Ratio-Cefuroxime : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

ratio-CEFUROXIME (céfuroxime axétil) est indiqué pour le traitement des infections légères à modérément graves causées par des souches sensibles des micro-organismes identifiés comme agents causals des maladies suivantes :

Infections des voies respiratoires supérieures

Pharyngite et amygdalite causées par Streptococcus pyogenes.

Otite moyenne causée par Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (streptocoques β-hémolytiques du groupe A), Haemophilus influenzae (souches productrices ou non de β-lactamases) ou Moraxella catarrhalis. Sinusite causée par Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae ou Haemophilus influenzae (y compris les souches ampicillinorésistantes).

* Toutes les doses sont exprimées en mg de céfuroxime (base).

Infections des voies respiratoires inférieures

Pneumonie et bronchite causées par Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae (y compris les souches ampicillinorésistantes), Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae ou Moraxella catarrhalis.

Infections cutanées

Infections cutanées causées par Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline), Streptococcus pyogenes ou Streptococcus agalactiae.

La sensibilité au céfuroxime axétil varie selon les régions géographiques et le temps, aussi recommande-t-on de consulter les données de sensibilité locales lorsque cela est possible (voir MICROBIOLOGIE). On doit effectuer les tests bactériologiques permettant d'identifier l'agent causal et sa sensibilité au céfuroxime. Une fois les résultats obtenus, le traitement antibiotique doit être modifié, au besoin.

Pour réduire l’apparition de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l’efficacité de ratio-CEFUROXIME et des autres agents antibactériens, ratio-CEFUROXIME ne doit être utilisé que pour traiter des infections dont la cause confirmée ou fortement soupçonnée est une bactérie sensible. Si des renseignements sont connus sur la culture et la sensibilité, ils doivent être pris en compte dans le choix ou la modification du traitement antibactérien. En l’absence de telles données, les tendances locales sur le plan de l’épidémiologie et de la sensibilité peuvent aider au choix empirique d’un traitement.

CONTRE-INDICATIONS

ratio-CEFUROXIME (céfuroxime axétil) est contre-indiqué chez tout patient qui a déjà eu une réaction d’hypersensibilité de type 1 au céfuroxime, ou à l’un de ses composants, ou à un antibiotique de la classe des céphalosporines.

MISES EN GARDE

Avant d’amorcer un traitement par ratio-CEFUROXIME (céfuroxime axétil), on doit s’assurer que le patient n’a jamais eu de réaction d’hypersensibilité au céfuroxime, aux céphalosporines, aux pénicillines ou à d’autres médicaments. ratio-CEFUROXIME doit être administré avec précaution à un patient qui a déjà présenté une allergie, surtout s'il s'agit d'une allergie médicamenteuse. Certaines données cliniques et expérimentales ont mis en évidence une réactivité croisée partielle entre les céphalosporines et les pénicillines. On doit donc être particulièrement prudent si le patient a déjà fait une réaction allergique aux pénicillines ou à d’autres bêtalactamines. En cas de réaction allergique à ratio-CEFUROXIME, le patient doit cesser de le prendre et être traité, au besoin, par les médicaments habituels (p. ex. épinéphrine, antihistaminique, corticostéroïde).

Maladies associées à Clostridium difficile

Des cas de maladies associées à Clostridium difficile (MACD) ont été signalés avec plusieurs antibactériens, dont le céfuroxime (voir EFFETS INDÉSIRABLES). La gravité des MACD peut aller d’une légère diarrhée à une colite mortelle. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui ont de la diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon après l’administration d’un antibactérien, peu importe lequel. Des cas de MACD ont été signalés qui sont survenus plus de deux mois après l’administration de l’antibiothérapie.

L’administration d’antibactériens peut altérer la flore normale du côlon et favoriser la prolifération de Clostridium difficile. C. difficile produit les toxines A et B, lesquelles peuvent contribuer à l’apparition d’une MACD. Les MACD peuvent résister au traitement antimicrobien et causer une morbidité et une mortalité importantes.

Des mesures thérapeutiques appropriées doivent être prises en cas de MACD présumée ou confirmée. Dans les cas bénins, il suffit généralement de cesser l’administration des agents non dirigés contre Clostridium difficile pour régler le problème. Par contre, dans les cas modérés ou graves, il faut envisager l’administration de liquides et d’électrolytes, l’apport complémentaire de protéines et l’utilisation d’un antibactérien cliniquement efficace contre Clostridium difficile. Étant donné qu’une chirurgie peut être nécessaire dans certains cas graves, l’opportunité d’une telle intervention doit être évaluée si l’état clinique du patient l’exige.

Anémie hémolytique

ratio-CEFUROXIME NE DOIT PAS ÊTRE EMPLOYÉ CHEZ LES PATIENTS AYANT DES ANTÉCÉDENTS D’ANÉMIE HÉMOLYTIQUE ASSOCIÉE AUX CÉPHALOSPORINES, CAR LA RÉCURRENCE DE L’HÉMOLYSE EST BEAUCOUP PLUS GRAVE.

Une anémie hémolytique à médiation immunitaire a été observée chez des patients recevant des antibiotiques de la classe des céphalosporines, y compris le céfuroxime. Des cas graves d’anémie hémolytique, y compris des décès, ont été signalés tant chez des adultes que chez des enfants. Si un patient devient anémique pendant le traitement par ratio-CEFUROXIME ou dans les 2 à 3 semaines qui suivent, on doit envisager un diagnostic d’anémie associée aux céphalosporines et interrompre le traitement jusqu’à ce que l’étiologie de la maladie soit établie.

Il pourrait être utile de surveiller régulièrement les patients à la recherche de signes et de symptômes d’anémie hémolytique, y compris en examinant les paramètres hématologiques ou en effectuant le dosage des anticorps induits par le médicament, s’il y a lieu (voir PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Sensibilité/résistance

Apparition de bactéries résistantes au médicament

La prescription de ratio-CEFUROXIME en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée ne procurera probablement aucun bienfait au patient et risque d’entraîner l’apparition de bactéries résistantes au médicament.

PRÉCAUTIONS

Généralités

Les antibiotiques à large spectre, y compris ratio-CEFUROXIME (céfuroxime axétil), doivent être administrés avec prudence aux patients qui ont des antécédents de maladie gastro-intestinale, particulièrement de colite.

L'administration concomitante d'aminosides et de certaines céphalosporines s'est révélée néphrotoxique. Rien n’indique que le céfuroxime en monothérapie soit toxique pour les reins, bien que des augmentations transitoires des taux d’azote uréique sanguin et de créatinine sérique aient été observées dans des études cliniques. Cependant, les effets d’un traitement concomitant par céfuroxime et un aminoside ne sont pas connus.

Des études laissent entendre que l'utilisation conjointe de diurétiques puissants, tels que le furosémide et l’acide étacrynique, augmenterait le risque de néphrotoxicité associé aux céphalosporines.

L’emploi du céfuroxime, comme celui d’autres antibiotiques, peut provoquer la prolifération de Candida. L’utilisation prolongée de ratio-CEFUROXIME peut également entraîner la prolifération d’autres micro-organismes résistants à cet antibiotique (p. ex. enterococci et Clostridium difficile). Il est donc essentiel de procéder à des évaluations répétées de l'état du patient. En cas de surinfection au cours du traitement, on doit prendre les mesures qui s'imposent. Si un micro-organisme devient résistant à l’antibiothérapie en cours, on doit interrompre le traitement par ratio-CEFUROXIME et lui substituer un autre antibiotique approprié.

Grossesse

L’innocuité du céfuroxime chez la femme enceinte n’a pas été établie. ratio-CEFUROXIME ne devrait être administré à une femme enceinte que si les avantages escomptés du traitement l’emportent sur les risques possibles pour la mère et le fœtus. Des études menées sur des animaux ont montré que l'administration de céfuroxime par voie parentérale à des lapines gravides modifiait le processus de calcification des os chez le fœtus et était toxique pour la mère. Dans des études de reproduction menées chez le rat et la souris, des doses orales de céfuroxime axétil correspondant à 50 à 160 fois la dose recommandée chez l'humain n'ont entraîné aucun problème de fertilité ni effet nocif chez les fœtus. Aucune étude comparative rigoureuse n'a été menée chez la femme enceinte. Étant donné que les conclusions d'études réalisées chez l'animal ne peuvent pas toujours être extrapolées à l'humain, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas d'absolue nécessité.

Allaitement

Étant donné que le céfuroxime passe dans le lait maternel, on doit envisager de cesser temporairement l’allaitement durant un traitement par ratio-CEFUROXIME. Interactions médicamenteuses

L’administration de médicaments qui réduisent l’acidité gastrique peut diminuer la biodisponibilité du céfuroxime, comparativement à celle qui est observée à jeun, et tend à annuler le phénomène d’accroissement de l’absorption postprandiale.

Comme d’autres antibiotiques, le céfuroxime axétil peut modifier la flore intestinale, ce qui se traduit par une réabsorption plus faible des œstrogènes et une diminution de l’efficacité des contraceptifs oraux (œstro-progestatifs).

Interactions médicament ‒ épreuves de laboratoire

ratio-CEFUROXIME peut entraîner un résultat faussement positif lors du dosage de la glycosurie par les méthodes faisant appel aux sels de cuivre (liqueur de Fehling, réactif de Benedict, comprimés Clinitest^®), mais non par les méthodes enzymatiques (p. ex. Clinistix^®, Tes-Tape^®). Étant donné que le dosage par le ferricyanure peut donner un résultat faussement négatif, il est recommandé d’utiliser la méthode à la glucose-oxydase ou à l’hexokinase pour mesurer la glycémie des patients traités par ratio-CEFUROXIME.

Le céfuroxime n'interfère pas avec le dosage de la créatinine sérique ou urinaire par la méthode au picrate alcalin.

Les agents de la classe des céphalosporines ont tendance à être absorbés à la surface des globules rouges et à réagir avec les anticorps dirigés contre le médicament, ce qui a pour effet de produire des résultats positifs au test de Coombs (ce qui peut influer sur les études des compatibilités sanguines) et, dans de très rares cas, une anémie hémolytique (voir MISES EN GARDE et EFFETS INDÉSIRABLES).

Capacité d’accomplir des tâches exigeant du jugement et des habiletés motrices ou cognitives

Comme ce médicament peut entraîner des étourdissements, on doit avertir les patients de faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent ou font fonctionner des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables suivants ont été signalés :

Troubles gastro-intestinaux (environ 8 % des patients) : diarrhée (5,6 %), nausées (2,4 %), vomissements (2,0 %), selles molles (1,3 %). Des cas de douleur abdominale ont été signalés.

Troubles hématologiques : augmentation de la vitesse de sédimentation des érythrocytes, éosinophilie, baisse du taux d’hémoglobine, épreuve directe de Coombs positive et, très rarement, anémie hémolytique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles hépatiques (3 % des patients) : augmentations transitoires des taux d’enzymes hépatiques (ALT, AST et LDH).

Troubles du système nerveux central (2,2 % des patients) : céphalées et étourdissements.

Hypersensibilité (1,3 % des patients) : éruptions cutanées (0,6 %), prurit (0,3 %), urticaire (0,2 %), essoufflement et rares cas de bronchospasme. Une réaction d’hypersensibilité au céfuroxime peut survenir chez des patients ayant des antécédents d’hypersensibilité retardée aux pénicillines (voir MISES EN GARDE). Comme avec les autres céphalosporines, de rares cas de fièvre d’origine médicamenteuse ont été signalés.

Effets divers: Les effets indésirables suivants ont été associés, peu fréquemment toutefois, à l'administration de céfuroxime sodique par voie parentérale; ils peuvent donc constituer des effets indésirables du céfuroxime axétil administré par voie orale : somnolence, vaginite, augmentations transitoires des taux sériques de bilirubine, de créatinine et de phosphatase alcaline et du taux d'azote uréique sanguin.

DONNÉES DE PHARMACOVIGILANCE SUR LES PRODUITS

À BASE DE CÉFUROXIME

Outre les effets indésirables signalés dans le cadre des essais cliniques, les manifestations suivantes ont été rapportées de façon spontanée en pratique clinique chez les patients traités par le céfuroxime en comprimés. De façon générale, les données sont insuffisantes pour permettre d’en évaluer la fréquence ou d’établir un lien de cause à effet entre ces manifestations et le médicament.

Infections et infestations : prolifération de Candida.

Réactions d’hypersensibilité : Les réactions d’hypersensibilité suivantes ont été signalées : anaphylaxie, éruptions cutanées, œdème de Quincke, prurit, réaction s’apparentant à la maladie sérique, urticaire.

Troubles cutanés : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse bulleuse toxique.

Troubles du système nerveux central : convulsions.

Troubles gastro-intestinaux : colite pseudomembraneuse (voir MISES EN GARDE).

Troubles hépatiques : De très rares cas d’ictère (surtout d’ictère cholostatique) et d’hépatite ont été signalés.

Troubles sanguins : thrombopénie et leucopénie (parfois profonde).

Troubles urologiques : dysfonction rénale.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, il faut communiquer avec le centre antipoison de sa région.

On ne connaît aucun antidote outre les traitements d'appoint standard. La dialyse peut permettre de diminuer les concentrations excessives de céfuroxime dans le sérum. Pour le traitement des réactions d'hypersensibilité, voir MISES EN GARDE.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Pour assurer une absorption optimale, ratio-CEFUROXIME (céfuroxime axétil) doit être administré avec de la nourriture. Lors d’études comparatives sur la biodisponibilité chez l’adulte sain, la suspension de céfuroxime axétil ne s’est pas révélée bioéquivalente au céfuroxime axétil en comprimés. L’aire sous la courbe et la C_max moyennes de la suspension correspondaient, respectivement, à 91 % et à 71 % de celles du comprimé.

POSOLOGIE

COMPRIMÉS ratio-CEFUROXIME

Adultes et enfants de 12 ans et plus :

La posologie habituellement recommandée est de 250 mg, deux fois par jour. Cependant, elle peut être modifiée selon le type d'infection, comme il est indiqué ci-dessous :

TYPE D’INFECTION POSOLOGIE Pharyngite, amygdalite, sinusite, bronchite, 250 mg, 2 f.p.j. infections cutanées

Infections plus graves (p. ex. pneumonie) 500 mg, 2 f.p.j.

Nourrissons et enfants de moins de 12 ans :

L’emploi des comprimés ratio-CEFUROXIME n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 12 ans.

La durée habituelle du traitement par ratio-CEFUROXIME est de 7 à 10 jours. Si l’infection est causée par des streptocoques β-hémolytiques, le traitement doit être poursuivi pendant au moins 10 jours.

Insuffisance rénale

Le céfuroxime est excrété principalement par les reins. Par conséquent, pour compenser le ralentissement de l’excrétion chez les patients souffrant d’insuffisance rénale marquée, on recommande de réduire la posologie de ratio-CEFUROXIME (voir le tableau ci-dessous).

L’innocuité et l’efficacité de l’ajustement posologique proposé n’ont pas été établies.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination Céfuroxime axétil

commune :

Nom chimique : (R,S)1-Hydroxyéthyl (6R,7R)-7-[2-(2-furyl)glyoxylamido]-3-

(hydroxyméthyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylate, 72-(Z)-(O-méthyl-oxime), 1-acétate 3-carbamate.

Formule développée :

Formule moléculaire : C₂₀H₂₂N₄O₁₀S

Poids moléculaire : 510,5

Description : Le céfuroxime axétil est une poudre amorphe, de couleur blanche à crème. Il est soluble dans le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le 1,4-dioxane, le chloroforme, l'acétone, l'acide acétique glacial, l'acétate d'éthyle et le méthanol. Il est solubilisé en se décomposant dans de l'hydroxyde de sodium 2N; il est légèrement soluble dans l'eau, l'éther diéthylique, l'éthanol à 95 % et le toluène. Il est insoluble dans l'acide chlorhydrique 2N. Le céfuroxime axétil se décompose avant d'atteindre son point de fusion.

Composition :

COMPRIMÉS

Chaque comprimé ratio-CEFUROXIME contient les excipients suivants : benzoate de sodium, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, dioxyde de titane, huile végétale hydrogénée, hydroxypropylméthylcellulose, laurylsulfate de sodium, méthylparabène, propylèneglycol, propylparabène et silice colloïdale.

Les comprimés ratio-CEFUROXIME, offerts en deux teneurs, contiennent 250 mg ou 500 mg de céfuroxime (sous forme de céfuroxime axétil).

O

N

S

CH₂OCONH₂ CONH

COO-CH-O-CO-CH3 C

N

O

CH₃

CH₃ O

CONSERVATION

COMPRIMÉS

Conserver les comprimés entre 15 ºC et 30 ºC.

PRÉSENTATION DES FORMES PHARMACEUTIQUES

COMPRIMÉS

Les comprimés ratio-CEFUROXIME, offerts en deux teneurs, contiennent 250 mg ou 500 mg de céfuroxime (sous forme de céfuroxime axétil).

250 mg : Comprimés en forme de capsule, biconvexes, pelliculés, de couleur blanche à blanc cassé, portant l’inscription « GXES7 » sur une face et aucune inscription sur l’autre face. Les comprimés sont offerts en flacons de 60.

500 mg : Comprimés en forme de capsule, biconvexes, pelliculés, de couleur blanche à blanc cassé, portant l’inscription « GXEG2 » sur une face et aucune inscription sur l’autre face. Les comprimés sont offerts en flacons de 60.

MICROBIOLOGIE

L’activité du céfuroxime contre diverses souches sensibles des microorganismes suivants a été démontrée tant in vitro qu’en milieu clinique (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE).

Microorganismes aérobies à Gram positif

Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline)

Streptococcus pneumoniæ

Streptococcus pyogenes (y compris les streptocoques β-hémolytiques du groupe A) Streptococcus agalactiæ

Microorganismes aérobies à Gram négatif

Hæmophilus influenzæ (y compris les souches productrices ou non de β-lactamases et les souches résistantes à l’ampicilline)

Hæmophilus parainfluenzæ

Klebsiella pneumoniæ

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhϾ

Des données sur la sensibilité in vitro des microorganismes énumérés ci-après sont disponibles.

Microorganismes aérobies à Gram positif :

Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline)

Staphylococcus spp. à coagulase négative (sensible à la méthicilline)

Streptococcus agalactiæ

Streptococcus pneumoniæ (y compris les souches sensibles ou résistantes à la pénicilline et les souches de sensibilité intermédiaire)

Streptococci spp. β-hémolytiques

Streptococcus pyogenes

Microorganismes aérobies à Gram négatif

Citrobacter freundii

Enterobacteriaceæ

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Hæmophilus influenzæ (y compris les souches productrices ou non de β-lactamases) Hæmophilus parainfluenzæ

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniæ

Klebsiella spp.

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia spp.

Micoorganismes anaérobies

Bacteroides spp.

Clostridium spp.

Fusobacterium nucleatum/necrophorum

Peptostreptococcus micros

Épreuves de sensibilité

Les résultats des épreuves de sensibilité par la méthode de diffusion (disques) ou de microdilution en bouillon doivent être interprétés d’après les critères du document M100-S24 du CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), présentés dans le tableau I. Le contrôle de la qualité doit être effectué et évalué d’après les valeurs de référence présentées dans le tableau 2, publiées elles aussi par le CLSI.

Tableau I — Diffusion sur disque et concentration minimale inhibitrice (CMI) – Seuil de sensibilité au céfuroxime

Microorganisme

Critères d’interprétation du

diamètre de la zone d’inhibition

(mm) pour un disque de 30 µg*

Critères d’interprétation de la CMI (µg/mL)*

Sensible Intermédiaire

Résistant

Sensible Intermédiaire

Résistant Hæmophilus

influenzæ

≥ 20

17-19

≤ 16

≤ 4

8

≥ 16

Enterobacteriaceæ ≥ 23 15-22 ≤ 14 ≤ 4 8-16 ≥ 32

Staphylococcus spp.

Note 1

Note 1

Streptococcus

pneumoniæ

-

-

-

≤ 1

2

≥ 4

Streptococcus

pyogenes

Note 2

Note 2

*Critères d’interprétation tirés du document M100-S24 du CLSI.

1. 1) Les souches de S. aureus et les staphylocoques à coagulase négative qui sont résistants à l’oxacilline sont considérés comme résistants au céfuroxime.
2. 2) Les souches de S. pyogenes sensibles à la pénicilline peuvent être considérées comme étant sensibles au céfuroxime.

Tableau II — Diffusion sur disque et CMI – Valeurs de référence pour le contrôle de la qualité des épreuves de sensibilité au céfuroxime

Souche de référence

Limites du diamètre de la zone d’inhibition (mm)*

Limites de la CMI (µg/mL

Escherichia coli ATCC 25922 20-26 2-8

Haemophilus influenzæ 49766

28-36

0,25-1

Staphylococcus aureus ATCC 25923

27-35

-

Staphylococcus aureus ATCC 29213

-

0,5-2

Streptococcus pneumoniæ ATCC 49619

-

0,25-1

*Diffusion sur disque et CMI : Intervalles (valeurs limites) publiés dans le document M100-S24 du CLSI.

PHARMACOLOGIE

Chez l’humain

La biodisponibilité des comprimés de céfuroxime a fait l’objet d’un essai croisé à six permutations mené auprès de 12 adultes volontaires de sexe masculin qui ont reçu une seule dose de céfuroxime sodique par voie intraveineuse et cinq doses de céfuroxime axétil par voie orale. Des échantillons de sang ont été prélevés à intervalles déterminés pendant une période de 12 heures et les urines ont été recueillies durant les 24 heures qui ont suivi chaque prise. Les résultats de cette étude sont présentés dans le tableau III.

Tableau III — Pharmacocinétique du céfuroxime axétil administré sous forme de comprimés

à des adultes

Valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques obtenues chez 12 volontaires qui ont reçu une seule dose de céfuroxime par voie i.v. et cinq doses de céfuroxime axétil par voie orale.

L'augmentation de la dose de céfuroxime s'est accompagnée d'une augmentation proportionnelle de la concentration sérique de pointe et de l’aire sous la courbe (ASC).

La biodisponibilité semble être indépendante de la dose, mais elle augmente en présence de nourriture. La biodisponibilité absolue des comprimés de céfuroxime axétil (dose de 500 mg) est passée de 36 % à jeun à 52 % après un repas.

Le pourcentage moyen de céfuroxime excrété dans les urines de 24 heures a été de 83 % après injection i.v. et de 43 à 52 % après administration par voie orale après un repas.

La demi-vie du céfuroxime après administration par voie orale à des adultes sains est de 1,2 à 1,6 heure.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du céfuroxime a été évaluée chez des patients souffrant d’insuffisance rénale à des degrés divers. La demi-vie d’élimination du céfuroxime augmente de pair avec la diminution de la fonction rénale, d’où la recommandation d’ajuster la posologie chez ce groupe de patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Chez les patients qui suivent des traitements de dialyse, au moins 60 % de la quantité totale de céfuroxime présente dans l’organisme au début de la séance sera éliminée au cours d’une période de 4 heures. Par conséquent, une dose complémentaire unique de céfuroxime doit être administrée à la fin de chaque traitement d’hémodialyse.

Pharmacologie animale

Les effets pharmacologiques secondaires du céfuroxime axétil ont été étudiés chez la souris, le rat et le chien après administration par voie orale d’une seule dose. Les témoins négatifs ont reçu une suspension placebo, et les témoins positifs, du chlorhydrate de mécamylamine (un inhibiteur des mouvements propulsifs de l'appareil digestif). Les résultats sont résumés dans le tableau IV.

Tableau IV — Actions pharmacologiques secondaires chez les animaux après une seule dose orale de céfuroxime axétil

* Chaque groupe était composé d’un nombre égal de mâles et de femelles.

Le céfuroxime axétil n’a eu aucun effet sur le comportement et le diamètre de la pupille chez la souris et le rat, et aucun effet sur les mouvements propulsifs de l’appareil digestif chez le rat. Chez le chien, le céfuroxime axétil administré par voie orale n’a eu aucun effet aigu sur la tension artérielle, la fréquence cardiaque et l’électrocardiogramme.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Les détails expérimentaux des études de toxicité portant sur une dose unique sont résumés dans le tableau V.

Tableau V — Toxicité aiguë

ANIMAL ÂGE VOIE DOSES ANIMAUX DURÉE LD₅₀

(g/kg) /DOSE^* D’OBSERVATION (g/kg) souris adulte p.o. 0,6 20 3 jours > 6 souris adulte p.o. 0,6 20 14 jours > 6 souris adulte p.o. 6 20 14 jours > 6 souris adulte p.o. 1,5, 3 12 14 jours > 6 rat adulte p.o. 0,6 12 3 jours > 6 rat adulte p.o. 0,6 12 14 jours > 6 rat adulte p.o. 6 12 14 jours > 6 rat 10 jours p.o. 0,3 20 3 jours > 3 rat 10 jours p.o. 0,3 20 14 jours > 3 rat adulte s.c. 1,5, 3 12 14 jours > 3 chien 8-10 mois p.o. 1,5, 3 4 14 jours > 3 * Chaque groupe était composé d'un nombre égal de mâles et de femelles.

Aucun animal n’est mort au cours de l’expérience. La dose létale médiane de céfuroxime axétil est donc, chez ces espèces, supérieure à la plus forte dose évaluée.

Le seul symptôme de toxicité générale observé a été une diminution temporaire du poids corporel chez les jeunes rats (âgés de 10 jours). Tous les autres animaux sont demeurés en apparente bonne santé durant la période d'observation.

Après la période d'observation, les souris et les rats ont été sacrifiés. L'examen histologique des principaux organes et tissus n'a révélé aucun signe de toxicité générale.

Chez la souris et le rat, les injections sous-cutanées ont causé une enflure localisée, explicable par l'accumulation d'importants volumes de suspension. À l'autopsie, de faibles accumulations sous-cutanées localisées du médicament à l’essai ainsi qu’une légère réaction des tissus périphériques ont été notées.

Trois jours après l’administration par voie orale, du produit compacté était toujours présent dans l'estomac de la plupart des souris et des rats. Les réactions inflammatoires observées sur les parois stomacales de plusieurs animaux ont été imputées à l'irritation causée par ces agrégats.

Toxicité à long terme

Dans des études de toxicité subaiguë ou chronique menées chez des rats recevant de fortes doses de céfuroxime axétil par voie orale (1,0-2,5 g/kg/jour), l'accumulation de la substance médicamenteuse et la formation de concrétions dans l'estomac de nombreux animaux ont entraîné des taux élevés de mortalité. Les concrétions étaient composées d'axétil semi-cristallin, d'eau, de nourriture, de polymères et d'impuretés, comparables à celles qui se trouvent dans le produit administré.

Chez le chien, il n'y a pas eu de problème de concrétions; les études ont toutes été menées jusqu'à la fin. Les détails expérimentaux des études de toxicité subaiguë ou chronique sont présentés dans le tableau VI.

Tableau VI — Toxicité subaiguë et chronique

* Âge au début du traitement.

** Chaque groupe était composé d'un nombre égal de mâles et de femelles.

Rat : étude d’une durée de 5 semaines

Aucun effet indésirable lié au traitement n’a été noté chez les groupes ayant reçu 0,1 ou 0,4 g/kg.

À la fin de l'étude, les mâles ayant reçu 0,8 ou 1,7 g/kg avaient un temps de coagulation prolongé. Une augmentation de la phosphatase alcaline sérique a été observée chez les rats mâles ayant reçu 1,7 g/kg. Des changements histologiques de la paroi stomacale, semblables à ceux constatés chez les animaux ayant reçu 2,5 g/kg/jour, ont été observés chez les mâles et les femelles ayant reçu 1,7 g/kg et ont été considérés comme principalement liés aux effets mécaniques de l'accumulation du médicament.

Tous les mâles ayant reçu la forte dose (2,5 g/kg) ont été sacrifiés au jour 9 et trois des femelles ont été sacrifiées ou sont mortes plus tard au cours de l'étude. La mort est survenue à la suite d’une détérioration clinique due à l'accumulation de l’ester du médicament dans l'estomac. La plupart des rats concernés étaient atteints de thrombopénie, tandis que l’un d’entre eux présentait un temps de céphaline légèrement prolongé. L'examen histologique a révélé des lésions mécaniques à la paroi de l’estomac et, dans un cas, une éosinophilie et de la desquamation éparses au niveau des tubules rénaux.

Rat : étude d’une durée de 90 jours

Un certain nombre de rats sont morts pendant l’étude. Les examens macroscopiques et microscopiques ont permis de confirmer que ces décès n’étaient pas liés au céfuroxime axétil. L'état général des survivants est demeuré satisfaisant tout au long de l'étude, et le traitement n'a pas modifié l'augmentation normale du poids corporel.

Dans tous les groupes traités, il y a eu une légère diminution du nombre total de leucocytes en raison d'une diminution du nombre de neutrophiles et de lymphocytes. Cela s'explique probablement par l'effet protecteur du produit à l’essai contre les microbes qui peuvent influencer l'homéostasie leucocytaire.

Une diminution réversible de la coagulation plasmatique s'est manifestée chez les mâles, particulièrement ceux qui avaient reçu la forte dose (1,0 g/kg). Ce phénomène s'expliquerait peut-être par une action directe du céfuroxime axétil sur le système de coagulation ou par une réduction de la biosynthèse des facteurs de coagulation consécutive à l’élimination de micro-organismes producteurs de vitamine K dans l’intestin.

Rat : étude d’une durée de 28 semaines

Les rats ayant reçu 0,1 ou 0,4 g/kg n’ont présenté aucun signe de toxicité manifeste, et leur état de santé général est demeuré bon jusqu’à l’arrêt de l’étude (après 62 à 65 jours de traitement). Cependant, les animaux ayant reçu 1,6 g/kg/jour ont souffert de traumatismes gastro-intestinaux causés par les effets mécaniques des agrégats fermes d'ester de céfuroxime. Malgré une diminution de la dose à 1,0 g/kg/jour au jour 7, l'état de ces animaux a continué à se détériorer, et ils sont morts ou ont été sacrifiés après 10 à 14 jours de traitement.

Dans une autre étude de 28 semaines, aucun décès n'a été attribué à des effets toxiques du céfuroxime axétil.

À l'exception de selles molles, observées surtout au cours des 6 premières semaines de l'étude chez les animaux ayant reçu 0,4 ou 1,0 g/kg/jour, il n'y a eu aucun effet significatif sur l'état général des rats qui ont survécu à l'étude. À l'administration du médicament, on a relevé une salivation, une extension des membres thoraciques et un déplacement sur les doigts, mais ces phénomènes ont été imputés surtout à la technique d'administration du médicament plutôt qu'à un effet toxique du médicament.

Une diminution du nombre de leucocytes a été observée chez tous les groupes d'animaux traités, laquelle était probablement imputable à une action protectrice de l'antibiotique contre les infections mineures. Parmi les autres anomalies observées, il y avait, chez les mâles, une prolongation du temps de coagulation et, chez quelques femelles, une diminution de l’AST et de l’ALT, et une augmentation des transaminases sériques, sans atteinte hépatique observable sur le plan histologique.

L'autopsie effectuée à la fin du traitement a révélé que 48 % des animaux du groupe ayant reçu la dose élevée (1,0 g/kg) avaient dans l'estomac des agrégats de céfuroxime axétil. Chez un animal, ces agrégats étaient associés à une inflammation de la paroi stomacale.

Chien : étude d’une durée de 5 semaines

À l’exception d’un cas de vomissements survenus peu de temps après l’administration de la dose, le traitement n’a pas eu d’effet négatif sur l’état général des chiens.

Les anomalies dans les résultats d'analyses de laboratoire comprenaient une diminution transitoire du nombre de leucocytes totaux et de neutrophiles, une hyponatrémie et une augmentation des taux de phosphore inorganique et de triglycérides. Aucune de ces anomalies n'a été suffisamment importante pour être jugée significative sur le plan clinique; aucun changement histologique n'a été associé au traitement.

Chien : étude d’une durée de 90 jours

L’état général des animaux est demeuré satisfaisant tout au long de l’étude, et l’augmentation du poids corporel a été normale. Des vomissements occasionnels et isolés ont été les seuls effets indésirables observés, mais ils peuvent être attribués en partie à l'intubation par voie orale.

Chez les animaux ayant une infection à helminthes fortuite, des augmentations de la vitesse de sédimentation des érythrocytes, ainsi que du nombre de leucocytes et d'éosinophiles ont été observées. Chez les femelles ayant reçu 0,4 ou 1,0 g/kg, une augmentation de la capacité totale de fixation du fer sérique a été relevée. Chez les animaux ayant reçu 0,4 g/kg, on a observé une diminution statistiquement significative du poids absolu du foie chez les mâles et du cœur chez les femelles. Cependant cette diminution n’était pas significative par rapport au poids corporel total.

Chien : étude d’une durée de 27 semaines

Tout au long de l’étude, l’état général des animaux est demeuré satisfaisant, sauf pour trois chiens, dont deux ont été sacrifiés en raison de maladies non liées au traitement.

Dans le groupe ayant reçu la forte dose (1,6 g/kg/jour), de la salivation et des vomissements ont été notés; un des chiens a subi un ralentissement transitoire de la croissance et une détérioration générale de son état. Des anomalies des résultats d'analyses de laboratoire ont été notées : diminution du nombre d'érythrocytes, prolongation du temps de coagulation, diminution des taux de protéines plasmatiques et de cholestérol, et augmentation du taux de triglycérides plasmatiques. L'examen post-mortem des organes n'a révélé aucun signe de toxicité.

Études de néphrotoxicité

Administration d’une dose unique

Souris

Des souris ont reçu par voie sous-cutanée une dose unique de céfuroxime sodique (10 g/kg), administrée seule ou en association avec du furosémide (50 mg/kg), ou en association avec du furosémide et du glycérol (5,4 mL/kg). Le céfuroxime administré seul n’a causé aucun effet néphrotoxique; employé en association avec le furosémide, il a entraîné une nécrose des tubules proximaux chez deux animaux sur neuf. L'association furosémide-glycérol a donné lieu à une nécrose tubulaire chez cinq animaux sur huit, mais l'ajout de céfuroxime n'a eu aucun effet sur cette manifestation.

Rat

Des doses de céfuroxime sodique pouvant atteindre 10 g/kg ont été administrées seules ou en association avec du furosémide (100 mg/kg), ou encore en association du furosémide et du glycérol (3,15 mL/kg). Une nécrose des tubules proximaux du cortex profond s'est manifestée chez trois animaux sur six qui avaient reçu une dose de 4 g de céfuroxime seul. De plus, la fréquence et la gravité de cette manifestation ont augmenté avec la dose. La fréquence de la nécrose tubulaire s'est également accrue lorsque le céfuroxime était administré avec du furosémide, ou avec du furosémide et du glycérol. L'administration de 1 g/kg de céfuroxime a entraîné une aggravation de la nécrose dans la région du cortex superficiel causée par l'association furosémide-glycérol. Lorsque le furosémide était administré avec du glycérol, la quantité totale de céfuroxime nécessaire pour provoquer l'apparition d'une nécrose du cortex profond était moins importante, soit de 2 g/kg.

Rat : étude sur l’emploi de doses multiples

Des rats ont reçu des doses de céfuroxime allant de 1 à 5 g/kg/jour par voie sous-cutanée pendant 10 jours. Aucun signe histologique de nécrose tubulaire n'a été noté à la dose 5 g/kg, mais il y a eu une augmentation transitoire du volume des urines, ainsi que de leur concentration en protéines et en enzymes (les valeurs maximales ont été atteintes les 2^e et 3^e jours). Le poids des animaux ayant reçu la plus forte dose a significativement diminué.

Association avec des aminosides

Des rats ont été traités par la gentamicine (35 mg/kg) pendant 10 jours. Le céfuroxime sodique a été administré soit en même temps que la gentamicine, durant les 10 jours de traitement, soit en une seule dose, en même temps que la 9^e dose de gentamicine. L'effet nécrosant de la gentamicine sur les tubules rénaux n'a pas été potentialisé par des doses uniques de céfuroxime pouvant atteindre 6 g/kg/jour. Des doses multiples de céfuroxime allant jusqu’à 4 g/kg ont protégé les rats contre l’effet néphrotoxique de la gentamicine, mais des doses de 6 g/kg/jour ont provoqué une nécrose tubulaire grave, après quatre jours de traitement. Des résultats similaires ont été observés avec l’amikacine et la tobramycine.

Étude du pouvoir mutagène

Plusieurs essais standard ont servi à évaluer in vitro (test d’Ames, test de fluctuation et test de conversion génique) et in vivo (test des micronoyaux) le pouvoir mutagène du céfuroxime axétil.

In vitro

Le céfuroxime axétil a été soumis au test d’Ames standard, au test de fluctuation et au test de conversion génique à des concentrations atteignant respectivement 208 mcg/boîte de Pétri, 8,3 mcg/mL et 833 mcg/mL. Tous ces tests ont donné des résultats négatifs. Des résultats négatifs ont également été obtenus à de fortes concentrations (833 mcg/mL) lors d’un test de fluctuation modifié qui a été réalisé au moyen de souches rendues résistantes au céfuroxime. Une réponse faible, mais statistiquement significative, a été observée à la dose de 416 mcg/mL; ce résultat n'a cependant pas été considéré comme significatif sur le plan biologique, étant donné qu'il n'a pas été observé à la concentration de 833 mcg/mL.

In vivo – test des micronoyaux

Des groupes de cinq souris mâles ont reçu par voie orale des doses de céfuroxime axétil équivalentes à 1,486, 1,114, 0,743 et 0,372 g/kg de céfuroxime. Les groupes témoins négatifs n'ont reçu que le véhicule, tandis que les groupes témoins positifs ont reçu 100 mg/kg de cyclophosphamide. À 24 et à 48 heures, des groupes d’animaux ont été sacrifiés, et la moelle osseuse des deux fémurs a été prélevée. Des frottis ont été préparés et examinés, à la recherche de micronoyaux.

On n’a pas observé d’augmentation significative de la proportion d'érythrocytes polychromatophiles possédant des micronoyaux dans l’ensemble des groupes traités par le céfuroxime axétil comparativement aux témoins négatifs, et ce, aux deux temps d'observation.

Le rapport érythrocytes matures/érythrocytes immatures chez les animaux ayant reçu du céfuroxime axétil n'a pas été significativement différent de celui obtenu chez les témoins négatifs, et ce, aux deux temps d'observation.

Études de tolérance

Le céfuroxime axétil, appliqué sous forme de suspension à 50 % dans de la paraffine molle/paraffine liquide sur la peau intacte ou abrasée de cobaye, sous pansements occlusifs, durant 21 heures, a causé très peu d’irritation. Le céfuroxime axétil a été très sensibilisant quand il a été appliqué sur la peau d'un cobaye. Seize jours après l’application de doses sensibilisantes à 10 animaux, une provocation avec le produit a causé une réaction érythémateuse chez 9 animaux après 24 heures et chez les 10 animaux après 48 heures.

Études de reproduction et du pouvoir tératogène

Rongeurs

La toxicité du céfuroxime axétil par voie orale sur le pouvoir reproducteur a été examinée chez le rat et la souris (voir le tableau VII).

Tableau VII — Études de reproduction et du pouvoir tératogène

* Apparente toxicité sur la reproduction (c’est-à-dire, toxicité chez les rejetons F0 autre que celle touchant les organes) qui était liée à la dose et non causée par des artefacts expérimentaux ou par l’action antimicrobienne du médicament (c’est-à-dire la suppression de la flore intestinale).

** 20 animaux ont été sacrifiés à terme; 10 ont pu mettre bas et ont participé à l'essai jusqu'à la fin. *** 15 animaux ont été sacrifiés à terme; 15 ont pu mettre bas et ont participé à l'essai jusqu'à la fin.

L'anomalie macroscopique la plus courante chez la progéniture des femelles traitées a été une hydronéphrose, laquelle a été observée à une fréquence comparable dans tous les groupes traités, y compris les groupes témoins. Rien n'indique que le céfuroxime axétil ait eu, chez le rat ou la souris, un effet négatif sur la fertilité, sur le développement périnatal ou postnatal, ou sur l'organogenèse.

Lapin

Le lapin s’est révélé un modèle inapproprié pour évaluer la toxicité du céfuroxime axétil sur la reproduction. Six femelles non accouplées ont reçu chaque jour des doses de 0,1 à 0,5 g/kg, tandis que six femelles accouplées ont reçu 0,2 g/kg. Toutes les femelles, sauf une, ont subi une perte chronique de poids corporel et une détérioration de leur état général (trois femelles sont mortes). Une des femelles accouplées a mené sa grossesse à terme. Deux femelles ont avorté et deux autres présentaient des signes de résorption fœtale.

L'examen post-mortem des lapines des deux groupes a révélé, dans de nombreux cas, la présence d'un contenu intestinal liquéfié et d'un caecum distendu, rempli de gaz. La toxicité observée serait attribuable aux changements dans la flore intestinale.

RÉFÉRENCES OU BIBLIOGRAPHIE SÉLECTIVE

1. 1. Adams DH, Wood MJ, Farrell ID, Fox C, Ball AP: Oral cefuroxime axetil: clinical pharmacology and comparative dose studies in urinary tract infections. J Antimicrob Chemother 1985; 16:359-366.
2. 2.

   Bluestone CD: Otitis media and sinusitis in children. Role of Branhamella catarrhalis. Drugs

   1986; 31(suppl 3):132-141.

3. 3. Broekhuysen J, Deger F, Douchamps J, Freschi E, Mal N, Neve P, et al: Pharmacokinetic study of cefuroxime in the elderly. Br J Clin Pharmacol 1981; 12:801-805.
4. 4. Brogden RN, Heel RC, Speight TM, Avery GS: Cefuroxime: a review of its antibacterial activity, pharmacological properties and therapeutic use.
5. 5.

   Bundtzen RW, Toothaker RD, Nielson OS, Madsen PO, Welling PG, Craig WA:

   Pharmacokinetics of cefuroxime in normal and impaired renal function: comparison of high-pressure liquid chromatography and microbiology assays. Antimicrob Ag Chemother 1981; 19(3):443-449.

6. 6.

   Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial

   Susceptibility Testing. Twenty-Fourth Informational Supplement. CLSI document M100-S24. Wayne, PA; Clinical and Laboratory Standards Institute; 2014.

7. 7. Finn AL, Straughn A, Meyer M, Chubb J: Effect of dose and food on the bioavailability of cefuroxime axetil. Biopharm Drug Dispos 1987; 8:519-526.
8. 8.

   Foord RD: Cefuroxime Human Pharmacokinetics. Antimicrob Agents Chemother 1976;

   9:741-747.

9. 9. Ginsburg CM, McCracken GH, Petryka M, Olser K: Pharmacokinetics and bactericidal activity of cefuroxime axetil. Antimicrob Ag Chemother 1985; 28(4):504-507.
10. 10. Gold B, Rodriguez J: Cefuroxime: mechanisms of action, antimicrobial activity, pharmacokinetics, clinical applications, adverse reactions and therapeutic indications. Pharmacother 1983; 3(2):82-100.
11. 11. Harding SM, Williams PEO, Ayrton J: Pharmacology of cefuroxime as 1-acetoxyethyl ester in volunteers. Antimicrob Ag Chemother 1984; 25(1):78-82.
12. 12. Kovatch AL, Wald ER, Michaels RH: Beta-lactamase-producing Branhamella catarrhalis causing otitis media in children. J Pediatr 1983; 102:261-264.
13. 13. McCracken GH Jr, Ginsburg CM, Clahsen JC, Thomas ML: Pharmacologic evaluation of orally administered antibiotics and children: Effect of feeding on bioavailability. J Pediatr 1978; 62:738-743.
14. 14.

    Philipson A, Stiernstedt G: Pharmacokinetics of cefuroxime in pregnancy. Am J Obstet

    Gynecol 1982; 142(7):823-828.

15. 15. Slevin NJ, Aitken J, Thornley PE: Clinical and microbiological features of Branhamella catarrhalis bronchopulmonary infections. Lancet 1984; 1:782-783.
16. 16. Sommers DK, Van Wyk M, Moncrieff J: Influence of food and reduced gastric acidity on the bioavailability of bacampicillin and cefuroxime axetil. Br J Clin Pharmacol 1984; 18(4):535-539.
17. 17. Sommers DK, Van Wyk M, Williams PEO, Harding SM: Pharmacokinetics and tolerance of cefuroxime axetil in volunteers during repeated dosing. Antimicrob Ag Chemother 1984; 25(3):344-347.
18. 18. Tartaglione TA, Polk RE: Review of the new second-generation cephalosporins: cefonicid, ceforanide, and cefuroxime. Drug Intell Clin Pharm 1985; 19(3):188-198.
19. 19.

    Williams PEO: Factors affecting the oral absorption of esterified antibiotics. Biochem Soc

    Trans 1985; 13:511-513.

20. 20. Williams PEO, Harding SM: The absolute bioavailability of oral cefuroxime axetil in male and female volunteers after fasting and after food. J Antimicrob Chemother 1984; 13(2):191-196.
21. 21. Wise R, Bennett SA, Dent J: The pharmacokinetics of orally absorbed cefuroxime compared with amoxycillin/clavulanic acid. J Antimicrob Chemother 1984; 13(6):603-610
22. 22. Monographie de Ceftin^® par GlaxoSmithKline Inc. Date de révision : 14 juin 2017. Numéro de contrôle : 203522.