de concentration/difficulté à se concentrer*

Peu courantes : euphorie, psychose, diminution de la libido

Rares : suicide, tentative de suicide, idées suicidaires (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique), désorientation*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Courantes : sécheresse nasale

Peu courantes : dyspnée

Affections vasculaires

Courantes : hypotension orthostatique, œdème périphérique, livedo réticulaire

Peu courantes : hypertension

Investigations

Très rares : résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Courants : fatigue

Peu courants : faiblesse

* On ignore si l’effet indésirable spécifié est survenu au cours des essais cliniques ou après la commercialisation du produit.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les données des essais cliniques à partir desquelles les indications initiales ont été autorisées ne sont pas disponibles.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Des résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique ont été rapportés.

Une augmentation des valeurs suivantes a été rapportée : créatinine phosphokinase (CPK), azote uréique sanguin (BUN), créatinine sérique, phosphatase alcaline, lactate-déshydrogénase (LDH), bilirubine, gammaglutamyl transpeptidase (GGT), alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT).

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Affections cardiovasculaires

Arrêt cardiaque, arythmies (y compris de nature maligne), tachycardie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit, diaphorèse

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques (y compris celles de nature anaphylactique)

Affections du système nerveux

Coma, stupeur, hypokinésie, hypertonie, contractions musculaires involontaires, troubles de la démarche, paresthésie, modifications de l’électroencéphalogramme (EEG), tremblements, syndrome neuroleptique malin. L’arrêt soudain du traitement peut également entraîner un état de stupeur et un trouble d’élocution.

Affections gastro-intestinales

Dysphagie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucocytose, agranulocytose

Affections oculaires

Kératite, mydriase

Affections psychiatriques

Délire, idées délirantes, comportement agressif, réactions paranoïdes, réactions maniaques, dépendance au jeu, augmentation de la libido (y compris l’hypersexualité), difficulté à contrôler les impulsions. L’arrêt soudain du traitement peut également provoquer ce qui suit : délire, agitation, idées délirantes, hallucinations, réactions paranoïdes, anxiété et dépression.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Insuffisance respiratoire aiguë, œdème pulmonaire, tachypnée

Affections vasculaires

Hypotension

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Œdème, fièvre

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Une surveillance étroite du patient est nécessaire lorsque pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE est administré en même temps que des stimulants du système nerveux central.

L’utilisation concomitante du chlorhydrate d’amantadine et d’agents aux propriétés anticholinergiques peut potentialiser les effets indésirables de type anticholinergique du chlorhydrate d’amantadine, comme la confusion, les hallucinations, les cauchemars, les troubles gastro-intestinaux ou autres effets atropiniques.

La consommation concomitante d’alcool doit être évitée, car cela peut augmenter le risque d’effets sur le SNC, comme les étourdissements, la confusion, une sensation de vertige et l’hypotension orthostatique.

Le pH urinaire influe sur la vitesse d’élimination du chlorhydrate d’amantadine, et il est

d’effets indésirables.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’effet du mode de vie (p. ex., le tabagisme) sur l’utilisation de pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE n’a pas été établi.

9.4 Interactions médicament-médicament

On a signalé que l’administration concomitante d’une phénothiazine (thioridazine) aggravait les tremblements chez les patients âgés atteints de la maladie de Parkinson; cependant, on ne sait pas si d’autres phénothiazines (p. ex., chlorpromazine, fluphénazine, prochlorpérazine) produisent une réponse similaire.

L’utilisation concomitante de pdp-AMANTADINE HYDROCHLORIDE et du vaccin vivant atténué contre l’influenza (VVAI) intranasal n’a pas été évaluée. Cependant, en raison du risque d’interaction entre ces deux produits, le VVAI ne doit pas être inoculé dans les 2 semaines qui précèdent ou les 48 heures qui suivent l’administration du chlorhydrate d’amantadine, sauf si cela est nécessaire pour des raisons médicales. Les préoccupations entourant une possible interaction médicamenteuse sont soulevées en raison de la capacité des antiviraux à bloquer la réplication de vaccins à virus vivants.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Traitement antiparkinsonien

Le mode d’action exact du chlorhydrate d’amantadine dans le traitement du syndrome de Parkinson et des réactions extrapyramidales induites par les médicaments n’est pas connu, mais ne semble pas être lié à son activité dans la prophylaxie et le traitement symptomatique des infections par le virus de la grippe A.

Traitement antiviral

Le mécanisme exact expliquant l’activité antivirale du chlorhydrate d’amantadine n’a pas été entièrement élucidé. Le médicament semble produire un effet virostatique en inhibant l’initiation de l’infection ou l’assemblage du virus, réduisant ainsi la possibilité de réplication virale et stoppant l’infection clinique. Pour prévenir l’infection, le médicament doit être présent dans les tissus avant l’exposition au virus; cependant, les symptômes de la grippe peuvent être moins sévères et disparaître plus rapidement si le médicament est administré dans les 24 heures suivant l’apparition des symptômes.

Les rapports sont contradictoires quant à savoir si le chlorhydrate d’amantadine interfère avec la formation d’anticorps en réponse à l’infection par le virus de grippe A : une faible réponse humorale peut refléter l’effet antiviral du chlorhydrate d’amantadine qui réduit la quantité de virus grippal produite. Le chlorhydrate d’amantadine ne semble pas nuire à l’immunogénicité du vaccin antivirus A inactivé.

Pharmacorésistance

Des variants du virus de la grippe A présentant une sensibilité réduite à l’amantadine in vitro ont été isolés à partir de souches épidémiques dans des régions où les dérivés de l’adamantane sont utilisés. Il a été démontré que les virus de la grippe présentant une sensibilité réduite in vitro sont transmissibles et provoquent une maladie grippale typique. La relation quantitative entre la sensibilité in vitro des variants du virus de la grippe A à l’amantadine et la réponse clinique au traitement n’a pas été établie.

10.2 Pharmacodynamie

L’amantadine n’exerce pas d’activité anticholinergique appréciable; elle exerce probablement un effet potentialisant sur la neurotransmission de catécholamines, y compris la dopamine, dans le SNC.

Dans une étude, le chlorhydrate d’amantadine administré par voie intraveineuse à des chiens aurait provoqué la libération de catécholamines à partir des sites de stockage des nerfs périphériques. Un mécanisme similaire a été proposé pour expliquer l’effet du médicament sur le SNC.

Il a été postulé que l’amantadine provoque la libération de la dopamine des synaptosomes; cependant, cela peut se produire seulement après l’administration de doses plus élevées que celles administrées en contexte clinique.

Certaines preuves semblent indiquer que l’amantadine, en concentrations thérapeutiques habituelles, peut exercer son activité antiparkinsonienne en bloquant la réabsorption de la dopamine dans les neurones présynaptiques, provoquant ainsi une accumulation de dopamine dans les fentes présynaptiques des neurones dopaminergiques qui se trouvent dans les ganglions de la base. De plus, le médicament peut provoquer une stimulation directe des récepteurs postsynaptiques.

Chez l’animal, plusieurs effets pharmacologiques ont résulté de l’administration de chlorhydrate d’amantadine à des doses relativement élevées.

Les données animales liées aux études pharmacologiques d’innocuité sont résumées comme suit :

• Chez la souris, des doses orales de 35-40 mg/kg et plus ont produit des signes de stimulation de l’activité motrice (augmentation de l’activité motrice spontanée et de l’antagonisme de la sédation induite par la tétrabénazine).
• Chez le chien, un effet vasodilatateur transitoire, des arythmies cardiaques et un faible effet de blocage ganglionnaire ont été observés après l’administration par voie intraveineuse de doses de 13,5 mg/kg ou plus. Chez le rat et le lapin, l’activation de l’EEG a été signalée avec des doses parentérales élevées.
• Des doses relativement élevées de chlorhydrate d’amantadine ont causé plusieurs effets chez le chien (potentialisation de la réponse vasopressive de la norépinéphrine, inhibition de la réponse vasopressive de la phénéthylamine, augmentation de la contractilité du myocarde) et la souris (blocage de l’absorption de la noradrénaline dans le cœur, antagonisme des effets de la tétrabénazine), indiquant la présence d’un blocage d’absorption de la norépinéphrine dans des réserves labiles.

10.3 Pharmacocinétique

Les données suivantes décrivent le profil ADME (Absorption / Distribution / Métabolisme / Élimination) du chlorhydrate d’amantadine chez l’homme :

• L’amantadine est facilement absorbée par le tractus gastro-intestinal, n’est pas métabolisée et est excrétée inchangée dans l’urine par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.
• L’amantadine passe la barrière hémato-encéphalique et apparaît dans la salive et les sécrétions nasales. L’amantadine peut être détectée dans le sang et le liquide céphalo-rachidien à des niveaux relativement bas, mais liés à la dose.
• Après l’administration orale d’une dose unique de 100 mg, les concentrations sanguines maximales sont atteintes en environ 4 heures, sur la base du débit urinaire maximal moyen (pic); le taux d’excrétion urinaire maximal (pic) est d’environ 5 mg/heure; la demi-vie moyenne d’excrétion est d’environ 15 heures. L’acidification de l’urine accélère l’excrétion de l’amantadine.

Une étude comparative sur la biodisponibilité a été menée chez des volontaires ne présentant aucun problème de santé. Le taux et l’ampleur de l’absorption du chlorhydrate d’amantadine ont été mesurés après une dose unique de 100 mg de deux formulations orales solides de chlorhydrate d’amantadine chez des volontaires sains. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 2 – Paramètres pharmacocinétiques du chlorhydrate d’amantadine après l’administration d’une dose unique (100 mg) de deux formulations orales chez des volontaires sains*

* Les données des essais cliniques, y compris la composition des formulations, ne sont pas disponibles.

Absorption / Distribution / Métabolisme / Élimination (ADME)

Le chlorhydrate d’amantadine est bien absorbé par voie orale chez toutes les espèces animales étudiées. Le taux d’excrétion du médicament est de premier ordre. Le singe et la souris semblent le métaboliser moins bien que d’autres animaux (rat, chien et lapin) et presque aussi bien que l’homme. Il n’y a aucune preuve du métabolisme du médicament chez l’homme. La principale voie d’élimination est l’urine. Il a été montré que seul le chien parvenait à convertir une partie du médicament administré en son dérivé N-méthyl, lequel est excrété dans l’urine. Aucun autre métabolite n’a été identifié.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : La pharmacocinétique de l’amantadine n’a pas été évaluée chez les patients pédiatriques.
• Personnes âgées : La clairance rénale du chlorhydrate d’amantadine est réduite et ses concentrations plasmatiques augmentent chez les patients autrement en bonne santé âgés de 65 ans et plus. Il a été rapporté que les concentrations plasmatiques de ce médicament chez les patients âgés recevant des doses quotidiennes de 100 mg étaient similaires à celles d’adultes plus jeunes recevant 200 mg par jour. On ignore si ces changements relèvent d’un déclin normal de la fonction rénale ou d’autres facteurs liés à l’âge (voir 4.2 Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées).
• Sexe : Les différences quant à la pharmacocinétique de l’amantadine liées au sexe n’ont pas été évaluées.
• Origine ethnique : Les différences quant à la pharmacocinétique de l’amantadine entre les groupes raciaux n’ont pas été évaluées.
• Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de l’amantadine n’a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• Insuffisance rénale : La clairance du chlorhydrate d’amantadine est réduite de manière significative chez les patients d’âge adulte souffrant d’insuffisance rénale par rapport aux adultes autrement en bonne santé. La demi-vie d’élimination augmente d’un facteur de deux à trois lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 40 mL/min/1,73 m² et présente une valeur moyenne de 8 jours chez les patients traités par hémodialyse chronique d’entretien (voir 4.2 Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Capsules et Sirop

Conserver à la température ambiante (entre 15 et 30 °C). Garder à l’abri de l’humidité.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Apporter les médicaments d’ordonnance inutilisés et expirés à votre pharmacien local pour qu’il puisse les éliminer de manière appropriée.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Chlorhydrate d’amantadine

Nom chimique : Chlorhydrate de 1-adamantanamine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₀H₁₇N.HCl / 187,72

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate d’amantadine est une poudre cristalline stable de couleur blanche ou presque blanche qui possède un goût amer, est librement soluble dans l’eau et est soluble dans l’alcool.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données des essais cliniques à partir desquelles les indications initiales ont été autorisées ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est disponible.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

La toxicité aiguë du chlorhydrate d’amantadine administré par voies orale, intrapéritonéale et intraveineuse a été déterminée chez plusieurs espèces animales. Les valeurs de DL₅₀ sont présentées ci-dessous :

Tableau 3 – Valeurs de la DL₅₀ (intervalle de confiance à 95 %) pour le chlorhydrate d’amantadine

* Des vomissements se sont produits; M = mâle; F = femelle

Les signes toxiques produits par les doses létales ou quasi mortelles de chlorhydrate d’amantadine chez ces espèces étaient similaires. Des signes de stimulation du système nerveux central suivis de tremblements et de brèves convulsions cloniques étaient communs aux 3 espèces de rongeurs pour toutes les voies d’administration étudiées. La mort d’un animal était habituellement précédée de signes de détresse respiratoire et de convulsions. Malgré des convulsions répétées, les animaux survivants ne semblaient présenter aucune anomalie.

Chez les petits animaux, tous les décès sont survenus assez rapidement. Chez la souris, la mort est survenue entre 7 minutes et 2 heures après l’administration de doses de chlorhydrate d’amantadine par voie intraveineuse, entre 15 et 30 minutes après l’administration de doses par voie intrapéritonéale, et entre 30 minutes et 2 heures après l’administration de doses par voie orale. Dans le cas des rats ayant reçu des doses par voies intrapéritonéale et orale, leur décès a respectivement été constaté entre 30 minutes et 2 heures, et entre 30 minutes et 24 heures. Chez les cobayes, la plupart des décès sont survenus entre 1 et 20 heures après l’administration de doses de chlorhydrate d’amantadine par voie orale; un seul animal est mort 44 heures après avoir reçu le médicament. Trois des quatre chiens ayant reçu une dose d’au moins 93 mg/kg, ont été pris de vomissements et présentaient tous les autres signes de stimulation du système nerveux central, y compris des convulsions cloniques, d’intensité variable, sans doute selon la quantité de médicament éliminée lors des vomissements. Un chien, qui n’a pas vomi, est décédé après avoir reçu une dose de 93 mg/kg.

Chez les singes rhésus, l’administration du chlorhydrate d’amantadine par voie orale n’a causé aucun décès, et ce, à aucune des doses étudiées, et n’a produit aucun signe de toxicité à une dose de 80 mg/kg ou moins.

Des études de toxicité aiguë par voie orale chez la souris et des études de toxicité subaiguë par voie orale chez le rat et le singe ont été réalisées pour évaluer la compatibilité du chlorhydrate d’amantadine avec d’autres types de médicaments utilisés pour le traitement du syndrome de Parkinson. Chez la souris, des doses élevées de lévodopa, soit de 200 et 400 mg/kg, administrées par voie orale, ont diminué respectivement de 10 et 16 % la toxicité aiguë (DL₅₀) du chlorhydrate d’amantadine administré par voie intrapéritonéale. Des doses d’atropine de 4 et 40 mg/kg, administrées par voie orale, n’ont eu aucun effet sur la toxicité aiguë (DL₅₀) du chlorhydrate d’amantadine administré par voie intrapéritonéale chez la souris.

Des études de toxicité orale chronique avec le chlorhydrate d’amantadine ont été réalisées chez le rat, le chien et le singe.

Rat : Le traitement à l’étude était d’une durée de 88 à 94 semaines et portait sur l’administration quotidienne de chlorhydrate d’amantadine à raison de 16, 80 et de 100 à 160 mg/kg, 5 jours par semaine. À la dose élevée seulement, on a observé une diminution statistiquement significative du poids corporel et de la surmortalité, des signes de stimulation du système nerveux central après chaque administration, une diminution de l’apport alimentaire et une sensibilité réduite à l’infection.

Chien : Le traitement à l’étude était d’une durée de 2 ans et portait sur l’administration quotidienne de chlorhydrate d’amantadine à raison de 8, 40 et de 40 à 80 mg/kg, 5 jours par semaine. Des tremblements, de l’hyperexcitabilité et des vomissements ont été observés aux doses intermédiaires et élevées, et l’apport alimentaire a été réduit. Un chien ayant reçu des doses intermédiaires et trois autres ayant reçu des doses élevées sont morts. Dans le cadre d’une autre étude menée chez le chien, un traitement avec le chlorhydrate d’amantadine administré à la dose de 30 mg/kg, fractionnée en deux prises à 6 heures d’intervalle, 7 jours par semaine pendant 6 mois, n’a entraîné aucun effet lié au médicament.

Singe : Le traitement à l’étude était d’une durée de 6 mois et portait sur l’administration quotidienne de chlorhydrate d’amantadine à raison de 10, 40 et 100 mg/kg, 5 jours par semaine. La stimulation du système nerveux central a été observée après chaque administration chez les animaux recevant la dose élevée et de manière sporadique chez ceux recevant la dose intermédiaire. Aucun autre effet n’a été noté.

Aucun changement pathologique ou histomorphologique associé à l’amantadine n’a été mis en évidence, que ce soit chez le rat, le chien ou le singe.

Cancérogénicité / Génotoxicité :

Aucune étude animale à long terme n’a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène ou mutagène du chlorhydrate d’amantadine.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Le chlorhydrate d’amantadine a été administré par voie orale en deux doses distinctes de 120 mg/kg (groupe à dose plus importante) et de 40 mg/kg une fois par jour pendant 6 jours consécutifs, soit du 9^e au 14^e jour de gestation, à des rates nullipares de la lignée Wistar à l’âge de 3-4 mois afin d’examiner ses effets sur le développement du fœtus en fin de gestation et au cours de la période postnatale. Les résultats indiquent un léger retard pour ce qui est du taux de gain pondéral des femelles dans le groupe recevant une dose plus élevée, mais le chlorhydrate d’amantadine n’a eu aucun effet sur la nidation en fin de gestation.

Cependant, une différence significative a pu être observée entre le groupe recevant une dose plus élevée et le groupe témoin pour ce qui est du taux de mortalité fœtale et de la diminution du poids corporel des ratons survivants d’une portée, bien qu’aucune déformation n’ait été observée dans le groupe. Enfin, les observations relatives au développement des ratons d’une même portée et recueillies jusqu’à la fin de leur 6^e semaine de vie dans le groupe de femelles ayant expulsé leurs fœtus de façon spontanée indiquent que le taux de parturition était significativement plus faible dans le groupe recevant la dose de chlorhydrate d’amantadine plus élevée que dans le groupe témoin. Le chlorhydrate d’amantadine aux doses étudiées n’a eu aucun effet sur le taux d’allaitement, la différenciation externe, le taux de survie, la capacité auditive, la mobilité et le développement des fonctions gonadiques ou de la structure squelettique.

Des rates de la lignée Holtzman et des lapines blanches de Nouvelle-Zélande ont reçu, par voie orale, au cours des 5 jours précédant l’accouplement et jusqu’au jour 5 de la gestation, du chlorhydrate d’amantadine à raison de 0, 50 et 100 mg/kg. Chez les rates, mais pas chez les lapines, les résultats des autopsies effectuées au 14^e jour de gestation ont montré une diminution significative du nombre d’implantations et une augmentation marquée du nombre des résorptions fœtales à 100 mg/kg.

Des études tératologiques ont été réalisées chez des rates (0, 37, 50 et 100 mg/kg) dans le but d’administrer le médicament par voie orale aux jours 7 à 14 de la gestation. L’autopsie a eu lieu juste avant la parturition prévue. Des augmentations du nombre de résorptions fœtales et une diminution du nombre de ratons par portée ont été notées à 50 et 100 mg/kg. L’examen macroscopique des petits de rates ayant reçu ces doses n’a révélé aucune malformation à raison de 37 mg/kg (équivalent à une dose quotidienne chez l’humain de 400 mg, sur une base de mg/m²). Les malformations observées à des doses de 50 et 100 mg/kg (1,5 et 3 fois, respectivement, la dose quotidienne chez l’humain de 400 mg, sur une base de mg/m²) comprenaient les suivants : œdème, mauvais alignement des membres postérieurs, absence de queue, retard de croissance et brachygnathie. L’examen des préparations squelettiques de fœtus colorées à l’alizarine a révélé des cas de côtes manquantes et l’absence des vertèbres lombaires et sacrées de la colonne vertébrale dans les groupes recevant des doses de 50 et 100 mg/kg. Ainsi, chez les rates, mais pas chez les lapines, le chlorhydrate d’amantadine semble être embryotoxique et tératogène.

Dans une autre étude, des doses de 10 mg/kg administrées dans les aliments n’ont eu aucun effet sur la reproduction ou l’allaitement chez les rates ni sur le nombre de naissances vivantes. À une dose de 32 mg/kg, les indices de fertilité et de lactation étaient bas.

Dans une autre étude menée chez le lapin, trois groupes de lapines blanches néo-zélandaises vierges ont reçu, par voie orale, 0,8 ou 32 mg/kg de chlorhydrate d’amantadine du 6^e jour après l’accouplement jusqu’au 16^e jour inclusivement. Après 28 jours, le contenu utérin a été analysé. Le chlorhydrate d’amantadine n’avait pas modifié les paramètres gestationnels ni les caractéristiques observées de la progéniture. Le taux de conception et la fréquence des cas de résorptions fœtales étaient similaires entre les groupes. Le poids de la portée et les pertes fœtales n’ont pas été affectés. Aucun effet n’a été observé sur le poids total et les pertes fœtales. Le poids fœtal n’a pas été réduit de manière significative par l’une ou l’autre des doses du médicament étudiées.