Procan SR (Erfa Canada 2012) : monographie de produit

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

PROCAN SR (comprimés de chlorhydrate de procaïnamide à libération prolongée USP) réduit l’excitabilité du myocarde lors d’une stimulation électrique et ralentit la conduction dans l’oreillette, le faisceau de His et le ventricule. Il prolonge la période réfractaire de l’oreillette beaucoup plus que celle du ventricule. Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, la contractilité du muscle cardiaque n’est habituellement pas compromise et le débit cardiaque ne diminue pas, sauf en présence d’une lésion myocardique. En l’absence d’arythmie, des doses normales peuvent parfois faire augmenter la fréquence cardiaque, ce qui semble indiquer que le produit possède des propriétés anticholinergiques. Des doses plus élevées peuvent provoquer un bloc auriculo-ventriculaire et des extrasystoles ventriculaires allant parfois jusqu’à la fibrillation ventriculaire. Ces effets sur le myocarde sont visibles sur l’électrocardiogramme; ils se traduisent le plus souvent par un élargissement du complexe QRS et, moins souvent, par un allongement des intervalles PR et QT ainsi que par une diminution de l’amplitude (en voltage) du complexe QRS et de l’onde T. Selon la classification des antiarythmiques de Vaughn Williams, le procaïnamide appartient à la classe IA. Par conséquent, le procaïnamide ralentit la vitesse maximale de dépolarisation durant la phase 0, prolonge la phase de repolarisation et les périodes réfractaires et, en général, diminue l’automaticité des cellules cardiaques.

Pharmacocinétique et métabolisme

Les capsules ordinaires de procaïnamide à libération immédiate administrées par voie orale produisent leur effet thérapeutique environ 1 heure après la prise d’une dose d’attaque de 1 g ou 4 heures après la première dose d’un traitement d’entretien à raison d’une prise toutes les 3 heures. La concentration plasmatique maximale est atteinte environ 1 h après l’administration du produit par voie orale, ce qui témoigne d’une demi-vie globale d’absorption d’environ 20 minutes. Dans les cas d’arythmie ventriculaire, on a rapporté des concentrations plasmatiques thérapeutiques allant de 13 à 43 µmol/L (de 3 à 10 µg/mL); toutefois, dans la majorité des cas, elles étaient de l’ordre de 17 à 34 µmol/L (de 4 à 8 µg/mL).

Le volume de distribution apparent (Vd) du procaïnamide se situe généralement entre 1,75 et 2,5 L/kg de poids corporel. Environ 75 % du procaïnamide se concentre dans les tissus très irrigués; par ailleurs, environ 20 % du médicament se lie à l’albumine plasmatique.

Après l’administration par voie orale d’une capsule ordinaire de procaïnamide à libération immédiate, plus de 90 % du médicament se retrouve dans l’urine tel quel ou sous forme de métabolites, ce qui indique une absorption presque complète du produit. En moyenne, environ 60 % (entre 30 et 80 %) du médicament est excrété sous forme inchangée. La demi-vie d’élimination peut varier de 2,5 à 6 heures, ou durer plus longtemps. La clairance plasmatique du procaïnamide est de 400 à 600 mL par minute; sa clairance rénale est de 200 à 400 mL par minute.

Chez l’humain, le procaïnamide est acétylé et le N-acétylprocaïnamide (NAPA), un métabolite actif, peut être décelé à la fois dans le plasma et dans l’urine. La proportion de procaïnamide excrétée sous forme de N-acétylprocaïnamide peut varier grandement, allant de 6 à 52 %.

L’administration d’un comprimé PROCAN SR toutes les 6 heures par voie orale et d’une dose comparable sous forme de capsule ordinaire à libération immédiate toutes les 3 heures permettent d’obtenir des concentrations sériques moyennes à peu près équivalentes de procaïnamide et de NAPA à l’état d’équilibre. Après l’administration de comprimés à libération prolongée de 500 mg pendant 3 jours, environ 48 % et 15 % du médicament ont été retrouvés dans l’urine sous forme de procaïnamide et de NAPA, respectivement. Les autres métabolites, par exemple l’acide p-aminobenzoïque sous forme libre ou conjuguée qui représente habituellement environ 10 % de la dose, n’ont pas fait l’objet d’analyses durant cette étude.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Arythmie ventriculaire

PROCAN SR (comprimés de chlorhydrate de procaïnamide à libération prolongée) est indiqué pour le traitement d’une arythmie ventriculaire avérée qui met la vie en danger, par exemple une tachycardie ventriculaire soutenue. PROCAN SR peut également servir à traiter des patients ayant une arythmie ventriculaire symptomatique avérée lorsque la gravité des symptômes le justifie. Compte tenu de l’effet arythmogène de PROCAN SR, l’emploi de ce médicament doit être réservé aux cas où, selon le médecin, les bienfaits du traitement l’emportent nettement sur les risques.

Dans les cas de tachycardie ventriculaire soutenue, on doit amorcer le traitement avec PROCAN SR à l’hôpital. En outre, l’hospitalisation peut être nécessaire pour certains autres patients, selon leur état cardiaque et la cardiopathie sous-jacente.

Chez les patients venant de subir un infarctus du myocarde, les effets de PROCAN SR n’ont pas été suffisamment étudiés pour que l’administration du produit dans de tels cas soit recommandée.

Arythmie supraventriculaire

PROCAN SR est également indiqué pour le traitement de la fibrillation auriculaire, en particulier si l’arythmie est d’apparition récente et que les traitements de premier recours ne conviennent pas ou sont inefficaces. Par ailleurs, on peut avoir recours à ce médicament dans les cas de tachycardie auriculaire paroxystique réfractaire à la stimulation réflexe ou à d’autres mesures.

CONTRE-INDICATIONS

L’hypersensibilité à PROCAN SR (comprimés de chlorhydrate de procaïnamide à libération prolongée) constitue une contre-indication absolue; pour cette raison, il ne faut pas oublier qu’il y a possibilité d’une hypersensibilité croisée à la procaïne et aux substances apparentées. Le procaïnamide ne doit pas être administré aux personnes qui ont un bloc auriculo-ventriculaire complet; le médicament est également contre-indiqué dans les cas de bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, sauf en présence d’un stimulateur cardiaque. En outre, le procaïnamide est contre-indiqué chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé et chez ceux qui sont en arythmie ventriculaire avec torsades de pointe. Enfin, il a été proposé que la myasthénie grave devienne une contre-indication à l’administration de procaïnamide.

MISES EN GARDE

Mortalité: Les résultats de l’étude CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial), menée chez des patients ayant subi un infarctus du myocarde et atteints d’une arythmie ventriculaire asymptomatique, ont révélé une augmentation significative de la mortalité et des arrêts cardiaques non fatals chez les patients ayant reçu de l’encaïnide ou de la flécaïnide, par rapport à un groupe témoin apparié ayant reçu un placebo. Le protocole a été révisé, et l’étude CAST s’est poursuivie, mais seulement avec les groupes recevant de la moricizine ou un placebo. On a mis fin à l’étude de façon prématurée en raison d’une tendance à la hausse de la mortalité dans le groupe recevant la moricizine.

Il n’est pas certain que ces résultats s’appliquent à d’autres populations de patients ou à d’autres médicaments antiarythmiques, mais il est plus prudent d’en tenir compte lors de l’administration d’un antiarythmique.

Dyscrasies: Une agranulocytose, une aplasie médullaire, une neutropénie, une anémie hypoplastique et une thrombocytopénie ont été signalées chez environ 0,5 % des patients ayant reçu du chlorhydrate de procaïnamide. Dans la plupart des cas, la dose administrée se situait dans les limites posologiques recommandées. Des patients sont morts (la mortalité a atteint 20 à 25 % dans les cas signalés d’agranulocytose). Étant donné que la plupart de ces événements se sont produits pendant les 12 premières semaines de traitement, il est recommandé de procéder à un hémogramme – incluant une numération et une formule leucocytaires et une numération plaquettaire – à intervalles hebdomadaires pendant les 3 premiers mois de traitement, puis périodiquement par la suite. Un hémogramme s’impose sans tarder si le patient présente des signes d’infection (fièvre, frissons, mal de gorge ou stomatite), des ecchymoses ou des saignements. En présence de n’importe lequel de ces troubles sanguins, il faut cesser l’administration du procaïnamide. L’hémogramme redevient habituellement normal au cours du mois qui suit l’arrêt du traitement. Il faut faire preuve de prudence chez les patients qui sont déjà en insuffisance médullaire ou qui présentent n’importe quelle forme de cytopénie (voir Effets indésirables).

On doit conseiller aux patients de rapporter sans tarder tout symptôme de type grippal, tels que malaise, courbatures, mal à la bouche, à la gorge ou aux gencives, fièvre inexpliquée, éruptions cutanées, ecchymoses ou saignements inhabituels, symptômes évocateurs d’arthrite ou symptômes d’infection des voies respiratoires supérieures.

Anticorps antinucléaires: L’administration prolongée de procaïnamide mène souvent à un résultat positif lors de la recherche d’anticorps antinucléaires (AAN), avec ou sans symptômes d’un syndrome semblable au lupus érythémateux. Si le titrage des anticorps antinucléaires est positif, il y a lieu de soupeser les bienfaits contre les risques associés à la poursuite du traitement au procaïnamide. Une telle évaluation peut mener à l’arrêt du traitement et à son remplacement par un autre traitement antiarythmique.

PRÉCAUTIONS

Généralités

L’administration de PROCAN SR (comprimés de chlorhydrate de procaïnamide à libération prolongée) doit se faire sous étroite surveillance dans tous les cas, car le produit peut parfois provoquer des réactions myocardiques indésirables. S’il y a déjà une atteinte du myocarde, le procaïnamide peut à l’occasion déclencher des réactions indésirables. En effet, en présence d’une fibrillation ou d’un flutter auriculaires, à mesure que la fréquence auriculaire ralentit, la fréquence des contractions ventriculaires peut s’accélérer soudainement. Une digitalisation judicieuse peut réduire ce danger, sans toutefois l’éliminer. En présence d’une lésion du myocarde, la tachycardie ventriculaire est particulièrement dangereuse.

La correction de la fibrillation auriculaire fait augmenter la puissance des contractions de l’oreillette, ce qui peut déloger un thrombus mural et provoquer une embolie. Toutefois, il se pourrait que, chez un patient ayant déjà des emboles, le procaïnamide puisse enrayer le processus plutôt que l’aggraver.

Toute tentative visant à ralentir la fréquence cardiaque chez un patient en tachycardie ventriculaire pendant un épisode d’occlusion coronarienne exige la plus grande prudence. Il en va de même en présence de troubles marqués de la conduction auriculo-ventriculaire – par exemple un bloc auriculo-ventriculaire, un bloc de branche ou une intoxication digitalique grave –, car le procaïnamide peut ralentir encore plus la conduction et ainsi provoquer une asystole ou une fibrillation ventriculaire. La présence d’un complexe QRS élargi sur l’électrocardiogramme commande une très grande prudence. Les effets du procaïnamide dans le cas d’une intoxication digitalique, surtout si l’arythmie s’accompagne de troubles de conduction prononcés, sont imprévisibles; il y a même déjà eu des morts.

Étant donné que les patients atteints d’une cardiopathie organique grave et d’une tachycardie ventriculaire peuvent également avoir un bloc cardiaque complet, difficile à diagnostiquer dans de telles circonstances, on ne doit jamais oublier la possibilité d’une telle complication lors du traitement d’une arythmie ventriculaire par le procaïnamide. Si le procaïnamide ralentit nettement la fréquence ventriculaire sans pour autant normaliser la conduction auriculo-ventriculaire, il faut alors cesser l’administration du médicament et réévaluer l’état du patient, car une asystole pourrait se produire dans de telles circonstances.

Une vasodilatation périphérique ainsi qu’une diminution de la contractilité myocardique et du débit cardiaque peuvent provoquer une hypotension grave. À des taux plasmatiques élevés, le procaïnamide peut causer une tachycardie sinusale par suite d’une réaction sympathique réflexe à l’effet hypotenseur du produit. Des doses élevées peuvent augmenter l’automaticité cardiaque et provoquer un bloc auriculo-ventriculaire complet, un arrêt des contractions du coeur ou des extrasystoles ventriculaires qui peuvent se transformer en fibrillation ventriculaire. Ces effets sur le myocarde sont visibles sur l’électrocardiogramme; le plus souvent, ils se traduisent par un élargissement du complexe QRS et, moins souvent, par un allongement des intervalles PR et QT ainsi que par une diminution de l’amplitude (en voltage) du complexe QRS et de l’onde T. Ces effets du procaïnamide peuvent s’intensifier chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque.

Une augmentation de l’azote uréique sanguin entraîne une hausse marquée des concentrations plasmatiques de procaïnamide et de NAPA; il existe une bonne corrélation entre ces concentrations et la clairance de la créatinine. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique, voire des deux, qui reçoivent des doses non adaptées à leurs besoins, des symptômes de surdosage (principalement une tachycardie ventriculaire ou une hypotension grave) peuvent se manifester en raison d’une accumulation du médicament. De plus, on a constaté une hausse de la concentration plasmatique du médicament chez des patients âgés, probablement à cause d’une diminution de leur fonction rénale. Par conséquent, il faut réduire la fréquence des prises chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique et chez les patients âgés.

Il y a lieu de surveiller les concentrations plasmatiques de procaïnamide et de NAPA en présence de maladie rénale, de troubles hépatiques, d’insuffisance cardiaque ou d’états associés à un débit cardiaque faible.

Chez les patients en état de choc ou en insuffisance cardiaque, ou encore chez les patients ayant un débit cardiaque faible et une hyperazotémie d’origine extrarénale, le volume de distribution apparent ou la vitesse d’élimination du procaïnamide en fonction de la dose, voire les deux, peuvent être considérablement réduits, d’où une augmentation de la concentration plasmatique. Par conséquent, il faut surveiller ces patients de près et réduire la dose du médicament ou la fréquence des prises au besoin.

Des anticorps antinucléaires sont souvent décelés chez les patients qui suivent un traitement prolongé au procaïnamide. L’apparition des AAN semble indépendante de la dose. Les patients ayant une hausse du titre d’anticorps antinucléaires déclenchée par le procaïnamide peuvent présenter un syndrome ressemblant au lupus érythémateux disséminé (LED). Le mécanisme en cause n’a pas encore été élucidé. Une polyarthralgie, des symptômes d’arthrite, de la fièvre, des lésions cutanées et une pleuralgie en sont des manifestations courantes. D’autres manifestations, moins fréquentes, incluent une myalgie, un épanchement pleural, une péricardite, des céphalées, de la fatigue, de la faiblesse, des nausées et des douleurs abdominales. Enfin, on a signalé de rares cas de thrombocytopénie, d’anémie hémolytique avec test de Coombs positif ainsi que d’élévation des taux sériques d’AST, d’ALT et d’amylase; ces manifestations peuvent avoir un lien avec le syndrome lupoïde.

Chez les patients qui suivent un traitement d’entretien au procaïnamide, il est conseillé de procéder à des analyses à intervalles réguliers dans le but de dépister toute manifestation du lupus érythémateux disséminé. Il faut cesser l’administration du médicament en cas d’élévation du titre d’AAN ou d’apparition de signes lupiques. Le syndrome lupoïde pourrait disparaître une fois le traitement arrêté. S’il n’y a pas de rémission après l’arrêt du traitement, une corticothérapie pourrait se révéler efficace. Si un syndrome lupoïde se produit chez un patient souffrant d’arythmie récidivante mettant sa vie en danger et impossible à corriger au moyen d’autres médicaments antiarythmiques, on peut administrer une corticothérapie et du procaïnamide en concomitance afin de maîtriser les symptômes.

Grossesse

Aucune étude n’a été menée chez l’animal pour vérifier les effets du procaïnamide sur la reproduction. En outre, on ne sait pas si ce médicament peut être nocif pour le foetus lorsqu’il est administré à une femme enceinte ou s’il peut nuire à la capacité de reproduction.

Certaines données confirment la diffusion du procaïnamide à travers la membrane placentaire. Par conséquent, compte tenu du risque d’accumulation et de la lenteur d’élimination du procaïnamide et du N-acétylprocaïnamide chez le foetus, il faut soupeser les bienfaits potentiels de l’administration du procaïnamide pendant la grossesse contre les risques éventuels pour le foetus.

Allaitement

Le procaïnamide et le N-acétylprocaïnamide passent tous deux dans le lait maternel, et ils sont absorbés par le nourrisson. En raison du risque de réactions indésirables graves chez le nourrisson allaité, on doit décider d’arrêter soit l’allaitement, soit le médicament, selon l’importance du médicament pour la mère.

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité du procaïnamide chez l’enfant n’ont pas été établies.

Interactions médicamenteuses

Antiarythmiques: L’administration concomitante d’un antiarythmique et de procaïnamide peut avoir un effet cardiaque additif ou un effet toxique additif, voire les deux. Dans le cas d’un infarctus aigu du myocarde, le procaïnamide peut potentialiser l’effet cardiodépresseur des bêtabloquants, tel le propranolol.

Anticholinergiques: Le procaïnamide amplifie les effets anticholinergiques. Il faut faire preuve d’une grande prudence lors de l’administration d’une telle association.

Anticholinestérases: Le procaïnamide est un antagoniste des anticholinestérasiques administrés en cas de myasthénie grave, et fait donc réapparaître la paralysie.

Antihypertenseurs: Le procaïnamide peut potentialiser les effets hypotenseurs des diurétiques thiazidiques et d’autres antihypertenseurs. Un réglage de la posologie peut être nécessaire.

Cimétidine: On a rapporté que la cimétidine, un antagoniste des récepteurs H2 de l’histamine, diminue la clairance rénale du procaïnamide et du NAPA; par conséquent, la concentration plasmatique demeure plus élevée pendant plus longtemps. La prudence est donc de mise lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante, surtout chez les personnes âgées qui éliminent moins bien ces trois substances. Un réglage de la posologie peut être nécessaire.

Curarisants: Le procaïnamide potentialise les effets des myorelaxants tels que la succinylcholine. Il peut également provoquer une dépression respiratoire en augmentant ou en prolongeant l’action curarisante des médicaments suivants: bacitracine, colistiméthate, dihydrostreptomycine, gentamicine, gramicidine, kanamycine, néomycine, polymyxine B, streptomycine et viomycine.