PMS-Digoxin : monographie de produit

1 INDICATIONS

pms-DIGOXIN (comprimés de digoxine et solution orale de digoxine) est indiqué pour :

• Insuffisance cardiaque congestive : pms-DIGOXIN est indiqué pour le traitement de l'insuffisance cardiaque légère ou modérée. pms-DIGOXIN augmente la fraction d'éjection ventriculaire gauche et atténue les symptômes d'insuffisance cardiaque mis en évidence par la capacité d'effort, les hospitalisations et les soins d'urgence reliés à l'insuffisance cardiaque, sans effet sur la mortalité. Si possible, pms-DIGOXIN devrait être utilisé avec un diurétique et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, toutefois, l’ordre optimal pour l'administration initiale de ces trois médicaments ne peut être spécifié.

  Habituellement, l’administration de la digoxine se continue une fois que l'insuffisance cardiaque a été maîtrisée, sauf si une cause déclenchante connue n'a été corrigée. Des études ont démontré que l'arrêt de la digoxine chez des insuffisants cardiaques pouvait empirer l'état fonctionnel, réduire la capacité d'effort et la fraction d'éjection ventriculaire gauche. Par conséquent, si la digoxine est difficile à réguler chez un patient ou si le risque d'intoxication est important (p. ex., patients avec une fonction rénale instable ou une kaliémie fluctuante), on peut envisager un retrait prudent de la digoxine. Si l’administration de la digoxine est arrêtée, le patient doit être suivi régulièrement pour déceler tout signe clinique d'insuffisance cardiaque récidivante.

• Fibrillation auriculaire : pms-DIGOXIN est indiqué pour le contrôle de la rapidité de réponse ventriculaire chez les patients présentant une fibrillation auriculaire chronique.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Enfants (tranche d’âge) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de [Marque nominative] dans la population pédiatrique ont été démontrées. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation dans la population pédiatrique. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Modifications posologiques pour les populations spéciales; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.3 Enfants; 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 70 ans) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.4 Personnes âgées; 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

• Les glucosides digitaliques sont contre-indiqués en cas de fibrillation ventriculaire.
• Chez un patient donné, tout effet indésirable exigeant l’arrêt définitif d’une autre préparation digitalique constitue habituellement une contre-indication au traitement par pms-DIGOXIN (comprimés de digoxine, D.N.C. et solution orale de digoxine, D.N.C.). L’hypersensibilité à pms-DIGOXIN est une contre-indication en soi.
• Quoique rare, l’allergie à la digoxine peutse produire. Toutefois, l’allergie n’étant pas nécessairement provoquée par toutes les préparations digitaliques, on peut, le cas échéant, essayer avec prudence un autre glucoside digitalique.

pms-DIGOXIN est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 « FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ».

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Il peut être nécessaire de changer considérablement les recommandations posologiques relatives à la digoxine en raison de la sensibilité particulière de chaque patient au médicament, à la présence d’affections associées ou à l’utilisation concurrente d’autres médicaments.

En choisissant la dose de digoxine, il faut tenir compte d’un certain nombre de facteurs :

• Le poids corporel du patient. Les doses doivent être calculées en fonction du poids (idéal) du patient.
• La fonction rénale du patient, préférablement évaluée d’après la clairance estimée de la créatinine.
• L’âge du patient. Les nourrissons et les enfants requièrent des doses de digoxine différentes de celles des adultes. En outre, un âge avancé peut indiquer une fonction rénale réduite, même lorsque la concentration sérique de créatinine est normale (c.-à-d., inférieure à 1,5 mg/dL).
• Les maladies coexistantes, les médicaments administrés en concomitance et tout autre facteur susceptible de modifier le profil pharmacocinétique ou pharmacodynamique de la digoxine (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). • La dose efficace la plus faible devrait être utilisée comme dose d’entretien, pour minimiser les effets secondaires toxiques.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Concentration sérique de digoxine

En général, la dose de digoxine utilisée devrait être déterminée en fonction des données cliniques. Toutefois, une mesure de la concentration sérique de digoxine peut aider le clinicien à déterminer quand la digitalisation est adéquate et à juger les risques d’intoxication par la digoxine. Chez environ les deux tiers des adultes considérés comme adéquatement digitalisés (sans signe d’intoxication), la concentration sérique de digoxine se situe entre 0,8 et 2,0 ng/mL. Toutefois, la digoxine peut avoir des bienfaits cliniques même à une concentration inférieure à cet intervalle. Chez environ les deux tiers des patients adultes présentant une intoxication clinique, la concentration sérique de digoxine est supérieure à 2,0 ng/mL. Par conséquent, un tiers des patients présentant une intoxication clinique a une concentration sérique de digoxine inférieure à 2,0 ng/mL, indiquant que les valeurs inferieures à 2,0 ng/mLn’excluent pas la possibilité que tel ou tel signe ou symptôme soit relié au traitement par la digoxine. Il y a aussi de rares cas de patients incapables de tolérer la digoxine à une concentration sérique inférieure à 0,8 ng/mL. Par conséquent, la concentration sérique de digoxine devrait toujours être interprétée dans le contexte clinique global et il ne faut pasreposer la décision d’augmenter ou de diminuer la dose du médicament sur une mesure isolée.

Pour laisser suffisamment de temps à la digoxine pour atteindre un état d’équilibre entre le sérum et les tissus, il convient de prélever un échantillon de sérum immédiatement avant d’administrer une dose prévue du médicament. Si cela n’est pas possible, procédez aux prélèvements de sérum 6 à 8 heures au moins après l’administration de la dernière dose, indépendamment de la voie d’administration ou de la forme pharmaceutique employée. Lorsque la digoxine est administrée une fois par jour, la concentration sérique est de 10 à 25% plus basse si le prélèvement a lieu après 24 heures que s’il a lieu après 8 heures selon la fonction rénale du patient. Lorsque la digoxine est administrée deux fois par jour, la concentration sérique varie peu suivant l’heure du prélèvement, que celui-ci ait lieu 8 heures ou 12 heures après une dose.

En cas de discordance entre la concentration sérique signalée et la réponse clinique observée, le clinicien devrait tenir compte des possibilités suivantes :

• Une difficulté d’ordre analytique lors du dosage.
• Un prélèvement de sérum à un moment inopportun.
• L’administration d’un glucoside digitalique autre que la digoxine.
• Des affections (décrites à la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) causant une diminution de la sensibilité du patient à la digoxine. • Une baisse aiguë de la concentration sérique de digoxine durant une période d’efforts sans changement d’efficacité clinique, du fait d’une fixation accrue de la digoxine aux muscles squelettiques.

Insuffisance cardiaque

Adultes : La digitalisation peut être effectuée suivant deux démarches générales variant au niveau des posologies et des fréquences d’administration, mais maintenant la quantité totale de digoxine accumulée dans l’organisme.

• Pour une digitalisation rapide, on administre d’abord une dose d’attaque, fondée sur l’accumulation maximale prévue de digoxine dans l’organisme, puis on calcule la dose d’entretien comme un pourcentage de la dose d’attaque.
• Pour une digitalisation plus graduelle, on administre la dose d’entretien appropriée dès le début, ce qui entraîne une accumulation plus lente de la digoxine dans l’organisme. On obtient la concentration sérique de digoxine à l’état stationnaire au bout d’une période égale à environ 5 fois la demi-vie du médicament chez ce patient. Selon la fonction rénale du patient, cette période peut être comprise entre une et trois semaines.

Digitalisation rapide avec dose d’attaque

Une accumulation maximale de 8 à 12 mcg/kg de digoxine dans l’organisme devrait procurer l’effet thérapeutique recherché, avec un risque minimal d’intoxication, chez la plupart des patients insuffisants cardiaques dont le rythme sinusal est normal. En cas d’insuffisance rénale, alors que la distribution et l’élimination de la digoxine sont altérées, il faut déterminer l’accumulation maximale de digoxine dans l’organisme de manière conservatrice (6 à 10 mcg/kg) (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La dose d’attaque devrait être administrée en plusieurs fractions, la première représentant la moitié environ de la dose totale. Les fractions restantes de la dose totale prévue peuvent ensuite être administrées à intervalles de 6 à 8 heures, en évaluant soigneusement la réponse clinique du patient avant d’administrer chaque dose additionnelle.

Si la réponse clinique du patient oblige à viser une dose totale de digoxine différente de la dose calculée au préalable, le calcul de la dose d’entretien doit reposer sur la quantité du médicament réellement administrée.

Une dose d’attaque unique de 500 à 750 mcg (0,5 à 0,75 mg) de comprimés pms-DIGOXIN produit habituellement un effet décelable après 0,5 à 2 heures et un effet maximal après 2 à 6 heures. Des doses additionnelles de 125 à 375 mcg (0,125 à 0,375 mg) peuvent être administrées avec prudence toutes les 6 à 8 heures, jusqu’à ce qu’une manifestation clinique d’effet adéquat soit observée. Chez un patient de 70 kg, la quantité usuelle de comprimés pms-DIGOXIN permettant une accumulation maximale de 8 à 12 mcg/kg de digoxine dans l’organisme est de 750 à 1250 mcg (0,75 à 1,25 mg).

La digitalisation rapide est souvent obtenue par injection de la digoxine, pour ensuite passer aux comprimés de digoxine pour le traitement de maintien. Lorsqu’un patient est passé d’une formulation intraveineuse de digoxine à une formulation orale, il faut tenir compte des différences de biodisponibilité en calculant les doses d’entretien (voir le tableau 7, section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Tableau 1 Doses quotidiennes usuelles de pms-DIGOXIN (mcg) pour maintenir une accumulation estimative maximale de 10 mcg/kg dans l’organisme

*Ccr = clairance de la créatinine, corrigée à 70 kg de poids corporel ou à 1,73 m2 de surface corporelle. Pour les adultes, si on ne dispose que de la concentration sérique de créatinine (Scr), on peut évaluer la Ccr (corrigée à 70 kg de poids corporel) chez les hommes par la formule : (140 - âge) / Scr. Chez les femmes, ce résultat doit être multiplié par 0,85. Remarque : Cette formule ne peut être utilisée pour évaluer la clairance de la créatinine chez les enfants.

** En l’absence de l’administration d’une dose d’attaque.

*** 62,5 mcg = 0,0625 mg

Exemple : D’après le tableau 3, un patient insuffisant cardiaque, dont le poids maigre est de 70 kg et la Ccr de 60 mL/min, devrait recevoir une dose quotidienne de 250 mcg (0,25 mg) de pms-DIGOXIN, habituellement après le repas du matin. En l’absence de l’administration d’une dose d’attaque, on peut prévoir que la concentration sérique de digoxine à l’état stationnaire serait atteinte chez ce patient dans environ 11 jours.

Modifications posologiques pour les populations spéciales

Personnes âgées

Compte tenu de l'incidence plus élevée de maladies concomitantes (rénales, hépatiques et cardiovasculaires) et de médicaments concomitants chez les personnes âgées, pms-DIGOXIN doit être utilisé avec prudence dans cette population. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.4 Personnes âgées.

Enfants

En général, on recommande d’administrer des doses quotidiennes fractionnées chez les nourrissons et les jeunes enfants (de moins de 10 ans). La clairance rénale de la digoxine est diminuée durant la période néonatale et les changements appropriés à la posologie doivent être apportés. Cette situation est particulièrement marquée chez les prématurés. Après la période néonatale immédiate, les enfants ont habituellement besoin de doses proportionnellement plus importantes que les adultes par rapport à leur poids ou à leur surface corporelle. Pour les enfants de plus de 10 ans, la posologie est la même que pour les adultes, proportionnellement à leur poids ou à leur surface corporelle. Selon certains chercheurs, les nourrissons et les jeunes enfants toléreraient des concentrations sériques légèrement plus élevées que les adultes.

Le tableau 2 montre les doses d’entretien quotidiennes pour chaque groupe d’âge. Ces doses devraient assurer l’effet thérapeutique avec le minimum de risque d’intoxication chez la plupart des patients présentant une insuffisance cardiaque avec un rythme sinusal normal. Ces recommandations présument que la fonction rénale est normale.

Tableau 2 Doses quotidiennes d’entretien de comprimés pms-DIGOXIN chez les enfants dont la fonction rénale est normale

Renseignements supplémentaires sur la solution orale de digoxine

Digitalisation rapide avec une dose d’attaque : Une injection de digoxine pédiatrique peut être utilisée pour obtenir une digitalisation rapide, en passant àune formulation orale de pms-DIGOXIN pour le traitement d’entretien. Lorsqu’on fait passer un patient d’une formulation intraveineuse de digoxine àune formulation orale, il faut tenir compte des différences de biodisponibilité en calculant les doses d’entretien (voir le tableau 3 ci-dessous et le tableau 7 dans la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.2 Pharmacodynamie).

Une accumulation maximale de 8 à 12 mcg/kg de digoxine dans l’organisme devrait procurer l’effet thérapeutique recherché, avec le minimum de risque d’intoxication, chez la plupart des insuffisants cardiaques dont le rythme sinusal est normal. Chez les insuffisants rénaux, la distribution et l’élimination de la digoxine sont altérées et il faut déterminer l’accumulation maximale de digoxine dans l’organisme de manière conservatrice (c.-à-d., 6 à 10 mcg/kg [voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS]).

Le tableau 3 montre les doses digitalisantes et les doses d’entretien quotidiennes pour chaque groupe d’âge. Ces doses devraient assurer l’effet thérapeutique avec le minimum de risque d’intoxication chez la plupart des patients présentant une insuffisance cardiaque avec un rythme sinusal normal. Ces recommandations présument que la fonction rénale est normale.

La dose d’attaque devrait être administrée en plusieurs fractions, la première représentant la moitié environ de la dose totale. Les fractions restantes de la dose totale prévue peuvent être ensuite administrées à intervalles de 6 à 8 heures, en évaluant soigneusement la réponse clinique du patient avant d’administrer chaque dose additionnelle. Si la réponse clinique du patient oblige à viser une dose totale de digoxine différente de la dose calculée au préalable, le calcul de la dose d’entretien doit reposer sur la quantité du médicament réellement administrée.

Tableau 3 Doses usuelles de digitalisation et d’entretien pour une solution orale de digoxine chez les enfants dont la fonction rénale est normale, fondées sur le poids maigre

Chez les enfants souffrant d’une maladie rénale, les doses de digoxine doivent être ajustées très soigneusement en fonction de la réponse clinique.

Digitalisation graduelle avec une dose d’entretien : Pour une digitalisation plus graduelle, une dose d’entretien appropriée peut aussi être administrée dès le début. Les pourcentages du tableau 3 peuvent être utilisés pour calculer cette dose chez les patients dont la fonction rénale est normale.

On ne saurait trop insister sur le fait que les posologies suggérées pour les enfants et pour les adultes reposent sur une réponse clinique moyenne des patients et qu’il faut s’attendreà des écarts importants d’un patient à un autre. Par conséquent, pour un patient donné, le choix de la posologie doit absolument reposer sur l’évaluation clinique du patient.

4.4 Administration

La digoxine est habituellement administrée par voie orale à raison d’une seule dose quotidienne. On recommande l’administration fractionnée de la dose aux nourrissons et aux jeunes enfants.

4.5 Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, il est conseillé aux patients de prendre la dose oubliée immédiatement s’ils s’aperçoivent de l’oubli dans les 12 heures de l’heure prévue et de ne pas la prendre s’ils s’aperçoivent de l’oubli plus de 12 heures après l’heure prévue. Les patients ne doivent pas doubler la dose en cas d’oubli et doivent consulter leur médecin s’ils ont oublié de prendre leur médicament 2 jours de suite ou plus.

5 SURDOSAGE

Adultes

On doit arrêter l’administration de la digoxine jusqu’à la disparition complète de l’effet indésirable.

II faut aussi s’efforcer de corriger les facteurs pouvant contribuer à l’effet indésirable (perturbations électrolytiques ou médicaments concomitants). Une fois l’effet indésirable disparu, le traitement par la digoxine peut être réinstauré après une réévaluation soigneuse de la dose.

Le retrait de la digoxine peut suffire à traiter l’effet indésirable. Toutefois, lorsque le surdosage par la digoxine se manifeste d’abord par une arythmie cardiaque, un traitement additionnel peut être nécessaire.

Si le trouble du rythme est une bradyarythmie symptomatique ou un bloc cardiaque, il convient d’envisager d’inverser l’intoxication en administrant DIGIBIND® (fragments d’anticorps spécifiques de la digoxine (Fab (ovins))) (voir la sous-section Surdosage digitalique massif), de l’atropine, ou en insérant un stimulateur cardiaque temporaire. Toutefois, en cas de bradycardie asymptomatique ou de bloc cardiaque relié à la digoxine, le retrait temporaire du médicament et la surveillance cardiaque peuvent suffire.

Si le trouble du rythme est une arythmie ventriculaire, il convient d’envisager de corriger les troubles de l’équilibre électrolytique, en particulier en présence d’une hypokaliémie (voir la sous-section Administration de potassium) ou d’une hypomagnésiémie. DIGIBIND® est un antidote spécifique de la digoxine et peut être utilisé pour inverser une arythmie ventriculaire due à un surdosage par la digoxine pouvant mettre en jeu la vie du patient.

Administration de potassium

On doit s’efforcer de maintenir la concentration sérique de potassium entre 4,0 et 5,5 mmol/L. Le potassium est habituellement administré par voie orale, mais lorsque la correction d’une arythmie est urgente et que la concentration sérique de potassium est basse, il peut être administré par voie intraveineuse avec précaution. Il convient de surveiller l’électrocardiogramme pour déceler toute manifestation de toxicité du potassium (p. ex., effet pic des ondes T) et d’observer l’effet sur l’arythmie. Les sels de potassium peuvent être dangereux chez les patients qui présentent une bradycardie ou un bloc cardiaque dû à la digoxine (à moins qu’il ne soit d’abord relié à une tachycardie supraventriculaire) ou dans le contexte d’un surdosage digitalique massif (voir la sous-section Surdosage digitalique massif).

Surdosage digitalique massif : Les manifestations toxiques menaçant le pronostic vital sont la tachycardie et la fibrillation ventriculaires graves, les bradyarythmies évolutives et le bloc cardiaque. L’administration d’une dose de digoxine de plus de 10 mg à un adulte précédemment en bonne santé ou de plus de 4 mg à un enfant précédemment en bonne santé ou une concentration sérique à l’état stationnaire dépassant 10 ng/mL entraînent souvent un arrêt cardiaque.

Il convient d’utiliser DIGIBIND® pour inverser les effets toxiques d’un surdosage massif. La décision d’administrer DIGIBIND® à un patient qui a ingéré une dose massive de digoxine et qui n’a pas encore démontré de signes de toxicité menaçant le pronostic vital doit se fonder sur la probabilité d’une manifestation toxique pouvant menacer la vie du patient (voir ci-dessus).

En cas d’ingestion digitalique massive, il faut administrer au patient de fortes doses de charbon activé afin de prévenir l’absorption de la digoxine et lier celle-ci dans l’intestin durant la circulation entéro-entérique. Il peut être indiqué de provoquer des vomissements ou de faire un lavage d’estomac, en particulier lorsque le patient se présente à l’hôpital dans les 30 minutes suivant l’ingestion. Toutefois, on ne doit pas provoquer de vomissements chez un sujet obnubilé.

Si plus de deux heures se sont écoulées depuis l’ingestion ou si le patient présente déjà des signes d’intoxication, il peut être dangereux de déclencher des vomissements ou d’introduire une sonde gastrique, car ces mesures peuvent entraîner une réaction vagale aiguë susceptible d’aggraver une arythmie d’origine digitalique.

L’intoxication digitalique grave peut provoquer une sortie massive du potassium cellulaire entraînant une hyperkaliémie pouvant mettre en danger la vie du patient. L’administration de suppléments de potassium dans le contexte d’une intoxication massive peut être dangereuse et devrait être évitée. Le meilleur traitement en cas d’hyperkaliémie causée par une intoxication digitalique est l’administration de DIGIBIND^®. Un traitement initial par le glucose et l’insuline peut être aussi nécessaire si l’hyperkaliémie elle-même met la vie du patient en danger.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 4– Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

* alcool à 10,0 mL/100 mL de solution orale de pms-DIGOXIN

pms-DIGOXIN (solution orale):

Chaque mL de liquide limpide vert pâle, clair, à saveur de limette, contient 0,05 mg (50 μg) de digoxine. Sans tartrazine. Bouteilles de 115 mL avec compte-gouttes calibré.

pms-DIGOXIN (comprimés) :

0,0625 mg : chaque comprimé rond, pêche, face plate et à bords biseautés, gravé « TOLOXIN » sur la bissecter « 06 » sur un côté et rien de l’autre, contient 0,0625 mg (62,5 mcg) de digoxine. Sans tartrazine. Bouteilles de 100 et 250 comprimés.

0,125 mg : chaque comprimé rond, jaune, face plate et, à bords biseautés portant gravé « TOLOXIN » sur la bissecter « 12 » sur un côté et rien de l’autre, contient 0,125 mg (125 mcg) de digoxine. Sans tartrazine. Bouteilles de 100, 250, 500 et 1000 comprimés.

0,25 mg : Un comprimé rond, blanc, biconvexe, gravé « TOLOXIN » sur la bissecter « 25 » sur un côté et rien de l’autre, contient 0,25 mg (250 mcg) de digoxine. Sans colorant ni tartrazine. Bouteilles de 100, 250, 500 et 1000 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter « ENCADRÉ MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » de la section 3.

Généralités

On a utilisé les digitaliques, seuls ou en association avec d’autres médicaments, dans le traitement de l’obésité. Cette utilisation de la digoxine ou des autres glucosides digitaliques n’est pas justifiée. De plus, étant donné que ces substances peuvent provoquer des arythmies fatales ou d’autres effets indésirables, il est dangereux de les administrer pour le seul traitement de l’obésité.

L’anorexie, les nausées, les vomissements et les arythmies peuvent accompagner l’insuffisance cardiaque ou indiquer une intoxication digitalique. L’évaluation clinique de la cause des symptômes doit être tentée avant de continuer d’administrer le digitalique. Dans de telles circonstances, la mesure de la concentration sérique de digoxine peut aider à décider s’il y a probabilité ou non d’intoxication digitalique. Si on ne peut écarter la possibilité d’une intoxication digitalique et si la situation clinique le permet, il convient de suspendre temporairement l’administration des glucosides cardiotoniques.

L’insuffisance cardiaque accompagnant une glomérulonéphrite aiguë exige une grande prudence dans la digitalisation. Il peut être nécessaire de recourir à des doses d’attaque et d’entretien relativement faibles avec l’utilisation concomitante d’antihypertenseurs et une surveillance étroite est essentielle. On doit cesser le traitement par pms-DIGOXIN (comprimés de digoxine,

D.N.C. et solution orale de digoxine, D.N.C.) dès que possible, surtout si un essai thérapeutique ne se traduit pas par une amélioration. Les patients atteints de cardite grave, telle la cardite liée au rhumatisme articulaire aigu ou la myocardite virale, sont particulièrement sensibles aux troubles du rythme provoqués par la digoxine.

La tolérance à la digoxine des nouveau-nés est très variable. Les nouveau-nés prématurés et immatures sont particulièrement sensibles à l’effet de la digoxine. La posologie du médicament doit donc être non seulement réduite, mais individualisée en fonction du degré de maturité. Il convient aussi de tenir compte de l’insuffisance rénale.

La posologie de la digoxine doit être ajustée avec soin et il faut tenir compte des différences de biodisponibilité entre les préparations parentérales, la solution orale et les comprimés lorsqu'on fait passer le patient d'une préparation à une autre.

Cancérogenèse et mutagenèse

Aucune étude à long terme n’a été menée chez l’animal pour évaluer le pouvoir carcinogène du médicament. Aucune étude de reproduction chez l'animal n’a été menée avec la digoxine pour évaluer son pouvoir mutagène ou sa capacité à affecter la fertilité.

Cardiovasculaire

Utilisation durant une défibrillation électrique : Il peut être souhaitable de réduire la posologie de digoxine avant une défibrillation électrique pour éviter de déclencher des arythmies ventriculaires. Toutefois, le médecin doit tenir compte des conséquences d’une augmentation rapide de la réponse ventriculaire à la fibrillation auriculaire s’il arrête la digoxine un ou deux jours avant la défibrillation. Une défibrillation non urgente doit être reportée si on soupçonne une intoxication digitalique. S’il était imprudent de reporter la défibrillation, il convient de choisir un niveau d’énergie minimum pour commencer, puis d’augmenter le niveau progressivement pour essayer d’éviter de déclencher des arythmies ventriculaires.

Syndrome de dysfonctionnement sinusal et bloc AV : La digoxine peut faire évoluer un bloc AV incomplet vers un bloc cardiaque avancé ou complet, surtout chez les personnes ayant des crises de Stokes-Adams. Chez ces patients, on peut habituellement maîtriser l’insuffisance cardiaque par d’autres mesures et en augmentant la fréquence cardiaque. L’électro-entraînement des ventricules peut être indiqué si la digitalisation est indispensable. La digoxine peut aggraver une bradycardie sinusale ou un bloc SA chez certains patients atteints de la maladie du sinus (c.-à-d. syndrome de dysfonctionnement sinusal). La digoxine n’est pas indiquée pour le traitement de la tachycardie sinusale, à moins que celle-ci ne soit associée une insuffisance cardiaque.

Voie accessoire AV (syndrome de Wolff-Parkinson-White) : La digoxine peut stimuler la transmission de l’influx par la voie de conduction accessoire chez les patients présentant le syndrome de Wolff-Parkinson-White et une fibrillation auriculaire. II peut en résulter une fréquence ventriculaire extrêmement élevée et même une fibrillation ventriculaire.

Utilisation chez les patients dont la fonction systolique du ventricule gauche est préservée : La digoxine peut aggraver l’obstacle à l’éjection chez les patients atteints de sténose hypertrophique sous-aortique idiopathique. À moins que l’insuffisance cardiaque ne soit grave, l’utilité de la digoxine est douteuse. Les patients présentant une péricardite constrictive chronique peuvent ne pas répondre à la digoxine. De plus, la digoxine entraîne parfois une diminution de la fréquence cardiaque, ce qui a pour effet d’abaisser encore le débit cardiaque. L’insuffisance cardiaque imputable à un cœur amyloïde ou à une cardiomyopathie constrictive répond mal au traitement par la digoxine. Les patients souffrant de cardite grave, telle la cardite associée au rhumatisme articulaire ou la myocardite virale, sont particulièrement sensibles aux troubles du rythme provoqués par la digoxine.

Utilisation chez les patients présentant un infarctus du myocarde aigu : Il convient d’utiliser avec prudence la digoxine chez les patients présentant un infarctus du myocarde aigu. L’utilisation de médicaments inotropes chez certains patients dans cette situation peut se traduire par une augmentation indésirable de la demande d'oxygène par le myocarde et par une ischémie.

Tachycardie auriculaire multifocale : La digoxine ne devrait pas être utilisée dans le traitement d'une tachycardie auriculaire multifocale.

Dépendance/tolérance

On n’a signalé aucune pharmacodépendance due à l’utilisation de la digoxine.

Endocrinien/métabolisme

Patients présentant des troubles de l’équilibre électrolytique : Chez les patients présentant une hypokaliémie, l’intoxication par la digoxine peut se produire même si la concentration sérique de digoxine se situe dans les limites de la normale, car la déplétion potassique sensibilise le myocarde à la digoxine. Il est donc souhaitable de maintenir la concentration sérique de potassium à un niveau normal chez les patients traités par la digoxine.

L’hypokaliémie peut être due à un traitement par des diurétiques, par l’amphotéricine B ou par des corticostéroïdes, ou encore à une dialyse péritonéale, à une hémodialyse ou à l’aspiration mécanique de secrétions gastro-intestinales. Elle peut aussi être associée à la malnutrition, à la diarrhée, à des vomissements prolongés, à la vieillesse, à une insuffisance cardiaque ou à une maladie débilitante de longue date ou encore à un traitement par des résines échangeuses d’ions ou par la carbénoxolone. En général, on doit éviter les fluctuations rapides de la concentration sérique de potassium ou d’autres électrolytes et il convient de réserver l’administration i.v. avec le potassium aux circonstances particulières indiquées plus loin (voir la section 5 SURDOSAGE).

Le calcium peut entraîner de graves arythmies chez les patients digitaliques, surtout s’il est administré rapidement par voie i.v. Une hypercalcémie, quelle qu’en soit l’origine, prédispose le patient à l’intoxication digitalique. Par contre, l’hypocalcémie peut annuler les effets de la digoxine chez l’humain. La digoxine peut donc se révéler inefficace tant que la concentration sérique de calcium n’a pas été ramenée à la normale. Ces interactions s’expliquent par le fait que le calcium influe sur la contractilité et l’excitabilité du cœur d’une manière similaire à la digoxine.

L’hypomagnésiémie peut prédisposer à l’intoxication digitalique. Si on décèle une carence en magnésium chez un patient traité à la digoxine, on doit adopter un traitement de suppléance.

Utilisation dans les troubles thyroïdiens et les états hypermétaboliques : Les besoins de digoxine diminuent en cas d’hypothyroïdie. La réponse à la digoxine est normale lorsque l’hypothyroïdie est compensée. En cas d’insuffisance cardiaque et/ou d’arythmie auriculaire due à un état hypermétabolique ou hyperdynamique (p. ex., hyperthyroïdie, hypoxie ou shunt artério-veineux), la meilleure intervention est le traitement de l’affection sous-jacente. Les arythmies auriculaires associées aux états hypermétaboliques sont particulièrement résistantes au traitement par la digoxine. Si on utilise la digoxine, il faut faire attention à éviter l’intoxication.

Rénal

Patients ayant une maladie rénale : Chez les patients insuffisants rénaux, la dose d’entretien de digoxine requise est inférieure à la dose d’entretien usuelle (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Si le patient a reçu de la digoxine durant la semaine précédente ou toute autre préparation digitalique excrétée moins rapidement durant les deux semaines précédentes, il faut réduire la dose de digoxine en conséquence. L’intoxication par la digoxine est plus fréquente et dure plus longtemps chez les insuffisants rénaux, car l’excrétion du médicament est ralentie. On peut donc s’attendre à ce que la dose de digoxine requise soit moins forte en cas d’affection rénale modérée ou grave (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les personnes âgées ont souvent besoin de doses inférieures aux doses recommandées du fait de l’affaiblissement de la fonction rénale et de l’excrétion. La demi-vie du médicament étant prolongée chez les insuffisants rénaux, il faut plus de temps pour obtenir initialement ou de nouveau la concentration de l’état stationnaire que chez les patients dont la fonction rénale est normale.

Surveillance et tests de laboratoire

Il convient d’évaluer régulièrement les électrolytes sériques et la fonction rénale (azote uréique du sang et/ou créatinine sérique) chez les patients traités par pms-DIGOXIN. La fréquence des évaluations dépend des circonstances cliniques. Voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION pour obtenir des renseignements détaillés concernant la concentration sérique de digoxine.

L’utilisation de doses thérapeutiques de digoxine peut causer un allongement de l’intervalle PR et une dépression du segment ST à l’électrocardiogramme. La digoxine peut produiredes changements ST-T faussement positifs à l’électrocardiogramme durant les tests d’effort. Ces réactions électrophysiologiques représentent un effet attendu du médicament et ne constituent pas une indication de toxicité.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Effets tératogènes : Aucune étude de reproduction n’a été menée chez l’animal avec la digoxine. On ignore également si la digoxine administrée à une femme enceinte peut être nocive pour le fœtus ou si elle peut affecter la capacité de reproduction, bien qu’aucun cas d’effet tératogène imputable à l’utilisation de la digoxine durant la grossesse n’ait été signalé depuis la mise en marché de la digoxine en 1929. La digoxine ne devrait être administrée à une femme enceinte qu’en cas de besoin manifeste.

7.1.2 Allaitement

Des études ont montré que les concentrations de digoxine dans le sérum et le lait maternel étaient similaires. Toutefois, la dose quotidienne estimée à laquelle le nourrisson serait exposé est bien inférieure à la dose d’entretien habituellement prescrite aux nourrissons et ne devrait donc avoir aucun effet pharmacologique sur l’enfant. II convient néanmoins de faire preuve de prudence lorsqu’on administre de la digoxine à une femme qui allaite.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 10 ans) : Les glucosides digitaliques constituent une cause importante d’empoisonnement accidentel chez les enfants. La tolérance à la digoxine des nouveau-nés est très variable, du fait de la clairance rénale réduite du médicament. Les nouveau-nés prématurés et immatures sont particulièrement sensibles à l’effet de la digoxine. De ce fait, la posologie du médicament doit être non seulement réduite, mais individualisée en fonction du degré de maturité de l’enfant, dont la clairance rénale augmente avec l’âge. Les enfants de plus d’un mois ont généralement besoin de doses proportionnellement plus fortes que les adultes, calculées en fonction de leur poids ou de leur surface corporelle.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 70 ans) : Bien qu’aucune étude appropriée sur la relation entre l’âge et les effets des glucosides digitaliques n’ait été menée chez des personnes âgées, l’expérience acquise de la digoxine concerne essentiellement cette population. Les personnes âgées sont plus susceptibles de faire de l’insuffisance rénale reliée à l’âge, ce qui risque d’augmenter notablement la demi-vie d’élimination de la digoxine. En outre, le volume de distribution des digitaliques peut être réduit chez les personnes âgées du fait de la diminution de la masse musculaire. Ces facteurs peuvent contribuer à la toxicité des digitaliques chez les personnes âgées.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Adultes

En général, les effets indésirables de la digoxine dépendent de la dose et se produisent à des doses plus fortes que celles requises pour obtenir un effet thérapeutique. Les effets indésirables sont donc moins fréquents quand on utilise la digoxine en se conformant àl’intervalle posologique recommandé ou à l’intervalle de concentration sérique thérapeutique et lorsque l’on porte une attention stricte aux affections et aux médicaments concomitants.

Certains patients peuvent être particulièrement sensibles aux effets secondaires de la digoxine. La posologie du médicament devrait donc toujours être choisie avec soin et ajustée àl’état clinique du patient. Autrefois, lorsque de fortes doses de digoxine étaient utilisées et que peu d’attention était portée à l’état clinique ou aux médicaments concurrents, les effets indésirables de la digoxine étaient plus fréquents et plus intenses. Les effets indésirables cardiaques représentaient environ la moitié de ces effets indésirables, les troubles gastro-intestinaux, environ un quart, et les troubles du système nerveux central (SNC) et autres troubles, environ un quart. Les données disponibles suggèrent maintenant que l’incidence et l’intensité de l’intoxication par la digoxine ont diminué notablement au cours des dernières années. Lors de récentes études cliniques contrôlées portant sur des patients ayant une insuffisance cardiaque essentiellement légère ou modérée, l’incidence de ces effets indésirables était comparable chez les patients prenant la digoxine et chez les patients prenant un placebo. Lors d’une importante étude de mortalité, l’incidence d’hospitalisation pour intoxication possible par la digoxine était de 2 % chez les patients prenant pms-DIGOXIN contre 0,9 % chez les patients prenant un placebo. Au cours de cette étude, les manifestations d’intoxication par la digoxine les plus fréquentes étaient les troubles intestinaux et les troubles cardiaques, les manifestations du SNC étaient moins fréquentes.

Cardiovasculaire

Chez les adultes atteints de cardiopathie, les arythmies le plus souvent associées àl’intoxication par la digoxine sont les extrasystoles ventriculaires monomorphes ou polymorphes, surtout avec bigéminisme ou trigéminisme. Un bigéminisme qui persiste au repos, mais qui disparaît à l’effort quand il y a accroissement du rythme sinusal, était traditionnellement acceptable dans le traitement de certaines arythmies. L’intoxication digitalique peut donner lieu à une tachycardie et à une fibrillation ventriculaire. La dissociation auriculo-ventriculaire (AV), l’accélération du rythme jonctionnel (nodal) et la tachycardie auriculaire avec bloc sont aussi des arythmies fréquentes causées par un surdosage de digoxine. Le ralentissement excessif du pouls constitue un signe clinique du surdosage de digoxine. Le bloc AV (Wenckebach) progressif peut évoluer en bloc cardiaque complet (avec asystole).

Remarque : L’électrocardiogramme (ECG) est essentiel pour déterminer la présence et lanature de ces troubles cardiaques.

La digoxine peut entraîner d’autres changements à l’ECG (p. ex., allongement de l’intervalle PR, abaissement du segment ST). Ces changements reflètent un effet de la digoxine mais ne sont pas nécessairement associés à une intoxication digitalique. Une toxicité cardiaque peut aussi se manifester à des doses thérapeutiques chez des patients lorsque des affections altèrent leur sensibilité à la digoxine (voir la section 7 MISES EN GARDE ETPRÉCAUTIONS).

Gastro-intestinal

L’anorexie, les nausées, les vomissements et, plus rarement, la diarrhée sont souvent les premiers symptômes d’un surdosage. Toutefois, une insuffisance cardiaque non contrôlée peut aussi s’accompagner de ces symptômes. On a signalé de rares cas de douleurs abdominales associées à l’utilisation de la digoxine.

Il est déconseillé de se fier aux nausées comme signe avertisseur d’un surdosage de digoxine, car des arythmies peuvent se produire avant.

Système nerveux central

Des troubles visuels (vision floue, xanthopsie), des céphalées, de la fatigue, de l’apathie, une psychose et des troubles mentaux (p. ex., anxiété, dépression, délire et hallucinations) peuvent se produire.

Autres

On a parfois observé de la gynécomastie après l’utilisation prolongée de la digoxine. La thrombocytopénie et les éruptions maculo-papuleuses et autres réactions cutanées ont rarement été observées.

Nourrissons et enfants

L’intoxication chez les nourrissons et les enfants diffère de celle observée chez les adultes à bien des égards. Anorexie, nausées, vomissements, diarrhée et troubles du SNC peuvent être présents, mais sont rares comme symptômes initiaux chez les nourrissons. Les arythmies cardiaques sont des signes plus fiables d’intoxication. La digoxine peut provoquer tous les types d’arythmie chez les enfants. Les arythmies les plus fréquentes sont les troubles de la conduction ou les tachyarythmies supra ventriculaires, p. ex., la tachycardie auriculaire avec ou sans bloc et la tachycardie fonctionnelle (nodale). Les arythmies ventriculaires sont plus rares. La bradycardie sinusale peut aussi être un signe avertisseur d’intoxication par la digoxine, surtout chez les nourrissons, et ce, même en l’absence d’un bloc cardiaque de premier degré. Toute arythmie ou altération de la conduction cardiaque qui apparaît chez un enfant traité à la digoxine doit être considérée comme une conséquence d’une intoxication par la digoxine, jusqu’à ce qu’une évaluation plus approfondie démontre le contraire.

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Le tableau 5 résume les incidences des effets indésirables mentionnés ci-dessus chez des patients traités par des comprimés de pms-DIGOXIN ou par un placebo dans le cadre de deux études de retrait, randomisées, à double insu, contrôlées par placebo. Les patients de ces études recevaient aussi des diurétiques, avec ou sans inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.

L’état de ces patients était stabilisé par la digoxine. Les patients ont été répartis au hasard entre un groupe digoxine et un groupe placebo. Les résultats présentés dans le tableau 5 indiquent les effets chez les patients après l’ajustement de la posologie en fonction de la concentration sérique de digoxine et un suivi soigneux. Ces effets indésirables correspondent aux résultats observés lors d’une étude de mortalité contrôlée par placebo de grande envergure (étude DIG), dans laquelle plus de la moitié des patients ne recevaient pas de digoxine lors de l’inclusion dans l’étude.

Tableau 5 Effets indésirables des comprimés pms-DIGOXIN lors de deux études de retrait à double insu, contrôlées par placebo, à groupes parallèles (nombre de patients signalant les effets)

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Gastro-intestinal : douleur abdominale, ischémie intestinale, nécrose hémorragique des intestins.

Autre : thrombocytopénie, éruptions maculo-papuleuses et autres réactions cutanées.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Les glucosides digitaliques ont un intervalle thérapeutique étroit et les changements dans les caractéristiques pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques de la digoxine dus aux interactions de médicaments avec la digoxine peuvent se traduire par une intoxication ou une sous digitalisation. La présence ou la modification d’un état pathologique sous-jacent peut aussi causer des changements dans la pharmacocinétique et/ou la pharmacodynamie de la digoxine et compliquer ou favoriser une interaction entre la digoxine et des médicaments. Étant donné l’existence d’un risque d’intoxication par la digoxine et le fait que la signification clinique d’une interaction peut varier et ne pas être nécessairement prévisible, il est important d’évaluer soigneusement l’ajout ou le retrait d’un médicament à un schéma thérapeutique contenant de la digoxine dans le contexte du patient et de sa situation clinique.

Les corticostéroïdes et les diurétiques épuisant le potassium peuvent être des facteurs majeurs d’intoxication digitalique. Le calcium peut entraîner de graves arythmies chez les patients digitalisés, surtout s’il est administré rapidement par voie intraveineuse. La quinidine, le vérapamil, l’amiodarone, la propafénone, l’indométhacine, l’itraconazole, l’alprazolam et la spironolactone entraînent un accroissement de la concentration sérique de digoxine du fait d’une réduction de la clairance et/ou du volume de distribution du médicament, provoquent une montée de la concentration sérique de digoxine impliquant par le fait même un risque d'intoxication digitalique. Cette montée semble proportionnelle à la dose.

Certains antibiotiques (l’érythromycine, la clarithromycine (et peut-être d’autres antibiotiques macrolides) et la tétracycline) peuvent accroître l’absorption de la digoxine dans la partie inférieure de l’intestin par métabolisme bactérien chez les patients qui neutralisent la digoxine et augmenter le risque d’intoxication digitalique. Des études récentes ont démontré que des bactéries coliques spécifiques présentes dans les voies gastro-intestinales inférieures transformaient la digoxine en produits de réduction cardio-inactifs, diminuant du même coup sa biodisponibilité. Bien que la neutralisation de ces bactéries par les antibiotiques soit rapide, la concentration sérique de digoxine s’élève proportionnellement avec la demi-vie d’élimination du médicament. La concentration sérique de digoxine s’élève en rapport avec le degré de l’élimination bactérienne et peut, dans certains cas, doubler.

La propanthéline et le diphénoxylate peuvent augmenter l’absorption de la digoxine en diminuant la motilité intestinale. Les antiacides, l’association kaolin-pectine, la sulfasalazine, la néomycine, la cholestyramine, la phénytoine, le millepertuis (Hypericum perforatum) et certains agents anticancéreux peuvent entraver l’absorption intestinale de la digoxine, ce qui se traduit par un abaissement imprévu de la concentration sérique. L’administration d’extrait thyroïdien à un patient hypothyroïdien digitalisé peut accroître les besoins posologiques en digoxine.

L’utilisation concomitante de digoxine et d’un sympathomimétique augmente le risque d’arythmie cardiaque, car ces deux agents stimulent le foyer ectopique. La succinylcholine peut provoquer une expulsion soudaine de potassium des cellules musculaires, ce qui peut être à l’origine d’arythmies chez les patients digitalisés. Bien que l’association de digoxine et d’agents α-bloquants ou d’inhibiteurs calciques puisse se révéler utile pour maîtriser la fibrillation auriculaire, les effets additifs sur la conduction AV peuvent amener un bloc cardiaque complet.

Étant donné la variabilité considérable de ces interactions, on doit veiller à individualiser la posologie de la digoxine chez les patients recevant simultanément plusieurs médicaments. En outre, il convient d’être prudent en associant la digoxine à tout médicament pouvant causer une détérioration notable de la fonction rénale, car le déclin de la filtration glomérulaire ou de la sécrétion tubulaire peut empêcher l’excrétion de la digoxine.

9.3 Interactions médicament-comportement

La concentration sérique de digoxine peut diminuer fortement durant des périodes d’effort sans changement d’efficacité clinique du fait de la fixation accrue de la digoxine aux muscles squelettiques.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 6– Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles

de

preuve

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

La quantité de digoxine absorbée peut être réduite lorsque la dose orale de digoxine est prise avec des repas riches en fibres de son. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 6, Fibres de son, alimentaires.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Le millepertuis (Hypericum perforatum) peut empêcher l’absorption intestinale de la digoxine, avec une baisse imprévue de la concentration sérique de digoxine. Il est recommandé aux patients de consulter leur médecin avant de prendre des médicaments à base de plantes médicinales.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

L’utilisation de doses thérapeutiques de digoxine peut causer un allongement de l’intervalle PR et un abaissement du segment ST à l’électrocardiogramme. La digoxine peut produire des changements ST-T faussement positifs à l’électrocardiogramme durant les tests d’effort. Ces réactions électrophysiologiques représentent un effet attendu du médicament et ne constituent pas une indication de toxicité.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’influence des glucosides digitaliques sur le myocarde dépend de la dose et comporte à la fois une action directe sur le muscle cardiaque et le système de conduction spécialisé et des actions indirectes sur le système cardiovasculaire par l’intermédiaire du système nerveux autonome. Les actions indirectes par l’intermédiaire du système nerveux autonome comprennent une action vagomimétique responsable des effets des digitaliques sur les nœuds sinoauriculaires (SA) et auriculoventriculaires (AV), et une sensibilisation des barorécepteurs qui se traduit par une augmentation de l’activité nerveuse au niveau du sinus carotidien et par une accentuation de l’inhibition du système sympathique pour toute augmentation de la pression artérielle moyenne.

Les conséquences pharmacologiques de ces effets directs et indirects sont un accroissement de la force et de la vitesse de contraction systolique du myocarde (action inotrope positive), un ralentissement de la fréquence cardiaque (effet chronotrope négatif) et un ralentissement de la conduction dans le nœud AV. À des doses plus élevées, les digitaliques entraînent une augmentation de l’influx sympathique du SNC vers les nerfs sympathiques cardiaques et périphériques. Cet accroissement de l’activité sympathique peut être un facteur important dans la toxicité cardiaque des digitaliques. La plupart des manifestations extracardiaques de l’intoxication digitalique passent aussi par l’intermédiaire du SNC.

10.2 Pharmacodynamie

La digoxine améliore l’état hémodynamique chez les insuffisants cardiaques. Un traitement de courte et de longue durée par ce médicament augmente le débit cardiaque et diminue la pression artérielle pulmonaire, la pression capillaire pulmonaire bloquée et la résistance vasculaire générale. Ces effets hémodynamiques s’accompagnent d’une augmentation de la fraction d’éjection ventriculaire gauche et d’une diminution des dimensions ventriculaires en fin de systole et en fin de diastole.

Le tableau 7 montre le délai d’apparition d’un effet pharmacologique et le temps nécessaire pour atteindre l’effet maximum avec les préparations de pms-DIGOXIN.

Tableau 7 Délai d’apparition de l’effet et temps nécessaire pour atteindre l’effet maximal avec les produits pms-DIGOXIN

*Documenté pour la rapidité de réponse ventriculaire dans la fibrillation auriculaire, l ’effet inotrope et les changements à l’électrocardiogramme

Inhibition de l’ATPase sodium-potassium : La digoxine inhibe l’ATPase sodium-potassium, une enzyme régulant les quantités de sodium et de potassium à l’intérieur des cellules. L’inhibition de cette enzyme se traduit par une augmentation de la concentration intracellulaire de sodium et par une augmentation de la concentration intracellulaire de calcium (du fait de la stimulation de l’échange sodium-calcium).

Effet inotrope positif : Les ions de sodium et de calcium pénètrent dans les cellules du muscle cardiaque durant chaque cycle de dépolarisation, contraction et repolarisation. Plus la quantité de calcium activateur est grande, plus forte est la contraction.

Actions électrophysiologiques : Les fibres musculaires des oreillettes et des ventricules et les fibres spécialisées de stimulation et de conduction cardiaque ont des réponses et des sensibilités différentes aux glucosides cardiaques, qui sont les résultantes des effets directs de ces médicaments sur les cellules cardiaques et des effets indirects à médiation nerveuse. À la concentration sérique ou plasmatique thérapeutique et non toxique (1 à 2 ng/mL), la digoxine diminue l’automaticité et augmente le potentiel maximal de la membrane diastolique au repos, surtout dans le tissu nodal auriculoventriculaire (AV), du fait d’une augmentation du tonus vagal et d’une diminution de l’activité du système nerveux sympathique. Il se produit également un allongement de la période réfractaire effective et une diminution de la vitesse de conduction dans le tissu nodal AV. À concentration plus élevée, cela peut provoquer une bradycardie ou un arrêt sinusal et/ou un allongement du temps de conduction AV ou un bloc cardiaque.

Fibrillation auriculaire chronique : Chez les patients présentant une fibrillation auriculaire chronique, la digoxine ralentit le taux de réponse ventriculaire rapide, selon une relation dose-effet linéaire, de 0,25 à 0,75 mg/jour.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

L’absorption gastro-intestinale de la digoxine est un processus passif. La digoxine des comprimés est absorbée dans une proportion de 60 à 80 %. Il a été démontré que l’absorption d’une solution orale de digoxine se situait entre 70 à 85 % par rapport à une même dose intraveineuse (biodisponibilité absolue). Lorsque la solution orale ou les comprimés de digoxine sont administrés après des repas, la vitesse d’absorption de la digoxine diminue, mais la quantité totale de digoxine absorbée demeure habituellement la même. Toutefois, si la solution orale ou les comprimés sont ingérés avec un repas riche en fibres de son, la quantité absorbée peut diminuer.

Chez certains patients, la digoxine administrée par voie orale est transformée en produits de réduction cardio-inactifs (p. ex., la dihydrodigoxine) sous l’action de bactéries coliques. Selon certaines données, un patient sur 10 dégrade au moins 40 % de la dose des comprimes ingérés. Il en résulte que certains antibiotiques peuvent augmenter l’absorption de la digoxine chez ces patients. Bien que l’inactivation des bactéries par les antibiotiques soit rapide, la concentration sérique de digoxine augmente à un taux constant avec l’importance de l’interaction bactérienne et peut pratiquement doubler dans certains cas.

Distribution

Après l’administration, la phase de distribution du médicament dure de 6 à 8 heures. Par la suite, une diminution beaucoup plus graduelle de la concentration sérique de digoxine est observée, laquelle dépend de l’élimination du médicament de l’organisme. La hauteur du maximum et la pente de la première partie de la courbe de concentration sérique/temps (phases d’absorption et de distribution) dépendent de la voie d’administration et des caractéristiques d’absorption de la formulation. Les observations cliniques montrent que la concentration sérique élevée de digoxine observée au début du traitement ne correspond pas à la concentration au point d’action, alors qu’à l’utilisation chronique, la concentration sérique atteint un équilibre avec la concentration tissulaire, du fait de la distribution du médicament dans l’organisme, et est corrélée aux effets pharmacologiques. Chez chaque patient, la concentration sérique après distribution est reliée de manière linéaire à la posologie d’entretien et peut être utile dans l’évaluation des effets thérapeutiques et toxiques.

La digoxine est concentrée dans les tissus et a, par conséquent, un grand volume de distribution apparent. La digoxine traverse les barrières hémato-encéphaliques et placentaires. Au moment de l’accouchement, la concentration sérique de digoxine chez le nouveau-né est similaire à celle chez la mère. Environ 20 à 25 % de la digoxine plasmatique est liée aux protéines. Les variations notables de la masse du tissu adipeux n’influencent pas de façon appréciable sur la concentration sérique de la digoxine. Par conséquent, le volume de distribution est corrélé surtout avec le poids maigre (idéal) du patient et non avec son poids total.

Métabolisme

Le métabolisme a lieu partiellement dans l’estomac, mais peut se produire aussi dans le foie. Bien que 16 % seulement d’une dose de digoxine soit métabolisée, un certain nombre de métabolites de la digoxine ont été identifié, ainsi que les voies métaboliques. Les métabolites bis- digitoxoside et mono-digitoxoside sont considérés comme cardioactifs. D’autres métabolites, telle la digoxigénine, sont considérés comme moins cardioactifs que la digoxine. Chez certains patients (représentant environ 10 % des patients prenant de la digoxine), des métabolites cardio- inactifs, telles la dihydrodigoxine et la dihydrodigoxigénine, peuvent provenir du métabolisme de la digoxine par des bactéries intestinales. Chez ces personnes, 40 % ou plus de la dose orale de digoxine peut être transformée en ces produits de réduction inactifs. Le métabolisme de la digoxine ne passe pas par le système enzymatique du cytochrome P-450.

Élimination

L’élimination de la digoxine se fait suivant une cinétique du premier ordre (c.-à-d. que la quantité de digoxine éliminée à tout moment est proportionnelle à la quantité totale de médicament dans l’organisme). Après une administration i.v. de digoxine à des sujets normaux, 50 à 70 % de la dose est excrétée dans l’urine sous forme inchangée. L’excrétion rénale de la digoxine est proportionnelle au taux de filtration glomérulaire et est, en grande partie, indépendante du débit urinaire. La digoxine a une demi-vie de 1,5 à 2 jours chez les sujets dont la fonction rénale est normale.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : Les nouveau-nés tolèrent la digoxine de façon variable, car leur clairance rénale du médicament est réduite. Les prématurés et les nouveau-nés immatures sont particulièrement sensibles au médicament. De ce fait, la posologie doit être réduite et adaptée au degré de maturité de l’enfant, dont la clairance rénale augmente avec l’âge. Les enfants de plus d’un mois ont généralement besoin de doses proportionnellement plus fortes que les adultes, calculées en fonction du poids ou de la surface corporelle (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
• Personnes âgées : Les patients âgés peuvent être plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale reliée à l’âge, ce qui peut augmenter notablement la demi-vie d’élimination de la digoxine. En outre, le volume de distribution des digitaliques peut diminuer chez les patients âgés du fait de la réduction de la masse musculaire. Ces facteurs peuvent favoriser une intoxication digitalique chez ces patients.
• Sexe : La digoxine est éliminée de l’organisme surtout par les reins. Bien que la clairance de la digoxine soit de 10 à 15 % moins élevé chez les femmes que chez les hommes, il n’est pas escompté que l’effet du sexe du patient sur la pharmacocinétique de la digoxine soit cliniquement significatif lorsqu’un traitement par la digoxine est initié ou surveillé. • Polymorphisme génétique : L’effet du polymorphisme génétique sur la pharmaco-cinétique de pms-DIGOXIN n'a pas été étudié.
• Origine ethnique : Les différences pharmacocinétiques de la digoxine selon les races n’ont fait l’objet d’'aucune étude formelle. Le médicament étant éliminé surtout sous forme inchangée par les reins et étant donné qu’il n’existe pas de différence de clairance de la créatinine importante selon les races, aucune différence pharmacocinétique due à la race n’est escomptée.
• Insuffisance hépatique : Les profils de concentration plasmatique de la digoxine chez les patients présentant une hépatite aiguë se situent habituellement dans les limites des profils d’un groupe de sujets en bonne santé.

• Insuffisance rénale : La clairance de la digoxine peut être corrélée principalement avec la fonction rénale, comme l’indique la clairance de la créatinine. Chez les enfants atteints d’une maladie rénale, il faut ajuster la dose de digoxine avec soin en se basant sur la réponse clinique.

  Chez les patients anuriques, la demi-vie de la digoxine est prolongée jusqu’à 4 à 6 jours. Le rendement d’élimination de la digoxine par la dialyse, l’exsanguino-transfusion ou la circulation extracorporelle est faible, parce que la plus grande partie du médicament réside dans les tissus plutôt que dans la circulation sanguine.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

pms-DIGOXIN (solution orale) : Conserver entre 15 °C et 30 °C dans un endroit sec, protégé de la lumière. Éviter d’exposer le médicament à une chaleur excessive.

pms-DIGOXIN (comprimés) : Conserver entre 15 °C et 30 °C dans des contenants étanches, à l’abri de la lumière.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Digoxine

Nom chimique : 3β-[(O-2, 6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1-4)-O-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1-4)-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)oxy]-12β,14-dihydroxy-5β-card-20(22)-enolide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₄₁H₆₄O₁₄ / 780.95 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : La digoxine se présente sous forme de cristaux blancs inodores qui fondent en se décomposant à plus de 230°C. Le médicament est pratiquement insoluble dans l’eau et dans l’éther, il est légèrement soluble dans l’alcool dilué (50 %) et dans le chloroforme et complètement soluble dans la pyridine.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Tableau 8 Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques pour l’insuffisance cardiaque congestive

L’étude principale du groupe DIG (Digitalis Investigation Group) était une étude de mortalité multicentrique, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, portant sur 6 801 insuffisants cardiaques dont la fraction d’éjection ventriculaire gauche était ≤ 0,45. Lors de la randomisation, 67 % étaient de classe I ou II de la NYHA, 71 % avaient une insuffisance cardiaque d’étiologie ischémique, 44 % recevaient de la digoxine et la plupart recevaient un inhibiteur de l’ECA (94 %) et un diurétique (82 %) concomitants. Les patients étaient répartis au hasard entre un groupe placebo et un groupe recevant de la digoxine, dont la dose était ajustée en fonction de l’âge, du sexe, du poids maigre et de la créatinine sérique du patient et ont été suivis pendant un maximum de 58 mois (médiane : 37 mois). La dose quotidienne médiane prescrite était de 0,25 mg.

Deux études à double insu de 12 semaines et contrôlées par placebo portaient sur 178 patients (étude RADIANCE) et sur 88 patients (étude PROVED) présentant une insuffisance cardiaque de classe II ou III de la NYHA et traités précédemment par la digoxine, un diurétique et un inhibiteur de l’ECA (étude RADIANCE seulement). Ces patients ont été répartis au hasard entre un groupe placebo et un groupe recevant de la digoxine.

14.2 Résultats de l’étude

Tableau 9 Résultats des études cliniques contrôlées de la digoxine dans l’insuffisance cardiaque congestive

Études RADIANCE & PROVED

Les deux études ont montré une meilleure préservation de la capacité d’effort chez les patients du groupe digoxine. La poursuite du traitement par digoxine réduisait le risque d’aggravation de l’insuffisance cardiaque, comme le montraient les hospitalisations et les soins d’urgence associés à l’insuffisance cardiaque, ainsi que les besoins de traitement de l’insuffisance cardiaque. L’étude de plus grande (RADIANCE) envergure a aussi montré des avantages reliés au traitement en termes de classe de la NYHA et d’évaluation globale des patients. Dans la petite étude (PROVED), on a noté une tendance en faveur du traitement.

Études DIG

La mortalité globale toutes causes réunies était de 35 %, sans différence entre les groupes (limites de confiance à 95 % pour un risque relatif compris entre 0,91 et 1,07). La digoxine s’accompagnait d’une réduction de 25 % du nombre d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque, d’une réduction de risque de 28 % pour le patient d’être hospitalisé pour insuffisance cardiaque au moins une fois et d’une réduction de 6,5 % du nombre total d’hospitalisations (quelle qu’en soit la cause).

L’utilisation de digoxine s’accompagnait d’une tendance à prolonger le temps menant au décès ou à l’hospitalisation, toutes causes réunies. La tendance était évidente dans les sous-groupes de patients ayant une insuffisance cardiaque légère, ainsi que dans les cas de maladie plus grave comme le montre le tableau 10. Bien que l’effet sur les décès ou les hospitalisations toutes causes réunies ne soit pas statistiquement significatif, une grande partie de l’avantage apparent provenait des effets sur la mortalité et sur les hospitalisations attribuées à l’insuffisance cardiaque. Dans des situations de traitement sans avantage statistiquement significatif apparent d’après le point final primaire de l’étude, les résultats correspondant au point final secondaire doivent être interprétés avec prudence.

Tableau 10 Analyses de la mortalité et des hospitalisations dans des sous-groupes de l’étude DIG avec pms-DIGOXIN durant les deux premières années suivant la randomisation

* Nombre de patients ayant subi un incident durant les 2 premières années par 1000 patients randomisés.

† Risque relatif (intervalle de confiance à 95 %).

‡ Étude DIG auxiliaire.

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude comparative de biodisponibilité standard, randomisée, croisée, a été conduite chez 26 volontaires sains mâles adultes, sur une seule dose orale de comprimé pms-DIGOXIN de 0,25 mg (formulation additionnelle B) contre les comprimés pms-DIGOXIN (formulation originale A) de 0,25 mg de digoxine, et administrée en une dose de 0,5 mg en conditions de jeûne ou non. Les données pharmacocinétiques calculées sont présentées dans les tableaux suivants.

Tableau 11 Résultats pharmacocinétiques de l'étude comparative de biodisponibilité de deux formulations de digoxine chez des volontaires à jeun

¹ pms-DIGOXIN (digoxin) Formulation B.

² pms-DIGOXIN (digoxin) Formulation A (précédemment commercialisé sous le nom LANOXIN^MC)

³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement.

Tableau 12 Résultats pharmacocinétiques de l'étude comparative de biodisponibilité de deux formulations de digoxine chez des volontaires nourris

*n=23; **n=25

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Aucune étude à long terme n’a été menée chez les animaux en vue d’évaluer le potentiel carcinogène ou mutagène ou de déterminer si pms-DIGOXIN a des répercussions sur la fertilité chez les mâles ou les femelles.

⁵ pms-DIGOXIN (digoxin) Formulation B.

⁶ pms-DIGOXIN (digoxin) Formulation A (précédemment commercialisé sous le nom LANOXIN^MC)

⁷ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement.

⁸ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement.