Procan SR (Searchlight Pharma) : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

S.O.

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................. 2

TABLE DES MATIÈRES ........................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ..................................................................................................................... 4

1.2 Gériatrie ................................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ............................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................................... 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique .................................................. 5

4.4 Administration ......................................................................................................... 6

4.5 Dose oubliée ............................................................................................................ 6

5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 8

7.1 Populations particulières ....................................................................................... 11

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 11

7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 11

7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 11

7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 11

8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 11

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 11

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques ......................................... 11

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques ........... 12

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 13

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................. 13

9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................... 14

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ........................................................ 14

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ............................................... 15

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 15

10.1 Mode d’action .................................................................................................. 15

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 15

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 15

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .............................................................. 16

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................. 16

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ......................................................................... 17

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 17

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 17

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 17

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 17

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 18

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

PROCAN SR (comprimés de chlorhydrate de procaïnamide à libération prolongée) est indiqué pour :

• le traitement des arythmies ventriculaires avérées qui mettent en danger le pronostic vital telles que la tachycardie ventriculaire soutenue. PROCAN SR peut aussi être utilisé pour le traitement des patients présentant des arythmies ventriculaires symptomatiques avérées quand les symptômes sont suffisamment graves pour nécessiter un traitement.
• pour le traitement de la fibrillation auriculaire, en particulier si l’arythmie est d’apparition récente et que les traitements de premier recours ne conviennent pas ou sont inefficaces. Par ailleurs, on peut avoir recours à ce médicament dans les cas de tachycardie auriculaire paroxystique réfractaire à la stimulation réflexe ou à d’autres mesures.

Arythmies ventriculaires

En raison des effets proarythmiques de PROCAN SR, son utilisation devrait être réservée aux patients chez qui, selon l’avis du médecin, les bienfaits du traitement l’emportent clairement sur les risques potentiels.

Chez les patients présentant une tachycardie ventriculaire soutenue, le traitement par PROCAN SR devrait être amorcé en milieu hospitalier. L’hospitalisation peut également s’avérer nécessaire pour d’autres patients, selon leur état cardiaque et leur cardiopathie sous-jacente.

Chez les patients venant de subir un infarctus du myocarde, les effets de PROCAN SR n’ont pas été suffisamment étudiés pour que l’administration du produit dans de tels cas soit recommandée.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

Personnes âgées : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

• PROCAN SR est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE. Il ne faut pas oublier qu’il y a possibilité d’une hypersensibilité croisée à la procaïne et aux substances apparentées.

• Personnes qui ont un bloc auriculo-ventriculaire complet (voir 7 MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS);

• Dans les cas de bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, sauf en présence d’un stimulateur cardiaque (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS);

• Chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé (voir 7 MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS, 8 EFFETS INDÉSIRABLES);

• Chez les patients qui sont en arythmie ventriculaire avec torsades de pointe (voir 7 MISES EN

  GARDE ET PRÉCAUTIONS);

• Chez les patients atteints de myasthénie grave (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Aucun médicament antiarythmique ne s’est avéré réduire l’incidence de décès subit chez les patients présentant des arythmies ventriculaires asymptomatiques. La plupart des antiarythmiques ont la capacité de provoquer de dangereuses arythmies; on a effectivement démontré que certains d’entre eux sont associés à une incidence accrue de mort subite. En conséquence, les professionnels de la santé doivent sérieusement étudier les risques et les bienfaits d’un traitement antiarythmique chez tous les patients atteints d’arythmies ventriculaires.

• Mortalité : Les résultats de l’essai CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) mené auprès de patients ayant subi un infarctus du myocarde et atteints d’arythmies ventriculaires asymptomatiques ont révélé une augmentation significative de la mortalité et du taux d’arrêts cardiaques non mortels chez des patients traités par encaïnide ou la flécaïnide par rapport à un groupe parallèle sous placebo. L’essai CAST s’est poursuivi suivant un protocole révisé comprenant uniquement les groupes sous moricizine et sous placebo. L’essai a été interrompu avant terme en raison d’une tendance vers une mortalité accrue dans le groupe traité par la moricizine.

  L’applicabilité de ces résultats à d’autres populations ou à d’autres antiarythmiques demeure incertaine, mais il serait prudent pour le moment de considérer ces résultats comme pouvant s’appliquer à tout antiarythmique.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• PPROCAN SR est présenté sous une forme pharmaceutique à libération soutenue qui n’est pas destinée au traitement initial. Pour un traitement initial par voie orale, il est conseillé d’administrer les préparations à libération immédiate de procaïnamide. Le patient dont l’état s’est stabilisé grâce à une posologie appropriée peut ensuite passer à une posologie quotidienne équivalente avec les comprimés de PROCAN SR.
• Chez les patients âgés ou en insuffisance rénale (diminution de la clairance de la créatinine), l’élimination est retardée et il faut réduire la fréquence d’administration du produit (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

• Fibrillation auriculaire et tachycardie auriculaire paroxystique :

  Schéma proposé pour ajuster la posologie : (administrer des comprimés à libération immédiate). Dose initiale de 1,25 g d’une préparation à libération immédiate de chlorhydrate de procaïnamide par voie orale, suivie 1 heure plus tard d’une dose de 0,75 g s’il n’y a aucune modification de l’ECG, puis d’une dose de 0,5 g à 1,0 g toutes les 2 heures jusqu’à l’arrêt de l’arythmie ou l’atteinte du seuil de tolérance.

• Tachycardie ventriculaire :

  Schéma proposé pour ajuster la posologie : (administrer des comprimés à libération immédiate). Dose initiale de 1,0 g d’une préparation à libération immédiate de chlorhydrate de procaïnamide par voie orale, suivie d’une dose quotidienne totale de 50 mg/kg de poids corporel fractionnée en doses administrées toutes les 3 heures; augmenter la dose jusqu’à l’arrêt de l’arythmie ou l’atteinte du seuil de tolérance.

• Posologie d’entretien recommandée pour PROCAN SR :

  Dose quotidienne de 50 mg/kg de poids corporel fractionnée en doses prises toutes les 6 heures, en commençant 2 ou 3 heures après la dernière dose de la préparation à libération immédiate de procaïnamide. Bien que la posologie pour chaque patient doive être établie de façon individuelle, le Tableau 1 peut servir de guide pour le calcul de la dose quotidienne totale de PROCAN SR.

Tableau 1 : PROCAN SR - Posologie quotidienne totale

• Enfants

  L’innocuité et l’efficacité des comprimés de PROCAN SR n’ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans. Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir 7.1.3 Enfants).

4.4 Administration

Il ne faut pas écraser ni croquer le comprimé PROCAN SR, car cela nuirait à la dissolution du produit. L’excipient de PROCAN SR peut être visible dans les selles puisqu’il ne se désintègre pas après la libération du procaïnamide.

La durée d’action du chlorhydrate de procaïnamide, sous la forme à libération soutenue, permet un intervalle de 6 heures entre les doses, ce qui devrait favoriser la fidélité au traitement.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose pendant une heure ou moins, il doit la prendre dès que possible ensuite reprendre l’horaire habituel. Ne doublez pas la prochaine dose.

5 SURDOSAGE

Les signes et symptômes d’un surdosage par le PROCAN SR comprennent une hypotension grave, une fibrillation ventriculaire, un élargissement du complexe QRS, une tachycardie jonctionnelle, un retard de conduction intraventriculaire, une oligurie, de la léthargie, de la confusion, des nausées et des vomissements.

Si l’ingestion est récente, des vomissements peuvent réduire l’absorption. La dopamine, la phényléphrine ou la norépinéphrine peuvent s’avérer utiles pour neutraliser les réactions hypotensives graves. En cas de surdosage, le traitement inclut la surveillance des symptômes au moyen de l’ECG et de la mesure de la tension artérielle. Les effets toxiques du procaïnamide peuvent habituellement être corrigés, au besoin, en administrant un vasopresseur après avoir obtenu un remplacement de liquide adéquat. Il a été signalé que la perfusion intraveineuse d’une solution de lactate de sodium de 1/6 molaire atténue les effets cardiotoxiques du procaïnamide.

L’élimination urinaire du procaïnamide est proportionnelle au taux de filtration glomérulaire, mais elle peut également dépendre des variations du pH urinaire. Le procaïnamide est relativement liposoluble à l’état de base libre, mais sa forme ionisée ne l’est pas. Par conséquent, une urine acide favorise la captation ionique du procaïnamide qui passe du plasma à l’urine par diffusion passive. Il est donc possible d’augmenter considérablement la clairance rénale du procaïnamide en maintenant un pH urinaire acide et des débits rénaux élevés.

Lorsque l’effet toxique du procaïnamide provoque une hypotension grave et une insuffisance rénale, l’élimination urinaire du procaïnamide et du N-acétylprocaïnamide (NAPA) diminue et l’hémodialyse peut devenir nécessaire.

L’hémodialyse réduit considérablement la demi-vie plasmatique du procaïnamide et constitue un moyen efficace pour éliminer le procaïnamide et le NAPA. La dialyse péritonéale n’est pas efficace.

Des symptômes de surdosage peuvent se manifester à la suite d’une dose unique de 2 g de la forme à libération immédiate de procaïnamide; une dose de 3 g peut être dangereuse, surtout si le patient a un "phénotype acétylateur lent" ou qu’il est atteint d’insuffisance rénale ou encore d’une cardiopathie organique sous-jacente.

On a signalé que le cas d’un patient qui avait ingéré environ 7 g de procaïnamide s’est rétabli grâce à un traitement qui incluait l’administration intraveineuse de norépinéphrine et de furosémide, une tentative de correction volumique au moyen de l’albumine et une hémodialyse. Un autre cas a été signalé, celui d’un patient âgé qui s’est rétabli après avoir ingéré environ 19 g de procaïnamide. Le patient a été traité avec de l’isoprotérénol et de l’épinéphrine par voie i.v. Selon ce dernier rapport, la mise en place d’une électrode de stimulation du ventricule s’avère une précaution raisonnable, au cas où un bloc auriculo-ventriculaire de haut degré se produirait.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 2 – Formes posologiques, teneurs, composition et emballage

PROCAN SR en comprimés de 250 mg : Vert de forme elliptique, pelliculé et à libération soutenue, portant l'inscription PROCAN SR 250 mg.

Énergie : 2,67 kJ (0,64 kcal). Sodium : <1 mmol (0,04 mg). Sans gluten, sulfite ni tartrazine.

Flacons de 100.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter la section 3 « ENCADRÉ MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

Chez les patients en état de choc ou en insuffisance cardiaque, ou encore chez les patients ayant un débit cardiaque faible et une hyperazotémie d’origine extrarénale, le volume de distribution apparent ou la vitesse d’élimination du procaïnamide en fonction de la dose, voire les deux, peuvent être considérablement réduits, d’où une augmentation de la concentration plasmatique. Par conséquent, il faut surveiller ces patients de près et réduire la dose du médicament ou la fréquence des prises au besoin.

Il y a lieu de surveiller les concentrations plasmatiques de procaïnamide et de NAPA en présence de maladie rénale, de troubles hépatiques, d’insuffisance cardiaque ou d’états associés à un débit cardiaque faible.

Cardiovasculaire

L’administration de PROCAN SR doit se faire sous étroite surveillance dans tous les cas, car le produit peut parfois provoquer des réactions myocardiques indésirables. S’il y a déjà une atteinte du myocarde, le procaïnamide peut à l’occasion déclencher des réactions indésirables. En présence d’une fibrillation ou d’un flutter auriculaire, à mesure que la fréquence auriculaire ralentit, la fréquence des contractions ventriculaires peut s’accélérer soudainement. Une digitalisation judicieuse peut réduire ce danger, sans toutefois l’éliminer. En présence d’une lésion du myocarde, la tachycardie ventriculaire est particulièrement dangereuse.

La correction de la fibrillation auriculaire fait augmenter la puissance des contractions de l’oreillette, ce qui peut déloger un thrombus mural et provoquer une embolie. Toutefois, il se pourrait que, chez un patient ayant déjà des embolies, le procaïnamide puisse enrayer le processus plutôt que l’aggraver.

Toute tentative visant à ralentir la fréquence cardiaque chez un patient en tachycardie ventriculaire pendant un épisode d’occlusion coronarienne exige la plus grande prudence. La prudence est également de mise en présence de troubles marqués de la conduction auriculo ventriculaire, par

exemple, un bloc auriculo-ventriculaire, un bloc de branche ou une intoxication digitalique grave, car le procaïnamide peut ralentir encore plus la conduction et ainsi provoquer une asystole ou une fibrillation ventriculaire. La présence d’un complexe QRS élargi sur l’ECG commande une très grande prudence. Les effets du procaïnamide dans le cas d’une intoxication digitalique, surtout si l’arythmie s’accompagne de troubles de conduction prononcés, sont imprévisibles; des décès sont survenus.

Étant donné que les patients atteints d’une cardiopathie organique grave et d’une tachycardie ventriculaire peuvent également avoir un bloc cardiaque complet, difficile à diagnostiquer dans de telles circonstances, on ne doit jamais oublier la possibilité d’une telle complication lors du traitement d’une arythmie ventriculaire par le procaïnamide. Si le procaïnamide ralentit nettement la fréquence ventriculaire sans pour autant normaliser la conduction auriculoventriculaire, il faut alors cesser l’administration du médicament et réévaluer l’état du patient, car une asystole pourrait se produire dans de telles circonstances.

Une vasodilatation périphérique ainsi qu’une diminution de la contractilité myocardique et du débit cardiaque peuvent provoquer une hypotension grave. À des taux plasmatiques élevés, le procaïnamide peut causer une tachycardie sinusale par suite d’une réaction sympathique réflexe à l’effet hypotenseur du médicament. Des doses élevées peuvent augmenter l’automaticité cardiaque et provoquer un bloc auriculo-ventriculaire complet, un arrêt des contractions du cœur ou des extrasystoles ventriculaires qui peuvent se transformer en fibrillation ventriculaire. Ces effets sur le myocarde sont visibles sur l’électrocardiogramme; le plus souvent, ils se traduisent par un élargissement du complexe QRS et, moins souvent, par un allongement des intervalles PR et QT ainsi que par une diminution de l’amplitude (en voltage) du complexe QRS et de l’onde T. Ces effets du procaïnamide peuvent s’intensifier chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque (voir 10.2 Pharmacodynamie).

Hématologique

Dyscrasies sanguines : Une agranulocytose, une aplasie médullaire, une neutropénie, une anémie hypoplastique et une thrombocytopénie ont été signalées chez environ 0,5 % des patients ayant reçu du chlorhydrate de procaïnamide. Dans la plupart des cas, la dose administrée se situait dans les limites posologiques recommandées. Des décès sont survenus (la mortalité a atteint 20 à 25 % dans les cas signalés d’agranulocytose). Étant donné que la plupart de ces événements se sont produits pendant les 12 premières semaines de traitement, il est recommandé de procéder à un hémogramme, incluant une numération et une formule leucocytaires et une numération plaquettaire, à intervalles hebdomadaires pendant les 3 premiers mois de traitement, puis périodiquement par la suite. Un hémogramme s’impose sans tarder si le patient présente des signes d’infection (fièvre, frissons, mal de gorge ou stomatite), des ecchymoses ou des saignements. En présence d’un quelconque de ces troubles sanguins, il faut cesser l’administration du procaïnamide. L’hémogramme redevient habituellement normal au cours du mois qui suit l’arrêt du traitement. Il faut faire preuve de prudence chez les patients qui sont déjà en insuffisance médullaire ou qui présentent n’importe quelle forme de cytopénie (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

On doit conseiller aux patients de signaler sans tarder tout symptôme de type grippal, tels que malaise, courbatures, mal à la bouche, à la gorge ou aux gencives, fièvre inexpliquée, éruptions cutanées, ecchymoses ou saignements inhabituels, symptômes évocateurs d’arthrite ou symptômes d’infection des voies respiratoires supérieures.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Les concentrations plasmatiques de procaïnamide et de NAPA augmentent sensiblement avec l'augmentation de l’azote uréique sanguin et sont bien corrélées à la clairance de la créatinine. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique qui reçoivent des doses non adaptées à leurs besoins, des symptômes de surdosage (principalement une tachycardie ventriculaire ou une hypotension grave) peuvent se manifester en raison d’une accumulation du médicament. Il faut réduire la fréquence des prises chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Immunitaire

Anticorps antinucléaires positifs : L’administration prolongée de procaïnamide entraîne souvent un résultat positif lors de la recherche d’anticorps antinucléaires (AAN), avec ou sans symptômes d’un syndrome semblable au lupus érythémateux. Si le titrage des anticorps antinucléaires est positif, il y a lieu de soupeser les bienfaits contre les risques associés à la poursuite du traitement au procaïnamide. Une telle évaluation peut mener à l’arrêt du traitement et à son remplacement par un autre traitement antiarythmique.

L’apparition des AAN semble indépendante de la posologie. Les patients ayant une hausse du titre d’anticorps antinucléaires déclenchée par le procaïnamide peuvent présenter un syndrome ressemblant au lupus érythémateux disséminé (LED). Le mécanisme de ce syndrome n’a pas encore été élucidé. Une polyarthralgie, des symptômes d’arthrite, de la fièvre, des lésions cutanées et une pleuralgie en sont des manifestations fréquentes; d’autres manifestations, moins fréquentes, incluent une myalgie, un épanchement pleural, une péricardite, des céphalées, de la fatigue, de la faiblesse, des nausées et des douleurs abdominales. Enfin, on a signalé de rares cas de thrombocytopénie, d’anémie hémolytique avec test de Coombs positif ainsi que d’élévation des taux sériques d’AST, d’ALT et d’amylase; ces manifestations peuvent avoir un lien avec le syndrome lupoïde.

Chez les patients qui suivent un traitement d’entretien au procaïnamide, il est conseillé de procéder à des analyses à intervalles réguliers dans le but de dépister toute manifestation du lupus érythémateux disséminé. Il faut cesser l’administration du médicament en cas d’élévation du titre d’AAN ou d’apparition de symptômes cliniques du lupus érythémateux disséminé. Le syndrome lupoïde pourrait disparaître une fois le traitement arrêté. S’il n’y a pas de rémission après l’arrêt du traitement, une corticothérapie pourrait se révéler efficace. Si un syndrome lupoïde se produit chez un patient souffrant d’arythmie récidivante mettant sa vie en danger et impossible à corriger au moyen d’autres médicaments antiarythmiques, on peut administrer une corticothérapie et du procaïnamide en concomitance afin de prendre en charge les symptômes.

Rénal

Les concentrations plasmatiques de procaïnamide et de NAPA augmentent sensiblement avec l'augmentation de l’azote uréique sanguin et sont bien corrélées à la clairance de la créatinine. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale qui reçoivent des doses non adaptées à leurs besoins, des symptômes de surdosage (principalement une tachycardie ventriculaire ou une hypotension grave) peuvent se manifester en raison d’une accumulation du médicament. De même, on a constaté que les concentrations plasmatiques augmentent chez les patients âgés, possiblement en raison de la détérioration de la fonction rénale dans ce groupe d’âge. La fréquence de l’administration doit être réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou chez les personnes âgées. 7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude de reproduction n’a été menée chez l’animal avec le procaïnamide. On ne sait pas non plus si le procaïnamide peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte ou s’il peut affecter la capacité de reproduction.

Certaines données confirment la diffusion du procaïnamide à travers la membrane placentaire. Par conséquent, compte tenu du risque d’accumulation et de la lenteur d’élimination du procaïnamide et du N-acétylprocaïnamide chez le fœtus, il faut soupeser les bienfaits potentiels de l’administration du procaïnamide pendant la grossesse contre les risques éventuels pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

Le procaïnamide et le N-acétylprocaïnamide passent tous deux dans le lait maternel, et ils sont absorbés par le nourrisson. Étant donné le risque d’effets indésirables graves chez le nourrisson, une décision doit être prise quant à l’interruption de l’allaitement ou de l’administration du médicament, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Chez les patients âgés ou en insuffisance rénale (diminution de la clairance de la créatinine), l’élimination est retardée et il faut réduire la fréquence d’administration du produit.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

La fréquence globale des effets indésirables associés au procaïnamide est d’environ 9,2 %. Les réactions les plus fréquentes sont les suivantes : troubles gastro-intestinaux, 3,9 %; effets cardiovasculaires (dysrythmie ventriculaire, bradycardie, hypotension et état de choc), 3,3 %; fièvre d’origine médicamenteuse, 1,6 %.

La granulocytopénie et la formation d’anticorps antinucléaires sont les réactions indésirables les plus graves. La granulocytopénie, si elle se manifeste, survient le plus souvent pendant les 3 premiers mois de traitement. Un traitement prolongé par le procaïnamide entraîne souvent la mise en évidence d’anticorps antinucléaires, avec ou sans symptômes d’un syndrome ressemblant au lupus érythémateux (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux d’effets indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Fréquence supérieure à 1 %

1. 1. Élévation du titre des anticorps antinucléaires, parfois associée à un syndrome lupoïde d’origine médicamenteuse.*
2. 2.

   Symptômes gastro-intestinaux*, surtout à doses élevées par voie orale :

   1. a) Anorexie
   2. b) Nausées
   3. c) Vomissements
   4. d) Diarrhée
3. 3.

   Effets cardiovasculaires :

   1. a) Bradycardie
   2. b) Arythmies
   3. c) Insuffisance cardiaque
   4. d) Choc
4. 4.

   Hypersensibilité pouvant se manifester par une ou plusieurs des réactions suivantes :

   1. a) Prurit
   2. b) Urticaire
   3. c) Œdème angioneurotique
   4. d) Éruption maculopapuleuse
   5. e) Fièvre
   6. f) Éosinophilie
   7. g) Hypergammaglobulinémie
5. • Chez les patients recevant un traitement à long terme par procaïnamide, les réactions ci-dessus ont été signalées à une incidence supérieure à 5 %.

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Incidence inférieure à 1 %

1. 1. Granulocytopénie (incidence d’environ 0,5 %) entraînant parfois la mort
2. 2. Thrombocytopénie
3. 3. Anémie hémolytique autoimmune
4. 4. Crises convulsives
5. 5. Psychose accompagnée d’hallucinations
6. 6. Confusion
7. 7. Dépression mentale
8. 8. Vertige
9. 9. Sensation de tête légère
10. 10. Faiblesse
11. 11. Goût amer

Rares :

1. 1. Hypotension
2. 2. Un cas de fièvre et de frissons, accompagnés de nausées, de vomissements, de douleur abdominale, d’une hépatomégalie aiguë et d’une hausse du taux plasmatique d’aspartate aminotransférase (AST) a été signalé après l’administration d’une dose unique du médicament.
3. 3. Angéite (vascularite) allergique.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau 3 — Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie. 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le chlorhydrate de procaïnamide réduit l’excitabilité du myocarde lors d’une stimulation électrique et ralentit la conduction dans l’oreillette, le faisceau de His et le ventricule. Il prolonge la période réfractaire de l’oreillette beaucoup plus que celle du ventricule. Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, la contractilité du muscle cardiaque n’est habituellement pas compromise et le débit cardiaque ne diminue pas, sauf en présence d’une lésion myocardique. En l’absence d’arythmie, des doses classiques peuvent parfois faire augmenter la fréquence cardiaque, ce qui semble indiquer que le produit possède des propriétés anticholinergiques. Des doses plus élevées peuvent provoquer un bloc auriculo-ventriculaire et des extrasystoles ventriculaires allant parfois jusqu’à la fibrillation ventriculaire. Ces effets sur le myocarde sont visibles sur l’électrocardiogramme; ils se traduisent le plus souvent par un élargissement du complexe QRS et, moins souvent, par un allongement des intervalles PR et QT ainsi que par une diminution de l’amplitude (en voltage) du complexe QRS et de l’onde T.

Selon la classification des antiarythmiques de Vaughn Williams, le procaïnamide appartient à la classe de médicament IA. Par conséquent, le procaïnamide ralentit la vitesse maximale de dépolarisation durant la phase-O, prolonge la phase de repolarisation et les périodes réfractaires et, en général, diminue l’automaticité des cellules cardiaques.

10.2 Pharmacodynamie

Le procaïnamide exerce de nombreuses actions sur le cœur et la circulation. Il ralentit la conduction dans l’oreillette, le ventricule et le faisceau de His. L’effet est le plus grand à travers le nœud AV, suggérant une plus grande sensibilité de ce tissu au médicament. La période réfractaire de l’oreillette est prolongée en étant plus affectée que le ventricule. La contractilité du cœur n’est généralement pas affectée par le procaïnamide à moins que des dommages myocardiques existent déjà. La réactivité du ventricule et de l’oreillette aux stimulations électriques est fortement réduite. Cela ralentit donc la fréquence du stimulateur cardiaque. Il a été démontré que le procaïnamide est efficace dans la prévention du développement de l’arythmie ventriculaire induite par épinéphrine chez les chiens sous anesthésie au cyclopropane. Cela supprime aussi la tachycardie ventriculaire causée par la ligature des artères coronaires chez le chien.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Les capsules classiques de procaïnamide à libération immédiate administrées par voie orale produisent leur effet thérapeutique environ 1 heure après la prise d’une dose d’attaque de 1 g ou 4 heures après la première dose d’un traitement d’entretien à raison d’une prise toutes les 3 heures. La concentration plasmatique maximale est atteinte environ 1 h après l’administration du produit par voie orale, ce qui témoigne d’une demi-vie globale d’absorption d’environ 20 minutes. Dans les cas d’arythmie ventriculaire,des concentrations plasmatiques thérapeutiques allant de 13 à 43 mcmol/l (de 3 à 10 mcg/ml) ont été signalées; toutefois, dans la majorité des cas, elles étaient de l’ordre de 17 à 34 mcmol/l (de 4 à 8 mcg/ml).

Distribution :

Le volume de distribution apparent (Vd) du procaïnamide se situe généralement entre 1,75 et 2,5L/kg de poids corporel. Environ 75 % du procaïnamide se concentre dans les tissus très irrigués. Par ailleurs, environ 20 % du médicament se lie à l’albumine plasmatique.

Métabolisme :

Chez l’humain, le procaïnamide est acétylé et le N-acétylprocaïnamide (NAPA), un métabolite actif, peut être décelé à la fois dans le plasma et dans l’urine. La proportion de procaïnamide excrétée sous forme de N-acétylprocaïnamide peut varier grandement, allant de 6 à 52 %.

Élimination

Après l’administration par voie orale d’une capsule classique de procaïnamide à libération immédiate, plus de 90 % du médicament se retrouve dans l’urine tel quel ou sous forme de métabolites, ce qui indique une absorption presque complète du produit. En moyenne, environ 60 % (entre 30 et 80 %) du médicament est excrété sous forme inchangée. La demi-vie d’élimination peut varier de 2,5 à 6 heures, ou durer plus longtemps. La clairance plasmatique du procaïnamide est de 400 à 600 mL par minute; sa clairance rénale est de 200 à 400 mL par minute.

L’administration de PROCAN SR en comprimés toutes les 6 heures par voie orale et d’une dose comparable sous forme de capsule classique à libération immédiate toutes les 3 heures permettent d’obtenir des concentrations sériques moyennes à peu près équivalentes de procaïnamide et de NAPA à l’état d’équilibre.

Après l’administration de comprimés à libération prolongée de 500 mg pendant 3 jours, environ 48 % et 15 % du médicament ont été retrouvés dans l’urine sous forme de procaïnamide et de NAPA, respectivement. Les autres métabolites, par exemple l’acide p-aminobenzoïque sous forme libre ou conjuguée qui représente habituellement environ 10 % de la dose, n’ont pas fait l’objet d’analyses durant cette étude.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à la température ambiante contrôlée (15 à 30 °C). Protéger de l’humidité.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

S.O.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Chlorhydrate de procaïnamide

Nom chimique : p-amino-N-[2-(diéthylamino) éthyl] monochlorhydrate de benzamide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₃H₂₁N₃O·• HCl, 271,79 g/mol

Formule de structure :

• HCl

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

La toxicité aiguë du chlorhydrate de procaïnamide (DL₅₀) chez les rongeurs est telle que suit :