Monographie de produit - PDP-Isoniazid
PHARMACOLOGIE
L'isoniazide est un agent bactéricide efficace contre les microorganismes du genre Mycobactérium, particulièrement M. tuberculosis, M. avium intracellulare, M. bovis et certaines souches du M. kansasii. Il est un agent très spécifique tout à fait impuissant contre les autres microorganismes. On ignore son mécanisme d'action, mais le médicament se lie fermement aux bacilles tuberculeux sensibles et en croissance active, mais n'affecte cependant pas ces organismes lorsqu'ils sont à l'état métabolique de repos.
Lorsque l'isoniazide est utilisé seul dans le traitement de la tuberculose, des souches résistantes surgissent rapidement; lorsqu’il est employé avec d'autres agents antituberculeux, l'émergence de souches résistantes peut être retardée ou évitée. Le développement de la résistance ne semble pas être un problème majeur lorsque l'isoniazide est utilisé seul dans la prophylaxie de la tuberculose.
Pharmacocinétique
L'isoniazide est absorbé rapidement et presque entièrement lorsqu’administré par voie orale ou i.m. et des concentrations sanguines maximales sont atteintes en 1 à 2 heures. La biodisponibilité est réduite lorsque l'isoniazide est administré avec de la nourriture. Il diffuse aisément dans tous les fluides corporels (y compris céphalorachidien, pleural et ascitique), les tissus, les organes et les excréta (salive, expectorations et selles). Ce médicament traverse aussi la barrière placentaire et est retrouvé dans le lait à des concentrations comparables à celles du plasma. Moins de 10 % de l'isoniazide est lié aux protéines plasmatiques.
L'isoniazide est métabolisé par le foie principalement par acétylation et déshydrazination. Le métabolite N-acétylhydrazine serait responsable des effets hépatotoxiques observés chez les patients traités avec l'isoniazide. La vitesse d'acétylation est déterminée génétiquement. Environ 50 % des Noirs et des Caucasiens sont des inactivateurs lents; la majorité des Inuits et des Asiatiques sont des inactivateurs rapides. La demi-vie de l'isoniazide est de 1 à 2 heures chez les acétyleurs rapides, et de 2 à 5 heures chez les acétyleurs lents. L'élimination est très peu liée à la fonction rénale; cependant, la demi-vie peut être prolongée chez les patients atteints d'une affection hépatique. Il n’a pas été démontré que le taux d'acétylation altérait l'efficacité de l'isoniazide de façon significative. Cependant, une acétylation lente peut entraîner une augmentation des concentrations du médicament dans le sang lors d'une administration chronique et, par conséquent, une augmentation des effets toxiques. L'isoniazide et ses métabolites sont excrétés dans l'urine avec 75 à 95 % de la dose excrétée en 24 heures. De petites quantités sont aussi excrétées dans la salive, les expectorations et les selles. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale permettent d'éliminer l'isoniazide.
INDICATIONS
L'isoniazide est utilisé en combinaison avec d'autres médicaments antituberculeux dans le traitement de la tuberculose pulmonaire et extra pulmonaire; il est aussi utilisé seul dans le traitement prophylactique de la tuberculose.
Pour réduire l’émergence de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l’efficacité de pdp-ISONIAZID et d’autres antibiotiques, il faut utiliser pdp-ISONIAZID seulement pour traiter les infections par des bactéries que l’on soupçonne fortement être sensibles au médicament ou par des bactéries dont on a prouvé la sensibilité au médicament. Il faut tenir compte des cultures et des antibiogrammes, s’ils sont disponibles, lors de la sélection ou de la modification du traitement antibactérien. Si ces données ne sont pas disponibles, on peut se baser sur les tendances locales en matière d’épidémiologie et d’antibiogramme pour choisir un traitement empirique.
CONTRE-INDICATIONS
L'isoniazide est contre-indiqué chez les patients qui développent des réactions hypersensibilités graves à l'isoniazide, y compris une hépatite causée par ce médicament ou une maladie hépatique aiguë de toute étiologie.
MISES EN GARDE
Une hépatite grave et parfois mortelle associée avec le traitement par l'isoniazide peut se développer après plusieurs mois de traitement. Les taux d'AST sérique s'élèvent chez environ 10 à 20 % des patients, habituellement au cours des quelques premiers mois de traitement, mais cette élévation peut survenir à n'importe quel moment. Les taux enzymatiques reviennent habituellement à la normale malgré la poursuite du traitement par l'isoniazide, cependant dans certains cas un dysfonctionnement hépatique graduel s'installe. Le risque de développer une hépatite est accru chez les patients présentant une maladie hépatique préexistante, augmente avec l'âge et avec l’utilisation concomitante de médicaments hépatotoxiques ou une consommation excessive ou prolongée d'alcool. Les patients qui prennent de l’isoniazide doivent faire l’objet d’une étroite surveillance et doivent être interviewées de façon régulière. On doit demander aux patients prenant de l'isoniazide de signaler sans délai tout symptôme avant-coureur d'hépatite, tel que la fatigue, la faiblesse, les malaises, l'anorexie, les nausées ou les vomissements. Si des symptômes et des signes de lésions hépatiques se manifestent, on doit suspendre l’administration d’isoniazide sans délai et surveiller étroitement le patient. Ensuite, on doit administrer un autre médicament car l'utilisation continue de l'isoniazide chez ces patients peut entraîner une aggravation des troubles hépatiques. Tout traitement préventif doit être reporté chez les individus atteints de maladies hépatiques aiguës. Si on doit recommencer à administrer de l'isoniazide, on ne doit le faire qu'après la disparition des symptômes et le retour à la normale des résultats d’analyses de laboratoire. Il faut reprendre le traitement en administrant de très petites doses du médicament et les augmenter graduellement. Tout signe de récurrence d’une atteinte hépatique justifie l’arrêt immédiat du traitement.
Sensibilité et résistance
Émergence de bactéries résistantes aux médicaments
Prescrire pdp-ISONIAZID s’il n’y pas d’infection bactérienne prouvée ou fortement soupçonnée n’entraînerait probablement pas de bienfait au patient et pourrait accroître le risque de résistance aux antibiotiques.
PRÉCAUTIONS
Au premier signe d’une réaction d'hypersensibilité, on doit interrompre tout traitement médicamenteux. Si on doit recommencer à administrer de l’isoniazide, on devrait donner de très petites doses et les augmenter graduellement, afin de déterminer si les manifestations sont d'origine médicamenteuse.
L'administration de l'isoniazide doit être surveillée soigneusement chez les patients souffrant de troubles convulsifs (voir Interactions médicamenteuses), de maladie hépatique préexistante, ou d'insuffisance rénale grave.
La névrite optique a été rapportée comme une complication rare. On recommande d’effectuer périodiquement des examens ophtalmoscopiques pendant le traitement par l'isoniazide lorsque des troubles visuels se manifestent.
Il semblerait que l'isoniazide agit par compétition avec le phosphate de pyridoxal en s’attaquant à l'enzyme apotryptophanase, ce qui pourrait causer des symptômes de carence en pyridoxine (vitamine B6). L'administration de pyridoxine peut prévenir et faire régresser les cas de neuropathie périphérique associée à l'administration de l'isoniazide.
Interactions médicamenteuses
Comme le traitement de la tuberculose requiert l’administration d’au moins 2 médicaments, il faut tenir compte des effets indésirables potentiels de chaque médicament ainsi que des interactions possibles entre les médicaments administrés en concomitance.
Anticonvulsivants
L'isoniazide inhibe le métabolisme hépatique de la carbamazépine et de la phénytoïne, ce qui induit à une augmentation des taux plasmatiques des anticonvulsivants ainsi qu’une toxicité chez certains patients. Les patients recevant simultanément de l'isoniazide et de la carbamazépine ou de la phénytoïne doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter une éventuelle intoxication; si nécessaire, réduire la dose de l’antiépileptique.
Gel d'hydroxyde d'aluminium
Le gel d'hydroxyde d'aluminium diminue l'absorption gastro- intestinale de l'isoniazide; administrer l'isoniazide au moins 1 heure avant la prise de l'antiacide.
Cyclosérine
Lorsqu’elle est administrée en concomitance avec l'isoniazide, la cyclosérine peut entraîner une augmentation des effets secondaires au niveau du SNC tel que des étourdissements ou de la somnolence.
Disulfirame
Des cas de troubles de la coordination et d’épisodes psychotiques ont été rapportés lors de la prise concomitante d’isoniazide et de disulfirame. La prise simultanée de ces substances doit être évitée.
Rifampicine
En cas d’administration de rifampicine pendant le traitement par l’isoniazide, des cas d'hépatotoxicité ont été rapportés plus fréquemment. L’incidence peut être plus élevée chez les acétyleurs lents, chez les patients recevant des doses élevées d'isoniazide ou chez ceux avec une maladie du foie préexistante.
Kétoconazole
Les concentrations peuvent être réduites par l'isoniazide, ce qui pourrait entraîner une diminution de l’effet antifongique.
Autres médicaments
De plus, l'isoniazide peut provoquer une inhibition du métabolisme des médicaments suivants : acétaminophène, corticoïdes, diazépam, anticoagulants oraux, primidone et théophyllines. Le patient devrait être surveillé afin de détecter tout effet accru ou tout signe de toxicité associée à ces médicaments.
Grossesse
Bien que l'innocuité de l'isoniazide administré pendant la grossesse ne soit pas encore clairement établie, l'isoniazide a été utilisé pour le traitement de la tuberculose clinique chez des femmes enceintes. L’isoniazide est considéré comme faisant partie du traitement de choix pour la tuberculose survenant pendant la grossesse, puisque le risque d’une tuberculose non traitée pour la mère et le fœtus est beaucoup plus grand que le risque associé au traitement de la maladie. Par contre, le traitement prophylactique devrait être reporté après l'accouchement, à moins que la femme soit séropositive pour le VIH et présente des signes d'infection tuberculeuse.
Allaitement
On n'a rapporté aucuns effets secondaires, mais il existe un risque de névrite périphérique ou de lésions au foie. Les enfants allaités doivent être surveillés étroitement pour l'apparition d'effets secondaires.
EFFETS INDÉSIRABLES
Les effets toxiques sont généralement rencontrés seulement avec des doses d'isoniazide élevées, et la fréquence observée est plus élevées chez les inactivateurs lents. L'incidence des effets indésirables à la dose de 10 mg/kg est de 15 %.
SNC : l’effet toxique le plus fréquent est une neuropathie périphérique (cela se produit le plus souvent chez les patients souffrant de malnutrition et est habituellement précédée par de la paresthésie des pieds et des mains) (voir PRÉCAUTIONS). Des convulsions, l'encéphalopathie toxique, la névrite et l’atrophie optique, et la psychose toxique peuvent rarement survenir.
Gastro-intestinal : nausées, vomissements, troubles épigastriques, pancréatite.
Hépatologie : élévation de la concentration sérique des transaminases (ALT, AST) et de la bilirubine (10 à 20 %), hépatites avec ou sans ictère. L’hépatite grave et quelques fois fatale associée à l'isoniazide est généralement considérée comme étant une réaction d'hypersensibilité imprévisible (voir MISES EN GARDE).
Hématologie : agranulocytose; anémie hémolytique, sidéroblastique ou aplasique; thrombocytopénie; éosinophilie.
Hypersensibilité : fièvre, éruptions cutanées (morbilliformes, maculopapuleuses, purpuriques ou exfoliatrices), lymphadénopathie, vascularite. Des réactions d'hypersensibilité se produisent généralement au cours des 6 à 7 premières semaines de traitement (voir PRÉCAUTIONS).
Système endocrinien and métabolique : carence en pyridoxine, pellagre, hyperglycémie, acidose métabolique, gynécomastie.
Autres : syndrome rhumatismal et syndrome ressemblant au lupus érythémateux disséminé.
SURDOSAGE
Symptômes
Les manifestations d’un surdosage par l’isoniazide sont apparentes à l’intérieur de 30 minutes à 3 heures. Nausées, vomissements, étourdissements, troubles de l’élocution, brouillement de la vision et hallucinations visuelles (incluant la perception de couleurs vives et de motifs étranges) sont parmi les premières manifestations du surdosage. Lorsque le surdosage est important, une détresse respiratoire ainsi qu’une dépression du SNC évoluant rapidement de la stupeur au coma profond doivent être attendus, de même que des convulsions réfractaires graves. Pour ce qui est des épreuves de laboratoire, on constate fréquemment une acidose métabolique sévère, une acétonurie et une hyperglycémie.
Traitement
Le traitement du surdosage consiste à provoquer le vomissement chez le patient et procéder immédiatement au lavage gastrique au moyen d’une sonde d'intubation; la correction de l’acidose avec du bicarbonate de sodium et l’administration IV d’anticonvulsivants et de fortes doses de pyridoxine (par exemple, une dose équivalente à un gramme de pyridoxine pour chaque gramme d'isoniazide ingéré). Voir la monographie générale de la vitamine B6. On peut aussi effectuer une diurèse forcée et une hémodialyse ou une dialyse péritonéale ont été utilisées.
Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre
antipoison de votre région immédiatement.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Prendre par voie orale, en une seule dose quotidienne, de préférence à jeun. L'absorption de l'isoniazide peut être réduite par la nourriture; toutefois, l'isoniazide peut être pris avec un repas en cas d’irritation gastro-intestinale.
Traitement de la tuberculose active (en conjonction avec d'autres agents antituberculeux)
Adultes
5 mg/kg une fois par jour (maximum de 300 mg)
Enfants
10 à 20 mg/kg une fois par jour (maximum de 300 mg).
Le traitement doit être suivi pendant 6 à 9 mois ou plus. Dosage bi- hebdomadaire (après 2 mois de traitement journalier)
Adultes
15 mg/kg (maximum de 900 mg)
Enfants
20 à 40 mg/kg (maximum de 900 mg).
Prophylaxie de la tuberculose: de 6 à 12 mois
Adultes
300 mg une fois par jour
Enfants
10mg/kg une fois par jour (maximum de 300 mg).
COMPOSITION
Comprimés (50 mg): Comprimé blanc, rond, biconvexe, avec l’inscription pms-I.D. sur un côté, et une ligne sécable sur l'autre côté. Chaque comprimé contient 50 mg d’isoniazide et les ingrédients non- médicinaux suivants (ordre alphabétique): cellulose microcristalline, dioxyde de silice colloïdal, stéarate de magnésium.
Comprimés (100 mg): Comprimé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, avec l'inscription « PMS » sur un côté et une ligne sécable sur l'autre côté. Chaque comprimé contient 100 mg d’isoniazide et les ingrédients non- médicinaux suivants (ordre alphabétique): cellulose microcristalline, dioxyde de silice colloïdal, stéarate de magnésium.
Comprimés (300 mg): Comprimé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, avec une ligne sécable sur un côté et avec l'inscription « ISONIAZID 300 » sur l'autre côté. Chaque comprimé contient 300 mg d’isoniazide et les ingrédients non- médicinaux suivants (ordre alphabétique): cellulose
microcristalline, dioxyde de silice colloïdal, stéarate de magnésium.
Solution orale: Liquide clair avec une odeur caractéristique. Chaque 5 mL contient 50 mg d’isoniazide et les ingrédients non-médicinaux suivants (ordre alphabétique): acide citrique anhydre, benzoate de sodium, cyclamate de sodium, eau purifiée, glycérine, saveur artificielle de framboise, solution de sorbitol.
DISPONIBILITÉ
Comprimés de pdp-ISONIAZID (50 mg, 100 mg et 300 mg): Disponible en bouteilles de 100 comprimés.
Solution orale pdp-ISONIAZID (50 mg/5 mL): Disponible en bouteilles de 500 mL.
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ
Comprimés de pdp-ISONIAZID (50 mg, 100 mg et 300 mg): Conserver entre 15°C et 30°C.
Solution orale pdp-ISONIAZID (50 mg/5 mL): Conserver entre 15°C et 25°C.