Pennsaid : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Aucune N/A

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................. 2

TABLE DES MATIÈRES ........................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................. 4

1.1 Enfants (˂ 18 ans) .............................................................................................. 4 1.2 Personnes âgées (≥ 65 ans) ............................................................................... 4 2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ............................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 6

4.1 Considérations posologiques............................................................................. 6 4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................ 6 4.4 Administration ................................................................................................... 7 4.5 Dose oubliée ...................................................................................................... 7 5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 8

7.1 Populations particulières ................................................................................. 16 7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 16 7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 16 7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 17 7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 17 8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 17

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................ 17 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques .................................... 17 8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques ..... 18 8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché .................................. 19 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 20

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................... 20 9.3 Interaction médicament-comportement ........................................................ 20 9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................... 21 9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................... 22 9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................. 22 9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................... 22 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 22

10.1 Mode d’action ................................................................................................. 22 10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 22 10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 23 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .............................................................. 25

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................. 25

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ........................................................................... 26

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 26

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 26

14.1 Essais cliniques par indication ......................................................................... 26 15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 30

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 30

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 34

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

PENNSAID® (solution de diclofénac sodique) est indiqué pour le traitement des symptômes associés à l’arthrose du (des) genou(x) seulement, pour un régime de traitement d’une durée ne dépassant pas plus de trois mois, qu’il soit continu ou intermittent.

1.1 Enfants (˂ 18 ans)

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, PENNSAID est contre-indiqué pour la population pédiatrique. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

1.2 Personnes âgées (≥ 65 ans)

Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4.2 Dose recommandée et modification posologique.

2 CONTRE-INDICATIONS

PENNSAID® (diclofénac sodique solution) est contre-indiqué chez/dans :

• Le contexte péri-opératoire d’un pontage aorto-coronarien. Bien que PENNSAID n’ait PAS fait l’objet d’études parmi cette population de patients, un AINS du groupe des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 qui a été étudié dans un tel contexte a provoqué une incidence accrue d’événements cardiovasculaires ou thrombo-emboliques, des infections chirurgicales profondes et des complications de plaie sternale.
• Les patients qui sont hypersensibles à ce médicament ou à un autre anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), ou à tout ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou à n’importe lequel de ses composants ou excipients. Pour une liste complète, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE. Le potentiel d’une réaction croisée entre différents AINS doit toujours être considéré.
• Les patientes enceintes (quel que soit le trimestre).
• Les patientes qui allaitent, car l’innocuité de PENNSAID n’a pas été établie dans ce groupe.
• Les patients pédiatriques de moins de 18 ans car l’innocuité de PENNSAID n’a pas été établie dans ce groupe.
• Les patients atteints d’insuffisance cardiaque sévère incontrôlée.
• Les patients ayant un ulcère peptique actif, un antécédent d’ulcère récurrent ou une maladie inflammatoire active du système gastro-intestinal.
• Les patients présentant un syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’acide acétyle salicylique (AAS) (rhinosinusite, urticaire/angio-oedème, polypose nasale et asthme), chez lesquels l’asthme, l’anaphylaxie, l’urticaire, la rhinite ou d’autres manifestations allergiques sont précipités par l’AAS ou par d’autres agents anti-inflammatoires non stéroïdiens. Des réactions anaphylactoïdes fatales sont survenues chez de tels patients. De plus, les individus avec des problèmes médicaux décrits ci-dessus risquent de subir des réactions graves même s’ils ont pris des AINS dans le passé sans éprouver d’effets indésirables. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Sensibilité/Résistance.
• Les patients présentant une insuffisance hépatique notable ou une hépatopathie évolutive.

• Les patients présentant une insuffisance ou une détérioration grave de la fonction rénale

  (clairance de la créatinine <30 mL/min). Les individus présentant une atteinte rénale moins marquée risquent de voir leur fonction rénale se détériorer lorsqu’ils prennent des AINS, et doivent être surveillés. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal.

• Hyperkaliémie connue. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal.
• Les patients utilisant d’autres AINS en raison de l’absence de données démontrant une synergie médicamenteuse favorable et du risque additionnel d’effets indésirables.
• Les patients utilisant un régime thérapeutique dont la durée dépasse 3 mois, car l’innocuité de PENNSAID à long terme n’est pas connue.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mise en garde et précautions

• Risque d’événements cardiovasculaires indésirables : cardiopathie ischémique, maladie cérébrovasculaire, insuffisance cardiaque congestive [de classe II à IV selon la New York Heart Association (NYHA)] :

  PENNSAID® est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L’utilisation de certains AINS est associée à une incidence accrue d’événements cardiovasculaires indésirables (comme un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou des événements thrombotiques) qui peuvent être mortels. Le risque peut augmenter avec la durée d’utilisation. Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque pour la maladie cardiovasculaire peuvent s’exposer à des risques plus importants.

  La prudence est recommandée lorsque l’on prescrit du PENNSAID à un patient atteint de cardiopathie ischémique (y compris, mais de façon NON limitative, l’infarctus aigu du myocarde, des antécédents d’infarctus du myocarde et(ou) d’angine), d’une maladie cérébrovasculaire (y compris mais de façon NON limitative, l’accident vasculaire cérébral, les accidents vasculaires cérébraux ischémiques transitoires et/ou l’amaurose fugace) et/ou d’insuffisance cardiaque congestive (classe II à IV de la NYHA).

  PENNSAID, en tant qu’AINS, peut favoriser la rétention sodique de façon proportionnelle à la dose administrée, par un mécanisme rénal, ce qui peut provoquer l’augmentation de la pression artérielle et/ou l’exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive.

  Par conséquent, la prudence est recommandée au moment de la prescription du PENNSAID. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaires.

• Risque d’événements gastro-intestinaux indésirables :

  L’utilisation d’AINS, tel que PENNSAID, est associée à une incidence accrue d’évènements gastro-intestinaux indésirables (comme l’ulcération, le saignement, la perforation et l’obstruction du tractus gastro-intestinal supérieur et inferieur). Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gastro-intestinal.

• Risque lors de la grossesse:

  PENNSAID est CONTRE-INDIQUÉ chez les femmes enceintes (quel que soit le trimestre). Voir 2 CONTRE-INDICATION.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Pour les patients de plus de 65 ans et frêles ou affaiblis, voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique.
• Étant donné que l'innocuité de PENNSAID® à long terme n’est pas connue, PENNSAID est indiqué pour un traitement d’une durée ne dépassant pas plus de trois mois, qu’il soit continu ou intermittent.
• La thérapie par PENNSAID devrait être interrompue si le site d’application montre des signes de réactions cutanées significatives, y compris de l’enflure, de l’urticaire ou une éruption vésico-bulleuse.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Tableau 1 - Posologie et mode d’administration de PENNSAID (solution de diclofénac sodique 1,5 % p/p)

Enfants (<18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, PENNSAID est contre-indiqué pour la population pédiatrique.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les patients âgés de plus de 65 ans, et les patients frêles ou affaiblis sont les plus susceptibles à une variété de réactions indésirables aux médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS); l’incidence de ces réactions indésirables augmente avec la dose et la durée du traitement. De plus, ces patients sont moins tolérants à l’ulcération et au saignement. La plupart des rapports d’événement gastro-intestinaux fatals proviennent de cette population. Les patients plus âgés sont aussi à risque d’ulcération et de saignement du bas de l’œsophage. Pour de tels patients, il faut considérer donner une dose de départ plus faible que celle habituellement recommandée, et un ajustement individuel lorsque nécessaire, sous une surveillance étroite. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal.

4.4 Administration

PENNSAID est conçu pour un usage externe seulement. Tout contact avec les yeux ou les muqueuses doit être évité.

PENNSAID doit être appliqué sur une peau propre et sèche, et ne doit pas être utilisé sous des bandages ou des pansements.

PENNSAID doit être versé dans la main ou directement sur le genou, et doit être étalé de façon uniforme sur le devant, l’arrière et les côtés du genou.

Le traitement par PENNSAID n’a aucun lien avec l’apport alimentaire.

La durée de traitement par PENNSAID ne doit pas excéder 3 mois, que ce soit de façon continue ou intermittente.

4.5 Dose oubliée

Si une ou plusieurs doses sont oubliées, appliquer la prochaine dose au moment prévu. Deux doses de PENNSAID ne doivent pas être prises pour compenser une dose oubliée.

5 SURDOSAGE

En cas d’ingestion de PENNSAID® (solution de diclofénac sodique 1,5% p/p dans 45% de diméthylsulfoxyde), il n’y a pas d’antidote spécifique. Une bouteille entière de 60 mL de PENNSAID® contient environ 960 mg de diclofénac sodique. L’absorption systémique devrait être évitée le plus tôt possible en provoquant le vomissement, un lavage gastrique ou un traitement avec du charbon activé. Un traitement d’appoint et symptomatique devrait être donné pour des complications comme l’hypotension, l’insuffisance rénale, les convulsions, l’irritation gastro-intestinale et la dépression respiratoire. Des mesures visant à accélérer l’élimination (p.ex., diurèse forcée, hémoperfusion et dialyse) peuvent être envisagées, mais peuvent être d’une utilité limitée en raison de la forte liaison protéinique du diclofénac sodique et de l’étendue de son métabolisme.

Une bouteille de 60 mL de PENNSAID contient environ 29 g de diméthylsulfoxyde (DMSO), bien en-dessous du taux toxique (la DL₅₀ orale du DMSO chez les singes est de > 4 g/kg alors que la DL₅₀ dermique chez les singes est de >11 g/kg). La toxicité aiguë par l’inhalation de concentrations élevées de vapeurs de DMSO due à l’utilisation ou l’abus de PENNSAID est peu probable. Si une telle exposition survient, elle pourrait entraîner une irritation des membranes muqueuses du tractus respiratoire supérieur, une respiration sifflante, des nausées ou des vomissements. Le traitement comprend l’administration d’oxygène ou d’autres mesures symptomatiques si nécessaire.

Dans le cas de l’application topique d’une dose excessive, laver la zone avec de l’eau et du savon le plus rapidement possible. Une irritation locale peut survenir. Le traitement comprend des mesures symptomatiques si nécessaire.

Pour obtenir l'information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 2 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

PENNSAID® est un liquide clair et inodore, fournie en flacons de polyéthylène de basse densité de 30 et 60 mL et en flacons de polyéthylène de haute densité de 30, 60 et 120 mL, tous munis d’un bouchon compte-gouttes de plastique.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez voir 3 « ENCADRÉ DES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS GRAVES ».

Cancérogenèse et mutagenèse

Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Cardiovasculaire

PENNSAID® est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L’utilisation de certains AINS est associée à une incidence accrue d’événements cardio-vasculaires indésirables (tels que l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral ou les événements thrombotiques) qui peuvent causer la mort. Des études par observation auprès de vastes populations, des méta-analyses et des examens systématiques suggèrent un risque accru d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral, également lié à la prise de diclofénac. Le risque peut augmenter avec la dose et la durée de l’exposition. Les patients souffrant de maladies cardio-vasculaires ou présentant des facteurs de risque pour les maladies cardio-vasculaires peuvent être exposés à un risque plus élevé.

La prudence est de mise lorsque l’on prescrit du PENNSAID à un patient présentant des facteurs de risque pour la maladie cardiovasculaire, la maladie cérébrovasculaire ou la maladie rénale, comme les maladies suivantes (cette liste n’est PAS exhaustive) :

• Hypertension
• Dyslipidémie ou hyperlipidémie
• Diabète sucré
• Insuffisance cardiaque congestive (de classe I selon la NYHA)
• Maladie coronarienne (athérosclérose)
• Maladie artérielle périphérique
• Tabagisme
• Clairance de la créatinine < 60 mL/min ou 1 mL/sec

L’utilisation d’AINS, tel que PENNSAID, peut déclencher de l’hypertension ou empirer une hypertension préexistante, augmentant ainsi le risque d’événement cardiovasculaire tel que décrit ci-dessus. La pression artérielle devrait donc être surveillée régulièrement. Il faut envisager d’interrompre le traitement par PENNSAID si celui-ci provoque l’apparition ou l’aggravation de l’hypertension.

L’utilisation d’AINS, tel que PENNSAID, peut entraîner une rétention aqueuse et de l’œdème, et peut exacerber une insuffisance cardiaque congestive par un mécanisme réguler par la fonction rénale.

Chez les patients qui présentent un risque élevé d’événements cardiovasculaires indésirables, il est recommandé d’envisager d’abord d’autres stratégies thérapeutiques qui ne font PAS appel aux AINS. Afin de réduire au minimum le risque d’événements cardiovasculaires indésirables, il faut administrer la dose efficace la plus faible pendant la durée de traitement la plus courte possible.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, des vertiges, de l’insomnie ou de la dépression avec l’emploi de PENNSAID. Si des patients ressentent de tels effets secondaires, ils devraient faire preuve de prudence dans la conduite d’activités exigeant de la vigilance.

Considérations peri-opératoire

Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Gastro-intestinal

Lors des études cliniques, PENNSAID n’a pas été associé à une toxicité gastro-intestinale sérieuse, telle que l’ulcère peptique, la perforation et le saignement gastro-intestinal fréquemment associés aux AINS.

Une toxicité gastro-intestinale sérieuse, telle qu’un ulcère peptique, une perforation et un saignement gastro-intestinal, parfois grave et quelquefois mortelle, peut survenir à tout moment, avec ou sans symptômes, chez les patients traités avec des AINS, y compris le diclofénac sodique.

Les symptômes gastro-intestinaux tels que la dyspepsie, sont communs et se développent généralement au début de la thérapie. Les professionnels de la santé devraient rester vigilants pour les signes et symptômes d’ulcération et de saignement chez les patients traités avec des AINS, même en absence des symptômes antérieurs du tractus gastro-intestinal.

Chez les patients observés durant les essais cliniques de AINS administrés par voie orale, des ulcères symptomatiques du système gastro-intestinal supérieur, des hémorragies importantes ou des perforations apparaissent chez environ 1% des patients traités pendant 3 à 6 mois, et chez environ 2 à 4% des patients traités pendant une année. L’incidence de ces complications est reliée à la dose, à un antécédent de maladie ulcéreuse connue et à l’âge avancé.

PENNSAID doit être administré sous surveillance médicale étroite chez les patients avec un antécédent d’ulcère du tractus gastro-intestinal ou de maladie inflammatoire du tractus gastro-intestinal, telle qu’une rectocolite hémorragique ou une maladie de Crohn. Dans ce cas, les professionnels de la santé doivent évaluer les bienfaits du traitement par rapport aux risques possibles.

Les patients doivent être informés des signes et/ou des symptômes de toxicité gastro-intestinale sérieuse et des instructions doivent leur être données afin qu’ils contactent immédiatement un professionnel de la santé s’ils ressentent une dyspepsie persistante ou d’autres symptômes ou signes suggérant une ulcération gastro-intestinale ou des saignements.

Du fait que les ulcérations sérieuses du tractus gastro-intestinal et les saignements peuvent apparaître sans symptômes préalables, les professionnels de la santé doivent suivre leurs patients pour détecter les signes et les symptômes d’ulcération et de saignement, et doivent les informer de l’importance de ce suivi.

Si une ulcération est soupçonnée ou confirmée, ou si un saignement gastro-intestinal survient, PENNSAID devrait être discontinué immédiatement, un traitement approprié devrait être entrepris et le patient devrait être gardé sous surveillance étroite.

Jusqu’à présent, aucune étude n’a pu identifier un groupe de patients qui ne soit pas à risque de développer une ulcération et un saignement. Les facteurs de risque principaux sont des antécédents d’événements gastro-intestinaux sérieux et l’âge avancé. Des facteurs de risque possibles comprennent une infection par Helicobacter pylori, un excès de consommation d’alcool, le tabagisme, l’administration concomitante de stéroïdes oraux, d’anticoagulants et d’agents antiplaquettaires (y compris l‘AAS) et d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS).

Il n’existe pas de preuves concluantes que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’histamine H₂ et/ou d’antiacides pourrait prévenir l’apparition d’effets secondaires gastro-intestinaux, ou permette la poursuite de la thérapie par PENNSAID, si de telles réactions indésirables se manifestent ou quand elles se présentent.

Génito-urinaire

Certains AINSs sont connus pour provoquer des symptômes urinaires persistants (douleur vésicale, dysurie, pollakiurie), de l’hématurie ou une cystite. Ces symptômes peuvent se manifester à tout moment après le début de la thérapie par un AINS. Certains cas sont devenus graves lors de traitement continu. Si des symptômes urinaires se manifestent, le traitement par PENNSAID devrait être arrêté immédiatement pour obtenir un rétablissement. Ceci devrait être fait avant de réaliser n’importe quelle investigation ou traitement urologique.

Hématologique

Lors des études cliniques menées avec PENNSAID, aucun compte d’hémoglobine, de leucocytes ou de plaquettes anormales n’a été observé.

L’effet de PENNSAID sur la fonction plaquettaire a été évalué chez 10 patients en bonne santé choisis de façon aléatoire pour participer à une sous-étude d’un essai pharmacocinétique à doses multiples, dans laquelle 40 gouttes de PENNSAID ont été appliquées à chaque genou quatre fois par jour pendant 7 jours. À la suite du traitement de 7 jours par PENNSAID, la variation moyenne en pourcentage de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP, le collagène, l’épinéphrine et l’acide arachidonique était de 1,31 %, -0,19 %, 9,85 % et -0,95 %, respectivement. Ces résultats indiquent qu’il n’y avait aucun effet marqué sur l’agrégation plaquettaire après l’application d’une dose clinique maximale pendant 7 jours.

Le diclofénac sodique augmente le temps d’agrégation plaquettaire mais n’affecte pas le temps de saignement, le temps de thrombine plasmatique, le fibrinogène plasmatique, ou les facteurs V, et VII à XII. Des changements statistiquement significatifs dans les temps de prothrombine (PT) et de céphaline activée (PTT) ont été rapportés chez des volontaires en bonne santé. La moyenne des changements observés était inférieure à 1 seconde dans les deux cas, et leur importance clinique est peu probable.

Les médicaments inhibant la biosynthèse de prostaglandines interfèrent à divers degrés avec la fonction plaquettaire; donc les patients qui pourraient être affectés par une telle action, comme ceux qui sont sous anticoagulants ou souffrant d’hémophilie ou d’un trouble plaquettaire, devraient être surveillés de près lorsque PENNSAID est administré.

Les dyscrasies sanguines (telles que la neutropénie, la leucopénie, la thrombopénie, l’anémie aplasique et l’agranulocytose) associées à l’utilisation de AINS sont rares, mais peuvent survenir avec des conséquences graves. Les patients traités par le diclofénac sodique à long terme devraient faire évaluer leur système hématopoïétique périodiquement.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Comme avec les autres AINS, y compris le PENNSAID, des hausses limitées d’un ou de plusieurs tests d’enzymes hépatiques (AST, ALT, phosphatase alcaline) peuvent survenir chez une proportion allant jusqu’à 15% des patients. Ces anomalies peuvent progresser, peuvent rester essentiellement inchangées, ou peuvent être transitoires en thérapie continue. Des études de toxicité menées chez des animaux à l’aide de doses élevées de DMSO ont montré une hausse temporaire occasionnelle des tests de la fonction hépatique.

Au cours de deux essais cliniques avec PENNSAID, on a observé une légère hausse de l’AST chez 4 des 117 (3,4%) patients utilisant le PENNSAID®, chez 2 des 109 (1,8%) patients recevant le contrôle-véhicule (ces deux solutions contenaient 45,5% de DMSO) et chez 1 des 110 (0,9%) patients utilisant le placebo. Une hausse légère de l’ALT a été observée chez 4 des 117 (3,4%) patients utilisant le PENNSAID, chez 6 des 111 (5,4%) patients recevant le contrôle-véhicule et chez 2 des 108 (1,9%) patients utilisant le placebo. Dans la plupart des cas, l’augmentation était minimale et chez deux patients (l’un traité avec le PENNSAID, l’autre traité par le contrôle-véhicule) l’augmentation était de 2,5 fois la normale.

Dans des rapports post-commercialisation de patients recevant le diclofénac, des cas d’hépatotoxicité provoquée par le médicament ont été signalés le premier mois et, dans certains cas, durant les deux premiers mois du traitement, mais l’hépatotoxicité peut survenir à tout moment durant le traitement. Un patient présentant des symptômes et/ou signes suggérant un dysfonctionnement hépatique, ou ayant reçu des résultats anormaux à un test hépatique, doit être évalué afin de trouver des indices du développement d’une réaction hépatique plus grave pendant qu’il est sous traitement avec PENNSAID®. La surveillance postcommercialisation a signalé des cas de réactions hépatiques graves, y compris une jaunisse, une hépatite fulminante avec et sans jaunisse, une nécrose hépatique et une insuffisance hépatique. Certains de ces cas ont abouti à des décès ou à des greffes hépatiques.

Les transaminases doivent être mesurées périodiquement chez les patients recevant PENNSAID parce qu’une hépatotoxicité grave peut survenir sans prodrome de symptômes révélateurs. Des réactions hépatiques graves peuvent survenir à tout moment durant le traitement par diclofénac. Bien que ces réactions soient rares, si des tests anormaux de la fonction hépatique persistent ou empirent, si des symptômes et signes cliniques compatibles avec une maladie hépatique apparaissent (par ex., une jaunisse), ou si des manifestations systémiques surviennent (par ex., éosinophilie, éruption cutanée, etc.), ce médicament doit être abandonné immédiatement.

Pour réduire la possibilité que les lésions hépatiques s’aggravent entre les mesures de transaminases, les patients doivent être informés des signes et symptômes précurseurs d’une hépatotoxicité (par ex., nausée, fatigue, léthargie, diarrhée, prurit, jaunisse, sensibilité du quadrant supérieur droit, et symptômes grippaux), et des mesures appropriées qu’ils doivent prendre si ces signes et symptômes apparaissent. L’utilisation du diclofénac est contre-indiquée chez les patients présentant une défaillance importante de la fonction hépatique ou une maladie hépatique active. S’il est nécessaire de prescrire ce médicament chez tous patients ayant des troubles hépatiques, cela doit se faire sous observation rigoureuse.

La prudence est de mise lorsque le diclofénac sodique est utilisé chez des patients atteints de porphyrie hépatique, en raison de la crise que le diclofénac sodique peut entraîner.

Immunitaire

Comme tous les autres AINS, le diclofénac sodique peut masquer les signes habituels d’une infection (c’est-à-dire la fièvre).

Méningite aseptique

On a observé dans de cas rares avec certains AINS des symptômes de méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées intenses, nausées et vomissements, fièvre ou perte de conscience). Les patients avec des troubles auto-immunes (lupus érythémateux disséminé, collagénoses mixtes, etc.) semblent prédisposés. Donc, le professionnel de la santé doit être vigilant au développement d’une telle complication chez ces patients.

Ophtalmologique

Des cas de vue brouillée et/ou de baisse de l’acuité visuelle ont été rapportés avec l’utilisation des AINS. Des changements de l’indice de réfraction et de l’opacité du cristallin ont été observés chez les animaux non primates avec l’administration chronique de diméthylsulfoxyde, à des doses excédant largement celles utilisées chez l’humain. Si des symptômes ophtalmologiques se développaient, PENNSAID devrait être discontinué et un examen ophtalmologique devrait être fait.

Peau

PENNSAID ne doit pas être appliqué sur une peau ouverte, écorchée ou infectée, et il ne doit pas être utilisé sous des pansements occlusifs. Éviter le contact avec les yeux ou les muqueuses.

Les patients doivent être mis en garde contre une exposition prolongée au soleil afin de réduire l’incidence de la photosensibilité.

Réactions cutanées graves

Après la commercialisation de certains AINSs, comme PENNSAID, leur utilisation a été associée à de rares cas de réactions cutanées graves, dont certaines d’issue fatales ou pouvant nuire à la santé du patient, tel que :

• éruption cutanée d’origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS)
• syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)
• nécrolyse épidermique toxique (NET)
• dermatite exfoliative
• érythème polymorphe

Le risque de telles manifestations graves semble être plus élevé au début du traitement; dans la majorité des cas, l’apparition des symptômes s’est habituellement produite au cours du premier mois de traitement. Ces réactions peuvent être réversibles si l’administration du médicament est interrompue et si un traitement approprié est instauré. Les patients doivent être avisés de cesser de prendre leur AINS dès l’apparition d’éruption cutanée, de lésions de la muqueuse ou de tout autre signe d’hypersensibilité et de contacter leur professionnel de la santé immédiatement afin d’obtenir une évaluation de la réaction et des directives concernant les mesures à prendre, y compris les autres traitements qui devront être possiblement interrompus.

Le syndrome de DRESS se manifeste généralement, mais pas exclusivement, sous forme de fièvre, d’éruption cutanée, de lymphadénopathie et/ou d’œdème du visage. D’autres manifestations cliniques peuvent inclure l’hépatite, la néphrite, les anomalies hématologiques, la myocardite ou la myosite. Parfois, les symptômes du syndrome de DRESS peuvent ressembler à une infection virale aiguë, et de l’éosinophilie est souvent présente. Étant donné que la manifestation de ce trouble varie, d’autres organes qui ne sont pas mentionnés ici peuvent être concernés. Il est important de noter que les premières manifestations d’hypersensibilité, comme la fièvre ou la lymphadénopathie, peuvent être présentes même si les éruptions cutanées ne sont pas apparentes.

Rénal

Lors des études cliniques menées avec PENNSAID, l’augmentation de l’urée ou de la créatinine, ou autre signe de toxicité rénale n’ont pas été observées.

L’administration prolongée d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) aux animaux a donné lieu à une nécrose médullaire rénale et à d’autres anomalies pathologiques de la fonction rénale. Des cas de néphrite interstitielle aiguë accompagnée d’hématurie, de protéinurie et parfois, de syndrome néphrotique ont été signalés chez l’humain.

Une deuxième forme de toxicité rénale a été observée chez les patients dont les affections prérénales provoquent une réduction du flux sanguin rénal ou du volume sanguin, là où les prostaglandines rénales jouent un rôle de soutien dans le maintien de l’irrigation rénale. Chez ces patients, l’administration d’AINS peut provoquer une réduction reliée à la dose de la formation de prostaglandines et peut précipiter une véritable décompensation rénale. Les patients qui présentent le plus grand risque sont ceux atteints d’un trouble de la fonction rénale, d’une insuffisance cardiaque, d’un trouble hépatique, ceux qui prennent des diurétiques, et les patients âgés. L’arrêt de la thérapie par AINS est généralement suivi du rétablissement de l’état pré-thérapeutique.

Le diclofénac sodique et ses métabolites sont éliminés principalement (60%) par les reins; donc, PENNSAID devrait être utilisé avec grande précaution chez les patients présentant une fonction rénale perturbée. Dans ces cas, l’utilisation de doses plus faibles de PENNSAID devrait être considérée, et les patients devraient être surveillés de près.

Équilibre hydro-électrolytique

Lors des études cliniques avec PENNSAID, aucune anomalie des fluides ou des électrolytes n’a été observée.

De la rétention de liquide et de l’œdème ont été observés chez des patients traités par du diclofénac sodique. Donc, comme c’est le cas avec plusieurs autres AINS, il faudrait tenir compte de la possibilité de précipiter une insuffisance cardiaque congestive chez les patients âgés ou chez les patients dont la fonction cardiaque est compromise. PENNSAID devrait être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, d’hypertension ou d’autres conditions prédisposant à une rétention de liquide.

Avec le traitement par AINS, il y a un risque potentiel d’hyperkaliémie, particulièrement chez les patients atteints de conditions telles que le diabète sucré ou l’insuffisance rénale, de même que chez les patients âgés ou les patients recevant une thérapie concomitante avec des bêta-bloquants, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou certains diurétiques. Les patients à risque devraient être surveillés périodiquement.

Sensibilité/résistance

Le diméthylsulfoxyde peut initier la libération d’histamine et des réactions occasionnelles d’hypersensibilité sont survenues avec son administration topique. Si des symptômes anaphylactoïdes se développent, une thérapie appropriée doit être instituée; de plus l’utilisation de PENNSAID devrait être discontinuée immédiatement.

Comme avec les autres AINSs, des réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes peuvent avoir lieu sans exposition précédente au médicament. Il est important d’interroger soigneusement le patient pour rechercher un antécédent d’asthme, de polypose nasale, d’urticaire et d’hypotension associée avec les AINS avant de commencer la thérapie. Du fait que des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir même à des taux systémiques bas, la possibilité de tels effets indésirables avec PENNSAID ne peut être complètement exclue.

Ces réactions peuvent potentiellement menacer la vie, mais peuvent être réversibles si l’agent en cause est discontinué et si un traitement approprié est institué. Les patients devraient être avertis que s’ils présentent une éruption cutanée, ils devraient discontinuer PENNSAID et consulter leur professionel de la santé pour une évaluation et des conseils, y compris si d’autres thérapies doivent être discontinuées.

Surveillance et tests de laboratoire

La surveillance ou les examens suivants doivent être envisagés (noter que ceci n’est pas une liste exhaustive):

Cardiovasculaire : la surveillance de la tension artérielle doit être envisagée. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire.

Hématologie : un traitement concomitant avec des anticoagulants peut nécessiter une surveillance du rapport international normalisé (RIN). Le taux d’hémoglobine, d’hématocrite, de globule rouges (GR), de globule blancs (GB), et de plaquettes peut nécessiter une surveillance. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique et 9 INTÉRACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

La concentration du lithium plasmatique (dans le cas d’une prescription concomitante de lithium) doit être surveillée. Voir 9 INTÉRACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Hépatique : Le taux de transaminase sérique et de bilirubine peut nécessiter une surveillance. Voir 7 MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/Biliaire/Pancréatique.

Ophtalmologique : Si des symptômes ophtalmologiques se développent, PENNSAID doit être discontinué et un examen ophtalmologique doit être réalisé. Voir 7 MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Ophtalmologique.

Rénale : La créatinine sérique, la clairance de la créatinine, l’urée sérique et les électrolytes, y compris le potassium sérique, peuvent nécessiter une surveillance. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS, ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », 4.2 Dose recommandée et modification posologique, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Grossesse : L’utilisation de PENNSAID est contre-indiquée durant la grossesse. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’utilisation de PENNSAID est contre-indiquée durant la grossesse en raison des risques de fermeture prématurée du canal artériel et du potentiel de prolonger l’accouchement) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Les études publiées et les rapports de post-commercialisation décrivent une association entre l’utilisation d’AINS par la mère à environ 20 semaines et plus de grossesse et un dysfonctionnement rénal fœtal menant à un oligoamnios et, dans certains cas, à une insuffisance rénale néonatale. Il a été démontré que les AINSs causent une importante réduction de la production d’urine par le fœtus, phénomène qui précèderait la diminution du volume de liquide amniotique. Un nombre limité de cas a également été signalé associant l’utilisation d’AINS par la mère avec un dysfonctionnement rénal néonatal et une insuffisance rénale néonatale sans oligoamnios, dont certains cas étaient irréversibles, même après l’interruption du traitement.

Ces effets indésirables sont observés, en moyenne, après des jours ou des semaines de traitement, bien que les cas d’oligoamnios aient été rarement rapportés 48 heures après le début d’un traitement d’AINS. Les complications d’un oligoamnios prolongé peuvent inclure, par exemple, des contractions musculaires involontaires et une maturation pulmonaire retardée. Dans certains cas d’insuffisance rénale néonatale signalés après la commercialisation du produit, des procédures invasives telles que l’exsanguinotransfusion ou la dialyse ont été nécessaires.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet défavorable sur la grossesse et/ou le développement de l’embryon ou du fœtus. Les données d’études épidémiologiques semblent mettre en évidence un risque accru de fausse couche et de malformation cardiaque après l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse.

Chez les animaux, l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines a été associée à une augmentation des pertes pré- et post-implantation et de la mortalité embryofœtale. En outre, une augmentation de la fréquence de diverses malformations, y compris cardiovasculaires, a été signalée chez les animaux qui ont reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines durant la période d’organogenèse.

7.1.2 Allaitement

PENNSAID est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). 7.1.3 Enfants

Enfants (˂ 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, PENNSAID est contre-indiqué pour la population pédiatrique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les rapports de réactions indésirables sont basés sur des études cliniques contrôlées, à double insu, dans lesquelles 446 patients ont été exposés au PENNSAID®. Les taux d’abandon moyens ont été : PENNSAID, 22,0%; contrôle-véhicule (C), 28,3%; contrôle-diclofenac, 19,2%; placebo, 20,6%.

Les réactions dermatologiques au site d’application sont les événements indésirables les plus communs observés avec PENNSAID (voir tableau 3).

Les réactions indésirables les plus rencontrés avec les AINS oraux sont gastro-intestinales, parmi lesquelles l’ulcère peptique, avec ou sans les saignements, est la plus grave. Des décès sont survenus, particulièrement chez les personnes âgées. Les réactions dermatologiques les plus graves, quoique rares, étaient l’érythème multiforme (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell).

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Le tableau suivant donne une liste de tous les événements indésirables, sans égard à la causalité, survenant chez plus de 2% des patients recevant du PENNSAID au cours de cinq études contrôlées conduites avec des patients atteints d’arthrose, et qui comprenaient des groupes de contrôle-véhicule, actif et/ou placebo.

Tableau 3 - Événements indésirables survenant chez plus de 2% des patients traités par PENNSAID au cours de cinq études contrôle-véhicule

¹ Contient tout le transporteur avec DMSO, sans diclofénac sodique

² Contient une quantité négligeable de DMSO et la dose complète du diclofénac sodique ³ Contient une quantité négligeable de DMSO sans diclofénac sodique

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Les événements indésirables spontanés suivants sont survenus chez 0,2 à 1,8% des patients traités par PENNSAID, sans égard à la causalité :

Gastro-intestinaux : colite, constipation, diarrhée, sécheresse de la bouche, flatulence, gastrite, gastro-entérite, gingivite, abcès périodontique, troubles rectaux, soif, carie dentaire, vomissement;

Système nerveux central et périphérique : aphasie, confusion, étourdissements, dépression, dysthymie, hypertonie, insomnie, migraine, nervosité, névrite, troubles du sommeil, troubles de la parole, troubles de la pensée, vertige;

Peau et annexes : acné, acné (site d’application), dermatite de contact, peau sèche, furonculose, troubles capillaires, éruption maculo-papuleuse, troubles d’ongles, prurit, éruption pustuleuse, nodule cutanée, urticaire, éruption vésiculo-bulleuse;

Cardiovasculaires : arythmie, artériosclérose, bradycardie, troubles cardiovasculaires, hypertension, infarctus du myocarde, palpitation, vasodilatation, vasodilatation (site d’application);

Sens spéciaux : amblyopie, cataracte, douleur de l’oreille, douleur oculaire, trouble lacrymal;

Sang et lymphe : ecchymoses;

Urogénital : dysménorrhée, augmentation de l’antigène prostatique spécifique, troubles des testicules, hémorragie vaginale;

Métaboliques et nutrition : œdème, goutte, hypercholestérolémie, œdème périphérique;

Respiratoires : asthme, bronchite, congestion, augmentation de la toux, dyspnée, épitaxie, rhinite, sinusite;

Musculo-squelettiques : démarche anormale, arthrite, douleur osseuse, crampes de la jambe, myasthénie;

Tout le corps : blessure accidentelle, réaction allergique, asthénie, odeur corporelle, carcinome, douleur de la poitrine, frissons, œdème de la face, fièvre, halitose, hernie, malaise, douleur de la nuque, rigidité de la nuque.

Dans le cadre d’un essai clinique contrôlé effectué pour évaluer l’autre option de schéma thérapeutique de 50 gouttes t.i.d, un total de 311 patients ont reçu au moins une dose de PENNSAID pour une durée moyenne de traitement de 66 jours. Le profil d’innocuité observé dans le cadre de cet essai correspondait à celui signalé dans des essais précédents, les principaux effets indésirables associés à PENNSAID étant des réactions au site d’application.

À long terme, un essai clinique non contrôlé (environ 800 patients ont été traités avec PENNSAID durant une année ou plus), le profil des événements indésirables s’est avéré similaire à celui observé lors des essais cliniques contrôlés.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Dans le cadre d’une surveillance post-commercialisation de PENNSAID et d’autres produits contenant du diclofénac, les réactions indésirables suivantes ont été signalées : Tout le corps : Douleurs abdominales, lésions accidentelles, réaction allergique, asthénie, douleurs dorsales, odeur corporelle, douleurs thoraciques, œdème, œdème du visage, halitose, maux de tête, absence d’effet du médicament, rigidité du cou, douleur;

Cardiovasculaires : Trouble cardiovasculaire, palpitations;

Digestifs : Diarrhée, sécheresse de la bouche, dyspepsie, ulcération de la bouche, nausées, hémorragie rectale, stomatite ulcéreuse;

Hépatiques : Hépatotoxicité, réactions hépatiques graves comprenant nécrose hépatique, jaunisse, hépatite fulminante avec et sans jaunisse et insuffisance hépatique, avec un dénouement fatal ou nécessitant une greffe du foie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique);

Métaboliques et nutrition : Augmentation du taux de créatinine;

Musculo-squelettiques : Crampes de la jambe, myalgie;

Système nerveux : Dépression, étourdissements, somnolence, paresthésie, paresthésie localisée;

Respiratoires : Asthme, dyspnée, laryngisme, laryngite, pharyngite;

Peau et annexes : Au site d’application : eczéma de contact, eczéma de contact avec vésicules, sécheresse de la peau, prurit, éruptions cutanées. Autres réactions indésirables de la peau : éruptions cutanées, décoloration de la peau, urticaire;

Sens spéciaux : Troubles de la vue, vision floue, cataractes, otalgie, troubles oculaires, douleur oculaire, anomalie du goût.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le diclofénac est principalement métabolisé par le cytochrome P450 CYP2C9 dans le foie. Il faut administrer le diclofénac avec prudence chez les patients pour lesquels on sait ou on a des raisons de croire que leur métabolisation par le CYP2C9 est faible en raison d’antécédents ou d’une expérience préalable avec d’autres substrats du CYP2C9, car ces patients peuvent présenter des concentrations plasmatiques anormalement élevées dues à une clairance métabolique réduite. La prudence est de mise lors de la prescription conjointe de diclofénac avec de puissants inhibiteurs du CYP2C9 (tels que sulfinpyrazone et voriconazole) qui pourraient provoquer un accroissement significatif des concentrations plasmatiques de pointe et de l’exposition au diclofénac en raison de l’inhibition du métabolisme du diclofénac.

9.3 Interaction médicament-comportement

Alcool : Il peut y avoir un risque accru d’effets secondaires gastro-intestinaux, y compris des ulcérations et des hémorragies, lorsqu’il est pris de façon concomitante avec les AINSs. 9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant ci-dessous sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINSs : L’emploi de PENNSAID en plus de n’importe quel autre AINS, y compris ceux vendus sans ordonnance (tels l’AAS et l’ibuprofène) n’est pas recommandé en raison du cumul possible des effets secondaires. Des faibles doses d’AAS (environ 325 mg/jour) sont permises pour la prophylaxie cardiovasculaire.

Digoxine : Le diclofénac sodique peut augmenter la concentration plasmatique de la digoxine. Un ajustement de la dose de la digoxine peut être nécessaire.

Anticoagulants, héparine, agents thrombolytiques et autres inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire : De nombreuses études ont montré que l’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque d’événement indésirables gastro-intestinaux tel que l’ulcération et le saignement.

Comme les prostaglandines jouent un rôle important dans l’hémostase, et que les AINS ont un effet sur la fonction plaquettaire, une thérapie concomitante par le PENNSAID et la warfarine exige une surveillance étroite afin de s’assurer qu’aucun changement de la dose de l’anticoagulant ne soit nécessaire.

Hypoglycémiants oraux : Les études pharmacodynamique n’ont pas montré d'aggravation de l’effet avec l’administration concomitante de diclofénac sodique; cependant, il y a des cas isolés d’effets hypoglycémiques et hyperglycémiques en présence de diclofénac sodique, ce qui a nécessité un ajustement de la posologie des agents hypoglycémiants.

Diurétiques : Il a été rapporté que les AINS diminuent l’activité des diurétiques. Un traitement concomitant par des diurétiques épargnant le potassium peut donner lieu à une augmentation du taux de potassium sérique, il faudra donc surveiller ce taux.

Antihypertenseurs : Comme les autres AINS, le diclofénac sodique peut diminuer les effets anti-hypertenseurs du propranolol et des autres bêta-bloquants, de même que des autres agents anti-hypertenseurs.

Glucocorticoïdes : De nombreuses études ont montré que l’utilisation concomitante d’AINS et de glucocorticoïdes oraux augmente le risque d’effets secondaires gastro-intestinaux tels que l’ulcération et le saignement. Ceci s’applique surtout aux individus âgés (> 65 ans).

Méthotrexate : La prudence s’impose lorsqu’on administre des AINS moins de 24 heures avant ou après le traitement par du méthotrexate. Le taux de méthotrexate dans le sang peut augmenter et entraîner une augmentation de sa toxicité.

Acétaminophène: Il peut y avoir un risque accru d’effets indésirables rénaux lorsqu’il est administré de façon concomitante avec des AINS.

Cyclosporine : La néphrotoxicité de la cyclosporine peut être accrue à cause de l’effet des AINS sur les prostaglandines rénales.

Lithium : Les concentrations plasmatiques du lithium augmenteront lorsqu’il est administré de façon concomitante avec le diclofénac sodique (ce dernier influence la clairance rénale du lithium). Un ajustement de la dose du lithium peut s’avérer nécessaire.

Probénécide : Il peut diminuer l’excrétion et augmenter les concentrations d’AINS et risque d’augmenter leur efficacité et/ou d’augmenter leur potentiel toxique. Une thérapie concomitante des AINS et de probénécide requiert une surveillance étroite de la dose.

Antibactériens du genre quinolone : Il y a des cas isolés de convulsions, qui auraient pu être causées par l’utilisation concomitante des quinolones et d’AINS.

Phénytoïne : Lors de l’administration simultanée de phénytoïne avec le diclofénac, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de phénytoïne car on peut s’attendre à un accroissement de l’exposition à la phénytoïne.

Sulfinpyrazone : L’administration simultanée de diclofénac et de sulfinpyrazone pourrait entraîner un accroissement significatif des concentrations plasmatiques de pointe et de l’exposition au diclofénac en raison de l’inhibition du métabolisme du diclofénac.

Voriconazole : L’administration concomitante de diclofénac et de voriconazole pourrait entraîner un accroissement significatif des concentrations plasmatiques de pointe et de l’exposition au diclofénac en raison de l’inhibition du métabolisme du diclofénac.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune interaction avec les des tests de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le diclofénac sodique est un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) du groupe des acides arylacanoïques doté de propriétés analgésiques et anti-inflammatoires. Le mode d’action du diclofénac sodique n’est pas entièrement connu, mais on considère qu’il agit d’abord par des effets d’inhibition sur la synthèse des prostaglandines, en interférant avec l’action des isoformes 1 et 2 de la cyclo-oxygénase/synthétase de prostaglandine (COX-1 et COX-2). Il n’agit pas par l’axe hypophyse-surrénale.

10.2 Pharmacodynamie

Le diclofénac sodique est un AINS avec des propriétés analgésiques et antipyrétiques. Le diclofénac inhibe la synthèse des prostaglandines en agissant sur l’action de la synthétase/COX-1 et COX-2. Cet effet inhibiteur peut partiellement expliquer son action. Le diclofénac sodique a démontré un potentiel analgésique excellent lorsqu’il est comparé avec les autres AINS. Le potentiel analgésique du métabolite le plus actif du diclofénac sodique était environ 50 fois inférieur au potentiel du diclofénac sodique lui-même.

Quoique le diclofénac sodique ne modifie pas l’évolution de la maladie sous-jacente, on a constaté qu’il soulage la douleur, diminue la fièvre, l’enflure et la sensibilité, et augmente la mobilité chez les patients atteints de divers troubles rhumatismaux.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Administration orale : Le diclofénac sodique administré par voie orale est absorbé rapidement et presque complètement, et distribué par le sang à tous les organes. La concentration plasmatique montre une relation linéaire avec la dose administrée. Après l’administration d’un comprimé entérique de 50 mg de diclofénac sodique sur un estomac vide, la concentration plasmatique maximale moyenne de pointe (C_MAX) était rapportée à environ 1,500 ng/mL après environ 2 h. Il n’y a pas d’accumulation, à condition que les intervalles de la dose recommandée soient observés.

Après une seule application topique de PENNSAID® (1.0 mL) sur un seul genou, la concentration plasmatique maximale moyenne de pointe (C_MAX) chez six volontaires était de 9,7 ± 4,7 ng/mL après 24 à 48 h (T_MAX). Le recouvrement total urinaire moyen du diclofénac sodique était de 3,68%.

Après l’administration de multiples doses de PENNSAID®, à raison de 40 gouttes (pour un genou) ou de 80 gouttes (pour les deux genoux), quatre fois par jour pendant 84 jours chez 20 patients, la concentration plasmatique moyenne du diclofénac sodique était de 8,95 ± 9,17 ng/mL.

Deux essais supplémentaires de la pharmacocinétique ont été effectués. Dans le cadre d’un essai ouvert de la pharmacocinétique d’une dose unique, un total de 80 gouttes de PENNSAID ont été appliquées sur les deux genoux (40 gouttes par genou). Après une seule administration de PENNSAID, une concentration plasmatique de diclofénac maximale de 8,05 ng/mL a été atteinte en environ 10 h, et le diclofénac est demeuré à une valeur mesurable jusqu’à 72 h après l’administration chez 18 sujets. La demi-vie d’élimination moyenne était de 37 h (chez 13 sujets).

Dans le cadre d’un essai ouvert de la pharmacocinétique de multiples doses, un total de 80 gouttes de PENNSAID (40 gouttes par genou) ont été appliquées sur les deux genoux pendant 7 jours, la dose finale ayant été administrée le matin du Jour 8. De plus, des échantillons ont été prélevés avant l’administration aux Jours 6, 7 et 8. Le diclofénac a atteint des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ou près de l’état d’équilibre au Jour 6. Après la dernière dose de PENNSAID au Jour 8, la C_max plasmatique moyenne du diclofénac était de 19,4 ng/mL, et le T_max moyen était de 4,0 h. La demi-vie terminale apparente (t_1/2) était de 79,0 h.

Distribution :

Le diclofénac sodique se lie de façon importante (99%) à l’albumine sérique. Le volume apparent de distribution est de 0,12 à 0,17 L/kg.

Métabolisme :

Le diclofénac sodique, sans égard à la voie d’administration, une fois absorbé systémiquement, subit une hydroxylation simple et multiple suivie d’une o-méthylation des métabolites hydroxy, produisant les dérivés 3'-, 4'-, 5-hydroxy, 4'-5-hydroxy and 3'-hydroxy-4'-méthoxy du diclofénac sodique. Ces métabolites phénoliques sont pour la plupart inactifs et, avec le composé apparenté, convertis principalement en glucuronides conjugués.

Élimination

Administration orale : Après l’administration orale, la clairance plasmatique du diclofénac sodique est rapportée à 263 ± 56 mL/minute. La demi-vie terminale moyenne du médicament dans le plasma est de 1,8 heures. Environ 60% du médicament et de ses métabolites sont éliminés dans l’urine, le reste par la sécrétion biliaire dans les selles. Plus de 90% d’une dose administrée par voie orale se retrouve dans les produits d’élimination en 72 heures. Environ 1% de la dose administrée par voie orale est excrétée inchangée dans l’urine.

Après administration topique de PENNSAID, la récupération urinaire totale moyenne du diclofénac sodique après 120 h était de 3,68 %. Le pic d’excrétion urinaire a été atteint dans les 24 h et a été maintenu jusqu’à 48 à 72 h.

Pharmacocinétique du diméthylsulfoxyde (DMSO) chez l'humain

Après l’application topique, le DMSO est absorbé et distribué de façon globale à travers les tissus et les liquides corporels. Le DMSO est détectable dans le sérum après 5 minutes. La concentration sérique de pointe survient en 4 – 6 h. Le DMSO est métabolisé par oxydation en diméthyl sulfone ou par réduction en diméthyle sulfure. Le diméthylsulfoxyde et la diméthyle sulfone sont excrétés dans l’urine et les selles. Le diméthyle sulfure est un gaz volatile qui s’élimine par la respiration et par la peau, et est responsable de l’odeur d’ail remarquée parfois par certains patients. Des traces persistent dans le sérum pour plus de 2 semaines après instillation intravésicale unique. Aucune accumulation résiduelle de DMSO n’est survenue chez les patients qui ont reçu un traitement prolongé. Après l’administration de multiples doses de PENNSAID, à raison de 40 gouttes (pour un genou) ou de 80 gouttes (pour les deux genoux) q.i.d. pendant 84 jours, la concentration plasmatique moyenne de diclofénac sodique était de 8,95 ± 9,17 ng/mL. La concentration moyenne totale du DMSO dans le sang était de 647,8 ± 659,3 ng/mL chez 18 patients jusqu’à six heures suivant la dernière application.

Deux essais supplémentaires de la pharmacocinétique ont été effectués. Dans le cadre d’un essai ouvert de la pharmacocinétique d’une dose unique, un total de 80 gouttes de PENNSAID a été appliqué sur les deux genoux (40 gouttes par genou). Après une seule administration de PENNSAID, la concentration plasmatique maximale de diméthylsulfoxide, soit 0,48 μg/mL, a été atteinte en environ 8 h, et le taux de diméthylsulfoxide est demeuré mesurable jusqu’à 24 h après l’administration chez 18 sujets. La demi-vie d’élimination moyenne était de 8,4 h (chez 9 sujets).

Dans le cadre d’un essai ouvert de la pharmacocinétique de multiples doses, un total de 80 gouttes de PENNSAID (40 gouttes par genou) a été appliqué sur les deux genoux pendant 7 jours, la dose finale étant administrée le matin du Jour 8. Le diméthylsulfoxide a atteint une concentration plasmatique à l’état d’équilibre ou près de l’état d’équilibre au Jour 6. Après la dernière dose de PENNSAID au Jour 8, la C_max moyenne du diméthylsulfoxide était de 1,2 μg/mL, et le T_max moyen était de 3,8 h. La demi-vie terminale apparente moyenne (t_½) était de 43 h. La diméthylsulfone a atteint des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ou près de l’état d’équilibre au Jour 6. Après la dernière dose de PENNSAID® au Jour 8, la C_max de la diméthylsulfone était de 18,0 μg/mL, et le T_max moyen était de 9,4 h.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à température ambiante (15-25°C). Garder hors de la portée des enfants. Tout produit inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Non applicable

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : diclofénac sodique, USP

Nom chimique : sel monosodique de l’acide 2-[(2,6-dichlorophényle) amino] benzène acétique

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₄H₁₀Cl₂NNaO₂, 318,13

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Poudre blanche ou blanchâtre ayant un goût salé et amer. Le diclofénac sodique est soluble à 2% dans l’eau (pH 7,7, 25º C), pratiquement insoluble dans des solutions acides-aqueuses et faiblement soluble dans l’eau à un pH de 5,2.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Arthrose du genou

Tableau 4 - Résumé des essais cliniques chez les patients souffrant d'arthrose du genou

Étude 1 : Données d’efficacité pour une l’étude de 84 jours contrôlée par véhicule

Lors d’un essai clinique à double insu, contrôlé par le véhicule, de 84 jours (12 semaines) avec des patients atteints d’arthrose du genou, l’efficacité du PENNSAID® a été démontrée par trois variables primaires-douleur et fonction physique, mesurées à l’aide de l’indice d’arthrose WOMAC LK3.1, plus l’évaluation globale du patient. L’efficacité a été confirmée par la variable secondaire de raideur, mesurée à l’aide de l’indice d’arthrose WOMAC LK3.1.

Pour tous les patients traités, une analyse statistique descriptive a révélé que le groupe traité par PENNSAID montrait une plus grande amélioration dans le résultat que le groupe de contrôle-véhicule, pour toutes les variables. Basé sur une analyse ANCOVA, utilisant le résultat de la ligne de base comme covariable, PENNSAID s’est avéré plus efficace de façon significative (p<0,05) que le contrôle-véhicule, pour toutes les variables (voir tableau 5).

Étude 2 : Données d’efficacité pour l’étude de 42 jours contrôlée par véhicule

Lors d’un essai clinique à double insu de 42 jours (6 semaines), contrôlé par le véhicule, avec des patients atteints d’arthrose du genou, l’efficacité du PENNSAID a été démontrée par trois variables primaires-douleur et fonction physique, mesurées à l’aide de l’indice d’arthrose WOMAC LK3.1, plus l’évaluation globale du patient. L’efficacité a été confirmée par la variable secondaire, raideur, mesurée à l’aide de l’indice d’arthrose WOMAC LK3.1.

Pour tous les patients traités, une analyse statistique descriptive a révélé que le groupe traité par PENNSAID a montré une plus grande amélioration dans les résultats que le groupe de contrôle-véhicule, pour toutes les variables. Basé sur une analyse ANCOVA, utilisant le résultat de la ligne de base comme covariable, PENNSAID s’est avéré plus efficace de façon significative (p<0,05) que le contrôle-véhicule pour toutes les variables (voir tableau 6).

Étude 3 : Données d'efficacité pour l'étude de 28 jours contrôlée par véhicule et par placebo

Lors d’un essai clinique à double insu de 28 jours (4 semaines), contrôlé par le véhicule et par placebo, avec des patients atteints d’arthrose du genou, l’efficacité du PENNSAID a été démontrée par la variable primaire-douleur, mesurée à l’aide de l’indice d’arthrose WOMAC LK3.0. L’efficacité a été confirmée par trois variables secondaires-fonction physique et raideur, mesurées à l’aide de l’indice d’arthrose WOMAC LK3.0., plus l’évaluation globale du patient.

Pour tous les patients traités, une analyse statistique descriptive a révélé que le groupe traité par PENNSAID a montré une plus grande amélioration des résultats que le groupe de contrôle-véhicule et le groupe placebo pour toutes les variables WOMAC et pour l’évaluation globale du patient. Basé sur une analyse ANOVA (analyse de contraste entre les moindres carrés), PENNSAID s’est avéré plus efficace de façon significative (p<0.05) que le contrôle-véhicule et le placebo, pour toutes les variables (voir tableau 7).

Les groupes de contrôle-véhicule (C) et de contrôle par placebo (P) n’étaient statistiquement pas différents pour aucunes variables d’efficacité-douleur (p = 0,557); fonction physique (p = 0,412); évaluation globale du patient (p = 0,882); raideur (p = 0,873).

Étude 4 : Données d'efficacité pour l'étude de 84 jours comparant PENNSAID (50 gouttes t.i.d) au diclofénac oral (50 mg t.i.d) (données normalisées à 100 mm) sur l’échelle visuelle analogique (EVA)

L’efficacité de PENNSAID (50 gouttes, trois fois par jour) comparativement au diclofénac par voie orale (50 mg, trois fois par jour) dans le soulagement des symptômes d’arthrose primaire du genou a été évaluée dans le cadre d’un essai clinique de 84 jours à répartition aléatoire, à double insu et à double placebo. Les trois variables d’efficacité primaires étaient les variations entre les valeurs de départ et celles de l’évaluation finale des variables : (1) la sous-échelle de douleur WOMAC VA3.1, (2) la sous-échelle de la fonction physique WOMAC VA3.1 et (3) l’évaluation globale du patient. Les principaux résultats d’efficacité selon le protocole sont résumés au tableau 4. L’efficacité était aussi appuyée par une variable d’efficacité secondaire, soit la raideur, mesurée par le questionnaire WOMAC VA3.1.

Les principaux résultats d'efficacité sur l'ensemble des données selon le protocole sont résumés dans le tableau 8.

Tableau 5 - Résultats de l'étude 1 pour l'arthrose du genou

¹ Finale – ligne de base; WOMAC LK3.1

² ANCOVA (résultat de la ligne de base comme covariable)

Tableau 6 - Résultats de l'étude 2 pour l'arthrose du genou

¹ Finale – ligne de base; WOMAC LK3.1

² ANCOVA (résultat de la ligne de base comme covariable)

Tableau 7 - Résultats de l'étude 3 pour l'arthrose du genou

¹ ANOVA (analyse de contraste entre les moindres carrés)

² Finale – ligne de base; WOMAC LK3.0

³ Somme des résultats hebdomadaires; quelques patients n’ont pas eu de données d’évaluation globale du patient

⁴ NA = Ne s’applique pas

Tableau 8 - Résultats de l'étude 4 pour l'arthrose du genou

Les essais cliniques randomisés avec PENNSAID n’ont PAS été conçus de manière à détecter des différences dans les événements cardiovasculaires indésirables en contexte chronique. Cependant, des études par observation auprès de vastes populations, des méta-analyses et des examens systématiques suggèrent que la prise de diclofénac est associée à un risque accru d’événements cardiovasculaires thrombotiques, y compris l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral ischémique. Les résultats de certaines études suggèrent que le risque cardiovasculaire est lié à la dose et à la durée de l’exposition au diclofénac et est plus élevé chez les patients présentant des facteurs de risque pour les maladies cardiovasculaires.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

Diclofénac sodique :

Les symptômes comprennent la bradycardie et les convulsions. Les observations les plus fréquentes à l’autopsie des animaux décédés étaient l’irritation et la perforation gastriques et leurs séquelles.

Diméthylesulfoxyde (DMSO) :

La DL₅₀ dermique de DMSO est d’environ 40 000 mg/kg chez les rat et les souris. Les valeurs orales et intraveineuses de DL₅₀ sont >2 500 mg/kg chez les animaux de laboratoire (souris, rat, chat, chien et singe).

Il n’existe pas de preuve d’un changement significatif des taux de la créatinine sérique et aucun changement histologique avec le traitement par le DMSO. Il n’y a pas de néphrotoxicité additionnelle chez les rats présentant une insuffisance rénale induite par le dichromate qui ont reçu du DMSO, comparé à ceux qui ont seulement reçu le dichromate.

Études de toxicité à long terme

Diclofénac sodique :

Le diclofénac sodique administré par voie orale à des rats mâles et femelles, à des doses de 0,25, 1,0 and 2,0 mg/kg/jour, à partir de 59 semaines (groupes de dose élevée) à 98 semaines (groupes de dose faible et intermédiaire) a résulté en une mortalité élevée, reliée à la dose, et causée par une ulcération grave du tractus gastro-intestinal, avec des ulcères perforés conduisant à la péritonite et ses séquelles. Des modèles hématologiques ont montré une leucocytose et une anémie ont été observées dans les groupes de doses élevées et intermédiaires, particulièrement chez les femelles aux semaines 52 et 98. Les femelles avaient tendance à développer des surrénales agrandies et éventuellement présentaient des niveaux de glucose diminués et des niveaux de phosphatase alcaline élevés. Aucune augmentation de l’incidence de tumeur n’a été observée dans le groupe traité par le médicament comparé au groupe de contrôle.

Le diclofénac sodique, administré par voie orale une fois par jour à des babouins (Papio spp.), à des doses de 0, 5, 15 (réduite à 10 le jour 254) et de 50 (réduite à 30 le jour 38) mg/kg/jour, jusqu’à 52 semaines, a causé une ulcération du tractus gastro-intestinal, de la constipation et de la diarrhée occasionnelle. Dans tous les groupes recevant du diclofénac, il y avait une chute reliée à la dose du taux d’albumine sérique. Dans les groupes de recouvrement (contrôlé, faible et intermédiaire) aucune lésion intestinale n’était présente.

Diméthylesulfoxyde (DMSO) :

Du DMSO à 60% ou 100% a été appliqué sur le derme du dos rasé des chiens et des singes, à des doses de 3 300 à 33 000 mg/kg/semaine pendant 6 mois. Au début, la peau est devenue, de façon transitoire, rouge et chaude, particulièrement avec le DMSO à 100%. Avec une application continue, un érythème, une desquamation et des lésions cutanées focales sont survenus à trois semaines et ont duré pendant tout le traitement. Aucun autre changement n’a été observé.

Le DMSO administré en doses élevées à des chiens, des lapins et des cochons (particulièrement par voie orale) a causé des changements de l’indice de réfraction du cristallin, avec une myopie progressive du noyau et une augmentation de l’hyperopie du cortex du cristallin. Une analyse chimique a indiqué une réduction des concentrations normales de protéine soluble, d’urée, de glutathion, d’acide urique et d’acide aminé dans le cristallin des yeux affectés. L’animal le plus sensible était le lapin, chez lequel le niveau d’effet non observé (NOEL) était de 500 mg/kg/jour. Les changements lenticulaires observés chez les cochons après 27 semaines de DMSO topique à des doses de 2,7-4,5 g/kg étaient réversibles. Deux mois après l’arrêt du traitement, les altérations du cristallin ont régressé. Toutefois, suite à une dose orale de 5 g/jour de DMSO chez les chiens, les lésions ont persisté après 8 mois. Aucun changement du cristallin des singes n’a été détecté à des doses orales allant jusqu’à 5g/kg/jour pendant 100 jours. Les doses requises pour provoquer des changements oculaires chez les animaux excèdent de loin les doses qui ont été utilisées chez les humains en clinique.

Un examen minutieux des patients qui ont reçu un traitement avec du DMSO, 30 g/jour pendant 3-19 mois, n’a pas révélé d’effets indésirables au niveau de l’œil. Lors d’une autre étude, 84 patients traités avec du DMSO (dose moyenne de 18,5 mL de 90% DMSO, durée moyenne de 2,5 mois) ont été examinés ophthalmoscopiquement et aucune toxicité de l’œil n’a été observée. Ces expositions sont d’un ordre de grandeur plus élevé que la dose recommandée de PENNSAID®.

L’administration orale quotidienne à des rats de 50% de DMSO, 5,0 g/kg/ pendant 45 jours, a causé une perte de poids légère. Un examen microscopique du foie a montré une nécrose des cellules hépatiques (modifications dégénératives des hépatocytes) avec une inflammation et une irritation de l’espace porte. Toutefois, des doses de 2,0 g/kg administrées par voie orale n’ont affecté ni le gain de poids ni la croissance des animaux âgés de 5 semaines. Un examen histopathologique n’a pas montré d’anomalies. Dans une étude de Smith et al. (1967) des rats recevant des doses orales quotidiennes de DMSO de 1,0, 3,0 et 10,0 g/kg pendant 59 jours consécutifs, aucun effet indésirable global n’a été observé.

Smith et al. (1967) ont observé la réponse de trois chiens à des doses orales répétées de 2,5-10,0 g/kg de DMSO pendant 14 à 35 jours. Une halitose, des vomissements et des changements oculaires ont été observés. Un chien est mort d’une dégénérescence hépatique et d’une gastroentéropathie hémorragique.

Des singes Rhésus recevant 2-3 g/kg de DMSO par intraveineuse, une fois par jour pendant 9 jours, n’ont pas montré de preuve d’altérations du foie, des reins, ou des yeux. Feinman et collaborateurs ont administré du DMSO par voie orale à des singes pendant 5 jours consécutifs, à des doses allant jusqu’à 4,0 g/kg, et n’ont pas rapporté d’effets indésirables.

Cancérogénicité

La carcinogénicité du DMSO n’a pas été déterminée chez les animaux.

Génotoxicité

PENNSAID

PENNSAID a été évalué dans trois essais de mutagénicité.

Dans le test de mutation inverse de Salmonella typhimurim (test d’Ames), aucun effet mutagène n’a été observé pour PENNSAID, évalué jusqu’à 5 000 μg/plaque, dans aucune des souches étudiées dans les deux essais, avec ou sans activation métabolique.

PENNSAID n’a montré aucune activité clastogène dans les cultures de lymphocytes périphériques humains à des concentrations allant jusqu’à 5 000 µg/mL, avec ou sans activation métabolique.

Dans l’essai in vivo sur les micronucleus de la souris, les animaux qui ont reçu PENNSAID à la dose maximale tolérée de 12 mL/kg n’ont présenté aucune augmentation significative de la fréquence de micronucleus, comparativement au contrôle négatif, alors que l’agent clastogène connu, le cyclophosphamide, a entraîné des augmentations importantes et statistiquement significatives de la fréquence des micronucleus.

Diclofénac sodique

Des études de mutagénicité ont été entreprises in vitro chez les bactéries et les cellules de mammifères, avec et sans activation microsomique. Des études in vivo ont également été conduites. Le diclofénac sodique n’était mutagène dans aucun de ces systèmes de test.

Diméthyle sulfoxyde (DMSO)

Le DMSO a été étudié avec le test de Ames et s’est avéré non mutagène.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Diclofénac sodique

Des doses de 2 ou 4 mg/kg/jour ont été administrées par voie orale à des rats mâles et femelles, sans effet notable sur la fertilité. La posologie a été entreprise avant l’accouplement, pendant l’accouplement, la gestation et les périodes de l’allaitement. À la dose la plus élevée, une gestation prolongée et une dystocie ont été observées. Une toxicité pour l’embryon (faible poids à la naissance, incapacité de survivre) a été observée avec les deux doses, mais elle était minimale à la dose de 2 mg/kg/jour. La survie post-natale et la croissance des petits provenant de mères traitées avec le médicament étaient comparables à celles des contrôles, sauf que la croissance était légèrement retardée à la dose la plus élevée.

Les études de tératologie chez les souris et les rats, à des doses orales de 2, 3, 10 et 20 mg/kg/jour, n’ont pas montré d’effet tératogène sur les fœtus. Aux doses plus élevées, des effets gastro-intestinaux prononcés ont été observés chez la mère, et un effet toxique marqué a été noté chez les fœtus (poids réduit à la naissance et augmentation de la létalité fœtale).

Des lapines gravides, traitées par une dose orale de 5 ou 10 mg/animal/jour durant la période de gestation ont montré une augmentation dose-dépendante du taux de résorption, une diminution du poids des fœtus et des observations anormales du squelette. Une toxicité certaine pour l’embryon a été observée à la dose plus élevée, quoique qu’il n’y ait aucune preuve suggérant une tératogénicité.

Diméthyle sulfoxyde (DMSO)

Des études montrent que pour l’induction d’un effet tératogène chez les mammifères, des doses très élevées de DMSO (2,500–10,000 mg/kg) doivent être administrées de façon systémique, et non topique.