Propofol Injectable (Pfizer Canada) : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Induction et maintien de l’anesthésie générale

Le propofol est un anesthésique général à action brève que l’on administre par voie intraveineuse pour l’induction et le maintien de l’anesthésie, comme élément d’une technique d’anesthésie équilibrée, y compris l’anesthésie intraveineuse totale, lors d’interventions chirurgicales chez des patients hospitalisés ou non.

Le propofol est indiqué comme anesthésique uniquement chez les enfants de 3 ans et plus.

Sédation consciente pour les interventions chirurgicales ou diagnostiques

Adultes

Le propofol, lorsqu’il est administré par voie intraveineuse comme indiqué, peut servir à l’induction et au maintien de la sédation conjointement avec une anesthésie locale/régionale chez les patients adultes soumis à une intervention chirurgicale. Le propofol peut aussi être utilisé aux fins de sédation lors des démarches diagnostiques chez les adultes (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS).

Enfants

Il n’est pas recommandé d’utiliser le propofol à des fins de sédation chez les enfants de moins de 18 ans, lors d’interventions chirurgicales ou diagnostiques, car l’efficacité et l’innocuité du produit n’ont pas été établies dans ces cas.

Sédation aux soins intensifs

Adultes

Dans les unités de soins intensifs (USI), le propofol ne devrait être administré qu’aux patients adultes soumis à une intubation et à une ventilation assistée pour assurer une sédation continue et un contrôle des réactions de stress. Dans ce milieu, le propofol ne doit être administré que par un personnel qualifié en anesthésie générale ou en médecine de soins intensifs, ou sous la supervision d’un membre de ce personnel.

Enfants

Voir CONTRE-INDICATIONS

CONTRE-INDICATIONS

Le propofol est contre-indiqué :

• lorsque la sédation ou l'anesthésie générale sont contre-indiquées;
• chez les patients qui ont une allergie et/ou une hypersensibilité connue au propofol ou aux émulsions lipidiques;
• pour la sédation chez les enfants de 18 ans et moins qui reçoivent des soins intensifs.

MISES EN GARDE

Aux fins d’anesthésie générale ou de sédation lors d’interventions chirurgicales ou diagnostiques, le propofol doit être administré uniquement par un personnel qualifié en anesthésie générale. Son administration ne doit pas être effectuée par le personnel chargé de l’intervention chirurgicale ou diagnostique. Le patient doit être sous surveillance constante, et le personnel doit avoir à sa portée les ressources adéquates pour le maintien des voies respiratoires, la ventilation assistée, l’oxygénation et le rétablissement de la circulation.

Aux fins de sédation des patients adultes soumis à une intubation et à une ventilation assistée dans les unités de soins intensifs (USI), le propofol doit être administré uniquement par un personnel qualifié en anesthésie générale ou en médecine de soins intensifs.

Chez les patients âgés, affaiblis et de classe ASA III ou IV, il faut éviter l’administration (unique ou répétée) d’un bolus rapide pendant l’anesthésie générale ou la sédation afin de minimiser les risques de dépression cardiorespiratoire, notamment l’hypotension, l’apnée, l’obstruction des voies respiratoires et/ou la désaturation du sang en oxygène.

Le propofol ne doit pas être administré dans le même cathéter i.v. que du sang ou du plasma, étant donné que la compatibilité de ces produits n’a pas été établie. Lors des tests in vitro, on a observé la formation d’agrégats de l’élément globulaire de l’émulsion qui sert de véhicule avec le sang/plasma/sérum des animaux et des humains. L’importance clinique de ce fait est inconnue.

L’atracurium et le mivacurium, deux inhibiteurs neuromusculaires, ne doivent pas être administrés par la même tubulure i.v. que le propofol sans rinçage préalable.

Le propofol ne doit pas être utilisé en obstétrique, y compris dans les cas d’accouchement par césarienne, parce qu’il traverse le placenta et peut être associé à une dépression néonatale.

Le propofol ne doit pas être utilisé pour la sédation des patients des unités de soins intensifs (USI) qui présentent des troubles sévères du métabolisme des lipides parce que le véhicule du propofol est semblable à celui d’INTRALIPID 10 %.

Les restrictions qui s’appliquent à INTRALIPID 10 % s’appliquent également au propofol dans les USI.

Une très grande prudence s’impose lorsqu’on administre le propofol à des patients atteints d’insuffisance ventriculaire gauche parce que le produit peut exercer un effet inotrope négatif.

Une très grande prudence s’impose lorsqu’on administre le propofol à des patients hypotendus, hypovolémiques ou en état de choc parce que le produit peut causer une hypotension artérielle excessive.

Une très grande prudence s’impose lorsqu’on administre le propofol à des patients âgés, affaiblis ou de classe ASA III ou IV.

Il faut toujours avoir recours à des techniques aseptiques rigoureuses pour manipuler le propofol, car c’est un produit parentéral à usage unique qui ne contient aucun agent de conservation antimicrobien et qui est destiné à un seul patient. Le véhicule qui le compose permet la croissance rapide des microorganismes (voir PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Si l’on n’utilise pas des techniques de manipulation aseptiques, on risque une contamination microbienne avec fièvre/infection/sepsis susceptible de provoquer des maladies mortelles.

Le propofol n’a aucune activité vagolytique et a été associé à des cas de bradycardie (parfois graves) et d’asystole. L’administration intraveineuse d’un agent anticholinergique avant l’induction ou pendant le maintien de l’anesthésie devrait être envisagée, particulièrement dans les situations où le tonus vagal est susceptible d’être prédominant ou lorsque le propofol est administré conjointement avec d’autres agents susceptibles d’entraîner une bradycardie.

Comme diverses manifestations de convulsions ont déjà été signalées pendant une anesthésie induite par le propofol, l’administration de ce produit à des patients épileptiques doit faire l’objet de précautions spéciales.

Les patients qui reçoivent le propofol en clinique externe ne doivent pas s’adonner à des activités dangereuses qui demandent une vigilance intellectuelle totale comme la conduite d’un véhicule motorisé ou le fonctionnement de machines tant que les effets du propofol n’ont pas complètement disparu. Ils doivent également éviter de consommer de l’alcool.

PRÉCAUTIONS

Généralités

On doit s’assurer de réduire au minimum la douleur au moment de l’administration du propofol, tant chez l’adulte que chez l’enfant. Il est possible d’atténuer la douleur locale transitoire pendant l’injection intraveineuse par l’administration préalable de lidocaïne i.v. (1,0 mL d’une solution à 1 %).

Il faut surveiller étroitement les patients pour détecter les premiers signes d’hypotension importante et/ou de bradycardie. Le cas échéant, on peut augmenter le débit de perfusion intraveineuse de liquides, surélever les membres inférieurs, se servir de vasopresseurs ou administrer un anticholinergique (p. ex. atropine) ou une solution de remplissage vasculaire. L’apnée survient souvent au moment de l’induction et peut durer plus de 60 secondes. Il peut être nécessaire d’assister la respiration. Comme le propofol est une émulsion lipidique, la prudence s’impose en présence de troubles du métabolisme lipidique, tels que l’hyperlipoprotéinémie, l’hyperlipidémie diabétique et la pancréatite.

Lorsque le propofol est administré comme sédatif lors d’interventions chirurgicales ou diagnostiques, les patients doivent être surveillés continuellement par un personnel autre que celui qui est chargé de l’intervention chirurgicale ou diagnostique. Il faut garder à portée de la main des suppléments d’oxygène, qui seront administrés si cela est cliniquement indiqué, et il faut contrôler la saturation du sang en oxygène chez tous les patients. Il faut surveiller les patients continuellement pour détecter dès que possible tout signe d’hypotension, d’apnée, d’obstruction des voies respiratoires et/ou de désaturation du sang en oxygène. Ces effets cardiorespiratoires ont davantage de chances d’apparaître à la suite de l’administration d’un bolus rapide de mise en charge (induction) ou de bolus supplémentaires de maintien, particulièrement chez les patients âgés, affaiblis et de classe ASA III ou IV.

Comme le propofol est rarement employé seul, il faut prendre le temps nécessaire pour évaluer le patient à son réveil et s’assurer qu’il se remet bien de l’anesthésie générale ou de la sédation avant de le laisser quitter la salle de réveil ou retourner à la maison. Dans de très rares cas, il arrive que le propofol soit associé à une perte de connaissance postopératoire, phénomène qui peut s’accompagner d’une augmentation du tonus musculaire. Cette période peut ou non être précédée d’une période de réveil. Bien que le rétablissement survienne spontanément, on doit tout de même prodiguer les soins qui conviennent à un patient inconscient.

Sédation dans les unités de soins intensifs (USI) : Adultes

Il faut avoir recours à des techniques aseptiques rigoureuses pour manipuler le propofol, car le véhicule qui le compose permet la croissance rapide des microorganismes (voir PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Il faut commencer à administrer le propofol en perfusion continue et modifier lentement le débit d’administration (> 5 min) afin de limiter l’hypotension et d’éviter le surdosage aigu.

Il faut surveiller les patients pour détecter les premiers signes d’hypotension et/ou de dépression cardiovasculaire appréciables, qui peuvent être graves. Ces effets répondent à l’interruption du propofol ou à l’administration de liquides i.v. et/ou de vasopresseurs.

Comme pour les autres sédatifs, la posologie du propofol varie beaucoup d’un patient à l’autre et elle peut évoluer avec le temps.

Les patients qui reçoivent des doses importantes de narcotiques pendant une intervention chirurgicale peuvent n’avoir besoin que de très faibles doses de propofol pour une sédation appropriée.

Il faut éviter d’interrompre brusquement la perfusion de propofol avant le sevrage car, du fait de la clairance rapide du produit, cela peut provoquer un réveil rapide avec les réactions associées d’anxiété, d’agitation et de résistance à la ventilation assistée. Il faut ajuster les perfusions de propofol de façon à maintenir un faible niveau de sédation pendant tout le processus de sevrage.

Comme le véhicule du propofol est une émulsion oléo-aqueuse, les triglycérides sériques peuvent augmenter lorsque PROPOFOL INJECTABLE est administré pendant une longue période. Il faut surveiller les patients qui présentent un risque d’hyperlipidémie afin de détecter toute hausse des triglycérides sériques ou de la turbidité sérique. Il faut ajuster l’administration du propofol si les lipides ne sont pas éliminés correctement de l’organisme. Une réduction de la quantité de lipides administrés simultanément est indiquée pour compenser les lipides perfusés avec le propofol; 1,0 mL de propofol contient approximativement 0,1 g de lipides (1,1 kcal).

L’administration prolongée de propofol aux patients qui présentent une insuffisance rénale et/ou hépatique n’a pas été évaluée.

Sédation dans les unités de soins intensifs (USI) : Enfants de moins de 18 ans

Voir CONTRE-INDICATIONS

Sédation chez les enfants de moins de 18 ans lors d’interventions chirurgicales ou diagnostiques

Il n’est pas recommandé d’utiliser le propofol à des fins de sédation chez les enfants de moins de 18 ans, lors d’interventions chirurgicales ou diagnostiques, car l’efficacité et l’innocuité du produit n’ont pas été établies dans ces cas (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Anesthésie générale chez les enfants

En l’absence d’une expérience clinique suffisante, l’emploi du propofol n’est pas recommandé pour l’induction de l’anesthésie chez les enfants de moins de 3 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Grossesse

Le propofol ne doit pas être employé pendant la grossesse. On s’en est toutefois servi lors d’interruptions de grossesse au cours du premier trimestre. Les études tératologiques sur la rate et la lapine montrent des signes d’ossification retardée ou d’ossification crânienne anormale, mais ces retards de croissance ne sont pas considérés comme des signes d’un effet tératogène. Les études sur la reproduction effectuées chez la rate donnent à croire que l’administration de propofol aux femelles nuit à la survie des petits à la naissance.

Allaitement

Le propofol n’est pas recommandé pour les femmes qui allaitent, car des rapports préliminaires indiquent que le produit passe dans le lait maternel, et les effets de l’absorption orale de petites quantités de propofol demeurent inconnus.

Personnes âgées

Il convient de réduire la dose de propofol chez les patients âgés, qui risquent d’être plus sensibles aux effets du propofol, en tenant compte de leur état et de leur réponse clinique (voir PHARMACOCINÉTIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Anesthésie cardiaque

Le propofol a été évalué chez 328 patients ayant subi un pontage aortocoronarien. De ce nombre, 85 % étaient des hommes (moyenne d’âge : 61 ans, de 32 à 83 ans) et 15 % étaient des femmes (moyenne d’âge : 65 ans, de 42 à 86 ans).

La majorité des patients ayant subi un pontage aortocoronarien avaient une bonne fonction du ventricule gauche. L’expérience est restreinte chez ceux dont la fonction du ventricule gauche était déficiente, ainsi que chez ceux qui présentaient une maladie cardiaque congénitale ou une valvulopathie significative sur le plan hémodynamique.

Il y a lieu de ralentir le débit d’administration chez les patients ayant reçu une prémédication, les personnes âgées, les patients dont l’équilibre hydrique vient de changer, ou ceux qui présentent un état hémodynamique instable. Tout déficit liquidien doit être corrigé avant d’administrer le propofol. Lorsque l’augmentation de l’apport hydrique risque d’être contre-indiquée, d’autres mesures, comme surélever les membres inférieurs ou recourir à des vasopresseurs, peuvent s’avérer utiles pour compenser l’hypotension associée à l’induction de l’anesthésie avec le propofol. Anesthésie neurochirurgicale

Lors de l’utilisation du propofol chez des patients qui présentent une augmentation de la pression intracrânienne ou des troubles de la circulation cérébrale, il faut éviter toute diminution importante de la tension artérielle moyenne en raison de la diminution de la pression d’irrigation cérébrale qui peut en résulter. Si l’on soupçonne une augmentation de la pression intracrânienne, une hyperventilation et une hypocapnie doivent accompagner l’administration du propofol (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Interactions médicamenteuses

Le propofol a été employé en rachianesthésie et en anesthésie péridurale avec un vaste éventail de prémédications, de myorelaxants, d’agents d’inhalation et d’analgésiques, de même qu’avec des anesthésiques locaux, sans qu’aucune interaction indésirable significative n’ait été observée.

On peut réduire la dose d’induction du propofol injectable chez les patients recevant une prémédication intramusculaire ou intraveineuse, surtout s’il s’agit de narcotiques et d’associations d’opioïdes et de sédatifs. Ces agents peuvent augmenter les effets anesthésiques ou sédatifs du propofol et causer des réductions plus prononcées des tensions artérielles systolique, diastolique et moyenne ainsi que du débit cardiaque.

Certains autres médicaments causant une dépression du SNC (hypnotiques/sédatifs, anesthésiques inhalés et opioïdes) peuvent accentuer la dépression du SNC induite par le propofol. Il a été démontré que si une prémédication associant de la morphine à du protoxyde d’azote dans de l’oxygène est administrée, le débit de perfusion d’entretien et les concentrations sanguines thérapeutiques nécessaires du propofol injectable sont moindres que si une prémédication non narcotique (lorazépam) est administrée.

Après l'administration de suxaméthonium et de néostigmine, une bradycardie et un arrêt cardiaque peuvent survenir.

Une leucoencéphalopathie a été signalée chez des patients sous cyclosporine à qui l’on avait administré des émulsions lipidiques telles que le propofol.

EFFETS INDÉSIRABLES

Anesthésie et sédation lors d’interventions chirurgicales ou diagnostiques

Au cours de l’induction de l’anesthésie lors des études cliniques, la majorité des patients ont présenté de l’hypotension et de l’apnée. La fréquence d’apnée variait considérablement, allant de 30 à 100 % des patients selon la prémédication, le débit d’administration et la dose (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Les chutes de tensions artérielles systolique et diastolique allaient de 10 à 28 %, mais elles étaient plus importantes chez les personnes âgées et les patients de classe ASA III ou IV. Des manifestations d’excitation sont survenues chez jusqu’à 14 % des patients adultes et chez 33 à 90 % des enfants; elles consistaient surtout en mouvements locomoteurs involontaires et en spasmes et soubresauts des mains, bras, pieds ou jambes. On a observé, quoique rarement, des mouvements épileptiformes, entre autres des convulsions, une myoclonie et l’opisthotonos, mais on n’a pu établir de lien de cause à effet avec le propofol. Des rougeurs et des éruptions sont apparues chez 10 à 25 % des enfants. Une douleur localisée au site de l’injection intraveineuse du propofol est survenue dans 28 % des cas lorsque l’on se servait des veines du dos de la main et dans 5 % des cas lorsque l’injection était pratiquée dans les plus grosses veines de l’avant-bras et du pli du coude. Le propofol a augmenté de façon importante les concentrations de glucose plasmatique, mais on n’a observé aucun autre changement hématologique ou biochimique important.

Lors des études cliniques sur la sédation, le profil d’effets indésirables associé au propofol était semblable à celui des effets observés pendant l’anesthésie. Les effets indésirables les plus courants étaient l’hypotension, les nausées, les céphalées ainsi que de la douleur et/ou une sensation de chaleur au point d’injection. Les troubles respiratoires comprenaient l’obstruction des voies respiratoires supérieures, l’apnée, l’hypoventilation, la dyspnée et la toux.

Dans de rares cas, on a observé des manifestations cliniques d’anaphylaxie comprenant parfois un œdème de Quincke, un bronchospasme, de l’érythème et de l’hypotension après l’administration du propofol.

Certains patients ont présenté de la fièvre postopératoire.

L’œdème pulmonaire est un effet secondaire possible associé à l’utilisation du propofol.

Tout comme dans le cas des autres anesthésiques, il peut se produire une désinhibition sexuelle pendant la période de réveil.

Sédation dans les unités de soins intensifs (USI) : Adultes

Les effets indésirables les plus fréquents lors de la sédation dans les USI étaient l’hypotension (31,5 %), l’hypoxie (6,3 %) et l’hyperlipidémie (5,5 %). Chez certains patients, l’hypotension était sévère. D’autres effets jugés sévères ont été observés dans des cas isolés et comprenaient la tachycardie ventriculaire, la diminution du débit cardiaque, la diminution de la capacité vitale et de la force inspiratoire, l’augmentation des triglycérides et l’agitation. Deux patients ayant un traumatisme crânien ont souffert d’insuffisance rénale avec augmentation sévère de l’azote uréique dans le sang accompagnée, chez un patient, d’une hausse de la créatinine.

Quelques cas rares de rhabdomyolyse ont été signalés à la suite de l’administration du propofol à des doses supérieures à 4 mg/kg/h en vue d’une sédation à l’USI.

On a rapporté, quoique très rarement, des cas de pancréatite à la suite de l’administration du propofol en vue de l’induction et du maintien de l’anesthésie et de la sédation à l’USI. On n’a toutefois pas établi clairement de lien de cause à effet.

Le tableau suivant permet de comparer la fréquence globale des effets indésirables enregistrés dans le cadre d’études cliniques menées auprès de patients traités par le propofol dans des USI et hors des USI lorsque la fréquence était supérieure à 1 %. Les principales différences comprennent une absence de troubles métaboliques/nutritionnels (hyperlipidémie) et respiratoires dans le groupe de patients non à l’USI et une absence de nausées, vomissements, céphalées, mouvements et troubles au point d’injection dans le groupe de patients à l’USI.

Effets indésirables observés avec PROPOFOL INJECTABLE chez les

patients non à l’USI et à l’USI - Fréquence supérieure à 1 %

Système corporel Effet Non à

l’USI

À l’USI

Nombre de sujets 2588 127

Système cardiovasculaire Hypotension 7,38 % 31,50 %

Bradycardie 2,82 % 3,94 %

Hypertension 2,82 % 1,57 %

Arythmie 1,24 % 0,79 %

Tachycardie 0,81 % 3,15 %

Appareil cardiovasculaire 0,23 % 2,36 %

Hémorragie 0,23 % 1,57 %

Fibrillation auriculaire 0,15 % 1,57 %

Arrêt cardiaque 0,12 % 3,15 %

Tachycardie ventriculaire 0,08 % 1,57 %

Système digestif Nausées 14,57 % 0 %

Vomissements 8,31 % 0 %

Crampes abdominales 1,24 % 0 %

Système nerveux Mouvement 4,44 % 0 %

Mal de tête 1,78 % 0 %

Étourdissements 1,70 % 0 %

Soubresauts musculaires 1,47 % 0 %

Agitation 0,19 % 2,36 %

Hypertension intracrânienne 0 % 3,94 %

Métabolisme et nutrition Hyperlipidémie 0,08 % 5,51 %

Acidose 0,04 % 1,57 %

Augmentation de la créatinine 0 % 2,36 %

Élévation de l’azotémie 0 % 1,57 %

Hyperglycémie 0 % 1,57 %

Hypernatrémie 0 % 1,57 %

Hypokaliémie 0 % 1,57 % Système corporel Effet Non à

l’USI

À l’USI

Système respiratoire Dyspnée 0,43 % 1,57 %

Hypoxie 0,08 % 6,30 %

Acidose 0 % 1,57 %

Pneumothorax 0 % 1,57 %

Autre Point d’injection :

Douleur 8,11 % 0 %

Sensation de brûlure ou de

piqûre

7,77 % 0 %

Fièvre 1,89 % 2,36 %

Hoquet 1,78 % 0 %

Toux 1,55 % 0 %

Éruption cutanée 1,20 % 1,57 %

Anémie 0,35 % 1,57 %

Insuffisance rénale 0 % 1,57 %

Effets indésirables signalés à une fréquence de 1,0 % ou moins durant l’anesthésie et la sédation lors d’interventions chirurgicales ou diagnostiques :

Organisme entier : Asthénie, état d’éveil, douleur thoracique, douleur aux extrémités, effet accentué du médicament, rigidité/raideur du cou, douleurs du tronc, trouble périnatal.

Appareil cardiovasculaire : Hypotension importante, contractions auriculaires précoces, contractions ventriculaires précoces, tachycardie, syncope, ECG anormal, bigéminie, œdème, bloc auriculoventriculaire, hémorragie, bloc de branche, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, dépression du segment ST, fibrillation ventriculaire.

Appareil respiratoire : Sensation de brûlure dans la gorge, tachypnée, dyspnée, obstruction des voies respiratoires supérieures, respiration sifflante, bronchospasme, laryngospasme, hypoventilation, hyperventilation, éternuements, pharyngite.

Système nerveux

périphérique : Hypertonie, dystonie, rigidité, tremblements.

Système nerveux central : Confusion, étourdissements, paresthésie, somnolence, frissons, rêves anormaux, agitation, délire, euphorie, fatigue, désinhibition sexuelle, anxiété, cabrade/soubresauts musculaires/mouvements de type épileptiforme, combativité, dépression, labilité émotionnelle, hallucinations, hypotonie, hystérie, insomnie, gémissements, neuropathie, tremblements.

Point d’injection : Phlébite, thrombose, urticaire/démangeaisons, rougeurs/décoloration.

Appareil digestif : Hypersalivation, sécheresse de la bouche, diarrhée, tuméfaction des glandes parotides, déglutition.

Appareils hématologique

et lymphatique : Trouble de la coagulation, leucocytose.

Métabolisme et nutrition : Hyperkaliémie.

Peau et annexes cutanées : Rougeurs, éruptions cutanées (voir plus haut pour la fréquence chez les enfants), urticaire, prurit, hyperémie conjonctivale, diaphorèse.

Organes des sens : Diplopie, amblyopie, acouphène, otalgie, douleurs oculaires, nystagmus, dysgueusie.

Appareil locomoteur : Myalgie.

Appareil génito-urinaire : Rétention d’urine, coloration anormale de l’urine.

Effets indésirables signalés à une fréquence de 1 % ou moins durant la sédation à l’USI :

Appareil cardiovasculaire : Arythmie, extrasystole, bloc cardiaque, insuffisance cardiaque droite, bigéminie, fibrillation ventriculaire, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde.

Appareil respiratoire : Diminution de la fonction pulmonaire, arrêt respiratoire.

Système nerveux central : Convulsions, pensées anormales, acathisie, frissons, anxiété, confusion, hallucinations.

Appareil digestif : Iléus, hépatomégalie.

Métabolisme et nutrition : Augmentation de l’osmolalité, déshydratation.

Appareil génito-urinaire : Urine verte, troubles de la miction, oligurie.

Organisme entier : Sepsis, douleurs du tronc, faiblesse générale. Pharmacovigilance

Études cliniques

Un essai clinique comparatif avec répartition aléatoire a évalué l’innocuité et l’efficacité du propofol par rapport à celles de sédatifs standards chez des enfants traités à l’USI. Dans cette étude, 327 enfants ont été répartis au hasard pour recevoir soit le propofol à 2 % (113 patients), soit le propofol à 1 % (109 patients), soit un sédatif standard (lorazépam, hydrate de chloral, fentanyl, kétamine, morphine ou phénobarbital).

L’administration du propofol a été instaurée à un débit de perfusion de 5,5 mg/kg/h puis a été ajustée au besoin pour maintenir la sédation à un niveau standardisé. Les résultats de l’étude ont révélé une hausse du nombre de décès chez les patients sous propofol par rapport à ceux qui recevaient les sédatifs standards. Au total, 25 patients sont décédés pendant l’étude ou la période de suivi de 28 jours : 12 (11 %) dans le groupe sous propofol à 2 %, 9 (8 %) dans le groupe sous propofol à 1 % et 4 (4 %) dans le groupe sous sédatifs standards.

Rapports non sollicités et publications

Plusieurs publications ont relevé une association, chez l’adulte, entre de hauts débits de perfusion de propofol (supérieurs à 5 mg/kg/h) durant plus de 48 heures à l’USI et un ensemble potentiellement mortel de manifestations indésirables caractérisé par l’acidose métabolique, la rhabdomyolyse et le collapsus cardiovasculaire.

La plupart des cas susmentionnés sont survenus chez des adultes ayant un traumatisme crânien. Ces patients avaient reçu des perfusions de propofol à un débit supérieur à 5 mg/kg/h dans le but de maîtriser l’hypertension intracrânienne. À l’heure actuelle, on ignore si des perfusions de propofol à haut débit favorisent la réduction de la pression intracrânienne. Une relation causale entre ces manifestations indésirables et le propofol et/ou son véhicule lipidique ne peut pas encore être établie.

Des cas analogues ont été signalés dans la littérature, d’abord en 1992, chez des enfants ayant reçu de fortes doses de propofol à l’USI. Depuis la publication de 1992, plusieurs rapports similaires ont été publiés, y compris un article résumant 18 cas d’enfants ayant reçu des perfusions de propofol et subi des manifestations indésirables graves, notamment le décès.

Toxicomanie

De rares cas d’auto-administration de propofol par des professionnels de la santé ont été signalés, y compris certains s’étant soldés par le décès.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

On ne rapporte à ce jour aucun cas de surdosage aigu et on ne possède pas de renseignements précis sur le traitement d’urgence en cas de surdosage. En cas de surdosage accidentel, il faut interrompre immédiatement l’administration du propofol. Le surdosage provoquera probablement une dépression cardiorespiratoire, que l’on pourra traiter avec de l’oxygène par ventilation artificielle. En cas de dépression cardiovasculaire, il peut s’avérer nécessaire de repositionner le patient en surélevant ses jambes, d’augmenter le débit de perfusion de liquides intraveineux et, dans les cas sévères, d’administrer des solutions de remplissage vasculaire et/ou des vasopresseurs.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Il faut toujours avoir recours à des techniques aseptiques rigoureuses pour manipuler le propofol, car c’est un produit parentéral à usage unique qui ne contient aucun agent de conservation antimicrobien et qui est destiné à un seul patient. Le véhicule qui le compose permet la croissance rapide des microorganismes. Si l’on n’utilise pas des techniques de manipulation aseptiques, on risque une contamination microbienne avec fièvre/infection/sepsis susceptible de provoquer des maladies mortelles.

Il est nécessaire de bien agiter le propofol avant de l’administrer.

Généralités

Personnaliser la dose et ajuster le débit d’administration selon l’effet désiré et en fonction des facteurs cliniques pertinents, y compris la préinduction et l’administration de médicaments en concomitance, l’âge, le classement ASA et le degré d’affaiblissement du patient. Chez les patients qui ont reçu une forte prémédication, il faut réduire les doses d’induction et de maintien.

Induction de l’anesthésie générale

La plupart des adultes de moins de 55 ans et dans les classes ASA I et II auront probablement besoin de 2,0 à 2,5 mg/kg de propofol en induction sans prémédication ou avec des benzodiazépines orales ou des narcotiques intramusculaires en prémédication. Lors de l’induction, on recommande d’ajuster le propofol (environ 40 mg toutes les 10 secondes par bolus ou perfusion) en tenant compte de la réponse du patient jusqu’à l’apparition des signes cliniques d’anesthésie générale.

Il importe de se familiariser et d’acquérir de l’expérience avec l’emploi intraveineux de propofol avant de l’administrer à des patients âgés ou affaiblis et/ou à des adultes dont l’état physique se situe dans la classe ASA III ou IV. Ces patients risquent d’être plus sensibles aux effets du propofol; il faut en conséquence réduire la posologie du propofol d’environ 50 % (20 mg aux 10 secondes) selon leur état et leur réponse clinique. Ne pas utiliser de bolus rapide car cela accroît les risques de dépression cardiorespiratoire indésirable, notamment l’hypotension, l’apnée, l’obstruction des voies respiratoires et/ou la désaturation du sang en oxygène (voir MISES EN GARDE, PRÉCAUTIONS et GUIDE POSOLOGIQUE).

Au cours d’une anesthésie cardiaque, éviter de faire une induction rapide par administration d’un bolus. Administrer lentement à raison de 20 mg toutes les 10 secondes environ jusqu’au début de l’induction (de 0,5 à 1,5 mg/kg).

Pour l’induction de l’anesthésie, la plupart des enfants âgés de plus de 8 ans ont besoin d’environ 2,5 mg/kg de propofol, tandis que ceux âgés de 3 à 8 ans peuvent avoir besoin d’une dose plus élevée. Toutefois, il importe d’ajuster la dose de propofol en l’administrant lentement jusqu’à l’apparition des signes cliniques annonçant le début de l’effet anesthésique. Le propofol n’est toutefois pas recommandé pour l’induction de l’anesthésie chez les enfants de moins de 3 ans. Il est recommandé de réduire la posologie chez les enfants des classes ASA III et IV.

Comme avec la plupart des anesthésiques, les effets du propofol peuvent être potentialisés chez les patients à qui l’on a donné des sédatifs intraveineux ou des narcotiques en prémédication peu avant l’induction.

Maintien de l’anesthésie générale

Le maintien de l’anesthésie se fait par perfusion ou administration de bolus intermittents par voie i.v. de propofol. La réponse clinique du patient permet de déterminer le débit de perfusion ou la quantité et la fréquence des injections fractionnées.

Pour contrôler le débit de perfusion du propofol, il faut se servir de compte-gouttes, de pousse-seringues ou de pompes volumétriques.

Perfusion continue

L’administration de 0,10 à 0,20 mg/kg/min (6 à 12 mg/kg/h) de propofol par perfusion à débit variable avec 60 à 70 % de protoxyde d’azote et d’oxygène procure une anesthésie aux patients soumis à une chirurgie générale. La perfusion de maintien du propofol doit commencer immédiatement après la dose d’induction pour fournir une anesthésie satisfaisante ou continue pendant la phase d’induction. Au cours de la période initiale qui suit l’induction, il faut habituellement recourir à des débits plus élevés de perfusion (0,15 à 0,20 mg/kg/min; 9 à 12 mg/kg/h) pendant les 10 à 15 premières minutes. Par la suite, on devrait réduire le débit de perfusion de 30 à 50 % au cours de la première demi-heure de maintien. On peut réagir à toute modification des signes vitaux (augmentation du pouls, de la tension artérielle, transpiration et/ou larmoiement) indicatrice de réaction au stimulus chirurgical ou de diminution de l’anesthésie en administrant des bolus fractionnés de 25 mg (2,5 mL) à 50 mg (5,0 mL) de propofol et/ou en augmentant le débit de perfusion. Si les modifications des signes vitaux ne sont pas sous contrôle au bout de 5 minutes, il faut recourir à d’autres moyens pour y arriver, tels que l’administration de narcotiques, de barbituriques, de vasodilatateurs ou par l’inhalation de gaz.

Pour les interventions chirurgicales mineures (ou superficielles), on peut combiner de 60 à 70 % de protoxyde d’azote à une perfusion variable de propofol pour obtenir une anesthésie satisfaisante. Lors d’interventions chirurgicales plus stimulantes (p. ex. abdominale), il faut penser à ajouter des analgésiques i.v. pour atteindre un profil satisfaisant pendant l’anesthésie et au réveil. En l’absence d’apport complémentaire de protoxyde d’azote, il faut augmenter les débits d’administration du propofol et/ou d’opioïdes afin d’assurer une anesthésie adéquate.

Il faut toujours ajuster les débits de perfusion à la baisse en l’absence de signes cliniques d’anesthésie légère, jusqu’à l’obtention d’une faible réponse au stimulus opératoire, afin d’éviter d’administrer le propofol à un débit plus élevé que nécessaire sur le plan clinique. Règle générale, pendant la phase de maintien, on devrait s’en tenir à des débits variant entre 0,05 et 0,10 mg/kg/min pour permettre une anesthésie adéquate et un réveil optimal.

Au cours d’une anesthésie cardiaque, quand le propofol est utilisé comme produit principal, les débits de perfusion pour le maintien de l’anesthésie ne doivent pas être inférieurs à 0,10 mg/kg/min, et il faut y ajouter une dose analgésique d’opioïde en administration continue. Lorsqu’un opioïde est utilisé comme produit principal, les débits d’administration du propofol pour le maintien de l’anesthésie ne doivent pas être inférieurs à 0,05 mg/kg/min. Des doses plus fortes de propofol permettent de diminuer les doses d’opioïdes nécessaires.

Chez les enfants, le débit d’administration moyen varie considérablement, mais un débit de 0,10 à 0,25 mg/kg/min (6 à 15 mg/kg/h) devrait permettre d’obtenir une anesthésie satisfaisante. Par la suite, le débit de perfusion peut être réduit en fonction de la réponse du patient et de l’administration concomitante d’autres médicaments.

Bolus intermittents

En cas de chirurgie générale, on peut administrer des doses fractionnées de 25 mg (2,5 mL) à 50 mg (5,0 mL) de propofol avec du protoxyde d’azote. Les injections fractionnées se donnent quand des modifications des signes vitaux indiquent une réponse au stimulus chirurgical ou un affaiblissement de l’anesthésie.

Le propofol a été utilisé avec un grand nombre d’agents courants en anesthésie, notamment l’atropine, la scopolamine, le glycopyrrolate, le diazépam, les myorelaxants dépolarisants ou non dépolarisants, et les analgésiques narcotiques, ainsi qu’avec des anesthésiques locaux ou inhalés. Aucune incompatibilité pharmacologique n’a été observée.

Il peut être nécessaire d’administrer des doses plus faibles de propofol lorsque ce dernier est utilisé comme traitement d’appoint à l’anesthésie régionale.

Sédation lors d'interventions chirurgicales ou diagnostiques : Adultes

Lorsque le propofol est administré aux fins de sédation, on doit personnaliser les débits d’administration et ajuster en fonction de la réponse clinique. Pour la plupart des patients, les débits d’administration du propofol seront d’environ 25 à 30 % des débits utilisés pour le maintien de l’anesthésie générale.

Pour induire la sédation, les techniques d’injection lente ou de perfusion lente sont préférables à l’administration d’un bolus rapide. Pour maintenir la sédation, une perfusion à débit variable est préférable à l’administration de bolus intermittents.

Induction de la sédation

Injection lente : la plupart des patients adultes auront généralement besoin de 0,5 à 1,0 mg/kg de propofol administré en 3 à 5 minutes et ajusté en fonction de la réponse clinique.

Chez les patients âgés, affaiblis, hypovolémiques et de classe ASA III ou IV, il faut réduire la dose de propofol à environ 70 à 80 % de la dose adulte et l’administrer en 3 à 5 minutes.

Perfusion : pour induire la sédation, administrer une perfusion de propofol à un débit de 0,066 à 0,100 mg/kg/min (4,0 à 6,0 mg/kg/h) et l’ajuster selon le degré de sédation désiré tout en surveillant de près la fonction respiratoire.

Maintien de la sédation

Les patients auront généralement besoin de débit de maintien de 0,025 à 0,075 mg/kg/min (1,5 à 4,5 mg/kg/h) pendant les 10 à 15 premières minutes de maintien de la sédation.

Il faut toujours ajuster les débits de perfusion à la baisse en l’absence de signes cliniques de sédation légère jusqu’à l’obtention d’une faible réponse au stimulus pour éviter d’administrer le propofol à un débit plus élevé que nécessaire sur le plan clinique.

Outre la perfusion, il peut être nécessaire d’administrer des bolus de 10 à 15 mg si l’on a besoin d’augmenter rapidement la profondeur de la sédation.

Chez les patients âgés, affaiblis, hypovolémiques et de classe ASA III ou IV, il faut réduire le débit d’administration et la dose de propofol à environ 70 à 80 % de la dose adulte en tenant compte de leur état, de leur réponse et des modifications des signes vitaux. On ne doit pas administrer de bolus rapides (uniques ou répétés) aux fins de sédation à ces patients (voir MISES EN GARDE).

Sédation dans les unités de soins intensifs (USI)

On doit personnaliser l’administration du propofol en fonction de l’état et de la réponse du patient, du taux de lipides dans le sang et des signes vitaux.

Adultes

Pour les patients adultes dans les unités de soins intensifs (USI) soumis à une intubation et à une ventilation assistée, on doit induire la sédation lentement avec une perfusion continue afin de l’ajuster en fonction des effets cliniques désirés et de minimiser l’hypotension. Lorsque cela est indiqué, il faut commencer l’induction de la sédation à 0,005 mg/kg/min (0,3 mg/kg/h). On doit augmenter graduellement le débit de perfusion de 0,005 à 0,010 mg/kg/min (0,3 à 0,6 mg/kg/h) à la fois jusqu’à l’obtention du niveau de sédation désiré. Il faut attendre au moins 5 minutes entre les ajustements pour permettre au produit d’atteindre son effet maximal.

La plupart des patients adultes ont besoin d’un débit de maintien entre 0,005 et 0,050 mg/kg/min (0,3 à 3,0 mg/kg/h). Il faut réduire la dose de propofol chez les patients qui ont reçu de fortes doses de narcotiques. Comme pour les autres sédatifs, la posologie du propofol varie beaucoup d’un patient à l’autre et elle peut évoluer avec le temps (voir GUIDE POSOLOGIQUE).

N’administrer des bolus intermittents de 10 à 20 mg que pour accroître rapidement la profondeur de la sédation chez les patients qui ne présentent pas de risque d’hypotension. Il ne faut pas utiliser de bolus rapide, car cela augmente les risques d’hypotension. Les risques d’hypotension sont aggravés chez les patients qui présentent une fonction myocardique altérée, une déplétion du volume intravasculaire ou un tonus vasculaire anormalement bas (p. ex. un sepsis).

Enfants de moins de 18 ans

Le propofol est contre-indiqué pour la sédation chez les enfants de 18 ans et moins qui reçoivent des soins intensifs.

GUIDE POSOLOGIQUE

INDICATION POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

INDUCTION DE L’ANESTHÉSIE GÉNÉRALE

Personnaliser la dose.

Adultes de moins de 55 ans : Les patients auront probablement besoin de 2,0 à 2,5 mg/kg (environ 40 mg toutes les 10 secondes jusqu’au début de l’anesthésie).

Personnes âgées, affaiblies et/ou de classe ASA III ou IV : Les patients auront probablement besoin de 1,0 à 1,5 mg/kg (environ 20 mg toutes les 10 secondes jusqu’au début de l’anesthésie) en surveillant soigneusement les effets pour ajuster la dose.

Anesthésie cardiaque : Les patients auront probablement besoin de 0,5 à 1,5 mg/kg (environ 20 mg toutes les 10 secondes jusqu’au début de l’anesthésie).

Neurochirurgie : Les patients auront probablement besoin de 1,0 à 2,0 mg/kg (environ 20 mg toutes les 10 secondes jusqu’au début de l’anesthésie).

Enfants : Les enfants âgés de plus de 8 ans ont besoin d’environ 2,5 mg/kg. Les enfants de 3 à 8 ans peuvent avoir besoin de doses un peu plus élevées mais qui devraient être ajustées lentement jusqu’à l’obtention de l’effet désiré. En l’absence d’une expérience clinique suffisante, l’emploi du propofol n’est pas recommandé pour l’induction de l’anesthésie chez les enfants de moins de 3 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et PRÉCAUTIONS). Il est recommandé de réduire la posologie chez les enfants des classes ASA III et IV.

MAINTIEN DE L’ANESTHÉSIE GÉNÉRALE

Perfusion : Perfusion à débit variable ajustée jusqu’à l’obtention de l’effet clinique désiré.

Adultes de moins de 55 ans : En général, de 0,10 à 0,20 mg/kg/min (6 à 12 mg/kg/h).

Personnes âgées, affaiblies et/ou de classe ASA III ou IV : En général, de 0,05 à 0,10 mg/kg/min (3 à 6 mg/kg/h).

Anesthésie cardiaque : La plupart des patients ont besoin de :

Propofol comme produit principal avec un opioïde comme deuxième produit – de 0,10 à 0,15 mg/kg/min (6 à 9 mg/kg/h).

Une faible dose de propofol avec un opioïde comme produit principal – de 0,05 à 0,10 mg/kg/min (3 à 6 mg/kg/h).

Neurochirurgie : En général, de 0,10 à 0,20 mg/kg/min (6 à 12 mg/kg/h).

Enfants : En général, de 0,10 à 0,25 mg/kg/min (6 à 15 mg/kg/h).

Bolus intermittents : Doses fractionnées de 25 à 50 mg, selon les besoins.

SÉDATION À DES FINS CHIRURGICALES OU DIAGNOSTIQUES

Personnaliser la dose et le débit d’administration et ajuster en fonction de l’effet clinique désiré.

Adultes de moins de 55 ans : Les patients auront probablement besoin de 0,5 à 1,0 mg/kg administré en 3 à 5 minutes pour l’induction de la sédation, suivi de 0,025 à 0,075 mg/kg/min (1,5 à 4,5 mg/kg/h) pour le maintien de la sédation.

Personnes âgées, affaiblies, hypovolémiques et/ou de classe ASA III ou IV : Il peut être nécessaire de réduire la dose et le débit d’administration d’environ 20 à 30 % chez ces patients (on trouvera des détails dans la section précédente).

Enfants : Il n’est pas recommandé d’utiliser le propofol à des fins de sédation chez les enfants de moins de 18 ans, lors d’interventions chirurgicales ou diagnostiques, car l’efficacité et l’innocuité du produit n’ont pas été établies dans ces cas (voir INDICATIONS).

INDUCTION ET MAINTIEN DE LA SÉDATION DANS LES USI CHEZ LES PATIENTS ADULTES SOUMIS À UNE INTUBATION ET À UNE VENTILATION ASSISTÉE

Personnaliser la dose et le débit de perfusion.

Adultes : Pour l’induction, la plupart des patients ont besoin d’une perfusion de 0,005 mg/kg/min (0,3 mg/kg/h) pendant au moins 5 minutes. On peut rajouter des doses supplémentaires de 0,005 à 0,010 mg/kg/min (0,3 à 0,6 mg/kg/h) administrées en 5 à 10 minutes jusqu’à l’obtention de l’effet de sédation désiré.

Pour le maintien, la plupart des patients ont besoin de 0,005 à 0,050 mg/kg/min (0,3 à 3,0 mg/kg/h).

L’administration prolongée de propofol aux patients qui présentent une insuffisance rénale et/ou hépatique n’a pas été évaluée.

Enfants : Voir CONTRE-INDICATIONS.

Compatibilité et stabilité

Il ne faut pas mélanger le propofol à d’autres agents thérapeutiques avant son administration.

L’atracurium et le mivacurium, deux inhibiteurs neuromusculaires, ne doivent pas être administrés par la même tubulure i.v. que le propofol sans rinçage préalable.

Dilution avant l’administration

Si l’on veut diluer le propofol avant de l’administrer, on ne peut le diluer que dans une solution injectable de dextrose à 5 %, USP, et jamais à une concentration inférieure à 2 mg/mL puisqu’il s’agit d’une émulsion. Les dilutions doivent être effectuées de manière aseptique immédiatement avant l’administration et ne doivent pas être utilisées plus de 6 heures après leur préparation. Une fois dilué, le propofol s’est montré plus stable en contact avec le verre qu’avec le plastique (95 % de sa puissance après deux heures de perfusion dans des tubulures en plastique).

Ajout à un cathéter i.v. déjà installé

La compatibilité du propofol lors de son administration concomitante avec du sang/sérum/plasma n’a pas encore été établie (voir MISES EN GARDE). On a déterminé que le propofol est compatible avec les solutés intraveineux suivants dans un cathéter i.v. déjà en fonction :

• Soluté de dextrose à 5 %, USP
• Soluté de lactate de Ringer, USP
• Soluté de lactate de Ringer et de dextrose à 5 %
• Soluté de dextrose à 5 % et de chlorure de sodium à 0,45 %, USP
• Soluté de dextrose à 5 % et de chlorure de sodium à 0,2%, USP

Pour contrôler le débit de perfusion de PROPOFOL INJECTABLE, il faut se servir de compte-gouttes, de pousse-seringues ou de pompes volumétriques.

Techniques de manipulation

Inspecter visuellement tout médicament parentéral à la recherche de particules et de changement de couleur avant l’administration quand la solution et le contenant le permettent.

Ne pas congeler. Ne pas utiliser si des signes de séparation des phases de l'émulsion sont observés.

Toujours avoir recours à des techniques aseptiques pour manipuler le propofol. Il ne contient aucun agent antimicrobien, et le véhicule qui le compose permet la croissance des microorganismes. Aspirer le propofol en respectant l’asepsie à l’aide d’une seringue stérile ou d’un dispositif d’administration i.v. immédiatement après avoir brisé le sceau de la fiole. L’administration doit être effectuée sans délai. L’asepsie du propofol et du matériel de perfusion doit être maintenue pendant toute la durée de la perfusion. Tout médicament ou liquide ajouté à la tubulure de perfusion doit être administré à proximité du point d’introduction de la canule. Le propofol ne doit pas être administré à l’aide d’un filtre microbiologique.

Le propofol et toutes les seringues contenant du propofol sont réservés à un usage unique et sont destinés à un seul patient. Dans le cas d’une fiole utilisée pour la perfusion, il faut jeter le contenant de propofol et la tubulure de perfusion ou les remplacer en respectant les normes établies à la fin de l’intervention ou après 12 heures, selon l’éventualité qui se présente la première. (Pour utiliser le propofol DILUÉ, voir Dilution avant l’administration).

Comme le propofol est exempt d’agents bactériostatiques ou de conservation, toute portion inutilisée de propofol ou de solution contenant du propofol doit être jetée à la fin de l’intervention chirurgicale.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : propofol

Nom chimique : 2,6-diisopropylphénol ou 2,6-bis(1-méthyléthyl)phénol

Structure chimique :

Formule moléculaire : C₁₂H₁₈O

Poids moléculaire : 178,27

Aspect physique : Liquide incolore ou de couleur paille claire à la température ambiante.

Solubilité : Pratiquement insoluble dans l’eau. Totalement miscible en toutes proportions avec les solvants suivants à 20 °C : acétone, éthanol à 95 %, chloroforme, cyclohexane, éther diéthylique, n-hexane, méthanol, isooctane.

pKa : 11,1 dans l’eau

Point de fusion : 18 °C

Composition

Le propofol est une émulsion blanche oléo-aqueuse. Chaque mL contient 10 mg de propofol pour administration i.v. En plus de l’ingrédient actif propofol, le produit contient les éléments suivants : huile de soja (100 mg/mL), glycérol (22,5 mg/mL), phosphatide d'œuf (12 mg/mL) et eau pour injection avec de l’hydroxyde de sodium pour ajuster le pH. C’est un produit isotonique dont le pH se situe entre 6,5 et 8,5.

Recommandations sur la stabilité et la conservation

Conserver entre 15 °C et 25 °C; éviter le gel. Inspecter visuellement l’émulsion à la recherche de particules, de séparation de l’émulsion et de changement de couleur avant l’emploi. Toute portion inutilisée de propofol ou de solution contenant du propofol doit être jetée à la fin de l’intervention chirurgicale.

PRÉSENTATION DES FORMES POSOLOGIQUES

Présentation

PROPOFOL INJECTABLE est offert en prêtes à utiliser fiole en verre de 20 mL (n^o de référence 3853) pour une seule perfusion. Chaque fiole contient 10 mg/mL de propofol. Boîtes contenant 5 fioles de 20 mL.

PHARMACOLOGIE

Le propofol à une concentration de 1 % p/v a été administré sous forme d’émulsion aqueuse contenant aussi 10 % p/v d’huile de soja, 1,2 % p/v de phosphatide d'œuf et 2,25 % p/v de glycérol. Les animaux témoins ont reçu le véhicule. Le produit a été administré par voie intraveineuse à moins d’indication contraire.

1. 1)

   Activité anesthésique

   Souris

   La dose DH₅₀, c’est-à-dire la dose qui abolit le réflexe de redressement chez 50 % des animaux pendant 30 secondes ou plus, était de 12,8 mg/kg. Le temps d’induction est fortement relié au débit d’injection. Il était précisément de 4,6 et 12,6 secondes respectivement après l’injection d’une dose de 15 mg/kg en 1 ou 10 secondes. Le débit d’injection n’a eu toutefois aucune influence importante sur la durée du sommeil ni de l’apnée. Pour évaluer l’effet de bolus répétés, on a administré du propofol à une dose de 25 mg/kg, ce qui avait provoqué lors d’expériences précédentes une anesthésie d’environ 4 minutes. Lorsque les souris ont retrouvé leur réflexe de redressement, on leur a réinjecté le produit après un intervalle de 30 secondes. On a répété la procédure jusqu’à ce que les animaux aient reçu un total de 10 injections. La durée du sommeil augmentait avec chaque injection subséquente. La durée du sommeil était de 4,6 minutes en moyenne après la première injection et de 19,4 minutes en moyenne après la huitième, ce qui indique un léger effet cumulatif.

   Rats

   Chez les rats, le propofol a produit une courbe dose-réponse très abrupte, de sorte qu’on a pu établir seulement un écart pour la DH₅₀ (5,0 à 7,5 mg/kg). Chez cette espèce, les effets anesthésiques étaient reliés au sexe, les femelles ayant un sommeil beaucoup plus prolongé que les mâles. Dans une expérience distincte portant sur des femelles, l’anesthésie a été induite par des bolus de 7,5 à 10 mg/kg et maintenue par une perfusion à une dose de 50 mg/kg/h. L’anesthésie a été maintenue pendant une heure ou deux heures. L’expérience a démontré que les fréquences cardiaque et respiratoire étaient demeurées stables pendant les deux heures de perfusion sans changer par rapport aux données de départ. Les temps de réveil étaient légèrement plus longs après la perfusion de deux heures mais significativement plus courts chez les rats traités au propofol que chez les rats traités à l’alphaxalone/alphadolone. 2) Effets cardiovasculaires et respiratoires

   Les expériences ont été effectuées sur des cochons miniatures. On a évalué le propofol à une dose de 3,75 mg/kg injectée en 30 secondes. Tous les changements mentionnés étaient statistiquement significatifs. Les plus importants par rapport aux données de départ sont indiqués entre parenthèses. La tension artérielle moyenne a diminué (107 → 78 mm Hg) et s’est accompagnée de tachycardie réflexe (105 → 189 battements par minute). On a assisté à une détresse respiratoire (27,5 → 21,5 respirations par minute) accompagnée de diminution de la PO₂ (94,6 → 79,1 mm Hg) et d’augmentation de la PCO₂ (40,4 → 44,3 mm Hg). La résistance périphérique totale a diminué (2919 → 1902 dyne.s.cm^-5) tandis que le débit cardiaque augmentait (2,67 → 3,58 L/min). L’effet hypotensif du propofol est probablement dû à une diminution de la résistance périphérique.

2. 3)

   Études sur les interactions médicamenteuses

   1. a)

      Prémédications anesthésiques

      On a fait les expériences sur des souris. Trente minutes avant l’induction de l’anesthésie au propofol (18 mg/kg), on a administré du diazépam, du dropéridol, de la prométhazine, de l’atropine, de l’amylobarbital ou du papavérétum par voie sous-cutanée. Aux concentrations évaluées, seul le diazépam (2 mg/kg) a augmenté significativement la durée du sommeil. Les temps de réveil ont été prolongés de façon significative à la fois par le diazépam et l’atropine (1 mg/kg).

   2. b)

      Médicaments utilisés en anesthésie équilibrée

      L’expérience a été menée sur des chiens. L’anesthésie a été induite au propofol et maintenue à l’halothane. Dans la première série d’expériences, les chiens ont reçu de l’atropine et du fentanyl en prémédication alors que dans la deuxième série d’expériences les chiens n’ont pas reçu de prémédication. On a observé les changements suivants en présence d’atropine et de fentanyl : les doses d’induction de propofol étaient moindres (4,3 vs 7,9 mg/kg) et la concentration d’halothane plus faible (1 % vs 2 %). Cependant, on a assisté à la fois à de l’apnée et à de la tachycardie. Les temps de réveil étaient plus courts, probablement à cause de la dose plus faible de propofol.

3. 4)

   Effets du propofol sur la fonction corticosurrénale

   On a comparé les effets du propofol à ceux de l’étomidate sur la production de cortisol stimulée par l’ACTH dans deux modèles in vitro, à savoir des cellules surrénales de cobaye et de bovin. Le propofol a influencé la production de cortisol uniquement à la concentration 10^-4M alors que l’étomidate exerçait une activité à la concentration 10^-7M.

   Chez les rats anesthésiés au propofol, 5 mcg d’ACTH ont entraîné des taux sériques de corticostérone de l’ordre de 37,2 mcg/100 mL tandis que chez les rats anesthésiés à l’étomidate la valeur était de 8,5 mcg/100 mL. Comme les taux de corticostérone de base varient entre 5,6 et 10,4 mcg/100 mL, l’ACTH n’a pas élevé les taux de corticostérone chez les rats anesthésiés à l’étomidate. Les expériences démontrent que le propofol n’est qu’un faible inhibiteur de la stéroïdogenèse surrénalienne.

4. 5)

   Études in vitro

   Les expériences visaient à déterminer si le propofol exerçait ou non une activité agoniste ou antagoniste à divers sites récepteurs. On n’a dépisté qu’une faible activité antagoniste aux sites des récepteurs ß₁-adrénergiques, cholinergiques muscariniques et 5-HT₂. Les valeurs pA₂ étaient de 5,23, de 5,43 et de 5,18 respectivement. Aux mêmes sites récepteurs, les valeurs pA₂ pour les niveaux standards étaient les suivantes : 8,55 pour le propranolol, 9,38 pour la scopolamine et 8,2 pour la cyproheptadine.

5. 6)

   Études de comportement

   On a observé le comportement de souris à la suite de l’administration de doses orales de 30, 100 et 300 mg/kg de propofol. Aucun animal n’a été anesthésié à ces doses. La dose la plus faible n’a eu aucun effet sur le comportement. La dose moyenne a réduit les mouvements ambulatoires. La dose la plus élevée a provoqué ce qui suit : sédation, ptose, ataxie, légers tremblements, hypothermie et diminution de la fréquence respiratoire.

6. 7)

   Études diverses

   1. a)

      Libération de l’histamine

      L’administration de propofol à des chiens à raison de 7,5 mg/kg ne s’est pas accompagnée d’une hausse des taux plasmatiques d’histamine ni de signes cliniques indicateurs de libération histaminique.

   2. b)

      Hypersensibilité

      On a anesthésié des cochons miniatures au propofol, à raison de 2,5 mg/kg à deux reprises à une semaine d’intervalle. On n’a observé aucune réponse indicatrice de réaction anaphylactoïde à la suite de la seconde injection.

   3. c)

      Tonus bronchomoteur

      Selon la technique Konzett-Rossler sur les cobayes, le propofol (2,5 mg/kg) était exempt à la fois d’activité bronchoconstrictrice et bronchodilatatrice. Le dernier effet a été mesuré par rapport à une bronchoconstriction induite par l’histamine.

   4. d)

      Coagulation sanguine

      L’agrégation plaquettaire induite par ADP était semblable chez les rats traités au propofol (15 mg/kg) et à une solution salée. Les temps de coagulation sanguine étaient semblables chez les rats traités au propofol (15 mg/kg) et à une solution salée.

   5. e)

      Fonction rénale

      Chez les rats, le propofol à 15 mg/kg a eu peu d’effet sur le volume urinaire et sur les concentrations de potassium et de chlorure dans l’urine. La diminution des concentrations de sodium était légère mais néanmoins significative (81 % des témoins).

7. f)

   Préparation de membrane nictitante de chat

   Le propofol à des doses variant entre 0,5 et 5,0 mg/kg, n’a pas modifié la contraction de la membrane nictitante, excitée par la stimulation préganglionnaire du nerf cervical sympathique. L’étude indique que le propofol n’a pas d’activité ganglioplégique. De plus, le propofol n’influence pas l’effet vasopresseur de la norépinéphrine, ce qui indique qu’il est exempt d’effet sur les récepteurs α-adrénergiques.

   PHARMACOCINÉTIQUE

Des études de pharmacocinétique ont été effectuées chez des rats et des chiens mâles et femelles ainsi que des lapines. Dans toutes les espèces, à la suite d’une injection intraveineuse unique, le profil pharmacocinétique du propofol cadre avec un modèle à 2 compartiments ouverts avec une phase de distribution très rapide (t½α : 1,2 à 4,9 min) et une phase d'élimination rapide (t½β : 15 à 27 min; tableau 1). Chez le rat, mais pas le chien, le sexe a entraîné une différence dans plusieurs paramètres pharmacocinétiques.

Chez le rat, les concentrations maximales moyennes de propofol dans le sang de même que les valeurs d’aire sous la courbe (ASC) et les concentrations sanguines de propofol au réveil étaient légèrement plus élevées chez la femelle. Cependant, les demi-vies d’élimination étaient les mêmes pour les deux sexes. Les concentrations sanguines et les valeurs d’ASC de propofol ont augmenté toutes deux en fonction de la dose. Par contre, les concentrations sanguines au réveil n’étaient pas reliées à la dose. Chez le chien, les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés soit après l’injection d’un bolus de propofol (5 et 10 mg/kg), soit après un bolus initial de 7,5 mg/kg suivi d’une perfusion pendant 45 minutes à un débit de 0,5 mg/kg/min (22,5 mg/kg). On a atteint l’état d’équilibre pour les concentrations sanguines (C_éq) au bout de 25 minutes dans le modèle de perfusion. La demi-vie d'élimination était significativement plus longue après la perfusion qu'après les bolus (tableau 1). De plus, la clairance totale de l’organisme était significativement plus lente après la perfusion (1,0 L/min) qu’après un bolus de 5 mg/kg (1,92 L/min) ou de 10 mg/kg (2,12 L/min). Les concentrations de propofol au réveil chez le chien se situaient à environ 1 mcg/mL.

Distribution

Les niveaux de radioactivité totale et de propofol dans les tissus ont été déterminés chez le rat à la suite de l’administration de doses intraveineuses de 9,7 mg/kg de propofol marqué au ¹⁴C. Dans tous les tissus évalués, sauf le tissu adipeux, les niveaux les plus élevés de radioactivité ont été dépistés cinq minutes après l’administration de la dose et ont diminué par la suite. Les concentrations maximales dans le tissu adipeux brun sont survenues au bout de 10 minutes et dans le tissu adipeux blanc au bout de 30 et 60 minutes respectivement chez les mâles et les femelles. Ceci démontre que la distribution du propofol dans le tissu adipeux survient après 5 minutes.

Les concentrations de radioactivité totale dans les tissus ont été les mêmes chez le rat mâle et femelle, sauf dans le cerveau où la radioactivité a été significativement plus élevée chez la femelle (tableau 2). Le taux de diminution de la radioactivité a été le plus élevé dans le cerveau; après 30 minutes, la radioactivité totale était passée à 19 et 15 % des niveaux observés après 5 minutes chez le mâle et la femelle respectivement. Les concentrations de propofol dans le sang, le cerveau et le foie étaient significativement plus élevées chez la femelle. Quoique le propofol fut responsable de plus de 90 % de la radioactivité dans le cerveau chez les deux sexes, les concentrations de propofol dans le sang et le foie étaient beaucoup plus faibles, et la différence entre les sexes était évidente. Dans le foie, les niveaux de propofol chez la femelle étaient environ dix fois plus élevés que chez le mâle, indiquant des différences initiales dans le taux de métabolisme entre les deux sexes. Biotransformation et élimination

Le ¹⁴C-propofol (10 mg/kg) a été largement métabolisé et rapidement éliminé dans les urines et les selles du rat et du chien. Chez le lapin, presque toute l'excrétion s'est faite par l'urine (tableau 3).

Chez le rat, les différences entre les données d’excrétion pour les deux sexes étaient statistiquement significatives. Dans les deux sexes, on a observé une excrétion biliaire importante et une recirculation entérohépatique. Dans l’urine, le propofol était complètement métabolisé avant l’élimination. Dans les selles, on retrouvait environ 10 et 6 % de la dose chez le mâle et la femelle respectivement. La présence de propofol dans les selles peut dépendre de l’hydrolyse du glucuronide de propofol. La radioactivité dans l’urine consistait en conjugués du 4-glucuronide et 4-sulfate de 2,6-diisopropyl 1,4-quinol et du 4-sulfate de 2-(1-acide propionique)-6-isopropyl 1,4 quinol.

Chez le chien, l’urine contenait de l’acide glucuronique 4-substitué et des conjugués de sulfate 2,6-diisopropyl 1,4-quinol et des métabolites mineurs; il y avait moins de 1 % de propofol inchangé. Les selles contenaient du 2,6-diisopropyl 1,4-quinol et certains métabolites polaires indéfinis. Au bout de 2 minutes, la concentration de radioactivité dans le sang se chiffrait à 10,02 mcg équivalents/mL, celle du propofol atteignait 2,7 mcg/mL, ce qui constitue 26 % de la radioactivité totale. Au bout de 2 heures, le propofol ne comptait que pour environ 1 % de la radioactivité.

Chez le lapin, la radioactivité urinaire consistait en conjugués de propofol 4-glucuronide et 4-sulfate et de 2,6-diisopropyl 1,4-quinol. On n’a pas décelé de propofol inchangé. Au bout de 2 minutes, la concentration de radioactivité dans le sang se chiffrait à environ 30 mcg équivalents/mL, celle du propofol atteignait 15,9 mcg/mL, ce qui constitue 53 % de la radioactivité totale. Après 2 heures, le propofol ne comptait que pour environ 2 % de la radioactivité.

Liaison aux protéines plasmatiques

Le propofol était lié à 98 et 97 % aux protéines plasmatiques chez le chien et le rat respectivement, et la concentration se situait entre 0,1 et 20 mcg/mL. Chez le lapin, la liaison dépendait de la concentration; la liaison du propofol est passée de 97 % à 0,5 mcg/mL à 95 % à 50 mcg/mL.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

1. 1.

   Études faites sur des rats et des souris

   On a donné à des rats et des souris de la souche Alderley Park Albino des doses orales ou intraveineuses graduées de propofol. À chaque dose, on s’est servi de six mâles et de six femelles. Le produit se présentait sous forme d’émulsion pour les études i.v. et de solution dans de l’huile de soja pour les études per os. Aux doses utilisées, tous les animaux ont été anesthésiés. Plusieurs rats et souris, à la fois dans les études i.v. et per os, ont repris conscience puis sont retombés sous l’effet de l’anesthésie avant de se réveiller complètement. Les valeurs DL₅₀ et les observations apparaissent dans le tableau.

1. 2.

   Étude de tolérance à dose unique chez les lapins

   On a administré du propofol par voie intraveineuse à raison de 15 mg/kg à trois lapins et trois lapines de race hollandaise. Le produit a été administré à raison de 0,5 mg/kg/seconde. Tous les lapins ont été légèrement anesthésiés; 6 lapins sur 6 ont gardé leur réflexe pédieux et 2 sur 6 ont gardé le réflexe palpébral. De 10 à 15 minutes après la dose, tous les lapins ont repris pleinement conscience sans aucun effet indésirable.

Toxicité à long terme

1. 1.

   Étude de toxicité après un mois chez le rat

   Cinq groupes de rats albinos ont reçu des doses quotidiennes pendant 28 jours. Les injections ont été faites par voie i.v. dans la veine de la queue. Le groupe I a reçu une solution salée, le groupe II, le véhicule de l’émulsion, et les groupes III, IV et V, du propofol aux doses respectives de 5, 10 et 15 mg/kg/jour.

   Le propofol a provoqué l’anesthésie en fonction de la dose; à 5 mg/kg, les rats n’étaient pas anesthésiés alors qu’à 15 mg/kg, l’anesthésie durait significativement plus longtemps qu’à 10 mg/kg. L’administration répétée a prolongé la durée de l’anesthésie et au jour 26, la durée de l’anesthésie a été significativement plus longue qu’au jour 1.

   Les rats mâles soumis à de fortes doses ont pris légèrement moins de poids que les rats témoins, mais la différence demeure significative (131 vs 150 g). Chez les rates, le gain pondéral a été légèrement moindre chez tous les animaux traités, mais l’effet n’était pas relié à la dose. Chez tous les rats traités au propofol, l’augmentation des volumes urinaires était significative au jour 26, mais non reliée à la dose. Chez la rate, la masse rénale relative était significativement plus élevée dans tous les groupes traités au propofol et la différence était reliée à la dose.

2. 2.

   Étude de toxicité après un mois chez le chien

   Cinq groupes de chiens Beagle ont reçu des doses quotidiennes pendant 30 jours. Le groupe I a reçu une solution salée, le groupe II, le véhicule de l’émulsion et les groupes III et IV, du propofol aux doses respectives de 5 et 10 mg/kg/jour. Le groupe V a reçu 30 mg/kg 3 fois par semaine pour un total de 13 doses.

   Chaque dose consistait en un bolus de 7,5 mg/kg suivi d’une perfusion de 0,5 mg/kg/min pour un total de 22,5 mg/kg.

   Chaque groupe était formé de 5 mâles et 5 femelles. De plus, on s’est servi de 3 chiens de chaque sexe pour évaluer le réveil dans les groupes à forte dose et le groupe témoin.

   L’induction de l’anesthésie au propofol est reliée à la dose. L’administration répétée a prolongé la durée de l’anesthésie et au jour 28, la durée de l’anesthésie a été significativement plus longue qu’au jour 1.

   Pendant les 30 jours du traitement, les valeurs d’hémoglobine, de globules rouges et d’hématocrite ont chuté en dessous de la normale chez quelques animaux. Au jour 30, on a noté des valeurs anormalement basses chez 3 chiens sur 10 dans les groupes III et IV. (Dans les deux groupes, les trois mêmes chiens étaient touchés.) Dans chacun des groupes II et V, 1 chien sur 16 affichait des changements semblables.

   REPRODUCTION ET TÉRATOLOGIE

3. 1.

   Fertilité et reproduction chez le rat

   Trois groupes de 50 rates ont reçu, par voie intraveineuse, soit le véhicule, soit le propofol à des doses de 10 ou 15 mg/kg/jour pendant deux semaines avant l’accouplement, durant la période de fertilité à des mâles non traités et jusqu’au jour 7 de la gestation. Habituellement les études sur la reproduction requièrent que le traitement se poursuive tout au long de la gestation et de l’allaitement; c’est pourquoi cette étude donne des renseignements sur les effets du propofol sur la fertilité mais pas nécessairement sur la reproduction.

   Environ la moitié des femelles de la génération F₀ ont été sacrifiées au jour 21 de la gestation. Les autres ont pu mettre bas et s’occuper de leurs petits jusqu’au sevrage au jour 22 de l’allaitement. Au moment du sevrage, on a choisi deux femelles et un mâle de chaque portée pour former la génération F₁. Ces animaux ont été gardés jusqu’à maturité sexuelle puis accouplés. Comme pour la génération F₀, on a sacrifié environ la moitié des femelles au jour 21 de la gestation et les autres ont pu poursuivre la gestation, mettre bas et s’occuper de leurs petits jusqu’au sevrage, moment où les mères F₁ et leurs petits (la génération F₂) ont été sacrifiés.

   L’administration de propofol a été associée aux changements suivants :

   Dans la génération F₀, les rats traités au propofol ont pris significativement moins de poids que les témoins avant l’accouplement (9,7 g, -0,8 g et 1,7 g respectivement chez le groupe témoin et les groupes à faible et à forte doses). Toutefois, les gains pondéraux entre les jours 7 et 16, ou 1 à 21 de la gestation, ont été semblables dans les trois groupes.

   Le temps de gestation a diminué en fonction de la dose. Dans le groupe témoin et les groupes à faible et à forte doses, 9,5, 16 et 33 % respectivement des rates ont mis bas au jour 21 plutôt qu’au jour 22.

   La survie des petits de la génération F₁ a été plus faible dans les groupes traités au propofol. Au jour 1, le nombre de petits vivants était semblable dans les trois groupes. À compter du jour 5, la survie des petits dans les groupes traités au propofol était plus faible. Les données numériques au jour 22 étaient les suivantes : 73, 49 et 52 % des petits étaient vivants dans le groupe témoin et les groupes à faible et à forte doses, respectivement. Les petits qui sont morts ont été soumis à une autopsie. On n’a observé aucune anomalie des tissus mous, mais une diminution de l’ossification vertébrale était évidente chez 13, 38 et 40 % des petits dans le groupe témoin et les groupes à faible et à forte doses, respectivement.

   Les avortements spontanés (en % des fécondations) dans la génération F₁ étaient plus fréquents chez les rates nées de mères traitées à fortes doses (2,3, 1,2 et 15,6 % dans le groupe témoin et les groupes à faible et à forte doses, respectivement).

4. 2.

   Étude tératologique chez le rat

   Quatre groupes comprenant chacun 40 rates fécondées ont reçu par voie intraveineuse soit le véhicule, soit du propofol à raison de 5, 10 ou 15 mg/kg/jour du jour 6 au jour 15 de la gestation. On a sacrifié les rates au jour 20 de la gestation et recherché chez les petits les anomalies internes et squelettiques.

   Le gain pondéral maternel entre les jours 6 et 15 était significativement moindre chez les rates traitées au propofol que chez les témoins. La fréquence d’anomalies de l’ossification crânienne était plus élevée chez les fœtus issus de mères traitées à fortes doses que chez les témoins (19,9 % vs 11,0 %).

   Chez les rates sacrifiées au jour 15 de la gestation 10 minutes après la dernière dose de propofol, on a retrouvé le produit dans le sang maternel, le liquide amniotique et l’embryon. La concentration du médicament était directement proportionnelle à l’augmentation des doses. L’étude a démontré que le propofol n’est pas tératogène chez le rat aux doses évaluées.

5. 3.

   Étude tératologique chez le lapin

   Quatre groupes comprenant chacun 22 lapines fécondées ont reçu par voie intraveineuse, soit le véhicule, soit du propofol à raison de 5, 10 ou 15 mg/kg/jour du jour 6 au jour 18 de la gestation. On a sacrifié les lapines au jour 28 de la gestation.

   Le gain pondéral maternel entre les jours 6 et 18 était moindre chez les lapines traitées au propofol que chez les témoins. L’ossification incomplète des sternèbres était en fonction de la dose et plus fréquente chez les fœtus issus de mères traitées au propofol que chez les témoins.

   On a retrouvé du propofol dans le sang maternel, le liquide amniotique et les tissus embryonnaires. La concentration du médicament augmentait proportionnellement à la dose.

   L’étude a démontré que le propofol n’est pas tératogène chez le lapin aux doses évaluées.

6. 4.

   Étude périnatale et postnatale chez le rat

   Trois groupes comprenant chacun 22 rates ont reçu par voie intraveineuse, soit le véhicule, soit du propofol à raison de 10 à 15 mg/kg/jour du jour 16 de la gestation au jour 22 de l’allaitement. On a complété l’étude sur 18, 16 et 12 rates dans le groupe témoin et les groupes à faible et à forte doses, respectivement. Dans le groupe à forte dose, quatre femelles sont mortes pendant l’injection, possiblement de détresse respiratoire. De plus, les mères étaient sacrifiées si leur portée mourait. Le gain pondéral maternel au cours de la dernière semaine de gestation a été significativement moindre chez les rates qui recevaient de fortes doses que dans le groupe témoin (47,1 vs 60,3 g). La survie des portées au jour 22 était légèrement moins élevée mais reliée à la dose; les pourcentages de portées à survivre se chiffraient respectivement à 65, 61 et 53 % dans le groupe témoin et les groupes à faible et à forte doses.

   Le propofol n’a pas modifié le temps de gestation, le gain pondéral maternel pendant l’allaitement ni le gain pondéral et les étapes du développement des portées.