PHL-Clonazepam-R : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

phl-CLONAZEPAM-R (clonazépam) s’est révélé utile, seul ou comme appoint, dans le traitement des crises myocloniques et akinésiques et du petit mal variant (syndrome de Lennox-Gastaut).

phl-CLONAZEPAM-R peut être utile contre les absences du petit mal rebelles aux succinimides.

Dans certaines études, presque le tiers des patients ont constaté une perte de l’activité anticonvulsivante, souvent dans les trois premiers mois du traitement par du clonazépam. Un ajustement de la posologie peut rétablir l’efficacité chez certains sujets.

Gériatrie (> 65 ans)

Aucun essai clinique sur le clonazépam n’a été mené auprès de patients atteints de troubles convulsifs et âgés de 65 ans ou plus (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Pédiatrie (< 18 ans)

Pour une brève description, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants (< 5 ans) et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et modification posologique, Enfants.

CONTRE-INDICATIONS

• Patients présentant une hypersensibilité à d’autres benzodiazépines, à ce médicament ou

  à l’un de ses ingrédients ou l’une des composantes de son emballage. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

• Insuffisance respiratoire sévère
• Insuffisance hépatique sévère
• Syndrome de l’apnée du sommeil
• Myasthénie grave
• Glaucome à angle fermé

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

On a noté une augmentation paradoxale des crises convulsives ou l’apparition de nouveaux types de crises convulsives chez quelques rares patients traités par du clonazépam. Lorsque le clonazépam est administré à des sujets qui présentent plusieurs types de crises, il peut faire augmenter la fréquence des crises ou déclencher des crises tonico-cloniques généralisées (grand mal). Ces phénomènes peuvent nécessiter l’ajout d’anticonvulsivants appropriés ou une augmentation de leur dose. L’emploi concomitant d’acide valproïque et de clonazépam peut entraîner l’état de mal d’absence.

Le retrait brusque du clonazépam, particulièrement chez les patients sous traitement prolongé à fortes doses, peut déclencher un état de mal épileptique. Comme c’est le cas pour tout anticonvulsivant, il convient donc de procéder au retrait graduel lorsqu’on cesse le traitement par clonazépam. Pendant le retrait graduel du clonazépam, on peut substituer simultanément un autre anticonvulsivant par doses progressives.

Le clonazépam doit être utilisé uniquement avec beaucoup de précautions chez les personnes qui sont atteintes d’ataxie spinale ou cérébelleuse et en cas d’intoxication aiguë par l’alcool ou d’autres drogues.

Une amnésie antérograde peut survenir lors de l’utilisation des benzodiazépines à des doses thérapeutiques, et être associée à un comportement inapproprié. Le risque d’apparition de cet effet augmente aux doses plus élevées (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Usage concomitant d’alcool et de médicaments dépresseurs du SNC

L’utilisation concomitante de phl-CLONAZEPAM-R et d’alcool ou de médicaments exerçant un effet dépresseur sur le SNC doit être évitée, car elle entraîne un risque d’augmentation des effets cliniques de clonazépam, notamment une sédation grave ainsi qu’une dépression cardiovasculaire et/ou respiratoire cliniquement importante (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Il faut déconseiller aux patients l’utilisation concomitante d’alcool et d’autres médicaments exerçant un effet dépresseur sur le SNC.

Antécédents médicaux d’abus d’alcool ou de drogues

phl-CLONAZEPAM-R doit être utilisé avec extrême prudence chez les patients ayant des antécédents d’abus d’alcool ou de drogues. Les benzodiazépines ont engendré une accoutumance, une dépendance et des symptômes de sevrage semblables à ceux que l’on observe avec les barbituriques et l’alcool. Le risque de dépendance augmente avec la dose et la durée d’utilisation, et est plus marqué chez les patients ayant des antécédents d’abus d’alcool et de drogues (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance et tolérance).

Intolérance au lactose

Le lactose est l’un des ingrédients non médicinaux du phl-CLONAZEPAM-R. Par conséquent, les rares patients présentant des problèmes héréditaires d’intolérance au galactose (déficit en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose-galactose) ne devraient pas prendre ce médicament.

Porphyrie

Chez les patients atteints de porphyrie, il faut faire preuve de prudence dans l’administration de phl-CLONAZEPAM-R, car celui-ci pourrait avoir un effet porphyrogène.

Dépendance et tolérance

L’emploi prolongé du phl-CLONAZEPAM-R à des doses thérapeutiques peut engendrer une dépendance physique et psychique (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Le risque de dépendance augmente avec la dose et la durée du traitement; il est aussi plus élevé chez les patients ayant des antécédents médicaux d’abus d’alcool ou de drogues.

Une fois qu’un sujet a acquis une dépendance physique au clonazépam, l’arrêt brusque du traitement entraînera des symptômes de sevrage. Il faut tenir compte de la possibilité de symptômes de sevrage après une courte période d’utilisation, surtout dans le cas de doses élevées, si la dose quotidienne est réduite de façon abrupte ou si le traitement est interrompu brusquement. Les symptômes sont : tremblements, sudation, agitation, troubles du sommeil, anxiété, céphalées, douleur musculaire, anxiété extrême, tension, instabilité psychomotrice, confusion et irritabilité. Dans les cas sévères, les symptômes suivants peuvent survenir : déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie, engourdissement et fourmillement aux extrémités des membres, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique ou hallucinations. Comme l’apparition de symptômes de sevrage est plus probable après l’arrêt brusque du traitement, on doit réduire graduellement la posologie si on veut cesser le traitement, même si celui-ci a été de courte durée.

Conduite d’un véhicule et autres activités dangereuses

Il faut aviser les patients traités par phl-CLONAZEPAM-R d’être extrêmement prudents dans toute situation exigeant de l’acuité mentale ou des réflexes rapides, comme la conduite d’une automobile ou le maniement de machines. La sédation, l’amnésie et l’altération du fonctionnement musculaire sont des effets propres aux benzodiazépines et ces effets peuvent entraver la capacité de conduire ou d’utiliser des machines. Cette diminution des facultés est accrue si le patient a aussi consommé de l’alcool.

La conduite automobile, la manipulation de machines et toute autre activité dangereuse sont à éviter pendant tout le traitement ou du moins durant les premiers jours. La décision incombe au médecin et doit s’appuyer sur la réponse du patient au traitement et sur la posologie utilisée. Il faut aussi mettre en garde les patients contre la consommation concomitante d’alcool et d’autres dépresseurs du SNC.

Fonction hépatique

L’innocuité et l’efficacité du clonazépam n’ont pas été étudiées en présence d’une dysfonction hépatique (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

État psychiatrique

Idées et comportements suicidaires

Des idées et des comportements suicidaires ont été signalés chez des patients traités par des agents antiépileptiques dans plusieurs indications.

Les personnes qui ont des antécédents de dépression ou de tentatives de suicide doivent être surveillées de très près. Le suivi de tous les patients traités par des antiépileptiques, quelle qu’en soit l’indication, doit comporter le dépistage de tout signe d’idéation et de comportement suicidaires pour qu’un traitement approprié soit envisagé.

Conseiller aux patients (et à leurs aidants) de consulter un médecin si des signes d’idéation suicidaire ou de comportement suicidaire devaient se manifester.

Une méta-analyse de la FDA (Food and Drug Administration) englobant des essais randomisés et contrôlés par placebo menés sur des antiépileptiques dans diverses indications a révélé un risque légèrement accru d’idéation et de comportement suicidaires chez les patients traités par de tels médicaments. Le mécanisme par lequel émerge ce risque est inconnu. La méta-analyse comprenait 43 892 patients traités dans des essais contrôlés par placebo. Environ 75 % des patients de ces essais cliniques étaient traités pour des indications autres que l’épilepsie. En outre, dans la majorité des indications non épileptiques, le traitement (par antiépileptique ou par placebo) était administré en monothérapie. Or, les patients épileptiques représentaient environ 25 % du total des patients traités lors des essais cliniques contrôlés par placebo; pour la majorité de ces patients, le traitement (par antiépileptique ou par placebo) était administré comme appoint à d’autres antiépileptiques (autrement dit, les patients des deux volets de traitement recevaient au moins un antiépileptique). De ce fait, la légère hausse du risque d’idéation et de comportement suicidaires rapportée dans la méta-analyse (0,43 % des patients sous antiépileptiques comparé à 0,24 % des patients sous placebo) se base largement sur les résultats des patients recevant une monothérapie (antiépileptique ou placebo) dans des indications excluant l’épilepsie. Le plan de l’étude ne permet donc pas d’estimer le risque d’idéation et de comportement suicidaires des patients épileptiques prenant des antiépileptiques, puisque cette population était minoritaire et que la comparaison entre le médicament et le placebo était confondue par l’emploi d’un traitement antiépileptique concomitant dans les deux groupes.

Fonction rénale

L’innocuité et l’efficacité du clonazépam n’ont pas été étudiées chez les insuffisants rénaux.

Le clonazépam et ses métabolites sont excrétés par les reins; pour éviter une accumulation excessive, administrer le médicament avec prudence aux insuffisants rénaux (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Fonction respiratoire

Une dépression respiratoire peut survenir après l’administration de clonazépam. Cet effet peut être aggravé par la présence d’une obstruction des voies aériennes ou d’une lésion cérébrale ou par la prise d’autres médicaments qui provoquent une dépression respiratoire. En règle générale, on peut prévenir cet effet en ajustant soigneusement la dose en fonction de chaque patient.

La prudence s’impose quand on instaure un traitement par du clonazépam chez un sujet atteint d’une maladie respiratoire chronique (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’augmentation des sécrétions au niveau des voies respiratoires supérieures a parfois été un effet secondaire incommodant pendant un traitement par clonazépam, surtout chez les jeunes enfants accusant un déficit mental, qui ont habituellement de la difficulté à se débarrasser de leurs sécrétions. Il faut donc s’assurer de maintenir les voies aériennes dégagées.

Chutes et fractures

Des cas de chute et de fracture ont été signalés chez les personnes qui prennent des benzodiazépines. Le risque augmente chez celles qui prennent des sédatifs en concomitance (y compris des boissons alcoolisées) et chez les personnes âgées.

Pytalisme

Le clonazépam risque de faire augmenter le flux salivaire. Tenir compte de cette éventualité avant d’administrer le médicament à des patients qui maîtrisent difficilement leurs sécrétions. Vu ce risque et la possibilité d’une dépression respiratoire, la prudence s’impose si le clonazépam doit être administré en présence d’une maladie respiratoire chronique.

Carcinogenèse

Voir TOXICOLOGIE.

Populations particulières

Grossesse :

Dans une étude de reproduction chez le lapin, l’administration de deux doses différentes de clonazépam a été reliée à une fréquence accrue de fissures palatines et d’autres anomalies (voir TOXICOLOGIE, Tératogénicité).

Des rapports indiquent une relation entre l’emploi d’anticonvulsivants et la fréquence accrue de malformations chez les enfants nés de mères épileptiques qui ont pris de tels médicaments pendant leur grossesse. La fréquence des malformations congénitales au sein de la population en général est d’environ 2 %. Chez les enfants de mères épileptiques traitées, cette fréquence peut être doublée ou triplée. L’augmentation concerne en grande partie des anomalies spécifiques, p. ex., malformations congénitales cardiaques, becs-de-lièvre ou fissures palatines. Toutefois, la grande majorité des mères recevant des anticonvulsivants donne naissance à des enfants normaux.

Les données sur la phénytoïne et le phénobarbital sont plus nombreuses, mais ces médicaments sont aussi les anticonvulsivants les plus prescrits. Certains rapports signalent la possibilité d’une telle relation avec l’emploi d’autres anticonvulsivants, y compris la triméthadione et la paraméthadione. Toutefois, il est possible que d’autres facteurs, par exemple une prédisposition génétique ou l’état épileptique lui-même, contribuent ou soient en grande partie responsables de la fréquence plus élevée de malformations congénitales.

Il faut tenir compte de ce qui précède et le clonazépam ne doit pas être administré aux femmes en âge de procréer à moins que les avantages thérapeutiques prévus justifient les risques éventuels pour le fœtus. L’administration de fortes doses durant le dernier trimestre de la grossesse ou durant l’accouchement peut provoquer des arythmies cardiaques chez le fœtus de même qu’une hypothermie, une hypotonie, une légère dépression respiratoire et un allaitement insuffisant chez le nouveau-né. De plus, les nouveau-nés dont la mère prenait des benzodiazépines de façon continue vers la fin de la grossesse peuvent avoir acquis une dépendance physique et peuvent présenter des symptômes de sevrage pendant la période post-natale.

On ne doit pas interrompre la médication anticonvulsivante chez les patientes traitées pour prévenir des crises majeures, car cela risque fort de déclencher un état de mal épileptique avec hypoxie et risques pour la mère et le fœtus. Si on envisage d’interrompre un traitement pour crises mineures avant ou pendant la grossesse, il faut peser le risque de l’interruption du traitement et le risque de malformations congénitales dans chaque cas, en tenant compte des antécédents familiaux.

Les femmes épileptiques en âge de procréer devraient demander conseil à un spécialiste et prévenir leur médecin dès qu’elles sont enceintes. Si l’on met en doute la nécessité de poursuivre le traitement antiépileptique, il serait préférable de consulter un spécialiste.

Registre des grossesses :

Pour fournir des données sur les effets de l’exposition au clonazépam in utero, il est recommandé que les médecins conseillent à leurs patientes enceintes prenant du clonazépam de s’inscrire au registre des grossesses exposées aux antiépileptiques (NAAED, North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry). Pour ce faire, les patientes doivent composer elles-mêmes le numéro sans frais 1-888-233-2334. Par ailleurs, des renseignements sur le registre (en anglais) se retrouvent sur le site Web http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Allaitement : Même si seulement une faible quantité de l’ingrédient actif clonazépam passe dans le lait maternel, on recommande aux femmes qui reçoivent du phl-CLONAZEPAM-R de ne pas allaiter.

Pédiatrie (< 5 ans) : Étant donné que les effets néfastes sur le développement physique ou mental de l’enfant peuvent se manifester seulement au bout de plusieurs années, il est important de peser les risques et les avantages de l’administration prolongée du phl-CLONAZEPAM-R chez les enfants.

Gériatrie : Aucun des essais cliniques sur le clonazépam n’a été mené chez des personnes âgées de 65 ans et plus atteintes de troubles convulsifs. En règle générale, il faut instaurer le traitement par du phl-CLONAZEPAM-R chez les personnes âgées en commençant par des doses peu élevées et assurer un suivi étroit.

Il y a un risque accru de chutes et de fractures chez les personnes âgées et affaiblies qui prennent des benzodiazépines. Le risque augmente chez celles qui prennent des sédatifs en concomitance (y compris des boissons alcoolisées).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Il est recommandé de vérifier régulièrement la fonction hépatique et la numération globulaire pendant un traitement de longue durée par du clonazépam.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des réactions indésirables du médicament

Réactions indésirables les plus fréquentes :

Les réactions indésirables le plus fréquemment causées par clonazépam sont reliées à la dépression du SNC. Jusqu’à maintenant, l’expérience démontre que la somnolence survient chez approximativement 50 % des patients et l’ataxie chez environ 30 %. Dans certains cas, elles peuvent diminuer avec le temps. L’incidence de troubles de comportement a avoisiné 25 %.

La somnolence, le ralentissement des réactions, l’hypotonie musculaire, la faiblesse musculaire, les étourdissements et l’ataxie sont relativement fréquents. Ces effets sont habituellement passagers et disparaissent généralement de façon spontanée avec la poursuite du traitement ou une réduction de la dose. Ils peuvent être partiellement prévenus si l’augmentation de la dose est instaurée lentement au début du traitement.

Réactions indésirables graves et importantes :

Des cas de chute et de fracture ont également été signalés chez les personnes qui prennent des benzodiazépines. Le risque augmente chez celles qui prennent des sédatifs en concomitance (y compris des boissons alcoolisées) et chez les personnes âgées.

Des réactions allergiques et de très rares cas d’anaphylaxie ont été signalés avec les benzodiazépines.

On sait que l’utilisation des benzodiazépines peut entraîner la survenue de l’hostilité et d’autres réactions paradoxales telles que l’irritabilité, l’excitabilité, l’instabilité psychomotrice, l’agitation, l’agressivité, les idées délirantes, l’hystérie, les crises de colère, les cauchemars, les hallucinations, la psychose, un comportement inapproprié ainsi que d’autres effets indésirables sur le comportement. Si de tels effets se produisent, il faut cesser de prendre le médicament.

Une amnésie antérograde peut survenir lors de l’utilisation des benzodiazépines à des doses thérapeutiques, et le risque d’apparition de cet effet augmente aux doses plus élevées. Il peut en résulter des effets associés à un comportement inapproprié.

L’utilisation prolongée (même à des doses thérapeutiques) peut entraîner l’apparition d’une dépendance physique : l’arrêt du traitement peut provoquer un phénomène de sevrage ou de rebond (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Dépendance et tolérance).

Réactions indésirables observées après la commercialisation du médicament Les autres réactions indésirables, réparties en fonction du système atteint, comprennent :

Organisme entier : Fièvre, détérioration générale, langue saburrale.

Système cardiovasculaire : Palpitations, insuffisance cardiaque (y compris l’arrêt cardiaque).

Appareil digestif : Sialorrhée, nausées, vomissements, anorexie, constipation, diarrhée, encoprésie, xérostomie, augmentation de l’appétit, douleur abdominale, douleur gingivale, gastrite, symptômes épigastriques et hépatomégalie.

Système endocrinien : Gynécomastie, cas isolés d’apparition prématurée réversible des caractères sexuels secondaires chez l’enfant (puberté précoce incomplète).

Systèmes sanguin et lymphatique : Anémie, leucopénie (numération leucocytaire

< 4 000/mm3), réduction de la numération plaquettaire (thrombopénie), éosinophilie et lymphadénopathie.

Métabolisme et nutrition : Élévations passagères des transaminases sériques et de la phosphatase alcaline, gain ou perte de poids, déshydratation.

Appareil locomoteur : Douleur, notamment la lombalgie.

Système nerveux : Mouvements oculaires anormaux, nystagmus, dysarthrie, vertige, insomnie, fatigue, lassitude, dysdiadococinésie, aphonie, sevrage et coma. On a signalé des cas isolés d’akinésie, d’hémiparésie, de trouble de l’élocution, de tremblements, de regard « vitreux », de céphalées et de mouvements choréiformes. Légers changements dans le tracé EEG, touchant particulièrement les ondes rapides à faible voltage. En présence de certaines formes d’épilepsie, une hausse de la fréquence des crises est possible durant un traitement de longue durée.

Baisse de la concentration, instabilité psychomotrice, confusion, désorientation, dépression, réactions paradoxales (excitabilité, irritabilité, agressivité, agitation, nervosité, hostilité, anxiété, troubles du sommeil, cauchemars et rêves d’apparence réelle), augmentation de la libido, perte de la libido.

Appareil respiratoire : Congestion pulmonaire, hypersécrétion dans les voies respiratoires supérieures, rhinorrhée, essoufflement, dyspnée et dépression respiratoire.

Peau et annexes cutanées : Éruptions cutanées érythémateuses, papuleuses et maculopapuleuses non spécifiques, enflure des chevilles, du visage et des paupières (œdème des chevilles et du visage), urticaire, modification de la pigmentation et prurit. On a aussi signalé des cas d’hirsutisme et d’alopécie passagère, mais leur rapport avec le médicament n’a pas été établi.

Organes des sens : Il peut se produire des troubles de la vision (diplopie) réversibles, en particulier au cours du traitement de longue durée ou à forte dose.

Appareil urogénital : On a signalé de rares cas de dysurie, de nycturie, d’incontinence urinaire, de rétention urinaire et d’énurésie.

Blessures, empoisonnements et complications liées à une intervention : Des cas de chute et de fracture ont été signalés chez les personnes qui prennent des benzodiazépines. Le risque augmente chez celles qui prennent des sédatifs en concomitance (y compris des boissons alcoolisées) et chez les personnes âgées.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Bien que l’ajout de plusieurs anticonvulsivants à phl-CLONAZEPAM-R (clonazépam) puisse être envisagé, il ne faut pas oublier que cela peut augmenter les effets dépresseurs indésirables sur le SNC. De plus, il faudra peut-être adapter la dose de chaque médicament pour obtenir l’effet optimal.

On a noté une augmentation paradoxale des crises convulsives ou l’apparition de nouveaux types de crises convulsives chez quelques rares patients traités par du clonazépam. Lorsque le clonazépam est administré à des sujets qui présentent plusieurs types de crises, il peut faire augmenter la fréquence des crises ou déclencher des crises tonico-cloniques généralisées (grand mal). Ces phénomènes peuvent nécessiter l’ajout d’anticonvulsivants appropriés ou une augmentation de leur dose. L’emploi concomitant d’acide valproïque et de clonazépam peut entraîner l’état de mal d’absence.

L’isoenzyme 3A4 du cytochrome P-450 dans le foie participe au métabolisme du clonazépam en ses métabolites inactifs sur le plan pharmacologique. Par conséquent, l’utilisation concomitante de médicaments qui exercent un effet sur l’activité de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P-450 risque de modifier la pharmacocinétique du clonazépam.

Interactions médicament-médicament

Interactions médicament-médicament de nature pharmacocinétique : La phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine et le valproate, agents antiépileptiques, peuvent accroître la clairance du clonazépam, ce qui réduit les concentrations plasmatiques lors d’un traitement concomitant.

Le clonazépam n’induit pas lui-même les enzymes responsables de son propre métabolisme.

La sertraline et la fluoxétine, inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, n’ont aucun effet sur la pharmacocinétique du clonazépam lorsque ces agents sont administrés en concomitance.

Interactions médicament-médicament de nature pharmacodynamique :

Médicaments agissant sur le SNC

Les épileptiques qui prennent du phl-CLONAZEPAM-R ne doivent en aucune circonstance consommer de l’alcool, car l’alcool peut modifier l’effet du médicament, en réduire l’efficacité ou produire des effets indésirables. Il peut se produire des effets accrus sur la sédation, la respiration et l’hémodynamie lorsque le clonazépam est administré en concomitance avec toute substance ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central, comme l’alcool, les narcotiques, les analgésiques narcotiques, les myorelaxants, les barbituriques, les hypnotiques non barbituriques, les anxiolytiques ou calmants, les antihistaminiques, les antipsychotiques dérivés de la phénothiazine, du thioxanthène et de la butyrophénone, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase, les antidépresseurs tricycliques et les anticonvulsivants (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Usage concomitant d’alcool et de médicaments dépresseurs du SNC; SURDOSAGE).

Lors d’un traitement d’association avec des médicaments à action centrale, il faut ajuster la posologie de chaque médicament de façon à obtenir l’effet optimal. En raison de la potentialisation possible des effets, il faut déconseiller aux patients l’utilisation concomitante d’autres médicaments exerçant un effet dépresseur sur le SNC et leur recommander d’éviter de consommer de l’alcool pendant l’administration du clonazépam.

Interactions médicament-aliment

Les interactions du médicament avec les aliments n’ont pas été établies. Le jus de pamplemousse réduit l’activité de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P-450, cytochrome qui contribue au métabolisme du clonazépam, et pourrait ainsi faire augmenter les concentrations plasmatiques du médicament.

Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions du médicament avec les produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

Interactions médicament-mode de vie

L’utilisation concomitante du clonazépam et d’alcool et/ou de médicaments exerçant un effet dépresseur sur le SNC doit être évitée, car elle entraîne un risque d’augmentation des effets cliniques de phl-CLONAZEPAM-R, notamment une sédation grave ainsi qu’une dépression cardiovasculaire et/ou respiratoire cliniquement importante (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Usage concomitant d’alcool et de médicaments dépresseurs du SNC).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie du phl-CLONAZEPAM-R (clonazépam) doit être adaptée à chaque cas et dépend avant tout de l’âge du sujet. Elle doit être établie en fonction de la réponse clinique et de la tolérance de chaque patient. La coadministration de plusieurs anticonvulsivants peut accroître l’action dépressive au niveau du SNC. Il faut tenir compte de cette possibilité si on ajoute du phl-CLONAZEPAM-R à un traitement anticonvulsivant en cours.

Posologie recommandée et modification posologique

Pédiatrie : Afin d’atténuer la somnolence, la posologie initiale recommandée pour les nouveau-nés et les enfants (jusqu’à 10 ans ou 30 kg) est de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour et ne doit pas dépasser 0,05 mg/kg/jour, en deux ou trois doses fractionnées. La posologie doit être augmentée de 0,25 à 0,50 mg au maximum tous les trois jours jusqu’à ce qu’on atteigne la posologie d’entretien de 0,1 à 0,2 mg/kg de poids corporel, à moins que les crises soient maîtrisées ou que les effets secondaires empêchent l’augmentation de la dose.

Adultes : La posologie initiale ne doit pas dépasser 1,5 mg/jour en trois doses fractionnées. On peut l’augmenter par paliers de 0,5 à 1 mg tous les trois jours jusqu’à ce que les crises soient suffisamment maîtrisées ou que les effets secondaires interdisent l’augmentation de la dose. La posologie d’entretien doit être adaptée à la réponse de chaque patient. La posologie d’entretien recommandée pour les adultes est de 8 à 10 mg/jour en trois doses. User de prudence si la posologie excède 20 mg/jour.

Dans la mesure du possible, la posologie quotidienne doit être divisée en trois doses égales. Sinon, la plus forte dose doit être prise au coucher.

Gériatrie : Aucun des essais cliniques sur le clonazépam n’a été mené chez des personnes âgées atteintes de troubles convulsifs. En règle générale, il faut instaurer le traitement par du phl-CLONAZEPAM-R chez les personnes âgées en commençant par des doses peu élevées et assurer un suivi étroit.

Populations particulières

Insuffisance rénale : L’innocuité et l’efficacité du clonazépam chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’ont pas été étudiées, mais selon les données pharmacocinétiques, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez ces patients (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Populations particulières et états pathologiques).

Insuffisance hépatique : L’innocuité et l’efficacité du clonazépam chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’ont pas été étudiées. Nous ne disposons d’aucune donnée sur l’effet d’une hépatopathie sur la pharmacocinétique du clonazépam (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Populations particulières et états pathologiques).

SURDOSAGE

Symptômes : Les benzodiazépines entraînent souvent de la somnolence, une ataxie, une dysarthrie et du nystagmus. Le surdosage avec du clonazépam met rarement la vie en danger si le médicament a été pris seul, mais il peut entraîner une aréflexie, une apnée, une hypotension, une dépression cardio- respiratoire et un coma. Le coma, lorsqu’il se manifeste, dure habituellement quelques heures, mais

peut être de durée plus longue et de nature cyclique, en particulier chez les personnes âgées. Les effets dépresseurs des benzodiazépines sur la respiration sont plus graves chez les patients atteints de maladies respiratoires.

Les benzodiazépines accroissent les effets des autres dépresseurs du SNC, y compris l’alcool.

Traitement

Lors de la prise en charge du surdosage, considérer la possibilité que plusieurs médicaments différents aient été ingérés.

Surveiller les signes vitaux du patient et instituer les mesures d’appoint appropriées en fonction de l’état clinique du patient. Il se peut qu’un traitement symptomatique soit nécessaire, notamment en présence d’effets cardiorespiratoires ou d’effets sur le système nerveux central.

Il faut prévenir toute absorption supplémentaire à l’aide d’une technique appropriée, par exemple le recours au charbon activé dans l’heure ou les 2 heures suivant l’ingestion. Avec cette méthode, il est primordial de protéger les voies aériennes chez les patients somnolents. Le lavage gastrique n’est pas recommandé comme mesure de routine mais peut être envisagé en cas d’ingestion de différents produits. Il n’est pas généralement recommandé de provoquer des vomissements.

Comme dans le cas d’un surdosage par d’autres benzodiazépines, on estime que la valeur de la dialyse après un surdosage par clonazépam est nulle.

Si le patient présente une dépression grave du SNC, envisager l’administration du flumazénil , un antagoniste des benzodiazépines. Il faut tenir compte de ce qui suit si on utilise le flumazénil pour traiter un surdosage aux benzodiazépines :

• Le flumazénil ne devrait être administré que sous surveillance étroite. La demi-vie de cet agent (environ une heure) et sa durée d’action étant courtes, et vu la nécessité possible de doses répétées, les patients qui reçoivent le flumazénil doivent faire l’objet d’une surveillance étroite jusqu’à ce que tous les effets possibles de la benzodiazépine sur le SNC (tels que la récurrence de sédation) se soient dissipés.
• Le flumazénil doit être utilisé avec prudence dans les cas de surdosage mixte, car les effets toxiques (arythmie cardiaque et/ou convulsions) d’autres agents psychotropes, en particulier ceux des antidépresseurs cycliques, risquent d’augmenter au fur et à mesure que les effets des benzodiazépines s’estompent. Le flumazénil est contre-indiqué chez les patients qui semblent être victimes d’un grave surdosage aux antidépresseurs cycliques.

Mise en garde :

Le flumazénil, antagoniste des benzodiazépines, n’est pas indiqué chez les épileptiques qui ont été traités par des benzodiazépines. L’inhibition de l’effet des benzodiazépines chez ces personnes peut provoquer des crises épileptiques.

Consulter la monographie du flumazénil pour de plus amples renseignements sur l’emploi approprié de ce médicament.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le clonazépam possède les propriétés pharmacologiques caractéristiques des benzodiazépines. Le clonazépam a des propriétés sédatives, hypnotiques et anticonvulsivantes. C’est un anticonvulsivant utile dans le traitement des crises motrices mineures (crises myocloniques) et d’une certaine valeur dans des cas sélectionnés d’absence du petit mal n’ayant pas répondu de façon satisfaisante aux succinimides. Le clonazépam peut éliminer la décharge pointe-onde lors des absences du petit mal et diminuer la fréquence, l’amplitude, la durée et la propagation de la décharge dans les crises motrices mineures.

Absorption :

Le clonazépam est absorbé rapidement et presque entièrement après l’administration orale de comprimés du clonazépam. Les concentrations plasmatiques maximales de clonazépam sont atteintes en 1 à 4 heures. La demi-vie d’absorption est d’environ 25 minutes. La biodisponibilité absolue est de 90 %.

Les concentrations plasmatiques de clonazépam à l’état d’équilibre pour un schéma posologique uniquotidien sont 3 fois plus élevées que celles obtenues après l’ingestion d’une dose unique; les coefficients d’accumulation prévus pour des schémas biquotidien et triquotidien sont de 5 et 7, respectivement. Après l’ingestion de multiples doses de 2 mg trois fois par jour, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre avant l’administration du produit étaient de 55 ng/mL en moyenne. Le lien entre la dose et la concentration plasmatique du clonazépam est linéaire. Les concentrations plasmatiques cibles du clonazépam pour l’obtention d’un effet anticonvulsivant se situent entre 20 et 70 ng/mL.

Distribution :

Le clonazépam se distribue très rapidement dans divers organes et tissus de l’organisme, avec une distribution préférentielle dans les structures cérébrales.

La demi-vie de distribution est de 0,5 à 1 heure, et le volume de distribution, de 3 L/kg. La liaison aux protéines plasmatiques se situe entre 82 et 86 %.

Métabolisme :

Le clonazépam est métabolisé dans une large mesure par la réduction en 7-amino-clonazépam et par N- acétylation en 7-acétamino-clonazépam. On note également une hydroxylation au niveau de C-3. L’isoenzyme 3A4 du système du cytochrome P-450 dans le foie participe à la nitroréduction du clonazépam en ses métabolites inactifs sur le plan pharmacologique.

Les métabolites présents dans l’urine se trouvent sous forme libre et conjuguée (glucuronide et sulfate).

Élimination :

La demi-vie d’élimination moyenne est de 30 à 40 heures. La clairance est de 55 mL/min.

De 50 à 70 % de la dose est excrétée dans l’urine et de 10 à 30 %, dans les fèces sous forme de métabolites. La quantité de clonazépam intact excrété dans l’urine correspond habituellement à moins de 2 % de la dose administrée.

Les propriétés pharmacocinétiques liées à l’élimination chez les enfants sont semblables à celles observées chez les adultes.

Populations particulières et états pathologiques

Nouveau-nés : Les valeurs de la demi-vie d’élimination et de la clairance chez les nouveau-nés sont de même ordre que les valeurs observées chez les adultes.

Gériatrie : Les propriétés pharmacocinétiques du clonazépam chez les personnes âgées ne sont pas établies.

Insuffisance hépatique : L’effet d’une hépatopathie sur les propriétés pharmacocinétiques du clonazépam n’a pas été étudié.

Insuffisance rénale : La présence d’une néphropathie n’affecte pas les propriétés pharmacocinétiques du clonazépam. En fonction de ces propriétés, aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients atteints de néphropathie.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 °C et 30 °C dans un contenant opaque hermétiquement fermé.

INSTRUCTIONS SPÉCIALES DE MANUTENTION

Garder ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

0,5 mg: Chaque comprimé rond, orange, biplan, aux bords biseautés portant l’inscription « CLONAZEPAM » d’un côté et « 0.5 » sous la ligne sécable de l’autre côté, contient 0,5 mg de clonazépam et les ingrédients non-médicinaux suivants : amidon de maïs, cellulose microcristalline FD&C jaune n^o 6 laque, lactose et stéarate de magnésium. Disponible en bouteille de 100, 500 et 1 000 comprimés.

Monographie du produit phl-CLONAZEPAM-R Page 18 de 28

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : clonazépam

Nom chimique: 5-(2-chlorophényl)-1, 3-dihydro-7-nitro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one

Formule moléculaire : C₁₅H₁₀ClN₃O₃

Poids moléculaire : 315,71 g/mol

Formule développée:

Propriétés physicochimiques : Une poudre fine, de couleur blanche à jaunâtre, avec une odeur faible. Le point de fusion est d’environ 239 °C. Insoluble dans l’eau, très faiblement soluble dans l’acétone et dans le chloroforme, faiblement soluble dans l’alcool et l’éther.

ESSAIS CLINIQUES

Suite à l’administration orale de dose unique de clonazépam à des volontaires sains, on obtient les concentrations sanguines maximales du médicament en 1 à 3 heures. La demi-vie du composé d'origine varie environ entre 18 à 50 heures. La principale voie d'excrétion du clonazépam est l'urine.

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude comparative de biodisponibilité des comprimés de phl-CLONAZEPAM-R à 0,5 mg a été effectuée contre les comprimés Rivotril^MD à 0,5 mg, Hoffman-La Roche Ltd, Canada, 2 mg de clonazépam (4 x 0,5 mg) ont été administrés par voie orale à 26 volontaires de sexe masculin à jeun. Les données pharmacocinétiques et la biodisponibilité ont été mesurés et les résultats sont résumés dans le tableau suivant:

SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

Clonazépam

(4 x 0,5 mg)

De données mesurées

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV %)

^* Comprimés phl-CLONAZEPAM-R à 0,5 mg, Pharmel inc, Canada ^† Comprimés Rivotril^MD à 0,5 mg, Hoffman-La Roche Ltd, Canada ^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV%) seulement. ² Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV%) seulement.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Le profil pharmacologique du clonazépam est identique à celui d’autres benzodiazépines à action sédative et anxiolytique. Ses propriétés anticonvulsivantes de base sont aussi semblables à celles d’autres benzodiazépines.

Puissance relative du clonazépam et d’autres anticonvulsivants (épreuves expérimentales) Le tableau suivant indique la puissance relative du clonazépam et d’autres anticonvulsivants dans diverses expériences chez l’animal.

Valeurs de la dose orale dans les tests de convulsions (DE50) (mg/kg) chez la souris et chez l'humain

Le clonazépam diminue efficacement les réactions photomyocloniques chez les babouins à des doses inférieures à 0,5 mg/kg i.m. Toutefois, les crises évoquées par l’application locale de benzylpénicilline ou de strychnine ne répondent pas bien à l’administration du clonazépam par voie systémique. Les autres effets centraux observés chez plusieurs espèces, à des doses variées, comprennent l’apprivoisement, la désinhibition, la sédation, l’ataxie et le sommeil.

Chez le chien, le clonazépam, à des doses de 1 à 4 mg/kg i.v., fait baisser la tension artérielle et inhibe les réactions vasculaires à la sérotonine et à la noradrénaline. À ces doses, on note une légère action dépressive sur le myocarde. Les autres effets pharmacologiques se manifestent uniquement à des doses plus fortes, qui causent notamment une dépression marquée du SNC.

Les voies métaboliques sont les mêmes chez plusieurs espèces et les principaux métabolites, les dérivés 7-amino et 7-acétylamino, ont été isolés dans l’urine de rats, de chiens et d’humains. L’hydroxylation est aussi un processus métabolique important. Les métabolites sont excrétés surtout dans l’urine; environ la moitié d’une dose orale est excrétée en 7 jours. L’excrétion du médicament et de ses métabolites augmente en fonction de la dose.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë :

Les DL₅₀ suivantes ont été établies pour le clonazépam :

Les signes de toxicité comprennent la diminution de l’activité motrice, l’ataxie, la piloérection et les tremblements.

Toxicité chronique : Des rats ont reçu du clonazépam dans leurs aliments pendant 18 mois, à des doses équivalant à 5, 20 et 50 mg/kg/jour. Il n’y a eu aucun signe macroscopique de toxicité attribuable au médicament. On a remarqué de légères hausses temporaires des enzymes hépatiques chez les animaux ayant reçu la forte dose, se traduisant par une augmentation du poids du foie, mais ces hausses n’étaient pas accompagnées de signes histologiques d’atteinte hépatique.

Une étude a été menée chez des chiens, qui ont reçu 3, 10 et 30 mg/kg/jour de clonazépam pendant 12 mois. Les animaux recevant la dose moyenne et la dose élevée ont pris moins de poids par rapport aux témoins. On a noté les changements importants suivants dans les valeurs biologiques : diminution des taux d’hémoglobine et de l’hématocrite chez les animaux recevant les doses moyenne et élevée, diminution du rapport albumine/globuline due à la réduction du taux d’albumine et à l’augmentation du taux de globulines chez les animaux recevant la dose élevée, hausse du taux de phosphatase alcaline et du taux de bilirubine avec la dose élevée. On a remarqué une augmentation notable du poids du foie chez les animaux recevant la dose élevée.

Carcinogenèse : Aucune étude de carcinogénicité de 2 ans n’a été menée avec le clonazépam. Cela dit, dans une étude de 18 mois sur l’administration à long terme chez le rat, aucun changement histopathologique lié au traitement n’a été observé, pas même avec la dose la plus élevée de 300 mg/kg/jour.

Mutagenèse : Des épreuves de génotoxicité basées sur des systèmes bactériens avec activation métabolique in vitro ou par passage sur l’hôte n’ont fait ressortir aucune génotoxicité avec le clonazépam.

Infertilité : Des études évaluant la fertilité et la capacité générale de reproduction chez le rat ont révélé un taux réduit de grossesse et de survie des petits à des doses de 10 et de 100 mg/kg/jour.

Tératogenèse : Aucun effet indésirable sur la mère, l’embryon ou le fœtus n’a été noté chez la souris et le rat après l’administration par voie orale pendant la période d’organogenèse de doses de clonazépam allant jusqu’à 20 et 40 mg/kg/jour, respectivement.

Lors de plusieurs études chez le lapin, on a observé, après l’administration de doses de clonazépam allant jusqu’à 20 mg/kg/jour, une faible incidence non reliée à la dose d’un type similaire de malformations (fissure palatine, paupières ouvertes à la naissance, fusion de sternèbres et malformations touchant les membres).

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