PMS-Hydrochlorothiazide : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

pms-HYDROCHLOROTHIAZIDE (hydrochlorothiazide) est indiqué dans le traitement des affections suivantes :

• Œdème
• Hypertension
• Toxémie de la grossesse

Œdème

pms-HYDROCHLOROTHIAZIDE (hydrochlorothiazide) est indiqué dans le traitement de l’œdème associé à l’insuffisance cardiaque, la cirrhose hépatique, la corticothérapie et l’œstrogénothérapie, la tension prémenstruelle avec œdème et l’œdème d’origine rénale (p. ex., syndrome néphrotique, glomérulonéphrite aiguë et néphropathie chronique). Chez les patients obèses, chez qui la rétention de liquide constitue un facteur de complication, l’hydrochlorothiazide peut favoriser l’élimination de liquides et donc la perte de poids.

Hypertension

pms-HYDROCHLOROTHIAZIDE peut être utilisé seul ou comme traitement d’appoint avec d’autres antihypertenseurs. Cependant, comme il accentue l’effet de ces derniers, leur posologie doit être réduite afin d’éviter une chute excessive de la tension artérielle ainsi que d’autres effets secondaires.

Toxémie de la grossesse

pms-HYDROCHLOROTHIAZIDE peut être utile dans le traitement de la toxémie de la grossesse (y compris l’éclampsie).

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune donnée disponible.

Enfants (0 à 16 ans) : Aucune donnée disponible.

CONTRE-INDICATIONS

• pms-HYDROCHLOROTHIAZIDE (hydrochlorothiazide), comme tous les diurétiques, est contre-indiqué en présence d’anurie.
• L’administration de pms-HYDROCHLOROTHIAZIDE doit être interrompue en cas d’hyperazotémie ou d’oligurie lors du traitement d’une néphropathie évolutive grave.
• pms-HYDROCHLOROTHIAZIDE est contre-indiqué chez les personnes hypersensibles à l’hydrochlorothiazide ou aux autres sulfamides.
• pms-HYDROCHLOROTHIAZIDE est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à l’un ou l’autre des ingrédients de la préparation ou aux constituants du contenant. Pour une liste complète, voir la section Formes posologiques, composition et conditionnement de la présente monographie.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Les patients qui suivent un traitement au long cours par l’hydrochlorothiazide doivent avoir un apport alimentaire de potassium élevé. On recommande d’ailleurs de mesurer périodiquement les électrolytes sériques, afin de déceler tout déséquilibre électrolytique possible.

Les effets antihypertenseurs de ce médicament peuvent être plus accentués chez les patients ayant subi une sympathectomie.

Pouvoir carcinogène et pouvoir mutagène

Aucune donnée disponible.

Appareil cardiovasculaire

Aucune donnée disponible.

Oreilles/nez/gorge

Aucune donnée disponible.

Système endocrinien et métabolisme

Calcium : Les thiazides diminuent l’excrétion du calcium.

Chlorure : Sauf en cas de circonstances extraordinaires (comme en présence de néphropathie ou d’hépatopathie), les cas de carence en chlorure pendant un traitement par les thiazides sont généralement légers et ne requièrent pas de traitement spécifique.

Hyponatrémie de dilution : Une hyponatrémie de dilution peut survenir par temps chaud chez les

patients œdémateux, problème dont le traitement adéquat consiste en une restriction liquidienne plutôt qu’en un apport de sel, sauf dans les rares cas où l’hyponatrémie menace le pronostic vital. En cas de déplétion sodée franche toutefois, le traitement de choix est la recharge en sodium.

Déséquilibre hydro-électrolytique : Les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique doivent être surveillés chez tous les patients sous diurétiques thiazidiques, notamment l’hyponatrémie, l’alcalose hypochlorémique et l’hypokaliémie. Il est particulièrement important de mesurer les électrolytes sériques et urinaires chez les patients qui ont des vomissements excessifs ou qui reçoivent des liquides par voie parentérale. Les signes avant-coureurs de déséquilibre des électrolytes sériques, peu importe la cause sont : la sécheresse buccale, la soif, la faiblesse, la léthargie, la somnolence, l’agitation, la douleur ou les crampes musculaires, la fatigue musculaire, l’hypotension, l’oligurie, la tachycardie et les troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements. Les électrolytes sériques peuvent également être perturbés par d’autres médicaments, les digitaliques par exemple.

Hyperuricémie : L’administration de thiazides peut entraîner une hyperuricémie ou précipiter une crise de goutte aiguë manifeste chez certains patients.

Hypokaliémie : Une hypokaliémie peut survenir, en particulier en cas de diurèse subite, en présence de cirrhose grave ou pendant l’administration concomitante de corticostéroïdes ou d’ACTH. Peut également contribuer à l’hypokaliémie une perturbation de l’apport électrolytique oral. L’hypokaliémie peut augmenter la sensibilité du cœur aux effets toxiques des digitaliques ou entraîner une réponse exagérée à ces agents (p. ex., augmentation de l’irritabilité des ventricules). Elle peut être évitée ou traitée par l’administration de suppléments de potassium.

Insuline : Les besoins en insuline, chez les diabétiques, peuvent augmenter, diminuer ou ne subir aucune variation. Un diabète jusque-là latent peut devenir manifeste durant le traitement par un thiazide. En raison de la diminution de la clairance du lithium et donc d’augmentation du risque d’intoxication, l’administration concomitante de lithium n’est pas recommandée durant un traitement diurétique.

Glandes parathyroïdes : Des variations pathologiques des glandes parathyroïdes accompagnées d’hypercalcémie et d’hypophosphatémie ont été observées chez quelques patients recevant des thiazides pendant une période prolongée. Aucune complication courante de l’hyperparathyroïdie, telles la lithiase rénale, la résorption osseuse ou l’ulcère gastroduodénal, n’a été signalée. L’administration de thiazides doit être interrompue avant toute épreuve de la fonction parathyroïdienne.

Iode lié aux protéines : Les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner une baisse des concentrations sériques d’iode lié aux protéines sans qu’il y ait de signes de dysfonctionnement thyroïdien.

Appareil digestif

Des lésions non spécifiques de l’intestin grêle consistant en une sténose avec ou sans ulcération peuvent se produire par suite de l’administration de sels de potassium sous forme de comprimés à enrobage entérique, seuls ou avec des diurétiques oraux. Obstruction, hémorragie et perforation ont été observées à l’issue de ces lésions de l'intestin grêle, lesquelles ont souvent nécessité une

opération et causé des décès. D’après les informations que l’on possède, il semble que ces lésions soient dues à l’administration de sels de potassium sous forme de comprimés à enrobage entérique, encore que certaines lésions de ce genre se produisent aussi spontanément. Ces préparations ne devraient être utilisées que lorsque l’apport de potassium alimentaire est impraticable, et on devrait en interrompre l’administration dès l’apparition de douleurs ou de distension abdominales, de nausées, de vomissements ou d’hémorragie gastro-intestinale.

Appareil génito-urinaire

Aucune donnée disponible.

Hématologie

Aucune donnée disponible.

Foie/bile/pancréas

pms-HYDROCHLOROTHIAZIDE doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou d’hépatopathie évolutive, car une perturbation de l’équilibre hydro- électrolytique ou de l’ammoniac sérique, même mineure, peut précipiter un coma hépatique.

Système immunitaire

On a signalé une possibilité d’exacerbation ou d’activation du lupus érythémateux disséminé.

Des réactions d’hypersensibilité peuvent se manifester chez certains patients, qu’ils aient ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

Neurologie

Aucune donnée disponible.

Ophtalmologie

Myopie aigue et glaucome secondaire à angle fermé

L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut causer une réaction idiosyncrasique résultant en une myopie aigue transitoire et un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes comprennent l’apparition soudaine d’une baisse de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire se produisant de façon typique suivant quelques heures à quelques semaines après l’initiation du traitement. Un glaucome à angle fermé non traité peut entraîner une perte permanente de la vision.

Le premier traitement est l’arrêt du traitement par hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Des traitements médicaux ou chirurgicaux prompts peuvent être nécessaires si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque du développement d’un glaucome à angle fermé peuvent inclure un historique d’allergies au sulfonamide ou à la pénicilline.

Considérations périopératoires

Aucune donnée disponible.

Psychiatrie

Aucune donnée disponible.

Fonction rénale

L’administration de pms-HYDROCHLOROTHIAZIDE doit être suspendue ou interrompue en cas d’insuffisance rénale évolutive.

L’hydrochlorothiazide peut induire ou précipiter une hyperazotémie. Afin d’éviter des effets toxiques ou cumulatifs, cet agent doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave. L’administration du diurétique doit être interrompue si une hyperazotémie s’aggrave ou si une oligurie survient au cours du traitement d’une néphropathie évolutive grave.

Fonction respiratoire

Aucune donnée disponible.

Sensibilité/résistance

Aucune donnée disponible.

Fonction sexuelle/reproduction

Aucune donnée disponible.

Peau

Aucune donnée disponible.

Populations et cas particuliers

Grossesse

Les thiazides traversent le placenta et sont décelables dans le sang du cordon ombilical. Avant d’utiliser l’hydrochlorothiazide chez les femmes enceintes ou en âge de procréer, il convient d’évaluer les bienfaits potentiels du médicament par rapport aux risques possibles pour le fœtus. Ces risques comprennent la jaunisse chez le fœtus ou le nouveau-né, la thrombocytopénie et possiblement d’autres réactions indésirables qui sont survenues chez les adultes.

L’utilisation courante de diurétiques chez la femme enceinte mais par ailleurs en bonne santé n’est pas recommandée, qu’elle ait ou non des œdèmes légers.

Allaitement

Étant donné que les thiazides se retrouvent dans le lait maternel, l’hydrochlorothiazide est contre- indiqué chez les mères qui allaitent. S’il faut absolument l’utiliser, la patiente doit alors cesser d’allaiter.

Enfants (0 à 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans.

Personnes âgées

L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les personnes de plus de 65 ans.

EFFETS INDÉSIRABLES

En cas de réaction indésirable modérée ou grave, on doit soit réduire la posologie des thiazides, soit interrompre le traitement.

Fonction cardiovasculaire : Hypotension orthostatique (pouvant être aggravée par l’alcool, les barbituriques ou les narcotiques).

Système nerveux central : Étourdissements, vertiges, paresthésies, céphalées, xanthopsie.

Appareil digestif : Anorexie, irritation gastrique, nausées, vomissements, crampes, diarrhée, constipation, jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique), pancréatite, sialadénite.

Fonction hématologique : Leucopénie, agranulocytose, thrombocytopénie, hypoplasie médullaire.

Hypersensibilité : Purpura, photosensibilité, éruptions cutanées, urticaire, angéite nécrosante (vascularite), fièvre, détresse respiratoire (comprenant la pneumopathie inflammatoire), réactions anaphylactiques.

Autres effets : Hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, spasmes musculaires, faiblesse, agitation, vue temporairement brouillée.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Les effets antihypertenseurs de l’hydrochlorothiazide s’ajoutent à ceux des autres antihypertenseurs ou les potentialisent. La potentialisation est d’autant plus probable que le patient reçoit des ganglioplégiques ou des bloqueurs adrénergiques en concomitance.

Interactions médicament-médicament

Anti-inflammatoires EC La rétention d’eau et de sodium Si l’utilisation de la combinaison

Légende : E = Étude de cas; ECR = étude de cohorte rétrospective; EC = essai clinique; T = théorique

Interactions médicament-aliments

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les aliments.

Interactions médicament-herbes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les herbes médicinales.

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

On ne connaît pas d’interactions entre l’hydrochlorothiazide et les épreuves de laboratoire

courantes.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Le traitement doit être personnalisé en fonction des besoins du patient. On doit employer la plus faible dose nécessaire à l’obtention de la réponse désirée.

Considérations posologiques

Patients adultes

Diurèse

La dose recommandée chez les adultes est de 50 à 100 mg une ou deux fois par jour. Plusieurs patients répondent au traitement intermittent, c’est-à-dire à l’administration du médicament tous les deux jours ou trois à cinq jours par semaine.

Le traitement intermittent est moins susceptible de produire une réponse excessive, et le risque de déséquilibre électrolytique qui en résulte est moins élevé.

Toxémie de la grossesse

La dose recommandée est de 100 mg par jour ou, dans les cas graves et pour une brève période, de 200 mg par jour (en doses fractionnées). Quant à la fréquence de l’administration, elle va d’une fois aux quatre jours à une fois par jour.

Tension prémenstruelle avec œdème

La dose recommandée est de 25 à 50 mg une ou deux fois par jour, dès les premiers symptômes jusqu’au début des règles.

Maîtrise de l’hypertension

La posologie initiale habituellement recommandée est de 50 ou 100 mg par jour en une seule dose ou en doses fractionnées. Elle doit ensuite être ajustée à la hausse ou à la baisse, selon la tension artérielle du patient. Certains patients peuvent avoir besoin de 200 mg par jour en doses fractionnées.

On doit surveiller de près les variations de la tension artérielle lorsqu’on administre pms-HYDROCHLOROTHIAZIDE (hydrochlorothiazide) en concomitance avec d’autres antihypertenseurs, en particulier au début du traitement. La posologie des autres agents doit être réduite d’au moins 50% dès que ceux-ci sont ajoutés au schéma thérapeutique, sans quoi la chute de la tension artérielle peut être excessive. Il peut devenir nécessaire, lorsque la tension artérielle chute en deçà de l’effet de potentialisation de cet agent, d’en réduire davantage la posologie ou d’interrompre l’administration des autres antihypertenseurs. Dans le cas d’un traitement combiné, une dose quotidienne unique d’hydrochlorothiazide d’à peine 12,5 mg pourrait être utilisée avec un autre antihypertenseur.

Dans le cas d’un traitement ne comprenant qu’un seul médicament, l’administration d’une dose quotidienne unique de seulement 12,5 mg d’hydrochlorothiazide peut être efficace (en particulier chez les personnes âgées ou comme dose de départ), de même qu’une dose quotidienne de 25 mg en

deux doses fractionnées.

Nourrissons et enfants

La dose recommandée habituellement chez les nourrissons et les enfants est de 1,0 mg de pms- HYDROCHLOROTHIAZIDE par livre de poids corporel par jour en deux doses. Les nourrissons de moins de 6 mois peuvent avoir besoin d’une dose allant jusqu’à 1,5 mg par livre par jour en deux doses.

Compte tenu de cette posologie, les nourrissons de : 2 ans peuvent recevoir de 12,5 à 37,5 mg par jour en deux doses et les enfants de 2 à 12 ans, de 37,5 à 100 mg par jour en deux doses. La dose doit être calculée en fonction du poids dans les deux groupes d’âge.

SURDOSAGE

Symptômes

Le surdosage d’hydrochlorothiazide peut produire une diurèse accompagnée d’un déséquilibre électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique) et de déshydratation.

Les symptômes sont les suivants : xérostomie, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie, troubles gastro-intestinaux, confusion mentale, délire, convulsions, choc, coma.

L’hypokaliémie peut augmenter la sensibilité du cœur aux effets toxiques des digitaliques ou entraîner une réponse exagérée à ces agents (p. ex., augmentation de l’irritabilité des ventricules).

L’hydrochlorothiazide peut précipiter un coma hépatique chez les patients atteints de cirrhose, augmenter les effets des autres antihypertenseurs et diminuer la réactivité des artères à la norépinéphrine.

Traitement

Il n’existe pas d’antidote spécifique.

La prise en charge du surdosage consiste en un traitement symptomatique de soutien. Provoquer le vomissement ou effectuer un lavage gastrique. Corriger la déshydratation, le déséquilibre électrolytique, le coma hépatique et l’hypotension en recourant aux mesures appropriées. En cas d’insuffisance respiratoire, administrer de l’oxygène ou placer la victime sous ventilation artificielle.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’hydrochlorothiazide est un agent diurétique et antihypertenseur. Le mode d’action exact de l’effet antihypertenseur n’est pas connu. L’hydrochlorothiazide n’a pas d’effet sur la tension artérielle

normale.

L’hydrochlorothiazide modifie le mécanisme de réabsorption des électrolytes dans les tubes rénaux. Il augmente l’excrétion du sodium et des chlorures en quantités à peu près équivalentes et réduit le taux de formation d’eau exempte de soluté. La natriurèse entraîne une perte secondaire de potassium et de bicarbonates.

Pharmacocinétique

Absorption : L’hydrochlorothiazide est absorbé rapidement dans le tractus gastro-intestinal. Il commence à agir dans les 2 heures suivant l’administration orale et son effet culmine au bout d’environ 4 heures. Sa durée d’action est d’environ 6 à 12 heures.

Distribution : L’hydrochlorothiazide se distribue dans tout l’espace extracellulaire et ne s’accumule pas dans les autres tissus que le rein. Le médicament traverse d’emblée le placenta, atteignant ainsi le fœtus.

Métabolisme : L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé.

Excrétion : L’hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par les reins.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Les comprimés pms-HYDROCHLOROTHIAZIDE (hydrochlorothiazide) doivent être conservés entre 15ºC et 30ºC.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés pms-HYDROCHLOROTHIAZIDE (hydrochlorothiazide) pour usage oral sont offerts en quatre teneurs, chacune renfermant respectivement 12,5 mg, 25 mg, 50 mg et 100 mg d’hydrochlorothiazide.

Présentation des formes posologiques

Les comprimés pms-HYDROCHLOROTHIAZIDE (hydrochlorothiazide) sont offerts en teneurs de:

12,5 mg : Comprimés pêche, ronds et plats, à bords biseautés, portant le logo «P» sur un côté et unis de l’autre. Disponibles en flacons de 500 et 1000 comprimés.

25 mg : Comprimés pêche, ronds et plats, à bords biseautés, unis d’un côté et portant le numéro

«25» sécante logo «P» de l’autre. Disponibles en flacons de 100, 500 et 1000 comprimés.

50 mg : Comprimés pêche, ronds et plats, à bords biseautés, portant le numéro «50» sécante logo

«P» d’un côté et unis de l’autre. Disponibles en flacons de 100, 1000 et 5000 comprimés.

100 mg : Comprimés pêche, ronds et plats, à bords biseautés, portant le numéro «100» sécante logo «P» d’un côté et unis de l’autre. Distribués en flacons de 100 comprimés.

Composition

Les comprimés pms-HYDROCHLOROTHIAZIDE (hydrochlorothiazide) de 12,5 mg, 25 mg, 50 mg et 100 mg renferment respectivement 12,5 mg, 25 mg, 50 mg et 100 mg d'hydrochlorothiazide.

Ingrédients non médicinaux (par ordre alphabétique) : Acide alginique, AD&C jaune n^o 6 sur substrat d’aluminium, carboxyméthylcellulose sodique, cellulose microcristalline, dioxyde de silice colloïdal, stéarate de magnésium.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination courante : Hydrochlorothiazide

Dénomination systématique : 6-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-

sulfonamide 1,1-dioxide

Formule et masse moléculaires : C7H8ClN3O4S2 ; 297,72 g/mol

Formule développée :

Propriétés physico-chimiques : L’hydrochlorothiazide se présente sous forme de poudre cristalline inodore blanche ou presque blanche au goût amer. Il est presque insoluble dans l’eau, le benzène, le chloroforme, l’éther et les acides minéraux dilués. Il se dissout dans l’alcool à raison d’une partie dans 500 et dans l’acétone à raison d’une partie dans 50. Il est entièrement soluble dans le diméthylformamide, la n-butylamine et les solutions alcalines (hydroxydes).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

L’hydrochlorothiazide, administré par voie orale, est un agent diurétique et antihypertenseur efficace. La diurèse s’effectue par inhibition de la réabsorption tubulaire des électrolytes et du volume d’eau qui l’accompagne. L’hydrochlorothiazide augmente l’excrétion du sodium et des chlorures en quantités à peu près équivalentes et cause une perte simultanée généralement minime, de bicarbonates. Comme il réduit légèrement l’excrétion de l’ion ammonium, la concentration sanguine de cet ion peut augmenter. L’hydrochlorothiazide augmente légèrement l’excrétion du potassium. Il diminue l’excrétion du calcium et augmente celle du magnésium.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Espèce Voie d’administration DL₅₀ (mg/kg)

Souris Orale 10 000* Souris Intraveineuse 884 Rat Orale 10 000* Rat Intrapéritonéale 3 130* Lapin Intraveineuse 461 Chien Intraveineuse 1 000

Les chiens ont toléré au moins 2 000 mg/kg par voie orale sans présenter de signe d’intoxication. *Hydrochlorothiazide administré sous forme de suspension.

Toxicité subaiguë

Rat

L’administration de doses d’hydrochlorothiazide de 500, 1000 et 2000 mg/kg/jour sous forme de suspension orale pendant 3 semaines à raison de 5 jours/semaine chez le rat n’a entraîné aucun symptôme d’intoxication. Trois des dix rats ayant reçu 2000 mg/kg/jour du sel sodique de l’hydrochlorothiazide sont décédés après le cinquième jour du traitement. Leur mort a été attribuée à la pneumonie.

Chien

L’administration de doses orales d’hydrochlorothiazide de 250, 500 et 1000 mg/kg pendant 8 semaines à raison de 7 jours/semaine chez le chien n’a entraîné aucun effet indésirable observable ni signe macroscopique de toxicité médicamenteuse si ce n’est un déséquilibre électrolytique.

Toxicité chronique

Rat et chien

Selon les résultats d’une étude de 6 mois sur la toxicité orale chronique de l’hydrochlorothiazide, l’administration de doses allant jusqu’à 2 g/kg/jour chez le rat et jusqu’à 250 mg/kg/jour chez le chien n’a pas produit de toxicité attribuable au médicament. L’examen macroscopique des chiens a révélé les modifications suivantes : légère diminution du potassium plasmatique, présence de petites

quantités de précipité cristallin jaune dans la vessie de deux des douze chiens examinés. Les études histomorphologiques n’ont montré aucune modification liée au médicament.

RÉFÉRENCES

1. 1.

   Applied Pharmacology. The Kidneys, Ch. 310. Classification of Diuretics, pp. 587-589. W.B.

   Saunders Company, Philadelphia; Toronto, 1976.

2. 2.

   Physicians' Desk Reference (PDR), 1977, pp. 1090. HydroDiuril (hydrochlorothiazide, MSD)

   U.S.P.

3. 3.

   FROHLICH, E.D. Hypertension pp. 208-213. Current Therapy, 1976. Conn, F. Editor. W.B.

   Saunders Company, Philadelphia, London, Toronto.

4. 4.

   MUDGE, G.H. Diuretics and other agents employed in the mobilization of edema fluid. The

   Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 39, pp. 854-858. Goodman & Gilman, 4^th Edition, 1970.

5. 5.

   SACKNER, M.A.; WALLACK, A.A. BELLETS, S. The Diuretic Effects of

   hydrochlorothiazide in Congestive Heart Failure, Cirrhosis, Chronic Renal Disease & Hypertension: Preliminary Report based on a study of 28 cases. Am. J. M. Sc., 237; 575-584, May 1959.

6. 6.

   ZATUCHNI; J.; KING, W.; RESINSKI, M. Hydrochlorothiazide, A new Saluretic. Am. J. M.

   Sc., 237; 479, April 1959.

7. 7.

   FORD, R.V. Comparative Studies of The Newer Diuretics. Annals New York Academy of

   Sciences, 88, 809-814, 1960.

8. 8.

   FUCKS, M; MOYER, J.H.; NEWMAN, B.E. Human Clinical Pharmacology of the Newer

   Diuretics: Benzothiadiazine & Phthalimidine. Annals New York Academy of Sciences, 88, 795-808, October 1960.

9. 9.

   RENNICK, B. Animal Pharmacology of the New Diuretics: Benzothiadiazines, Spirolactones

   & Phthalimidines. Annals New York Academy of Sciences, 88, 785-794, October 1960.

10. 10. GROLLMAN, A.; FURNESS, F. Present concept of the Mechanism of Urine Formation and of Diuretic Action. Annals of the New York Academy of Sciences, 88 (4): 771-1020, Oct. 1960.
11. 11. BORHANI, N.O. Chlorothiazide & Hydrochlorothiazide: A Comparative Study of their hypotensive, Saluretic & Hyperuricemic action. Ann Int. Med., 53, 342, 1960.
12. 12.

    WINER, B.N. The Antihypertensive Actions of Benzothiadiazines. Circulation 23: 211,

    Feb.1961.

13. 13.

    ROSENBLOOM, S.E.; SHAPERA, R.P.; GOLDSBLOOM, S.; PINCUS, J.; SHAPIRO, A.P.

    II. Comparison of Chlorothiazide, Hydrochlorothiazide and a Placebo in the Hypertensive Patient. New England J. Med; 264, 164, Jan. 1961

14. 14.

    KJELLBO, H.; STAKEBERG, H.; MELLGREN, J. Possibly Thiazide - Induced

    RenalNecrotising Vasculitis. Lancet; 1, 1034, May 1965.

15. 15. CAFRUNY, E.J. How Diuretics work. Geriatrics; 22, 107, Jan. 1967.
16. 16.

    BRYANT, J.M. SCHVARTZ, N.; ROQUE, M.; FLETCHER, L.; FERTIG, H.; LAULER,

    D.P. The Hypotensive Effects of Chlorothiazide and Hydrochlorothiazide. Am. J. Cardiol.; 7, 392, March 1961.

17. 17. WOLF, R.L.; MENDLOWITZ, M.; ROBOZ, J.; GITLOW, S.E. Treatment of Hypertension with Antihypertensive Diuretic Drugs. Am. Heart H.; 72, 692, Nov. 1966.
18. 18. TANNENBAUM, P.J.; CROSLEY, A.P. A Comparison of the Effects of Hydrochlorothiazide and Hydrochlorothlazide on Electrolyte Balance. Clin. Pharmacol. & Therap.: 7, 777, Nov.-Dec. 1966.
19. 19.

    KOLODNY, A.L Technic of Drug Evaluation in Hypertension. New York J. Med., 62, 1585,

    May 1962.

20. 20.

    SALERNO, L.J.: STONE, M.L. The Use of Diuretics in the Pregnant Patient. Annals of the

    New York, Academy of Sciences, 88, 881-889, Oct. 1960.