Pro-Rosuvastatin : monographie de produit

Modifications majeures récentes apportées à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections sans objet au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne figurent pas aux présentes.

Modifications majeures récentes apportées à la monographie ................................................ 2

Table des matières .................................................................................................................. 2

Partie 1 : Renseignements pour le professionnel de la santé .................................................... 4

1 Indications ................................................................................................................... 4

1.1 Enfants .......................................................................................................................... 4 1.2 Personnes âgées ........................................................................................................... 5 2 Contre-indications ....................................................................................................... 5

4 Posologie et administration ......................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ....................................................................................... 5 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ......................................................... 6 4.4 Administration .............................................................................................................. 8 4.5 Dose oubliée ................................................................................................................. 9 5 Surdosage .................................................................................................................... 9

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ........................... 9

7 Mises en garde et précautions ................................................................................... 10

7.1 Cas particuliers ........................................................................................................... 15

7.1.1 Grossesse ............................................................................................................ 15 7.1.2 Allaitement ......................................................................................................... 15 7.1.3 Enfants ................................................................................................................ 15 7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................. 16 8 Effets indésirables ..................................................................................................... 16

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................... 16 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ........................................ 16

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Enfants ................ 19 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques ................ 20 8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ....................................................... 21 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit .......................... 22 9 Interactions médicamenteuses .................................................................................. 23

9.1 Interactions médicamenteuses graves ...................................................................... 23 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................... 23 9.3 Interactions médicament-comportement ................................................................. 26 9.4 Interactions médicament-médicament ..................................................................... 26 9.5 Interactions médicament-aliments ............................................................................ 39 9.6 Interactions médicament-plantes médicinales .......................................................... 39 9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ................................................... 39 10 Pharmacologie clinique .......................................................................................... 39

10.1 Mode d’action ............................................................................................................ 39 10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................... 40 10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................... 40 11 Conversation, stabilité et mise au rebut ................................................................. 42

Partie 2 : Renseignements scientifiques ................................................................................ 43

13 Renseignements pharmaceutiques ......................................................................... 43

14 Essais cliniques....................................................................................................... 44

14.1 Essai clinique, par indication ...................................................................................... 44 Hypercholestérolémie ............................................................................................................ 44 Prévention des événements cardiovasculaires majeurs ........................................................ 47 14.3 Études de biodisponibilité comparative ..................................................................... 49 16 Toxicologie non clinique ......................................................................................... 51

17 Monographie ayant servi de référence ................................................................... 56

Renseignements sur le médicament, à l’intention des patients .............................................. 57

Partie 1 : Renseignements pour le professionnel de la santé

1 Indications

PRO-ROSUVASTATIN (comprimés de rosuvastatine) est indiqué chez les adultes comme traitement adjuvant à un régime alimentaire équivalant au moins au régime alimentaire ATP III (recommandations du National Cholesterol Education Program [NCEP] des États-Unis : Adult Treatment Panel III), pour la réduction d’une valeur élevée du cholestérol total (CT), du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (C-LDL), de l’apolipoprotéine B (Apo B), du rapport CT/C-HDL et des triglycérides (TG), de même que pour l’augmentation du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C-HDL), lorsque la réponse à un régime alimentaire et à l’exercice seuls a été insuffisante dans des cas d’hyperlipidémie et de dyslipidémie, notamment :

• Hypercholestérolémie primitive (type IIa, y compris l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote et l’hypercholestérolémie non familiale grave);
• Dyslipidémie combinée (mixte; type IIb);
• Hypercholestérolémie familiale homozygote, pour laquelle PRO-ROSUVASTATIN est administré soit en monothérapie, soit comme adjuvant à un régime alimentaire et à d’autres traitements hypolipidémiants comme l’aphérèse.

Chez les patients adultes n’ayant aucun antécédent documenté d’événement cardiovasculaire ou cérébrovasculaire mais présentant au moins deux facteurs de risque classiques de maladie cardiovasculaire (voir 14 Essais cliniques), PRO-ROSUVASTATIN est indiqué pour réduire le risque :

• d’infarctus du myocarde non mortel;
• d’accident vasculaire cérébral (AVC) non mortel;
• d’avoir à subir une revascularisation des artères coronaires.

1.1 Enfants

Enfants (10 à < 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et revues par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité des comprimés de rosuvastatine calcique ont été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’emploi dans cette population, comme traitement d’appoint à un régime alimentaire pour réduire les taux élevés de cholestérol total (CT), de C-LDL et d’ApoB chez les garçons et les filles (qui ont leurs règles depuis au moins un an) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (voir 14 Essais cliniques), lorsque la réponse à un régime alimentaire seul ne s’est pas avérée satisfaisante.

Enfants (< 10 ans) : Faute de données à sa disposition concernant l’utilisation chez les enfants de moins de 10 ans, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants de cette tranche d’âge.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : D’après les données provenant des études cliniques et de l’expérience auprès des personnes âgées, le vieillissement n’est pas associé à une variation de l’efficacité du médicament. Les personnes âgées peuvent toutefois être davantage prédisposées à la myopathie (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 Contre-indications

PRO-ROSUVASTATIN est contre-indiqué dans les cas suivants :

• hypersensibilité à l’un ou l’autre des ingrédients de ce produit (voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement);
• maladie hépatique évolutive ou élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques (taux dépassant le triple de la limite supérieure de la normale) (voir 7 Mises en garde et précautions);
• Usage concomitant de cyclosporine (voir 9 Interactions médicamenteuses);
• Usage concomitant de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir 9 Interactions médicamenteuses).

L’allaitement est contre-indiqué chez les femmes qui prennent PRO-ROSUVASTATIN (voir 7.1.2 Allaitement).

PRO-ROSUVASTATIN à 40 mg est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Patients asiatiques

• Patients qui présentent des facteurs prédisposant à la myopathie ou à la rhabdomyolyse

  (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil locomoteur).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Les patients doivent suivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard au moins équivalent à la diète ATP III (recommandations du National Cholesterol Education Program [NCEP] des États-Unis : Adult Treatment Panel III) avant de commencer à prendre PRO-ROSUVASTATIN. Le régime alimentaire doit se poursuivre durant la prise de PRO-ROSUVASTATIN. Dans les cas appropriés, il convient d’instaurer un programme de contrôle du poids et d’exercice physique.

Avant de commencer la prise de PRO-ROSUVASTATIN , on doit exclure les causes secondaires de l’hyperlipidémie et effectuer un bilan lipidique.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

Hypercholésterolémie

La gamme posologique de PRO-ROSUVASTATIN chez l’adulte est de 5 à 40 mg par voie orale, une fois par jour. Chez la plupart des adultes, la dose initiale de PRO-ROSUVASTATIN recommandée est de 10 mg par voie orale, une fois par jour. La dose de 10 mg suffit à assurer une bonne maîtrise de la lipidémie chez la plupart des adultes. Au besoin, la posologie peut être ajustée à intervalles de 2 à 4 semaines. La réponse maximale est habituellement atteinte au bout de 2 à 4 semaines et se maintient durant un traitement prolongé.

On peut envisager une dose initiale de 5 mg de PRO-ROSUVASTATIN une fois par jour dans le cas des adultes qui ont besoin d’une réduction moins marquée du C-LDL ou qui ont des facteurs prédisposant à la myopathie (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil locomoteur).

Dans le cas des patients adultes qui passent à PRO-ROSUVASTATIN après avoir pris un autre inhibiteur de l’HMG Co-A réductase, il convient d’amorcer le traitement à une dose de 10 mg, même si le sujet prenait auparavant une forte dose de l’autre inhibiteur de l’HMG Co-A réductase. En présence d’une hypercholestérolémie grave, on peut envisager une dose de 20 mg de rosuvastatine chez ces patients.

On peut envisager de commencer le traitement à une dose de 20 mg chez les adultes atteints d’hypercholestérolémie grave (notamment d’hypercholestérolémie familiale). Ces patients doivent être suivis de près.

La dose de 40 mg une fois par jour ne doit être employée que dans les cas d’hypercholestérolémie graves si l’effet désiré n’est pas obtenu avec la dose de 20 mg et si les patients n’ont pas de facteurs prédisposant à la myopathie ou à la rhabdomyolyse (voir 2 Contre-indications). La consultation d’un spécialiste est recommandée quand le traitement par PRO-ROSUVASTATIN à la dose de 40 mg est instauré.

La posologie de PRO-ROSUVASTATIN doit être individualisée selon les valeurs initiales du C-LDL, du rapport CT/C-HDL et/ou des triglycérides, de sorte que les valeurs lipidiques cibles recommandées soient atteintes avec la plus faible dose possible.

Prévention des événements cardiovasculaires majeurs

Il a été observé qu’une dose de 20 mg, administrée une fois par jour, abaisse le risque d’événements cardiovasculaires majeurs (voir 14 Essais cliniques).

Considérations posologiques dans des cas particuliers

• Insuffisance hépatique : La gamme posologique habituelle s’applique aux cas d’insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, en présence d’insuffisance hépatique grave, une exposition générale accrue a été observée; la dose de PRO-ROSUVASTATIN ne doit donc pas dépasser 20 mg une fois par jour chez ces patients (voir 2 Contre-indications et Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).
• Insuffisance rénale : La gamme posologique habituelle s’applique aux cas d’insuffisance rénale légère à modérée. Une exposition générale accrue a été observée chez des patients atteints d’insuffisance rénale grave. En présence d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73 m²), la dose de PRO-ROSUVASTATIN doit être initialement de 5 mg, et ne pas dépasser 10 mg une fois par jour (voir 2 Contre-indications et Fonction rénale).
• Origine ethnique : Chez les patients asiatiques, la dose initiale de PRO-ROSUVASTATIN est de 5 mg une fois par jour. Prendre en considération la possibilité d’une augmentation de l’exposition générale au moment de décider du traitement. La dose maximale de PRO-ROSUVASTATIN ne doit pas dépasser 20 mg une fois par jour (voir 2 Contre-indications, 7 Mises en garde et précautions, Origine ethnique et 10.3 Pharmacocinétique, Origine ethnique).

• Enfants (10 à < 18 ans) : Chez les enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale recommandée de PRO-ROSUVASTATIN est de 5 mg une fois par jour, par voie orale. La dose de PRO-ROSUVASTATIN doit être individualisée selon les valeurs initiales du C-LDL et l’objectif thérapeutique recommandé. La dose quotidienne maximale pour cette population de patients est de 10 mg.

  L’innocuité et l’efficacité des comprimés de rosuvastatine calcique en doses supérieures à 20 mg n’ont pas fait l’objet d’études dans cette population.

  L’expérience thérapeutique avec les comprimés de rosuvastatine calcique chez les enfants (âgés de 8 ans ou plus) atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote se limite à 8 patients. L’emploi de rosuvastatine calcique dans cette population doit être supervisé par un spécialiste (voir 7.1.3 Enfants).

• Personnes âgées (> 65 ans) : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées (voir 7.1.4 Personnes âgées).

• Polymorphismes génétiques : Il a été démontré que les génotypes SLCO1B1 (OATP1B1)

  c.521CC et ABCG2 (BCRP) c.421AA sont associés à une exposition à la rosuvastatine (ASC) plus élevée que celle observée chez les patients porteurs des génotypes SLCO1B1 c.521TT et ABCG2 c.421CC. Par conséquent, la dose maximale de PRO-ROSUVASTATIN recommandée chez les patients porteurs du génotype c.521CC ou c.421AA est de 20 mg une fois par jour (voir 7 Mises en garde et précautions, 9 Interactions médicamenteuses et Populations et cas particuliers).

• Traitement concomitant : La rosuvastatine constitue un substrat pour certaines protéines de transport (p. ex. OATP1B1 et BCRP). Le risque de myopathie (incluant la rhabdomyolyse) est plus élevé lorsque PRO-ROSUVASTATIN est administré en concomitance avec certains médicaments qui, en raison d’interactions avec ces protéines de transport (voir le tableau 4), peuvent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine. Lorsque cela est possible, il faut envisager l’utilisation d’un autre genre de médicament et, au besoin, l’abandon temporaire du traitement par PRO-ROSUVASTATIN. S’il est impossible d’éviter l’administration de ces médicaments avec PRO-ROSUVASTATIN, il faut évaluer avec soin les bienfaits et les risques associés au traitement concomitant et aux ajustements posologiques de PRO-ROSUVASTATIN (voir 7 Mises en garde et précautions et Populations et cas particuliers).

• Interruption du traitement : L’administration de PRO-ROSUVASTATIN doit être interrompue dès qu’une grossesse est confirmée. Cela dit, il faut quand même tenir compte de la nécessité d’un traitement continu et du rapport entre les bienfaits et les risques chez toute patiente présentant un risque très élevé d’événement cardiovasculaire (voir 7.1.1 Grossesse).

  L’administration de PRO-ROSUVASTATIN doit être interrompue temporairement ou définitivement chez tout patient présentant un état aigu grave évoquant la myopathie ou prédisposant à la rhabdomyolyse (p. ex. sepsie, hypotension, chirurgie lourde, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens et électrolytiques majeurs ou convulsions non maîtrisées).

  L’administration de PRO-ROSUVASTATIN doit être arrêtée ou la dose réduite si le taux de transaminases dépasse le triple de la limite supérieure de la normale.

  Le traitement par PRO-ROSUVASTATIN doit être interrompu en cas d’élévation marquée des taux de CK (> 10 x LSN) ou de diagnostic ou de présomption de myopathie.

  Le traitement par PRO-ROSUVASTATIN doit être interrompu en cas de présomption d’hypersensibilité.

  La présomption d’une pneumopathie interstitielle commande l’interruption de tout traitement par une statine.

  Il faut mettre fin au traitement par PRO-ROSUVASTATIN si on soupçonne l’apparition ou l’aggravation d'une myasthénie grave (voir 7 Mises en garde et précautions).

4.4 Administration

PRO-ROSUVASTATIN peut être pris soit le matin, soit le soir, avec ou sans aliments.

4.5 Dose oubliée

Une dose oubliée doit être prise sitôt que l’oubli est constaté. Toutefois, si l’heure de la prochaine approche, il faut laisser tomber la dose oubliée et prendre uniquement la suivante. On ne doit pas deux doses en même temps pour compenser la dose omise.

5 Surdosage

Il n’existe pas de traitement spécifique du surdosage. En cas de surdosage, un traitement symptomatique s’impose ainsi que des interventions de soutien au besoin. L’hémodialyse n’améliore pas l’élimination de la rosuvastatine de façon appréciable.

Pour prendre connaissance des renseignements les plus récents sur les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou contactez Santé Canada au numéro sans frais 1-844-POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs et composition

Description

PRO-ROSUVASTATIN se présente sous forme de comprimés de 5 mg, 10 mg, 20 mg ou 40 mg.

5 mg Comprimé jaune, rond, biconvexe, pelliculé et uni d’un côté et portant l’inscription « 5 » gravée de l’autre. Offert en flacons de 100 et 500 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

10 mg Comprimé rose, rond, biconvexe, pelliculé, portant une rainure sur un côté et l’inscription « 10 » gravée de l’autre. Offert en flacons de 100 et 500 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

20 mg Comprimé rose, rond, biconvexe, pelliculé, portant une rainure sur un côté et l’inscription « 20 » gravée de l’autre. Offert en flacons de 100 et 500 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

40 mg Comprimé rose, ovale, biconvexe, pelliculé, portant une rainure sur un côté et l’inscription « 40 » gravée de l’autre. Offert en flacons de 100 et 500 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

7 Mises en garde et précautions

Généralités

Tout patient qui a déjà suivi un traitement par PRO-ROSUVASTATIN ou par un autre hypolipidémiant doit en informer son professionnel de la santé lors de visites ultérieures.

Appareil cardiovasculaire

Co-enzyme Q₁₀ (ubiquinone) : Les taux d’ubiquinone n’ont pas été mesurés lors des essais cliniques sur les comprimés de rosuvastatine calcique. Une importante diminution des taux d’ubiquinone circulante a été observée chez des patients traités par d’autres statines. On ignore les conséquences cliniques que pourrait avoir une carence prolongée provoquée par les statines, mais d’aucuns ont signalé qu’une diminution du taux d’ubiquinone myocardique pourrait déclencher une insuffisance cardiaque dans les cas limites.

Système endocrinien et métabolisme

Fonction endocrinienne : Les inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase perturbent la synthèse du cholestérol et diminuent les taux de cholestérol. De ce fait, ils pourraient théoriquement atténuer la production surrénalienne ou gonadique d’hormones stéroïdes. La rosuvastatine n’a présenté aucun effet sur les taux de cortisol mesurés sans stimulation ni sur le métabolisme thyroïdien évalué par les concentrations plasmatiques de thyréostimuline (TSH). Les réserves de corticostéroïdes et la cortisolémie n’ont pas été réduites chez les patients qui reçoivent des comprimés de rosuvastatine calcique. Des études cliniques sur d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase semblent indiquer que ces agents ne réduisent pas les taux plasmatiques de testostérone. Les effets des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase sur la fertilité masculine n’ont pas été étudiés. On ignore, s’il en est, leurs effets sur l’axe hypophyso-gonadique chez les femmes non ménopausées.

Les patients qui présentent des signes cliniques de dysfonctionnement endocrinien au cours du traitement par la rosuvastatine doivent faire l’objet d’une évaluation adéquate. Il faut d’ailleurs se montrer prudent si l’on administre un inhibiteur de l’HMG Co-A réductase ou tout autre hypocholestérolémiant à des patients qui reçoivent d’autres médicaments susceptibles de réduire les concentrations d’hormones stéroïdiennes endogènes (p. ex. le kétoconazole, la spironolactone ou la cimétidine).

Glycémie : Des cas d’augmentation de la glycémie à jeun et du taux d’Hb A_1c ont été signalés avec les inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase en tant que classe. Chez certains patients présentant un risque élevé de diabète, l’hyperglycémie a été suffisante pour faire évoluer les patients vers un état diabétique. Toutefois, les bienfaits du traitement continuent de l’emporter sur cette faible augmentation du risque. Une surveillance périodique de ces patients est recommandée.

Dans le cadre de l’étude JUPITER, on a observé que la rosuvastatine à 20 mg élève la glycémie dans une mesure suffisante pour déclencher le diabète chez certains sujets auparavant prédiabétiques (voir 8 Effets indésirables).

Effet sur la lipoprotéine A [Lp(a)] : Chez certains patients, les bienfaits de la réduction des taux de CT et de C-LDL peuvent être partiellement amoindris par une augmentation concomitante des taux de Lp(a). Or selon les connaissances actuelles, l’augmentation des taux de Lp(a) constituerait également un facteur de risque de coronaropathie. Il est donc important d’encourager les patients sous rosuvastatine qui sont exposés à ce risque de continuer à observer les modifications du mode de vie à visée thérapeutique.

Polymorphisme génétique : Les patients porteurs des polymorphismes génétiques SCLO1B1 (OATP1B1) et/ou ABCG2 (BCRP) présentent un risque d’exposition accrue à la rosuvastatine (voir 9 Interactions médicamenteuses et Populations et cas particuliers).

Origine ethnique

D’après les résultats d’études pharmacocinétiques, dont une vaste étude menée en Amérique du Nord, l’exposition médiane à la rosuvastatine chez les sujets asiatiques (sujets d’origine philippine, chinoise, japonaise, coréenne, vietnamienne ou indo-asiatique) est environ deux fois plus élevée que celle que l’on peut observer chez un groupe témoin composé de sujets de race blanche. On doit donc tenir compte de cette augmentation pour décider de la posologie chez les sujets asiatiques, et se rappeler que la dose de 40 mg est contre-indiquée chez ces patients (voir 2 Contre-indications, 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Origine ethnique et 10.3 Pharmacocinétique, Origine ethnique).

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Effets hépatiques : Comme dans le cas des autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, on recommande d’évaluer la fonction hépatique avant, puis trois mois après l’instauration de la prise de PRO-ROSUVASTATIN, ou encore si la dose est augmentée à 40 mg.

La prudence s’impose lorsqu’on administre PRO-ROSUVASTATIN ou tout autre inhibiteur de l’HMG Co-A réductase à des patients qui consomment de l’alcool en quantités substantielles ou qui ont des antécédents de maladie hépatique.

Comme dans le cas des autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, une augmentation dose-dépendante des transaminases a été observée chez un petit nombre de patients sous rosuvastatine (moins de 0,5 %). La plupart des cas étaient bénins, asymptomatiques et transitoires.

De rares comptes rendus de pharmacovigilance font état de cas d’insuffisance hépatique mortelle ou non chez des patients ayant reçu des statines, y compris la rosuvastatine (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). En cas de lésion hépatique grave accompagnée de symptômes et/ou d’hyperbilirubinémie ou d’ictère durant le traitement par PRO-ROSUVASTATIN, il faut rapidement mettre fin au traitement. L’administration de PRO-ROSUVASTATIN ne doit pas être reprise si aucune autre étiologie n’a été découverte.

Insuffisance hépatique : Aucun signe d’augmentation de l’exposition à la rosuvastatine n’a été noté chez des sujets présentant divers degrés d’insuffisance hépatique, sauf dans les deux cas les plus graves (scores de Child-Pugh de 8 et 9), chez qui l’exposition générale a au moins doublé par rapport à celle des sujets ayant un score de Child-Pugh moins élevé (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Insuffisance hépatique).

Appareil locomoteur

De rares cas de rhabdomyolyse accompagnée d’insuffisance rénale aiguë secondaire à une myoglobinurie ont été signalés avec l’emploi des comprimés de rosuvastatine calcique ou d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase.

Des effets sur les muscles squelettiques — myalgie, myopathie et, dans de rares cas, rhabdomyolyse — ont été signalés chez des patients recevant des comprimés de rosuvastatine calcique, en particulier à la dose de 40 mg, mais également aux autres doses.

Le risque de myopathie, affection définie par des douleurs ou une faiblesse musculaires accompagnées d’un taux de créatine-kinase (CK) 10 fois plus élevé que la limite supérieure de la normale, doit être envisagé chez tout patient qui présente une myalgie diffuse, une sensibilité ou une faiblesse musculaire et/ou une élévation marquée de la CK. Il faut faire savoir au patient qu’il doit signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires inexpliquées, surtout si ces signes sont accompagnés de malaises ou de fièvre. Le taux de CK doit être mesuré chez tout patient qui présente des signes ou des symptômes évoquant une myopathie.

On a signalé de rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (MNMI), une myopathie auto-immune associée à l’emploi de statines. La MNMI se caractérise par :

• une faiblesse persistante des muscles proximaux et une hausse de la créatine-kinase sérique qui persistent malgré l’arrêt du traitement par statine;
• une biopsie musculaire révélant une myopathie nécrosante sans inflammation significative;
• une amélioration de l’état au moyen d’agents immunosuppresseurs;
• la présence d’anticorps anti-HMG Co-A réductase.

Facteurs prédisposant à la myopathie ou à la rhabdomyolyse

La rosuvastatine calcique, comme les autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, ne devrait pas être prescrite, sinon qu’avec prudence, aux patients qui présentent des facteurs de prédisposition à la myopathie ou à la rhabdomyolyse, tels que :

• des antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires;
• des antécédents de toxicité musculaire causée par un autre inhibiteur de l’HMG Co-A réductase;
• l’utilisation concomitante d’un fibrate ou de niacine;
• l’hypothyroïdie;
• l’alcoolisme;
• la pratique d’exercices physiques extrêmement intenses;
• un âge > 70 ans;
• une insuffisance rénale;
• une insuffisance hépatique;
• un diabète associé à une infiltration graisseuse du foie;
• une intervention chirurgicale ou un traumatisme;
• un état de santé fragile;

• un état susceptible de faire augmenter la concentration plasmatique de rosuvastatine

  (voir 2 Contre-indications, 4 Posologie et administration, 9 Interactions médicamenteuses et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et cas particuliers).

Dans de rares cas, les statines peuvent provoquer ou aggraver une myasthénie grave ou une myasthénie oculaire (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit), des cas de récidive ayant notamment été rapportés lorsque la même statine ou une statine différente a été administrée. PRO-ROSUVASTATIN doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de ces affections et il faut cesser de prendre ce médicament s’il provoque ou aggrave ces affections.

Dans les études sur la rosuvastatine calcique, aucune augmentation de l’effet sur les muscles squelettiques n’a été mise en évidence lorsque les comprimés ont été administrés avec un autre médicament, comme les dérivés de l’acide fibrique (y compris le fénofibrate et le gemfibrozil), l’acide nicotinique, les antifongiques de type azole et les macrolides. Cependant, une augmentation de la fréquence de myosite et de myopathie a été observée chez des patients prenant ces agents en concomitance avec d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase.

Fonction rénale

Insuffisance rénale : Chez les sujets présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73 m²), les concentrations plasmatiques de rosuvastatine ont triplé par rapport à celles des sujets sains et, par conséquent, l’administration de 40 mg de PRO-ROSUVASTATIN est contre-indiquée chez ces patients (voir 2 Contre-indications et 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Insuffisance rénale).

Légère ou modérée, la néphropathie a eu peu d’effet sur les concentrations plasmatiques de rosuvastatine de sujets présentant divers degrés d’insuffisance rénale.

Une protéinurie, détectée à la bandelette réactive, et une hématurie microscopique ont été observées chez des patients ayant reçu de la rosuvastatine lors du programme clinique de mise au point de la rosuvastatine calcique, en particulier chez les sujets ayant reçu des doses supérieures au schéma posologique recommandé (c.-à-d. 80 mg). L’analyse d’urine a révélé des anomalies (protéinurie détectée à la bandelette réactive) chez des patients prenant des comprimés de rosuvastatine calcique et d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase. Ces anomalies étaient plus fréquentes chez les patients ayant reçu 40 mg de rosuvastatine que chez ceux ayant reçu des doses plus faibles de rosuvastatine ou d’une autre statine utilisée comme agent de comparaison. Une protéinurie a été décelée à la bandelette réactive (passant de ~0 à ≥ ++) à un moment donné au cours du traitement chez moins de 1 % des patients ayant reçu 10 mg ou 20 mg de rosuvastatine et chez environ 3 % des patients ayant reçu 40 mg de rosuvastatine. Les protéines détectées étaient surtout d’origine tubulaire. Dans la plupart des cas, la protéinurie était transitoire et a diminué ou disparu spontanément pendant la poursuite du traitement. Elle ne s’est pas révélée un facteur prédictif de néphropathie aiguë ou progressive.

Néanmoins, une réduction de la dose peut être envisagée dans les cas de protéinurie persistante inexpliquée mise en évidence par les analyses de routine.

Santé reproductive : Effets potentiels chez les femmes et les hommes

Le cholestérol et les autres produits de la biosynthèse du cholestérol sont essentiels au développement du fœtus (y compris à la synthèse des stéroïdes et de la membrane cellulaire). L’utilisation de PRO-ROSUVASTATIN n’est pas recommandée durant la grossesse. L’athérosclérose étant un processus chronique, l’arrêt du traitement par un régulateur du métabolisme des lipides au cours de la grossesse ne devrait pas avoir d’effet appréciable sur l’issue du traitement prolongé de l’hypercholestérolémie primitive. Cependant, il faut tenir compte de la nécessité d’un traitement continu et du rapport entre les bienfaits et les risques chez toute patiente présentant un risque très élevé d’événement cardiovasculaire (voir 7.1.1 Grossesse et 7.1.2 Allaitement).

Sensibilité/résistance

Hypersensibilité : On a signalé, chez des patients ayant reçu d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, ce qui semble être un syndrome d’hypersensibilité comprenant une ou plusieurs des manifestations suivantes : anaphylaxie, œdème de Quincke, syndrome de type lupus érythémateux, pseudopolyarthrite rhizomélique, angéite, purpura, thrombocytopénie, leucopénie, anémie hémolytique, présence d’anticorps antinucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation globulaire, éosinophilie, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, malaise, dyspnée, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, érythème polymorphe, incluant le syndrome de Stevens-Johnson (voir 2 Contre-indications).

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

L’emploi de PRO-ROSUVASTATIN n’est pas recommandé chez les femmes enceintes et doit être interrompu dès qu’une grossesse est confirmée.

De par son mode d’action, PRO-ROSUVASTATIN peut entraîner des effets indésirables chez le fœtus et lui être nocif. On ne dispose cependant de données suffisantes pour évaluer le risque de fausse-couche. Quoi qu’il en soit, il faut tenir compte de la nécessité d’un traitement continu et du rapport entre les bienfaits et les risques chez toute patiente présentant un risque très élevé d’événement cardiovasculaire.

7.1.2 Allaitement

D’après les comptes rendus qui ont été publiés, la rosuvastatine se retrouve dans le lait maternel. Or, de par son mode d’action, la rosuvastatine comporte un risque d’effets indésirables chez le nourrisson. On ne possède néanmoins pas d’informations quant aux effets du médicament sur le bébé allaité, sur le profil lipidique du lait maternel ou sur les effets du médicament sur la galactogenèse. Par conséquent, les femmes qui prennent PRO-ROSUVASTATIN ne doivent pas allaiter (voir 2 Contre-indications).

Si le rapport entre les risques et les bienfaits penche en faveur de l’utilisation de PRO-ROSUVASTATIN chez la femme qui allaite, le bébé doit être nourri au biberon plutôt qu’au sein maternel.

7.1.3 Enfants

Enfants (10 à < 18 ans) : Comparativement au placebo, des hausses du taux sérique de créatinine kinase (CK) de plus de 10 × LSN ont été observées plus souvent chez les enfants traités par les comprimés de rosuvastatine calcique, et cette hausse (accompagnée ou non de symptômes musculaires) était plus fréquente à mesure que la dose augmentait (voir 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Enfants).

L’évaluation de la croissance linéaire (taille), du poids, de l’IMC (indice de masse corporelle) et des caractéristiques secondaires de maturation sexuelle selon les stades de Tanner chez les garçons et les filles, au moins un an après l’apparition des premières règles, de 10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote et traités par comprimés de rosuvastatine calcique était limitée à une période de un an. Bien que les effets sur la fonction endocrinienne (par exemple les perturbations hormonales) n’aient pas été évalués, les comprimés de rosuvastatine calcique n’ont pas eu d’effet perceptible sur la croissance ni sur la maturation sexuelle. Les effets sur le cycle menstruel n’ont pas été évalués. Les comprimés de rosuvastatine calcique en doses supérieures à 20 mg n’ont pas fait l’objet d’études dans cette population de patients (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Enfants (10 à < 18 ans), 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Enfants et 14 Essais cliniques, Enfants (10 à < 18 ans)).

L’expérience thérapeutique avec les comprimés de rosuvastatine calcique chez les enfants (âgés de 8 ans et plus) atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote se limite à 8 patients.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Il n’y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative entre les personnes jeunes et les personnes âgées (≥ 65 ans) (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Personnes âgées (> 65 ans)). Toutefois, les personnes âgées peuvent être davantage prédisposées à la myopathie (voir Appareil locomoteur, Facteurs prédisposant à la myopathie ou à la rhabdomyolyse).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les comprimés de rosuvastatine calcique sont généralement bien tolérés. Les effets indésirables observés avec l’emploi des comprimés de rosuvastatine calcique sont généralement légers et transitoires.

L’expérience avec les comprimés de rosuvastatine calcique dans les essais cliniques est vaste : 9800 patients traités par des comprimés de rosuvastatine calcique dans des études contrôlées par placebo, et 9855 patients traités par des comprimés de rosuvastatine calcique dans des études contrôlées par traitement actif. Dans l’ensemble, 2,6 % des patients traités par les comprimés de rosuvastatine calcique et 1,8 % de ceux ayant pris le placebo ont abandonné le traitement en raison des effets indésirables. Les effets indésirables le plus souvent signalés, à une fréquence de ≥ 1 % et à un taux supérieur à celui attribué au placebo, étaient l’arthralgie, la douleur dans le haut de l’abdomen et l’élévation de la concentration d’alanine aminotransférase (ALT). Les effets indésirables observés ou signalés dans le cadre des essais à court et à long terme apparaissent ci-dessous.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que la fréquence des effets indésirables observée dans ces conditions ne reflète pas celle observée en pratique. Par conséquent, cette fréquence ne doit pas être comparée aux fréquences observées dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament.

Essais contrôlés à court terme

Les essais contrôlés à court terme ont été menés auprès de 1290 patients adultes ayant participé à des études contrôlées par placebo d’une durée de 6 à 16 semaines (dont 768 ont pris la rosuvastatine) et 11 641 patients ayant participé à des études cliniques contrôlées par placebo et par comparateur actif d’une durée de 6 à 52 semaines (dont 5319 ont pris la rosuvastatine). Dans tous les essais cliniques contrôlés, 3,2 % des patients ont abandonné le traitement par les comprimés de rosuvastatine calcique en raison des effets indésirables. Ce taux est comparable à celui qui a été signalé dans les études contrôlées par placebo.

Le tableau 2 présente les manifestations indésirables associées au traitement survenues chez plus de 1 % des sujets ayant participé aux études cliniques contrôlées par placebo sur la rosuvastatine.

Tableau 2 — Pourcentage de sujets ayant présenté des manifestations indésirables associées au traitement à une fréquence > 1 %, quel qu’ait été le traitement : ensemble des études contrôlées par placebo

Essais contrôlés à long terme sur la morbidité et la mortalité

Dans l’étude JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) (voir Partie 2 : 14 Essais cliniques), menée auprès de 17 802 participants traités par des comprimés de rosuvastatine calcique à raison de 20 mg une fois par jour (n = 8901) ou ayant pris un placebo (n = 8901), les comprimés de rosuvastatine calcique ont été généralement bien tolérés à la dose de 20 mg. Les sujets ont été suivis en moyenne pendant deux ans.

Dans cette étude, 5,6 % des sujets traités par les comprimés de rosuvastatine calcique et 5,5 % de ceux ayant pris un placebo ont abandonné le traitement en raison d’une manifestation indésirable. Les manifestations indésirables ayant le plus souvent entraîné l’abandon de l’étude étaient : la myalgie, l’arthralgie, la douleur abdominale et la constipation. L’effet indésirable associé au médicament qui a été signalé chez 1 % et plus des patients, à un taux supérieur ou égal à celui observé sous placebo, était la myalgie (2,4 % chez les patients traités par la rosuvastatine calcique en comprimés, 2,0 % chez ceux ayant pris un placebo).

Les manifestations indésirables se manifestant en cours de traitement, peu importe leur causalité, à une fréquence de 1 % et plus et à un taux supérieur à celui attribué au placebo chez les participants de l’étude JUPITER sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3 — Pourcentage de sujets ayant présenté des manifestations indésirables en cours de traitement, peu importe la causalité, à une fréquence ≥ 1 % et supérieure à celle observée sous placebo : étude JUPITER

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Enfants

Enfants (10 à < 18 ans)

Le profil d’innocuité des comprimés de rosuvastatine calcique chez les enfants (garçons et filles, au moins un an après l’apparition des premières règles, de 10 à < 18 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote) est comparable à celui observé chez les adultes, quoique des hausses de la CK > 10 × LSN (accompagnées ou non de symptômes musculaires) aient été observées plus souvent chez les enfants dans le cadre d’une étude clinique.

La rosuvastatine calcique a été évaluée dans le cadre d’une étude multicentrique, à double insu et contrôlée par placebo portant sur des enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Durant la phase à double insu de 12 semaines (n = 176), les patients ont été randomisés pour prendre des comprimés de rosuvastatine calcique à 5 mg, 10 mg ou 20 mg, ou un placebo. Une hausse de la CK de plus de 10 × LSN a été observée chez 4 des 130 (3,0 %) enfants traités par les comprimés de rosuvastatine calcique (2 sous 10 mg et 2 sous 20 mg), comparativement à 0 des 46 patients sous placebo. Une myopathie a été rapportée chez 2 patients du groupe recevant les comprimés de rosuvastatine calcique, un sous 10 mg et un sous 20 mg. Durant les 40 semaines de la phase ouverte de l’étude à augmentation de la dose jusqu'à l'atteinte de l'objectif (n = 173), on a augmenté à 20 mg la dose de comprimés de rosuvastatine calcique de 122 des 173 patients; après quoi, la CK de 4 d’entre eux (2,3 %) a augmenté pour atteindre un taux > 10 × LSN (accompagnée ou non de symptômes musculaires). Tous les patients chez qui la CK avait augmenté ont soit poursuivi le traitement, soit l’ont repris après une interruption.

Une myalgie a été signalée chez 4 des 130 (3,0 %) enfants traités par les comprimés de rosuvastatine calcique (1 sous 5 mg, 1 sous 10 mg et 2 sous 20 mg), comparativement à 0 enfant sur 46 qui prenait le placebo durant la phase à double insu de 12 semaines. Durant la phase ouverte de l’étude de 40 semaines à augmentation de la dose jusqu'à l'atteinte de l'objectif, 5 enfants traités par la rosuvastatine calcique sur 173 (2,9 %) ont eu une myalgie.

Le changement moyen du taux d’ALT et d’AST par rapport au départ était légèrement plus important dans le groupe rosuvastatine calcique que dans le groupe placebo; ce changement n’était cependant pas considéré significatif sur le plan clinique. Le taux d’ALT d’un patient a augmenté pour atteindre plus de 3 x LSN, mais est retourné aux valeurs normales après l’interruption du traitement.

Deux cas de dépression ont été signalés chez des enfants traités par les comprimés de rosuvastatine calcique à 20 mg. Dans l’un de ces cas, le chercheur a établi une relation de cause à effet avec le traitement.

Les manifestations indésirables signalées dans la population adulte n’ont pas toutes été observées dans les essais cliniques menés chez les enfants. Cependant, les mêmes mises en garde et précautions en matière d’emploi du médicament et de manifestations indésirables en vigueur chez les adultes s’appliquent chez les enfants (voir 7 Mises en garde et précautions et 8 Effets indésirables).

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

Dans tous les essais cliniques, la fréquence des manifestations indésirables dont la relation avec le médicament est considérée comme possible, probable ou certaine est la suivante :

Peu fréquents (≥ 0,1 % et < 1 %) :

Troubles endocriniens : Diabète

Troubles gastro-intestinaux : Dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, nausées

Troubles généraux et problèmes au point d’administration : Douleur généralisée Troubles hépatobiliaires : Anomalie de la fonction hépatique, hausse de l’ALT

Examens : Hausse de la créatinine, de la créatine phosphokinase et des enzymes hépatiques

Troubles musculosquelettiques et troubles des tissus conjonctifs : Faiblesse musculaire

Troubles du système nerveux : Insomnie, paresthésie, tremblements, vertiges

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Prurit, éruptions cutanées, urticaire

Rares (≥ 0,01 % et < 0,1 %) :

Troubles du système immunitaire : Réactions d’hypersensibilité, comprenant l’œdème de Quincke

Troubles musculosquelettiques et troubles des tissus conjonctifs : Myopathie (comprenant la myosite), rhabdomyolyse

Les manifestations indésirables additionnelles ci-dessous ont été signalées dans des essais cliniques contrôlés, quelle qu’en ait été la cause :

Troubles gastro-intestinaux : Flatulence, gastro-entérite

Troubles généraux et problèmes au point d’administration : Blessure, douleur thoracique

Infections et infestations : Syndrome grippal, infection, pharyngite, rhinite, infection des voies urinaires

Troubles du système nerveux : Hypertonie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Toux accrue

Les comprimés de rosuvastatine calcique n’ont eu aucun effet néfaste sur le cristallin dans les études cliniques contrôlées de longue durée.

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Données des essais cliniques

Comme dans le cas des autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, une augmentation dose-dépendante des transaminases hépatiques et de la créatine-kinase (CK) a été observée chez un petit nombre de patients sous rosuvastatine (voir Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).

L’analyse d’urine a révélé des anomalies (protéinurie détectée à la bandelette réactive) chez un petit nombre de patients prenant des comprimés de rosuvastatine calcique et d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase. Les protéines détectées étaient surtout d’origine tubulaire. Dans la plupart des cas, la protéinurie a diminué ou a disparu spontanément avec la poursuite du traitement et ne s’est pas révélée un facteur prédictif de néphropathie aiguë ou évolutive (voir Fonction rénale).

Dans l’étude JUPITER, l’apparition de cas de diabète, critère de jugement secondaire précisé dans le protocole de l’étude, a été signalée plus fréquemment chez les patients traités par les comprimés de rosuvastatine calcique (2,8 %) que chez ceux ayant pris un placebo (2,3 %). En outre, une légère augmentation du nombre de sujets dont la glycémie à jeun s’est élevée à un taux ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dL) a été notée dans le groupe traité par la rosuvastatine calcique en comprimés, groupe dont la plupart des sujets affichaient déjà un risque élevé de présenter du diabète. Une élévation de 0,1 % du taux moyen d’HbA_1c a été attribuée à la rosuvastatine calcique, par comparaison au placebo. La relation de cause à effet entre les statines et le diabète n’a pas été établie de façon définitive.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Étant donné que les effets indésirables survenant après la commercialisation sont signalés volontairement par une population de taille inconnue, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence avec précision, ni d’établir un lien de cause à effet avec le médicament. Outre les manifestations indésirables susmentionnées, les manifestations indésirables suivantes de la rosuvastatine calcique en comprimés ont été rapportées pendant la phase de pharmacovigilance, peu importe l’évaluation de la causalité.

Troubles endocriniens : augmentation de la glycémie à jeun et des taux d’Hb A_1c

Troubles oculaires : myasthénie oculaire (fréquence : inconnue)

Troubles hématologiques : thrombocytopénie (fréquence : inconnue)

Troubles hépatobiliaires/pancréatiques : pancréatite (fréquence : rare); ictère, hépatite (fréquence : très rare)

Troubles musculosquelettiques : arthralgie, myopathie nécrosante à médiation immunitaire (fréquence : très rare), myasthénie grave (fréquence : inconnue)

Comme dans le cas des autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, le nombre de cas de rhabdomyolyse signalés au cours de la phase de pharmacovigilance est plus élevé chez les patients ayant reçu la dose approuvée la plus forte (voir Appareil locomoteur).

Troubles du système nerveux : perte de mémoire (fréquence : très rare); neuropathie périphérique (fréquence : inconnue)

Troubles reproducteurs et mammaires : gynécomastie (fréquence : très rare)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes généralisés (syndrome DRESS), éruption lichénoïde d’origine médicamenteuse (fréquence : inconnue)

Les effets indésirables suivants ont été signalés à l’emploi de certaines statines :

Troubles du sommeil, incluant insomnie et cauchemars.

Troubles de l’humeur, incluant dépression.

Cas d’insuffisance hépatique, parfois mortelle, parfois non.

Des cas de dysfonction érectile ont été signalés à l’emploi de statines.

Pneumopathie interstitielle : De très rares cas de pneumopathie interstitielle ont été rapportés, en particulier pendant un traitement au long cours.

De rares cas d’insuffisance cognitive (p. ex. pertes de mémoire, oublis, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associée à l’emploi des statines ont été signalés après la commercialisation. Ces manifestations, observées avec toutes les statines, sont généralement bénignes et réversibles à l’arrêt du traitement. La période précédant leur apparition est variable (1 jour à plusieurs années), tout comme leur durée (médiane de 3 semaines).

9 Interactions médicamenteuses

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• Traitement concomitant par la cyclosporine (voir 9.4 Interactions médicament-médicament)

• Traitement concomitant par l’association sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir

  9.4 Interactions médicament-médicament)

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aperçu

Dans les essais cliniques sur les comprimés de rosuvastatine calcique, il n’y a eu aucun signe d’effets accrus sur les muscles squelettiques lors de l’administration concomitante de rosuvastatine et de tout autre médicament. Cependant, tous les inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, PRO-ROSUVASTATIN compris, peuvent entraîner une augmentation liée dose-dépendante des taux sériques de transaminases et de CK. Une hausse de la fréquence de myosite et de myopathie a été observée chez des patients prenant d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase en concomitance avec de la cyclosporine, des dérivés de l’acide fibrique (notamment le gemfibrozil), de l’acide nicotinique, des antifongiques de type azole ou des macrolides.

Inhibiteurs du cytochrome P₄₅₀

Les données in vitro et in vivo indiquent qu’il n’y a pas d’interaction cliniquement importante entre la rosuvastatine (en tant que substrat, inhibiteur ou inducteur) et le cytochrome P₄₅₀. Par conséquent, l’administration conjointe de rosuvastatine et de médicaments métabolisés par le cytochrome P₄₅₀ risque peu d’entraîner une interaction médicament-médicament. Comme le démontrent certaines études portant sur des inhibiteurs connus du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A (kétoconazole, fluconazole), l’élimination de la rosuvastatine ne dépend pas assez de cette isoenzyme pour qu’on observe une interaction clinique.

Inhibiteurs de la protéase

L’administration concomitante de rosuvastatine avec certains inhibiteurs de la protéase pourrait augmenter l’exposition à la rosuvastatine (ASC) jusqu’à 7 fois (voir le tableau 4). Il faut cesser la prise de PRO-ROSUVASTATIN ou ajuster la dose dépendamment de l’ampleur de l’effet sur l’exposition à la rosuvastatine (voir 2 Contre-indications, 7 Mises en garde et précautions et 4 Posologie et administration).

Inhibiteurs des protéines de transport

La rosuvastatine constitue un substrat pour certaines protéines de transport, dont les transporteurs hépatocytaires d’influx OATP1B1 et d’efflux BCRP. L’administration concomitante de PRO-ROSUVASTATIN et d’inhibiteurs de ces protéines de transport peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine et, partant, du risque de myopathie (voir 4 Posologie et administration, Considérations posologiques dans des cas particuliers, 7 Mises en garde et précautions et Tableau 4).

Traitement concomitant avec d’autres régulateurs du métabolisme des lipides

L’administration concomitante de fénofibrate et de comprimés de rosuvastatine calcique à 10 mg n’a pas entraîné de modification cliniquement significative des concentrations plasmatiques de l’un ou de l’autre de ces médicaments. En outre, on n’a pas observé de myopathie ni de hausse marquée de la CK (taux supérieur à 10 fois la LSN) dans une étude menée chez 128 patients ayant des comprimés de 10 mg, de 20 mg ou de 40 mg de rosuvastatine calcique à en association avec de la niacine à libération prolongée, ou dans une deuxième étude menée chez 103 patients ayant reçu des comprimés de 5 mg ou de 10 mg de rosuvastatine calcique en concomitance avec du fénofibrate. D’après les données susmentionnées, aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique n’a été observée. Aucune donnée n’est disponible dans le cas des autres fibrates.

D’après les rapports de pharmacovigilance, le gemfibrozil, le fénofibrate, d’autres fibrates ainsi que la niacine (acide nicotinique) administrée à des doses modifiant le bilan lipidique peuvent accroître le risque de myopathie s’ils sont administrés en concomitance avec des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, probablement parce qu’ils peuvent eux-mêmes provoquer une myopathie (voir Appareil locomoteur, Facteurs prédisposant à la myopathie ou à la rhabdomyolyse). Par conséquent, l’administration concomitante de fibrates devrait être évitée.

Traitements concomitants n’entraînant pas d’interaction cliniquement significative

Chélateurs des acides biliaires : PRO-ROSUVASTATIN peut être administré avec un chélateur des acides biliaires (p. ex. la cholestyramine).

Ézétimibe : L’administration concomitante d’ézétimibe et de comprimés de rosuvastatine calcique a entraîné une hausse de 19 % de l’ASC de la rosuvastatine. Cette légère hausse n’est pas jugée importante sur le plan clinique.

Kétoconazole : La coadministration de kétoconazole et de comprimés de rosuvastatine calcique n’entraîne aucune variation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine.

Érythromycine : La coadministration d’érythromycine et de comprimés de rosuvastatine calcique entraîne une légère baisse des concentrations plasmatiques de rosuvastatine. Cette réduction n’est pas cliniquement significative.

Fluconazole : La coadministration de fluconazole et de comprimés de rosuvastatine calcique entraîne une augmentation de 14 % de l’ASC de la rosuvastatine. Cette légère hausse n’est pas cliniquement significative.

Fosamprénavir : L’administration concomitante de fosamprénavir à 700 mg/ritonavir à 100 mg (2 f.p.j., 8 jours) et de 10 mg de rosuvastatine calcique (comprimé unique) n’a entraîné aucun effet cliniquement significatif sur l’ASC de la rosuvastatine.

Digoxine : L’administration concomitante de comprimés de digoxine et de rosuvastatine calcique n’entraîne pas d’interaction cliniquement significative.

Rifampine : L’administration concomitante de comprimés de rifampine et de rosuvastatine calcique n’a pas modifié les concentrations plasmatiques de rosuvastatine.

Autres médicaments : Bien qu’aucune étude portant spécifiquement sur les interactions médicamenteuses n’ait été menée, la rosuvastatine calcique a été étudiée chez plus de 5300 patients dans des essais cliniques. Plusieurs d’entre eux prenaient divers médicaments, notamment des antihypertenseurs (bêtabloquants, bloqueurs calciques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine et diurétiques), des antidiabétiques (biguanides, sulfonylurées, inhibiteurs de l’alpha-glucosidase et thiazolidinediones) et des agents d’hormonothérapie substitutive. Or, aucune interaction d’importance clinique n’a été notée.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’interaction entre les comprimés de rosuvastatine calcique et les risques comportementaux individuels (p. ex. tabagisme, consommation de cannabis et/ou consommation d’alcool) n’a pas fait l’objet d’études.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans la liste ci-après (Tableau 4) y figurent soit parce que des comptes rendus ou des études d’interactions médicamenteuses en font état, soit parce qu’il s’agit d’agents dont l’administration concomitante est contre-indiquée en raison de l’importance et de la gravité des interactions auxquelles ils pourraient donner lieu.

Tableau 4 — Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : ASC = aire sous la courbe; EC = Essai clinique; ÉC = Étude de cas; f.p.j. = fois par jour; T = Interaction théorique

La dose de PRO-ROSUVASTATIN doit être ajustée lorsque d’autres agents qui augmentent l’exposition à la rosuvastatine doivent être administrés en concomitance. On recommande aux prescripteurs de consulter les renseignements pertinents sur les produits lorsqu’ils envisagent l’administration de tels produits en association avec PRO-ROSUVASTATIN.

Ainsi, si l’on prévoit une augmentation de l’ASC de la rosuvastatine supérieure ou égale à environ 2 fois, on commencera par une dose quotidienne de PRO-ROSUVASTATIN de 5 mg. La dose maximale quotidienne de PRO-ROSUVASTATIN doit être ajustée de telle sorte que l’exposition à la rosuvastatine n’excède pas celle à laquelle devrait donner lieu l’administration d’une dose quotidienne de 40 mg de PRO-ROSUVASTATIN en l’absence d’interaction médicamenteuse (voir 2 Contre-indications et Tableau 4).

Aucune étude d’interactions médicament-médicament n’a été menée chez les enfants (garçons et filles, au moins un an après l’apparition des premières règles, de 10 à 17 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

9.5 Interactions médicament-aliments

PRO-ROSUVASTATIN se prend avec ou sans aliments (voir 4 Posologie et administration).

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

Baicaline : L’administration concomitante de baicaline (50 mg tid pendant 14 jours) et de rosuvastatine calcique (dose unique de 20 mg) a entraîné une diminution de 47 % de l’ASC de la rosuvastatine.

Silymarine (constituant du chardon Marie) : L’administration concomitante de silymarine (140 mg tid pendant 5 jours) et de rosuvastatine calcique (dose unique de 10 mg) n’a entraîné aucune variation des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les épreuves de laboratoire.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Énantiomériquement pur, PRO-ROSUVASTATIN est un hypolipidémiant de synthèse puissant qui inhibe de manière sélective et compétitive la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A (HMG Co-A) réductase, c’est-à-dire l’enzyme qui catalyse la conversion de l’HMG Co-A en mévalonate, étape limitante qui a lieu au début de la biosynthèse du cholestérol.

Des études ont montré que les comprimés de rosuvastatine calcique abaissent les taux plasmatiques de cholestérol et de lipoprotéines en inhibant l’HMG Co-A réductase et la synthèse du cholestérol dans le foie, et en augmentant le nombre de récepteurs des lipoprotéines de faible densité (LDL) à la surface des cellules hépatiques, ce qui a pour effet de stimuler la capture et le catabolisme des LDL. De plus, les comprimés de rosuvastatine calcique inhibent la synthèse hépatique des lipoprotéines de très basse densité (VLDL), ce qui réduit le nombre total de particules de VLDL et de LDL.

10.2 Pharmacodynamie

Des études épidémiologiques, cliniques et expérimentales ont établi que des taux élevés de C-LDL, de faibles taux de C-HDL et des taux plasmatiques élevés de triglycérides (TG) favorisent l’athérosclérose chez l’humain et constituent des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires. Certaines études ont également montré que le rapport cholestérol total (CT)/C-HDL est le paramètre qui permet le mieux de prévoir une coronaropathie. Au contraire, l’augmentation des taux de C-HDL est associée à une diminution du risque cardiovasculaire. Il a été démontré que les pharmacothérapies qui abaissent les taux de C-LDL ou de TG en augmentant simultanément le C-HDL donnent lieu à des réductions dans la mortalité et la morbidité cardiovasculaires.

Pharmacologie humaine

Les comprimés de rosuvastatine calcique réduisent les taux élevés de cholestérol total (CT), de C-LDL et de TG et augmentent le C-HDL dans les cas d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote et homozygote, d’hypercholestérolémie non familiale et de dyslipidémie mixte. Dans ces affections, la rosuvastatine calcique réduit aussi les taux d’Apo B, de cholestérol non HDL (C-non HDL), de cholestérol des lipoprotéines de très basse densité (C-VLDL), des triglycérides des lipoprotéines de très basse densité (TG-VLDL), diminue les rapports C-LDL/C-HDL, CT/C-HDL, C-non HDL/C-HDL, Apo B/Apo A I et augmente les taux d’Apo A 1.

La réponse au traitement par les comprimés de rosuvastatine calcique apparaît dans la première semaine. Habituellement, la réponse atteint 90 % de sa valeur maximale au bout de 2 semaines et, en règle générale, la réponse maximale est obtenue en 4 semaines. Chez les sujets d’études cliniques, cette réponse s’est maintenue pendant un suivi atteignant jusqu’à 1 an.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

PRO-ROSUVASTATIN se prend par voie orale. Après quoi, la rosuvastatine, le principe actif, est rapidement absorbée. Elle atteint sa concentration plasmatique maximale 3 à 5 heures après l’administration.

La concentration maximale (C_max) et l’aire sous la courbe la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à la dose de rosuvastatine. La biodisponibilité absolue de la rosuvastatine est d’environ 20 %. L’administration de doses répétées ne donne lieu à aucune accumulation du médicament. PRO-ROSUVASTATIN peut être administré avec ou sans aliments. La prise du médicament le matin ou le soir ne modifie pas le taux d’absorption de la rosuvastatine, ni sa capacité à réduire le C-LDL.

Distribution

La rosuvastatine subit une extraction de premier passage au niveau du foie, principal organe de la synthèse du cholestérol et de l’élimination du C-LDL. À l’état d’équilibre, le volume de distribution moyen de la rosuvastatine est d’environ 134 litres. La rosuvastatine est liée à environ 90 % aux protéines plasmatiques, à l’albumine surtout. Cette liaison est réversible et indépendante des concentrations plasmatiques.

Métabolisme

La rosuvastatine est peu métabolisée : environ 10 % d’une dose radiomarquée est récupérée sous forme de métabolites. Le métabolite principal est la N-desméthylrosuvastatine, formée principalement par le CYP2C9. Dans des études in vitro, on a démontré que ce composé comptait pour la moitié environ de l’activité inhibitrice de la rosuvastatine sur l’HMG Co-A réductase. Plus de 87 % de l’activité inhibitrice sur l’HMG Co-A réductase dans la circulation est attribuable à la substance mère.

Élimination

Après l’administration d’une dose par voie orale, la rosuvastatine et ses métabolites sont principalement excrétés dans les fèces (90 %), et le reste dans l’urine. La partie récupérée dans les fèces se compose du médicament absorbé, des métabolites dans la bile et du médicament non absorbé. La demi-vie d’élimination (t_1/2) de la rosuvastatine est d’environ 19 heures et n’augmente pas avec la dose.

Populations et cas particuliers

• Enfants (10 à < 18 ans) : L’âge ou le sexe n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les adultes. La pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les enfants de10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote était comparable à celle des volontaires adultes. Après l’administration d’une dose unique de 10 mg de rosuvastatine calcique, les valeurs de la C_max dans deux études menées auprès de volontaires adultes en bonne santé étaient de 5,8 ng/mL (n = 12) et de 3,8 ng/mL (n = 18) comparativement à 6,3 ng/mL (n = 6) chez les enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Les valeurs de l’ASC_(0-t) chez les volontaires adultes en bonne santé étaient de 45,9 ng/mL (n = 12) et de 31,6 ng/mL (n = 18) comparativement à 52,2 ng·h/mL chez les enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

• Polymorphisme génétique : L’élimination des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, dont la rosuvastatine, fait intervenir les protéines de transport OATP1B1 et BCRP. Chez les patients porteurs des polymorphismes SLCO1B1 (OATP1B1) et/ou ABCG2 (BCRP), l’exposition à la rosuvastatine pourrait être plus élevée. Par rapport à ce qu’on observe dans le cas des génotypes SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC, les polymorphismes individuels de SLCO1B1 c.521CC et ABCG2 c.421AA sont associés à une hausse d’environ 1,7 fois et 2,4 fois, respectivement, de l’exposition à la rosuvastatine (ASC).

  Dysbêtalipoprotéinémie primitive (hyperlipoprotéinémie de type III selon Fredrickson) :

  Dans le cadre d’une étude multicentrique croisée à double insu, 32 patients (27 ayant le génotype ε2/ε2 et 4 présentant une mutation [Arg145Cys] de l’Apo E) répartis aléatoirement ont reçu des comprimés de rosuvastatine calcique à raison de 10 mg ou de 20 mg pendant 6 semaines, afin de traiter leur dysbêtalipoprotéinémie (de type III, selon Fredrickson). L’administration de la rosuvastatine a entraîné une diminution du C-non-HDL (critère d’évaluation primaire) de 48 % avec la dose de 10 mg (IC_{95 %} : 45,6 – 56,7) et de 56 % (IC95 % : 48,5 – 61,4) avec la dose de 20 mg. Toujours à raison de 10 mg et de 20 mg, l’administration de la rosuvastatine a également réduit le CT (34 % et 48 %), les TG (40 % et 43 %), le C-VLDL et le C-IDL (47 % et 56 %), le C-LDL (54 % et 57 %), le cholestérol des particules résiduelles (56 % et 65 %), l’Apo E (43 % et 43 %), tout en augmentant le C-HDL (10 % et 11 %). L’effet des comprimés de rosuvastatine calcique sur la morbidité et la mortalité n’ont pas été étudiés dans cette population de patients.

• Origine ethnique : Une analyse de la pharmacocinétique de la rosuvastatine dans la population n’a révélé aucune différence importante sur le plan clinique entre les groupes de race blanche, de race noire, les hispanophones et les afro-caribéens. Cependant, des études de la pharmacocinétique de la rosuvastatine, dont une menée en Amérique du Nord, ont montré, chez les sujets asiatiques, une augmentation de l’exposition médiane (ASC et C_max) correspondant à peu près au double de celle observée dans le groupe témoin composé de sujets de race blanche (voir 2 Contre-indications, 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Origine ethnique et 7.1 Cas particuliers, Origine ethnique).

11 Conversation, stabilité et mise au rebut

Conserver entre 15 °C et 30 °C dans un contenant bien fermé à l’abri de l’humidité.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Rosuvastatine calcique

de la substance médicamenteuse

Dénomination systématique : Bis (E)-7-[4-(4-fluorophényl)-6-isopropyl-2-

[méthyl(méthylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énoate de calcium

Formule et masse moléculaires : (C₂₂H₂₇FN₃O₆S)₂Ca et 1001,14 g/mol

Formule de structure

Propriétés physicochimiques

La rosuvastatine calcique est une poudre blanche à jaunâtre, modérément soluble dans l’eau et le méthanol, et légèrement dans l’éthanol.

14 Essais cliniques

14.1 Essai clinique, par indication

Hypercholestérolémie

Adultes

Il a été démontré que la baisse du taux de cholestérol total, de C-LDL et d’Apo B ainsi que du ratio CT/C-HDL réduit le risque de mortalité et d’événements cardiovasculaires.

Une amélioration significative du bilan lipidique par l’administration de comprimés de rosuvastatine calcique a été notée dans diverses affections dyslipidémiques. Les comprimés de rosuvastatine calcique sont hautement efficaces pour réduire le CT et le C-LDL, les triglycérides et l’apolipoprotéine B de même que pour augmenter le C-HDL dans les cas d’hypercholestérolémie primaire (en présence ou non d’hypertriglycéridémie), d’hypercholestérolémie familiale et non familiale, d’hyperlipidémie mixte et en présence de diabète non insulinodépendant (DNID). Les comprimés de rosuvastatine calcique réduisent également les ratios C-LDL/C-HDL, CT/C-HDL, C-non HDL/C-HDL et Apo B/Apo A1.

Le tableau 5 présente les réductions des valeurs de cholestérol total, de C-LDL, de TG et de ratio CT/C-HDL ainsi que les augmentations du C-HDL observées lors d’une étude sur la relation dose-réponse. Ces données peuvent servir de guide pour le traitement de l’hypercholestérolémie légère à modérée.

Tableau 5 — Relation dose-réponse dans des cas d’hypercholestérolémie légère à modérée

(pourcentage de variation moyenne par rapport aux valeurs de départ)

Dose de

rosuvastatine

calcique

(mg/jour)

n CT C-LDL TG C-HDL CT/C-

HDL

Apo B

Placebo 13 -5 -7 -3 3 -8 -3 5 17 -33 -45 -35 13 -41 -38 10 17 -36 -52 -10 14 -43 -42 20 17 -40 -55 -23 8 -44 -46 40 18 -46 -63 -28 10 -51 -54

Études sur la gamme posologique

Dans les essais cliniques, les comprimés de rosuvastatine calcique (5 à 40 mg/jour) ont corrigé les anomalies lipidiques dans une grande variété d’affections hyperlipidémiques et dyslipidémiques.

Dans une étude sur la gamme posologique, multicentrique, à double insu, contrôlée par placebo, menée chez des patients atteints d’hypercholestérolémie légère à modérée (types IIa et IIb de la classification de Fredrickson), les comprimés de rosuvastatine calcique (administrés en dose quotidienne unique pendant 6 semaines) ont significativement réduit le cholestérol total (33 %-46 %), le C-LDL (45 %-63 %), le rapport CT/C-HDL (41 %-51 %), l’Apo B (38 %-54 %) et les TG (10 %35 %) et ont augmenté le C-HDL (8 %-14 %) dans toute la gamme posologique. Environ 60 % de la réduction du C-LDL à 6 semaines a été atteinte dans la première semaine de traitement, tandis que 90 % de la réduction du C-LDL était atteinte au bout des 2 premières semaines de traitement.

Enfants (10 à < 18 ans)

Dans une étude multicentrique, à double insu, contrôlée par placebo, d’une durée de 12 semaines (n = 176, soit 97 garçons et 79 filles), suivie d’une phase ouverte de 40 semaines à augmentation de la dose jusqu'à l'atteinte de l'objectif (n = 173, soit 96 garçons et 77 filles), des patients de 10 à 17 ans (stade de Tanner II-V, au moins un an après l’apparition des premières règles chez les filles) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote¹ ont pris des comprimés de 5, de 10 ou de 20 mg de rosuvastatine calcique ou un placebo tous les jours pendant 12 semaines, puis la cohorte entière a reçu des comprimés de rosuvastatine calcique tous les jours pendant 40 semaines. À l’inscription, environ 30 % des patients étaient âgés de 10 à 13 ans, et environ 17 %, 18 %, 40 % et 25 % en étaient au stade de Tanner II, III, IV et V, respectivement.

La majorité des enfants, qui répondaient aux critères d’inclusion à l’étude présentaient, au départ, un C-LDL ≥ 4,9 mmol/L ou > 4,1 mmol/L et des antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire prématurée.

Durant la phase à double insu de 12 semaines, les comprimés de rosuvastatine calcique ont significativement réduit le taux de C-LDL, de cholestérol total et d’Apo B. Les résultats sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6 — Effets hypolipidémiants des comprimés de rosuvastatine calcique chez les enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (changement en pourcentage selon la moyenne des moindres carrés entre le départ et la 12^e semaine)

1 Définie comme une anomalie génétique du récepteur des LDL ou de l’apo B étayée par une analyse de l’ADN ou par occurrence d’hypercholestérolémie familiale chez un parent du premier degré (c.-à-d. C-LDL > 4,9 mmol/L chez un adulte qui ne prend pas de statine, ou C-LDL > 2,5 mmol/L chez un adulte qui prend une statine; C-LDL > 4,1 mmol/L chez un enfant de moins de 18 ans qui ne prend pas de statine, ou C-LDL > 2,1 mmol/L chez un enfant de moins de 18 ans qui prend une statine).

Prévention des événements cardiovasculaires majeurs

Dans l’étude JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), 89 846 sujets n’ayant aucun antécédent de maladie cardiovasculaire ont été recrutés et 17 802 d’entre eux (19,8 %) ont été randomisés à double insu pour recevoir 20 mg de rosuvastatine calcique (sous forme de comprimés) une fois par jour (n = 8901) ou un placebo (n = 8901). Les participants ont été suivis pendant une période médiane de 1,9 an. Les principaux motifs d’exclusion des sujets étaient une concentration de C-LDL ≥ 3,3 mmol/L (52 %) ou un taux de protéine C-réactive à haute sensibilité (hsCRP) < 2 mg/L (36 %). La population de l’étude était composée de 11 001 hommes (≥ 50 ans) et de 6801 femmes (≥ 60 ans) qui n’avaient aucun antécédent de maladie cardiovasculaire et qui présentaient des concentrations de C-LDL et de hsCRP < 3,3 mmol/L et ≥ 2 mg/L, respectivement. Environ 50 % de ces sujets entraient dans la catégorie de risque intermédiaire de Framingham (entre 10 et 20 %), et moins de 10 % se situaient dans la catégorie de risque élevé (> 20 %). La population englobait également un fort pourcentage de sujets présentant d’autres facteurs de risque tels qu’une hypertension (58 %), une faible concentration de C-HDL (23 %), un tabagisme (16 %), des antécédents familiaux de coronaropathie prématurée (12 %) ou un état prédiabétique (31 %). La plupart des sujets présentaient 2 (49 %) ou 3 (22 %) facteurs de risque coronarien au départ. L’étude JUPITER a été interrompue avant terme par le Data Safety Monitoring Board (soit le comité de surveillance des données sur l’innocuité) parce que les sujets traités par les comprimés de rosuvastatine calcique répondaient déjà aux règles d’arrêt prescrites au préalable concernant l’efficacité.

Le critère de jugement primaire de l’étude était un critère combiné; il évaluait le temps écoulé avant la première apparition de l’un ou l’autre des événements cardiovasculaires suivants : décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel, AVC non mortel, angine de poitrine instable ou intervention de revascularisation artérielle.

Le traitement par les comprimés de rosuvastatine calcique a significativement abaissé le risque d’événements cardiovasculaires (p < 0,001). Au moment où l’étude a prématurément pris fin (au terme d’un suivi médian de 1,9 an – le suivi le plus long ayant été de 5 ans), 142 et 252 événements s’étaient produits dans les groupes rosuvastatine calcique et placebo, respectivement, soit une réduction du risque relatif de 44 % et une réduction du risque absolu de 1,23 % (voir la figure 1). Les bienfaits ont pu s’observer au cours des 6 premiers mois du traitement (p = 0,029).

Figure 1. Temps écoulé avant la première apparition d’un événement cardiovasculaire majeur

Le tableau 7 présente les résultats relatifs au critère de jugement primaire combiné et à chacun des événements le composant. Les comprimés de rosuvastatine calcique ont significativement abaissé le risque d’infarctus du myocarde non mortel (p < 0,0001), d’AVC non mortel (p = 0,004) et d’intervention de revascularisation artérielle (p = 0,034). Aucune différence thérapeutique significative sur le plan statistique n’a été notée entre la rosuvastatine calcique et le placebo pour ce qui est des décès d’origine cardiovasculaire et des hospitalisations en raison d’une angine de poitrine instable.

Tableau 7 — Nombre de premières apparitions des événements du critère de jugement primaire combiné, selon le groupe de traitement (population en ITT)

^∞ Les décès d’origine CV désignent les IM mortels, les AVC mortels, les morts subites et les autres décès jugés comme étant d’origine CV.

^** Les nombres négatifs traduisent une élévation du risque.

AVC = accident vasculaire cérébral; CV = cardiovasculaire; IC = intervalle de confiance; IM = infarctus du myocarde; IT = intention de traiter; NPT = nombre de patients à traiter.

Les comprimés de rosuvastatine calcique ont significativement abaissé le risque de survenue des événements composant le paramètre d’évaluation secondaire combiné de l’infarctus mortel et non mortel (risque relatif 0,46, IC à 95 % 0,30-0,70, p < 0,0002) (6 événements mortels et 62 événements non mortels chez les sujets sous placebo, par rapport à 9 événements mortels et à 22 événements non mortels chez les sujets traités par la rosuvastatine calcique) de même que le risque de survenue des événements composant le paramètre d’évaluation secondaire combiné de l’AVC mortel et non mortel (risque relatif 0,52, IC à 95 % 0,34-0,79, p = 0,002) (6 événements mortels et 58 événements non mortels chez les sujets sous placebo, par rapport à 3 événements mortels et à 30 événements non mortels chez ceux traités par la rosuvastatine calcique).

En général, la réduction du risque observée était semblable chez les nombreux sous-groupes définis au préalable selon les critères suivants au moment de l’admission des sujets à l’étude : l’âge, le sexe, la race, le tabagisme, les antécédents familiaux de maladie coronarienne prématurée, l’indice de masse corporelle, les concentrations de C-LDL et de C-HDL, le taux sérique de triglycérides, la glycémie à jeun (< 5,6 mM et ≥ 5,6 mM), le syndrome métabolique et le taux de hsCRP (supérieur ou inférieur à la médiane de 4,2 mg/L).

14.3 Études de biodisponibilité comparative

Comprimés de 20 mg

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de rosuvastatine à 20 mg — PRO-ROSUVASTATIN (Pro Doc Ltée.) et CRESTOR® (AstraZeneca Canada Inc.) — mesurés dans une étude de bioéquivalence croisée à deux facteurs avec répartition aléatoire, menée à l’insu chez 31 sujets de sexe masculin en bonne santé ayant reçu à jeun une dose unique de 1 x 20 mg.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

¹ Comprimés PRO-ROSUVASTATIN (comprimés de rosuvastatine) de 20 mg (Pro Doc Ltée.). ² Comprimés CRESTOR® (rosuvastatine calcique) de 20 mg (AstraZeneca Canada Inc.). ³ Exprimé sous forme de moyenne (min-max).

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement. Comprimés de 40 mg

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de rosuvastatine à 40 mg — PRO-ROSUVASTATIN (Pro Doc Ltée.) et CRESTOR® (AstraZeneca Canada Inc.) — mesurés dans une étude de bioéquivalence croisée à deux facteurs avec répartition aléatoire, menée à l’insu chez 30 sujets de sexe masculin en bonne santé ayant reçu à jeun une dose unique de 1 x 40 mg.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

¹ Comprimés PRO-ROSUVASTATIN (comprimés de rosuvastatine) de 40 mg (Pro Doc Ltée.). ² Comprimés CRESTOR® (rosuvastatine calcique) de 40 mg (AstraZeneca Canada Inc.).

³ Exprimé sous forme de moyenne (min-max).

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Toxicité aiguë : Une faible toxicité aiguë de la rosuvastatine a été observée chez des rats et des chiens ayant reçu des doses uniques par voies orale et intraveineuse. Aucune mortalité n’a été observée chez le rat aux doses de 1000 mg/kg ou de 2000 mg/kg par voie orale. Aucun effet lié au traitement n’est survenu à ces deux doses, si ce n’est une perte pondérale à la dose de 2000 mg/kg. La principale manifestation clinique observée chez les chiens des deux sexes recevant 1000 mg/kg ou 2000 mg/kg par voie orale consistait en des vomissements le jour du traitement. Une variation des paramètres biochimiques (augmentation des enzymes plasmatiques et baisse des lipides) et hématologiques (augmentation des leucocytes) a été notée chez des chiens recevant des doses orales allant jusqu’à 2000 mg/kg. La dose de 500 mg/kg par voie intraveineuse a été létale chez 1 rat sur 1. Cependant, 2 rats recevant 250 mg/kg par voie intraveineuse ont présenté une légère hypopnée et de la faiblesse peu après l’administration, sans autre effet. Les résultats sont résumés dans le tableau 8 ci-dessous.

Tableau 8 — Études sur la toxicité aiguë de la rosuvastatine par voies orale et intraveineuse

Toxicité subaiguë et toxicité chronique : Les lésions aux organes cibles d’importance occasionnées par des doses multiples de rosuvastatine lors d’études sur la toxicité chez le rat (14 jours à 6 mois), la souris (2 à 13 semaines), le macaque de Buffon (30 jours à 6 mois), le chien (14 jours à 12 mois) et le lapin (étude de toxicité sur le développement) sont résumées dans le tableau 9 ci-dessous.

Tableau 9 — Rosuvastatine : Organes cibles touchés lors d’études chez l’animal

* Changements survenus après l’administration de doses élevées et intolérables (250 mg/kg/jour [vésicule biliaire de souris], 90 mg/kg/jour [cerveau de chien]).

** Structure anatomique unique, non pertinente chez l’humain.

*** N’est pas une conséquence de la médication prolongée.

Le tableau 10 résume les changements néfastes importants observés lors d’études de toxicité chronique chez la souris (104 semaines), le rat (6 mois), le chien (12 mois), le macaque de Buffon (6 mois) et le lapin (étude de toxicité sur le développement).

Tableau 10 — Rosuvastatine : Changements néfastes importants lors d’études sur la toxicité subaiguë et la toxicité chronique

* Études de tératologie chez le lapin.

**Exposition déterminée à partir d’une étude toxicocinétique distincte.

Le profil toxicologique de la rosuvastatine semble analogue à celui qui a été observé avec les autres statines. Il découle de sa principale action pharmacologique, c.-à-d. l’inhibition de l’HMG Co-A réductase, qui entraîne une baisse de la synthèse du cholestérol.

Génotoxicité

In vitro, la rosuvastatine n’a pas présenté de propriété mutagène ou clastogène, avec ou sans activation métabolique, dans le test d’Ames sur Salmonella typhimurium et Escherichia coli, les lymphomes de souris L-5178y±, de même que l’épreuve des aberrations chromosomiques dans les cellules pulmonaires de hamster chinois. Le test du micronoyau réalisé in vivo chez la souris s’est avéré négatif pour la rosuvastatine.

Carcinogénicité

Dans une étude de 104 semaines sur le pouvoir cancérogène, des rats ont reçu des doses de 2, 20, 60 ou 80 mg/kg/jour. Une augmentation statistiquement significative de l’incidence de polypes utérins a été notée uniquement chez les femelles ayant reçu la dose de 80 mg/kg/jour. Cette dose a produit une ASC_0-24 environ 8 fois plus élevée (après ajustement en fonction des différences de liaison aux protéines entre les espèces) que l’exposition plasmatique moyenne à l’état d’équilibre chez l’humain à la suite de la prise de 40 mg. L’augmentation de l’incidence de polypes observée aux doses de 2, 20 et 60 mg/kg/jour n’a pas été statistiquement différente de celle observée dans le groupe témoin qui n’a pas reçu de rosuvastatine. La dose de 60 mg/kg/jour a produit une ASC_0-24 environ 5 fois plus élevée (après ajustement en fonction des différences de liaison aux protéines entre les espèces) que l’exposition plasmatique moyenne à l’état d’équilibre chez l’humain à la suite de la prise de 40 mg. L’apparition de polypes utérins chez les rates âgées est bien connue. On les considère comme des tumeurs bénignes ou des lésions qualifiées de non cancéreuses chez l’humain.

Dans une étude de 107 semaines sur le pouvoir cancérogène, des souris ont reçu 10, 60, 200 ou 400 mg/kg/jour. La dose de 400 mg/kg/jour a été mal tolérée, ce qui a entraîné la fin précoce de ce volet de l’étude. Une augmentation de l’incidence de carcinomes hépatocellulaires a été observée à 200 mg/kg/jour, tandis qu’une augmentation de l’incidence d’adénomes hépatocellulaires a été observée aux doses de 60 et de 200 mg/kg/jour. La dose de 200 mg/kg/jour a entraîné une ASC_0-24 environ 37 fois plus élevée (après ajustement en fonction des différences de liaison aux protéines entre les espèces) que l’exposition plasmatique moyenne à l’état d’équilibre chez l’humain à la suite de la prise de 40 mg. Aucune augmentation de la fréquence de tumeurs hépatocellulaires n’a été observée à la dose de 10 mg/kg/jour. La dose de 60 mg/kg/jour a entraîné une ASC_0-24 environ 4,9 fois plus élevée (après ajustement en fonction des différences de liaison aux protéines entre les espèces) que l’exposition plasmatique moyenne à l’état d’équilibre chez l’humain à la suite de la prise de 40 mg. La survenue de ces manifestations hépatocellulaires est connue chez les rongeurs traités par des statines, sans que de tels effets n’aient été observés chez des humains.

Génotoxicité

In vitro, la rosuvastatine n’a pas présenté de propriété mutagène ou clastogène, avec ou sans activation métabolique, dans le test de Ames sur Salmonella typhimurium et Escherichia coli, les lymphomes de souris L-5178y±, de même que l’épreuve des aberrations chromosomiques dans les cellules pulmonaires de hamster chinois. Le test du micronoyau réalisé in vivo chez la souris s’est avéré négatif pour la rosuvastatine.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

La toxicité de la rosuvastatine (50 mg/kg/jour) sur la reproduction a été évaluée lors d’études sur la fertilité ainsi que sur le développement prénatal et postnatal. De légères réductions du gain pondéral maternel et de la consommation alimentaire ont été observées à la dose de 50 mg/kg/jour. La rosuvastatine n’a eu aucun effet néfaste sur l’accouplement, la fertilité des deux sexes, l’implantation et le maintien de la gestation, la morphologie et la survie des petits, lors de l’étude de fertilité effectuée à la dose de 50 mg/kg/jour. Dans une étude d’appréciation visuelle prénatal et postnatale chez des rates recevant ≤ 75 mg/kg/jour, la survie des rejetons à la naissance a baissé aux doses de 125 et 150 mg/kg/jour, de même qu’au début de la lactation à 75 et 100 mg/kg/jour. Dans l’étude principale sur le développement prénatal et postnatal, la rosuvastatine n’a montré aucun effet néfaste sur la durée de la gestation, la mise bas et la lactation, chez les femelles des deux générations prenant la dose élevée de 50 mg/kg/jour. Faute de données sur les valeurs d’exposition plasmatique (ASC) des rates gravides, les comparaisons avec l’humain ont été effectuées d’après la dose reçue. Une dose de 50 mg/kg/jour revient à 90 fois la dose de 40 mg administrée à un humain de 70 kg.

Le potentiel de la rosuvastatine à causer des effets toxiques sur le développement a été examiné chez des rates gravides recevant jusqu’à 100 mg/kg/jour et chez des lapines gravides recevant jusqu’à 3 mg/kg/jour. Il a été démontré que la rosuvastatine n’était ni embryofœtolétale ni tératogène chez le rat. Lorsqu’une dose de 3 mg/kg/jour, toxique pour la mère, a été administrée à des lapines, l’examen des fœtus n’a révélé aucun signe de mortalité fœtale ni d’effet tératogène.

Dans l’ensemble, la rosuvastatine n’a présenté aucun effet toxique sur la reproduction ou le développement.

17 Monographie ayant servi de référence

1. 1. CRESTOR® (comprimés de rosuvastatine calcique; 5 mg, 10 mg, 20 mg et 40 mg), numéro de contrôle : 301623, monographie de produit, AstraZeneca Canada Inc. (2026-02-05).