Remifentanil for Injection (Sandoz Canada) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Adultes

Rémifentanil pour injection est indiqué en administration intraveineuse comme analgésique pour l’induction et le maintien de l’anesthésie générale chez les patients hospitalisé ou externes.

Les données sur l’innocuité et l’efficacité étant insuffisantes, le rémifentanil n’est pas recommandé pour l’anesthésie avec ventilation spontanée, les soins anesthésiques sous surveillance, le maintien de l’analgésie pendant la période postopératoire immédiate, la neurochirurgie, la chirurgie cardiaque et la chirurgie pédiatrique.

Rémifentanil pour injection n’est pas un analgésique à prendre au besoin (prn)

Gériatrie (> 65 ans)

En général, la dose pour une personne âgée doit être établie avec prudence. La dose initiale se situe normalement dans la partie inférieure de l’intervalle de doses, compte tenu de la fréquence accrue d’une réduction de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, des maladies concomitantes ou des autres pharmacothérapies (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Gériatrie).

Pédiatrie (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de Rémifentanil pour injection n’ont pas été étudiées chez l’enfant. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’utiliser Rémifentanil pour injection chez les patients de moins de 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

En raison de la présence de glycine dans la composition du produit, Rémifentanil pour injection est contre-indiqué pour l’administration épidurale ou intrathécale.

• Patients qui présentent une hypersensibilité à la matière active Rémifentanil pour injection, aux autres analgésiques opioïdes ou à tout ingrédient de la préparation. Pour obtenir la liste complète, consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.
• Patients présentant une occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou présumée (p. ex., occlusion intestinale ou sténose) ou toute affection qui a des répercussions sur le transit intestinal (p. ex., iléus de tout type).
• Patients présentant un abdomen aigu présumé (p. ex., appendicite ou pancréatite aiguë).
• Patients ayant une douleur légère qui peut être soulagée par d’autres analgésiques.
• Patients atteints d’un asthme bronchique aigu ou sévère, de maladie pulmonaire obstructive chronique ou d’un état de mal asthmatique.
• Patients présentant une dépression respiratoire aiguë, une élévation du taux sanguin de dioxyde de carbone ou un cœur pulmonaire.
• Patients atteints d’alcoolisme aigu, de délire alcoolique ou d’un trouble convulsif.
• Patients présentant une grave dépression du SNC, une augmentation de la pression céphalorachidienne ou intracrânienne ou un traumatisme crânien.
• Patients prenant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (ou qui en ont pris dans les 14 derniers jours).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Restrictions relatives à l’utilisation

En raison des risques de toxicomanie, d’abus d’opioïdes et de mauvaise utilisation, même aux doses recommandées, et en raison des risques de surdose et de décès associés aux préparations d’opioïdes à libération immédiate, Rémifentanil pour injection ne doit être administré qu’aux patients pour qui les autres options thérapeutiques (p. ex., analgésiques non opioïdes) sont inefficaces, non tolérées ou ne conviennent pas pour soulager efficacement la douleur (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Toxicomanie, abus et mauvaise utilisation

Rémifentanil pour injection pose un risque de toxicomanie, d’abus et de mauvaise utilisation, qui peut entraîner une surdose et la mort. Les risques de chaque patient doivent être évalués avant que Rémifentanil pour injection soit prescrit, et l’apparition de ces comportements et de cet état doit être surveillée à intervalles réguliers chez tous les patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). CHLORHYDRATE DE RÉMIFENTANIL POUR INJECTION doit être conservé dans un endroit sûr afin d’éviter le vol ou la mauvaise utilisation.

Dépression respiratoire potentiellement mortelle :

SURDOSE

Une dépression respiratoire grave, potentiellement mortelle ou mortelle peut apparaître avec l’utilisation de Rémifentanil pour injection. Les bébés exposé in utero ou par le lait maternel sont à risque de dépression respiratoire mortelle pendant l’accouchement ou l’allaitement. Cette dépression doit être surveillée chez les patients, en particulier durant la mise en route du traitement par Rémifentanil pour injection ou à la suite d’une augmentation de la dose. En outre, indiquez aux patients les risques associés à l’utilisation d’opioïdes, notamment des surdoses mortelles.

Exposition accidentelle

L’ingestion accidentelle d’une quantité aussi petite qu’une dose de Rémifentanil pour injection, en particulier par les enfants, peut provoquer une surdose fatale de Rémifentanil pour injection (des instructions concernant l’élimination appropriée figurent dans la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Élimination).

Syndrome de sevrage aux opioïdes chez les nouveau-nés

Une utilisation prolongée de Rémifentanil pour injection par la mère au cours de la grossesse peut conduire à l’apparition d’un syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né, une affection qui peut être mortelle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Généralités

Rémifentanil pour injection doit uniquement être prescrit par des personnes expérimentées dans l’administration continue d’opioïdes puissants, la prise en charge de patients recevant des opioïdes puissants pour le soulagement de la douleur et la détection et le traitement de la dépression respiratoire, y compris l’administration d’antagonistes des opioïdes.

Les patients doivent être avisés de ne pas consommer d’alcool lorsqu’ils prennent Rémifentanil pour injection, car l’alcool peut augmenter le risque d’événements indésirables graves, y compris la mort.

Une hyperalgésie qui ne répond pas à une augmentation additionnelle de la dose de chlorhydrate de rémifentanil peut survenir à des doses particulièrement élevées. Une réduction de la dose de chlorhydrate de rémifentanil ou une substitution par un autre opioïde peut être nécessaire.

Le rémifentanil n’est pas recommandé comme agent unique pour l’anesthésie générale parce que la perte de conscience ne peut pas être assurée, et parce qu’il est associé à une incidence élevée d’apnée, de rigidité musculaire et de tachycardie.

Les perfusions continues de rémifentanil doivent être effectuées seulement avec un appareil à perfusion. L’administration en bolus IV ne doit être réalisée que chez les patients intubés pendant le maintien de l’anesthésie générale. Pour l’induction de l’anesthésie chez les patients non intubés, une dose unique de rémifentanil, ne dépassant pas 1 mcg/kg, peut être administrée sur une période de 30 à 60 secondes.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Interaction avec l’alcool

L’ingestion concomitante d’alcool et de Rémifentanil pour injection doit être évitée, car elle peut aboutir à des effets additifs dangereux et ainsi causer des lésions graves ou la mort (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Risques associés à l’utilisation concomitante des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC

L’utilisation combinée d’opioïdes avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du système nerveux central (SNC), y compris l’alcool, peut se solder par une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma ou la mort. (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS, Neurologique et INTERACTIONS MÉDICAMENTEAUSES).

• Réserver l’administration concomitante de Rémifentanil pour injection et de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC aux patients pour qui les autres options thérapeutiques se sont avérées inefficaces.
• Limiter la posologie et la durée d’administration au minimum requis.
• Surveiller les patients pour tout signe ou symptôme de dépression respiratoire ou de sédation.

L’interruption de la perfusion de rémifentanil entraîne une disparition rapide de l’effet du médicament. La clairance rapide et l’absence d’accumulation du médicament provoquent une dissipation rapide des effets analgésiques et de dépression respiratoire dès qu’on cesse l’administration de rémifentanil aux doses recommandées. Cependant, il peut se produire une dépression respiratoire différée chez certains patients, jusqu’à 30 minutes après l’arrêt de la perfusion de rémifentanil, en raison d’effets résiduels des anesthésiques concomitants. Par conséquent, avant de cesser la perfusion de rémifentanil, il faut d’abord instaurer une analgésie postopératoire appropriée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Le rémifentanil doit être injecté dans une tubulure IV dans ou près de la canule veineuse. Lorsqu’on cesse d’administrer le rémifentanil, la tubulure IV doit être retirée ou rincée pour éviter que l’on administre ultérieurement par inadvertance du rémifentanil. Un rinçage inadéquat de la tubulure IV pour enlever le rémifentanil résiduel a été associé à l’apparition d’une dépression respiratoire, d’apnée et d’une rigidité musculaire lors de l’administration de liquides supplémentaires ou de médicaments par la même tubulure IV.

L’utilisation du rémifentanil est associée à l’apparition d’apnée et de dépression respiratoire. Le rémifentanil doit être administré seulement dans une salle possédant tout le matériel nécessaire pour la surveillance et le maintien des fonctions respiratoire et cardiovasculaire. Le matériel de réanimation et d’intubation, l’oxygène et un antagoniste des opioïdes doivent toujours être à la portée de la main.

Le rémifentanil ne doit être administré que par des personnes spécialement formées dans l’utilisation des anesthésiques, de même que dans la reconnaissance et le traitement des effets secondaires des opioïdes puissants, y compris la réanimation cardiorespiratoire des patients dans le groupe d’âge traité. Cette formation doit comprendre l’établissement et le maintien de la perméabilité des voies aériennes, ainsi que la ventilation assistée.

Le rémifentanil peut provoquer une rigidité des muscles squelettiques qui est fonction de la dose administrée et de la vitesse d’administration. Le rémifentanil peut provoquer une rigidité de la paroi thoracique (incapacité de ventilation) après l’administration de doses uniques > 1 mcg/kg sur une période de 30 à 60 secondes ou des vitesses de perfusion > 0,1 mcg/kg/min. L’administration de doses uniques < 1 mcg/kg concurremment avec une perfusion continue de rémifentanil peut provoquer la rigidité de la paroi thoracique.

La rigidité musculaire produite par le rémifentanil doit être traitée dans le contexte de l’état clinique du patient. La rigidité musculaire se produisant durant l’induction de l’anesthésie doit être traitée par l’administration d’un inhibiteur neuromusculaire et par des agents d’induction concomitants.

Le rémifentanil ne doit pas être administré avec du sang, du sérum ou du plasma dans la même tubulure IV en raison de l’inactivation potentielle du médicament par des estérases non spécifiques des produits sanguins.

Les signes vitaux et l’oxygénation doivent être continuellement surveillés durant l’administration de rémifentanil.

On a signalé des cas de conscience peropératoire chez des patients de moins de 55 ans lorsque le rémifentanil a été administré avec le propofol à des vitesses de perfusion ≤ 75 mcg/kg/min. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’administrer le propofol à des vitesses de perfusion < 100 mcg/kg/min avec le rémifentanil dans le cas d’une anesthésie intraveineuse totale chez des patients de moins de 55 ans.

Abus et mauvaise utilisation

Comme tous les opioïdes, Rémifentanil pour injection est un médicament qui peut faire l’objet d’abus et de mauvaises utilisations provoquant une surdose et la mort. Par conséquent, Rémifentanil pour injection doit être prescrit et manipulé avec soin.

Il faut évaluer le risque clinique d’abus d’opioïdes ou de toxicomanie chez les patients avant de leur prescrire des opioïdes. Il faut aussi surveiller systématiquement les signes d’abus et de mauvaise utilisation chez les patients recevant des opioïdes.

Les opioïdes tels que Rémifentanil pour injection doivent être utilisés avec une précaution particulière chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme et d’abus de substances illicites ou de médicaments d’ordonnance. Toutefois, les préoccupations suscitées par le risque d’abus, de toxicomanie ou de détournement ne doivent pas faire obstacle à une prise en charge efficace de la douleur.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir la section TOXICOLOGIE

Appareil cardiovasculaire

L’administration du chlorhydrate de rémifentanil peut se solder par une grave hypotension chez les patients incapables de maintenir une pression sanguine suffisante en raison d’un volume sanguin réduit ou de l’administration concomitante de médicaments tels que des phénothiazines ou d’autres tranquillisants, des sédatifs ou des hypnotiques, des antidépresseurs tricycliques ou des anesthésiques généraux. Il faut surveiller chez ces patients l’apparition de signes d’hypotension à la suite de l’administration de la dose de départ ou d’une augmentation graduelle de la dose de Rémifentanil pour injection.

L’utilisation de Rémifentanil pour injection chez les patients en état de choc circulatoire doit être évitée, car le médicament peut causer une vasodilatation qui peut réduire davantage le débit cardiaque et la pression artérielle.

On doit éviter d’injecter rapidement les analgésiques opioïdes par voie intraveineuse, car cette manœuvre augmente le risque d’hypotension et de dépression respiratoire (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Dépendance et tolérance

Comme les autres opioïdes, l’administration répétée de Rémifentanil pour injection est associée à un risque de tolérance et de dépendance physique et psychologique.

La dépendance physique et la tolérance sont le résultat d’une neuroadaptation des récepteurs opioïdes à l’exposition chronique à un opioïde, et de ce fait, se distinguent de l’abus et de la toxicomanie. La tolérance et la dépendance physique, qui peuvent se manifester à la suite de l’administration répétée d’opioïdes, ne sont pas en soi des signes de toxicomanie ni d’abus.

Les patients recevant un traitement prolongé doivent graduellement cesser de prendre le médicament, si ce dernier n’est plus nécessaire pour atténuer la douleur. Des symptômes de sevrage peuvent apparaître après une interruption soudaine des doses ou à la suite de l’administration d’un antagoniste des opioïdes. Parmi les symptômes qui peuvent être associés à un sevrage soudain d’analgésiques opioïdes, citons les courbatures, la diarrhée, la chair de poule, la perte d’appétit, les nausées, la nervosité ou l’agitation, l’anxiété, l’écoulement nasal, les éternuements, les tremblements ou les frissons, les crampes abdominales, la tachycardie, les troubles du sommeil, une augmentation inhabituelle de la sudation, les palpitations, la fièvre inexpliquée, la faiblesse et les bâillements (voir EFFETS INDÉSIRABLES, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, <Ajustement ou réduction de la dose >).

Utilisation dans le cadre d’une toxicomanie attribuable à un médicament ou à l’alcool

Rémifentanil pour injection est un opioïde dont l’utilisation dans le traitement des toxicomanies n’a pas été autorisée. Il convient de l’administrer à des personnes ayant une dépendance à un médicament ou à l’alcool, en dépendance active ou en rémission, pour un soulagement de la douleur nécessitant un analgésique opioïde. Les patients ayant des antécédents de toxicomanie ou d’alcoolisme courent un risque plus élevé d’accoutumance à Rémifentanil pour injection; on doit faire preuve d’une grande prudence et de vigilance pour atténuer les risques potentiels.

Effets gastro-intestinaux

Il a été établi que le chlorhydrate de rémifentanil et d’autres opioïdes morphinomimétiques réduisent le transit intestinal. Le chlorhydrate de rémifentanil peut compromettre le diagnostic ou masquer l’évolution clinique des patients présentant des problèmes abdominaux aigus (voir CONTRE-INDICATIONS).

Foie / voies biliaires / pancréas

Le profil pharmacocinétique/pharmacodynamique du rémifentanil n’est pas modifié chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique grave. Cependant, ces patients peuvent être légèrement plus sensibles à la dépression respiratoire provoquée par le rémifentanil. Par conséquent, ces patients doivent être surveillés de près et la dose de rémifentanil individualisée.

Syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né

L’utilisation prolongée d’opioïdes par la mère au cours de la grossesse peut entraîner l’apparition de signes de sevrage chez le nouveau-né. Contrairement au syndrome de sevrage aux opioïdes chez l’adulte, le syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né peut menacer le pronostic vital.

Chez le nouveau-né, le syndrome de sevrage aux opioïdes se manifeste par les signes suivants : irritabilité, hyperactivité et sommeil anormal, pleurs aigus, tremblements, vomissements, diarrhée et absence de prise de poids. Chez le nouveau-né, l’apparition, la durée et la gravité du syndrome de sevrage aux opioïdes varient selon l’opioïde utilisé, la durée de l’utilisation, le moment de la dernière utilisation par la mère et la dernière quantité utilisée, et la vitesse d’élimination de l’opioïde du nouveau-né.

L’utilisation de Rémifentanil pour injection est contre- indiquée chez les femmes enceintes à moins, de l’avis du médecin, les avantages potentiels l’emportent sur le risque. Si Rémifentanil pour injection est administré pendant la grossesse, on portera une attention particulière au syndrome de sevrage aux opioïdes.

Effets neurologiques

Interactions avec les dépresseurs du système nerveux central (y compris les benzodiazépines et l’alcool) : Le chlorhydrate de rémifentanil doit être utilisé avec prudence et à une dose réduite lorsqu’il est administré en concomitance avec d’autres analgésiques opioïdes, des anesthésiants généraux, des phénothiazines et d’autres tranquillisants, des sédatifs ou des hypnotiques, des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques, des antihistaminiques, des benzodiazépines, des antiémétiques ayant un effet sur le système nerveux central et d’autres dépresseurs du SNC. Une dépression respiratoire, une hypotension et une profonde sédation, un coma ou la mort pourraient en résulter.

Selon les études d’observation, l’utilisation concomitante d’analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmente le risque de décès lié aux médicaments, comparativement à l’utilisation d’un analgésique opioïde seul. En raison de propriétés pharmacologiques similaires, il convient de prévoir des risques semblables si l’on utilise des analgésiques opioïdes avec d’autres dépresseurs du SNC (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Si le médecin décide de prescrire une benzodiazépine ou un autre dépresseur du SNC en association avec un analgésique opioïde, il devrait prescrire la dose efficace la plus faible avec une durée d’administration minimale pour les cas d’usage concomitant. Chez les patients à qui l’on administre déjà un analgésique opioïde, on doit prescrire une dose initiale de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC, inférieure à ce qui est indiqué pour les cas d’absence d’opioïdes, puis adapter la dose en fonction de la réponse clinique. Si un traitement analgésique opioïde est amorcé chez un patient qui prend déjà des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC, on prescrira alors une dose initiale plus faible de l’analgésique opioïde et on augmentera progressivement la dose en fonction de la réponse clinique. Il faut surveiller étroitement les patients pour tout signe ou symptôme de dépression respiratoire ou de sédation.

Informer les patients et les personnes soignantes à propos des risques de dépression respiratoire et de sédation lorsqu’on administre Rémifentanil pour injection avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC (y compris l’alcool et les drogues illicites). Demander aux patients de ne pas conduire un véhicule ou de manipuler des machines lourdes jusqu’à ce que les effets de l’usage concomitant de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC aient été élucidés. Effectuer le dépistage des patients pour tout risque de toxicomanie, y compris l’abus et la mauvaise utilisation des opioïdes, et prévenir les patients du risque de surdose et de décès associé à l’administration additionnelle de dépresseurs du SNC, y compris l’alcool et les drogues illicites (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Rémifentanil pour injection ne doit pas être pris avec de l’alcool, car il peut accroître le risque d’effets indésirables dangereux, y compris la mort (voir CONTRE-INDICATIONS et EFFETS INDÉSIRABLES, Sédation, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La douleur intense inhibe la dépression respiratoire et les effets subjectifs induits par les analgésiques opioïdes. Lorsque la douleur s’atténue soudainement, ces effets peuvent rapidement se manifester.

Traumatisme crânien :

Les effets dépresseurs sur la fonction respiratoire du chlorhydrate de réminfentanil, et la capacité d’augmenter la pression exercée par le liquide cérébrospinal peuvent être considérablement augmentés en présence d’une pression intracrânienne déjà élevée causée par un traumatisme. Par ailleurs, le chlorhydrate de réminfentanil peut induire une confusion, un myosis, des vomissements et d’autres effets indésirables qui masquent l’évolution clinique des patients présentant un traumatisme crânien. Chez ces patients, le chlorhydrate de réminfentanil doit s’employer avec la plus grande précaution et uniquement si son utilisation est jugée essentielle (voir CONTRE-INDICATIONS).

Considérations péri-opératoires

L’emploi de Rémifentanil pour injection n’est pas indiqué pour obtenir une analgésie préventive (administration avant l’opération dans le but d’atténuer la douleur postopératoire).

Dans le cas d’une cordotomie planifiée ou d’une autre intervention chirurgicale visant à atténuer la douleur, Rémifentanil pour injection ne doit pas être administré aux patients au moins 24 heures avant l’intervention et au cours de la période postopératoire immédiate.

Les médecins doivent personnaliser le traitement et passer de l’analgésie parentérale à une analgésie orale, s’il y a lieu. Ainsi, si le traitement par Rémifentanil pour injection doit se poursuivre après la période postopératoire, une nouvelle posologie doit être utilisée en fonction des nouveaux besoins pour le soulagement de la douleur. Le risque de sevrage chez les patients ayant développé une tolérance aux opioïdes doit être pris en compte si cela est nécessaire du point de vue clinique.

L’administration d’analgésiques en période périopératoire doit être effectuée par un fournisseur de soins de santé ayant reçu une formation et ayant l’expérience nécessaire (p. ex., un anesthésiste).

Il a été établi que le chlorhydrate de rémifentanil et d’autres opioïdes morphinomimétiques ralentissent le transit intestinal. L’iléus est une complication postopératoire fréquente, surtout après une chirurgie intra-abdominale pour laquelle on a administré des analgésiques opioïdes. Il faut surveiller étroitement le ralentissement du transit intestinal chez les patients recevant des opioïdes en période postopératoire. Un traitement de soutien standard doit être mis en place.

Utilisation en chirurgie cardiovasculaire

L’expérience clinique concernant l’administration de rémifentanil à des personnes subissant une chirurgie cardiaque se limite aux pontages aorto-coronariens. Les données sont insuffisantes pour que l’on puisse établir une posologie.

Utilisation en neurochirurgie

En raison du nombre limité de patients observés, les données sont insuffisantes pour que l’on puisse établir une posologie.

Dysfonctionnement psychomoteur

Rémifentanil pour injection peut altérer les aptitudes mentales et/ou physiques nécessaires à la réalisation de certaines activités potentiellement dangereuses comme la conduite d’un véhicule motorisé ou l’utilisation de machinerie. Les patients doivent en être avisés. Ils doivent aussi être mis au courant des effets combinés de l’administration du chlorhydrate de réminfentanil avec d’autres dépresseurs du SNC, notamment d’autres opioïdes, la phénothiazine, un sédatif ou un hypnotique, et l’alcool.

Reins

Le profil pharmacodynamique/pharmacocinétique du rémifentanil n’est pas modifié chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 10 mL/min). Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez ces patients.

Chez le patient anéphrique, la demi-vie du métabolite d’acide carboxylique augmente de 90 minutes jusqu’à environ 30 heures. Le métabolite est éliminé par hémodialyse, et le taux d’extraction par dialyse est d’environ 30 %.

Respiratoire

Dépression respiratoire

L’utilisation d’opioïdes entraîne une dépression respiratoire grave, potentiellement mortelle ou mortelle, même lorsque ceux-ci sont pris conformément aux recommandations. La dépression respiratoire causée par la prise d’opioïdes, lorsqu’elle n’est pas immédiatement décelée et traitée, peut se solder par un arrêt respiratoire et la mort. Le traitement de la dépression respiratoire peut inclure les éléments suivants : surveillance étroite, mesures de soutien et recours à des antagonistes des opioïdes, selon l’état clinique du patient. Le chlorhydrate de rémifentanil doit être utilisé avec extrême prudence chez les patients dont le volume de réserve est considérablement réduit, ayant une dépression respiratoire préexistante, une hypoxie ou une hypercapnie (voir CONTRE-INDICATIONS).

La dépression respiratoire grave, potentiellement mortelle ou mortelle peut survenir à n’importe quel moment au cours de l’utilisation de Rémifentanil pour injection, mais le risque est le plus élevé au moment de l’amorce du traitement ou à la suite d’une augmentation de la dose. Il faut donc surveiller étroitement tout signe de dépression respiratoire chez les patients lorsqu’on amorce le traitement avec Rémifentanil pour injection et à la suite d’une augmentation de la dose.

La dépression respiratoire potentiellement mortelle est plus fréquente chez les personnes âgées, les patients cachectiques ou affaiblis, car leur pharmacocinétique ou leur clairance peut être modifiée par rapport à celle de patients plus jeunes et en bonne santé.

Pour réduire le risque de dépression respiratoire, il faut administrer la bonne posologie de Rémifentanil pour injection et réaliser une titration. Le fait de surestimer la dose de Rémifentanil pour injection lorsque le patient passe d’un opioïde à un autre peut induire une surdose fatale lors de l’administration de la première dose. Chez ces patients, le recours à un analgésique non opioïde doit être envisagé, dans la mesure du possible (consulter MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Groupes à risques particuliers et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Utilisation chez les patients atteints de maladie pulmonaire chronique

Il faut surveiller tout signe de dépression respiratoire chez les patients atteints d’un cœur pulmonaire ou de maladie pulmonaire obstructive chronique d’importance et chez les patients présentant un volume de réserve considérablement réduit, une hypoxie, une hypercapnie ou une dépression respiratoire préexistante, surtout au moment de l’amorce du traitement et lors de la titration par Rémifentanil pour injection. Chez ces patients, même les doses thérapeutiques habituelles de Rémifentanil pour injection peuvent inhiber la commande ventilatoire jusqu’à l’apnée. Chez ces patients, le recours à un autre analgésique non opioïde doit être envisagé, dans la mesure du possible. L’utilisation de Rémifentanil pour injection est contre-indiquée chez les patients présentant un asthme bronchique aigu ou grave, une obstruction chronique des voies respiratoires ou un état de mal asthmatique (voir CONTRE-INDICATIONS).

Aucune activité analgésique résiduelle n’est présente 5 à 10 minutes après l’arrêt de l’administration du rémifentanil. Cependant, il peut survenir une dépression respiratoire chez certains patients, jusqu’à 30 minutes après l’arrêt de la perfusion, en raison d’effets résiduels des anesthésiques concomitants. On doit maintenir la surveillance habituelle pendant la période postopératoire afin d’assurer une récupération adéquate sans stimulation. Pour les patients soumis à une intervention chirurgicale où la douleur postopératoire est généralement prévue, des analgésiques de remplacement doivent être administrés avant de cesser l’administration du rémifentanil.

On a signalé des cas de bradycardie avec l’emploi de rémifentanil, qui peut être inversée par l’administration d’éphédrine ou d’anticholinergiques, comme l’atropine et le glycopyrrolate.

Populations spéciales

Groupes à risques particuliers

Rémifentanil pour injection doit être administré avec prudence aux patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou d’abus de médicaments et à une dose réduite aux patients affaiblis et aux patients présentant une atteinte grave de la fonction pulmonaire, la maladie d’Addison, un hypothyroïdisme, un myxœdème, une psychose toxique, une hypertrophie de la prostate ou une sténose de l’urètre.

Femmes enceintes

Aucune étude n’a été réalisée chez les humains. Rémifentanil pour injection traverse la barrière placentaire et il est contre-indiqué chez les femmes enceintes à moins que, de l’avis du médecin, les bienfaits potentiels l’emportent sur le risque.

L’utilisation prolongée d’opioïdes par la mère au cours de la grossesse peut occasionner des signes de sevrage chez le nouveau-né. Le syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né, tout comme le syndrome de sevrage aux opioïdes chez l’adulte, peuvent être potentiellement mortels (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né, EFFETS INDÉSIRABLES, Expérience post-commercialisation). Les femmes enceintes qui prennent des opioïdes ne devraient pas cesser brusquement leur traitement; ceci pourrait entraîner des complications associées à la grossesse comme une fausse-couche ou une mortinaissance. Cette diminution progressive doit se faire lentement et sous surveillance médicale afin d’éviter les événements indésirables graves pour le fœtus.

Enfants (< 18 ans) :

Le profil d’innocuité et d’efficacité de Rémifentanil pour injection n’a pas été évalué dans la population pédiatrique. Par conséquent, l’utilisation de Rémifentanil pour injection n’est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.

Personnes âgées (> 65 ans) :

En général, la dose pour une personne âgée doit être établie avec prudence. La dose initiale, qui doit normalement se situer dans la partie inférieure de l’intervalle de doses, peut être augmentée graduellement, compte tenu de la fréquence plus grande d’une fonction hépatique, rénale ou cardiaque réduite, des maladies concomitantes ou des autres traitements médicamenteux (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Populations particulières et États pathologiques, Gériatrie).

La clairance du rémifentanil est réduite (d’environ 25 %) chez les personnes âgées (> 65 ans) comparativement aux jeunes adultes (âgés d’environ 25 ans). Toutefois, les concentrations sanguines de rémifentanil diminuent aussi rapidement après l’arrêt de l’administration chez les personnes âgées que chez les jeunes adultes. L’activité pharmacodynamique du rémifentanil (mesurée par la CE₅₀ pour l’apparition des ondes delta sur l’électroencéphalogramme [EEG]) augmente avec l’âge. La CE₅₀ du rémifentanil pour cette mesure a été inférieure de 50 % chez les patients de plus de 65 ans, comparativement aux volontaires sains (âgés de 25 ans); par conséquent, la dose initiale recommandée de rémifentanil doit être réduite de 50 % chez les personnes âgées, puis être ajustée selon les besoins de chaque individu (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Personnes atteintes d’obésité morbide

Comme pour tous les opioïdes puissants, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on utilise le rémifentanil chez des patients présentant une obésité morbide en raison des altérations physiologiques des appareils cardiovasculaire et respiratoire (voir POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION)).

Patients de classe ASA III ou IV

Il existe des données limitées recueillies auprès de 65 patients de classe ASA III et d’un patient de classe ASA IV. Les effets hémodynamiques des opioïdes puissants risquent d’être plus prononcés chez les patients dont l’état physique correspond aux classes ASA III/IV; par conséquent, on devra faire preuve de prudence dans l’administration de rémifentanil à ces patients. Il est donc recommandé de réduire la dose initiale et d’ajuster les doses subséquentes de manière à obtenir l’effet recherché.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets secondaires au médicament

Le chlorhydrate de rémifentanil provoque des effets secondaires qui sont caractéristiques des agonistes des récepteurs opioïdes μ, tels que la dépression respiratoire, la bradycardie, l’hypotension et la rigidité des muscles squelettiques. Ces effets secondaires se dissipent en quelques minutes si l’on diminue la vitesse de perfusion du rémifentanil ou si on cesse de l’administrer. Pour la prise en charge de ces réactions, (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets secondaires du médicament durant les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets secondaires qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets secondaires à un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Les renseignements sur les effets secondaires proviennent des études cliniques comparatives menées dans le cadre d’une variété d’interventions chirurgicales de diverses durées, utilisant des prémédications et anesthésiques différents, et chez des populations présentant diverses caractéristiques, y compris une maladie sous-jacente.

Environ 2 492 patients ont été exposés au rémifentanil dans des études cliniques comparatives. La fréquence des effets secondaires survenus lors d’anesthésies générales à des doses recommandées de chlorhydrate de rémifentanil figure dans le tableau 1.

Chez les patients âgés (> 65 ans), l’incidence d’hypotension est plus élevée, tandis que l’incidence de nausées et vomissements est plus faible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Selon des données d’analyse du risque cardiaque obtenues dans le cadre d’études sur l’anesthésie générale menées auprès de patients non cardiaques, l’incidence d’hypotension chez des patients présentant des facteurs de risque cardiaque (par exemple chez les patients de plus de 65 ans ou utilisation concomitante d’un médicament pour le cœur) est plus élevée avec le rémifentanil qu’avec le médicament de comparaison (27 % et 12 %, respectivement).

Sédation

La sédation est un effet indésirable courant des analgésiques opioïdes, en particulier chez les personnes naïves aux opioïdes. La sédation pourrait notamment s’expliquer par le fait que les patients ont souvent besoin de récupérer en raison de la fatigue prolongée qui fait suite au soulagement d’une douleur persistante. La plupart des patients développent une tolérance aux effets sédatifs des opioïdes en trois à cinq jours et, si la sédation n’est pas grave, ils ne nécessiteront pas de traitement, mais plutôt un réconfort. Si une sédation excessive persiste au- delà de quelques jours, la dose d’opioïdes doit être réduite et d’autres causes doivent être examinées. Certaines des causes possibles sont les suivantes : médicament ayant un effet dépresseur sur le SNC administré en concomitance, dysfonctionnement hépatique ou rénal, métastases au cerveau, hypercalcémie et insuffisance respiratoire. S’il est nécessaire de réduire la dose, il faut faire preuve de vigilance lorsqu’on l’augmente de nouveau après trois à quatre jours, car, manifestement, la douleur n’est pas bien maîtrisée. Les étourdissements et le manque d’équilibre peuvent être attribuables à une hypotension orthostatique, surtout chez les personnes âgées ou les patients affaiblis, et peuvent s’atténuer lorsque le patient s’allonge.

Nausées et vomissements

La nausée est un effet indésirable courant à la suite de l’amorce du traitement par des analgésiques opioïdes, et on croit qu’elle est induite par l’activation d’une zone stimulant des chimiorécepteurs, par la stimulation de l’appareil vestibulaire et par une vidange gastrique plus lente. La fréquence des nausées diminue lorsque le traitement par les analgésiques opioïdes est continu. Lorsqu’on entame un traitement par un opioïde dans le but de soulager la douleur chronique, on doit envisager systématiquement de prescrire un antiémétique. Chez le patient atteint d’un cancer, l’évaluation des nausées devrait comprendre les causes telles que la constipation, l’occlusion intestinale, l’urémie, l’hypercalcémie, l’hépatomégalie, l’invasion tumorale du plexus cœliaque et l’utilisation concomitante de médicaments émétisants. Les nausées qui persistent malgré une réduction de la dose peuvent être attribuables à une stase gastrique induite par les opioïdes et peuvent être accompagnées d’autres symptômes comme l’anorexie, une satiété précoce, des vomissements et une sensation de plénitude abdominale. Ces symptômes répondent à un traitement à long terme par des agents gastro-intestinaux procinétiques.

Constipation

Pratiquement tous les patients sont constipés à la suite de la prise d’opioïdes en continu. Chez certains patients, en particulier chez les personnes âgées ou les personnes alitées, un fécalome peut apparaître. Il est crucial d’en aviser les patients et de mettre en place une prise en charge de l’élimination intestinale au début d’un traitement au long cours par des opioïdes. Il convient d’utiliser des laxatifs stimulants, des laxatifs émollients et d’autres mesures appropriées, le cas échéant. Comme le fécalome peut se manifester comme une fausse diarrhée, la présence de constipation doit être écartée chez les patients prenant des opioïdes, avant le traitement initial de la diarrhée.

Les effets indésirables suivants, associés aux analgésiques opioïdes, sont moins fréquents et comprennent ceux qui ont été déclarés dans les essais cliniques portant sur Rémifentanil pour injection, qu’ils soient liés ou non au chlorhydrate de rémifentanil.

Effets secondaires du médicament peu fréquents durant les études cliniques (< 1 %)

Parmi les autres effets secondaires rapportés moins fréquemment (< 1 %), on note la constipation et la sédation.

Effets secondaires du médicament signalés après la commercialisation

Des réactions allergiques incluant l’anaphylaxie ont été signalées, quoique très rarement, chez des patients qui recevaient du chlorhydrate de rémifentanil en concomitance avec un ou plusieurs agents anesthésiants.

La toux, comme effet secondaire induit par le fentanyl, le sufentanil, le rémifentanil et l’alfentanil, a été documentée.

Des rapports déposés après la commercialisation décrivent des patients présentant des symptômes qui suggèrent le syndrome sérotoninergique ou un diagnostic de ce syndrome à la suite de l’utilisation concomitant de rémifentanil avec un agent sérotoninergique comme un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine ou un inhibiteur du recaptage de la sérotonine et de la norépinéphrine (voir également INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Interactions médicament-médicament

La clairance du rémifentanil n’est pas modifiée par l’administration concomitante de thiopental, d’isoflurane, de propofol ou de témazépam durant l’anesthésie. Des études in vitro avec l’atracurium, le mivacurium, l’esmolol, l’échothiophate, la néostigmine, la physostigmine et le midazolam n’ont révélé aucune inhibition de l’hydrolyse du rémifentanil dans le sang humain total par ces médicaments. Chez l’animal, il a été démontré que la durée de la paralysie musculaire avec la succinylcholine n’est pas prolongée par le rémifentanil.

Le rémifentanil a des propriétés synergiques avec d’autres anesthésiques, et les doses de thiopental, de propofol, d’isoflurane et de midazolam ont été réduites jusqu’à 75 % lorsqu’on les a utilisées concurremment avec le rémifentanil. Si les doses de dépresseurs du SNC administrées de façon concomitante ne sont pas réduites, les patients peuvent présenter une incidence accrue d’effets secondaires liés à ces agents.

Interaction avec les benzodiazépines et d’autres dépresseurs du système nerveux central (SNC)

En raison d’un effet pharmacologique additif, l’utilisation concomitante de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC (p. ex. autres opioïdes, sédatifs / hypnotiques, antidépresseurs, anxiolytiques, tranquillisants, relaxants musculaires, anesthésiants généraux, antipsychotiques, phénothiazines, neuroleptiques, antihistaminiques, antiémétiques et alcool) et des bêta-bloquants, augmente le risque de dépression respiratoire, de sédation profonde, de coma et de décès. Réserver l’administration concomitante de ces médicaments aux patients pour qui les autres options thérapeutiques se sont avérées inefficaces. Limiter la posologie et la durée d’administration au minimum requis. Surveiller étroitement les patients pour tout signe ou symptôme de dépression respiratoire ou de sédation. (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, Interactions avec les dépresseurs du système nerveux central (y compris l’alcool) et Troubles psychomoteurs). Rémifentanil pour injection ne doit pas être consommé avec de l’alcool, car le risque d’effets indésirables dangereux peut s’en trouver augmenté.

Les médicaments sérotoninergiques

L’administration concomitante de rémifentanil avec un agent sérotoninergique comme un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine ou un inhibiteur du recaptage de la sérotonine et de la norépinéphrine, pourrait augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, une maladie pouvant mettre la vie en danger. (voir également EFFETS SECONDAIRES).

Interactions avec le mode de vie

Les personnes prenant ce médicament doivent s’abstenir de consommer de l’alcool (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

En raison de données insuffisantes sur l’innocuité et l’efficacité, Rémifentanil pour injection (chlorhydrate de rémifentanil) n’est pas recommandé pour l’anesthésie avec ventilation spontanée, les soins anesthésiques sous surveillance, le maintien de l’analgésie pendant la période postopératoire immédiate, la neurochirurgie, la chirurgie cardiaque ou la chirurgie pédiatrique.

Le rémifentanil n’est pas recommandé comme agent unique pour l’anesthésie générale parce que la perte de conscience ne peut être assurée, et parce qu’il est associé à une incidence élevée d’apnée, de rigidité musculaire et de tachycardie.

L’injection rapide par voie intraveineuse d’analgésique opioïde augmente le risque d’hypotension et de dépression respiratoire.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Le rémifentanil a des propriétés synergiques avec d’autres anesthésiques, et les doses de thiopental, de propofol, d’isoflurane et de midazolam ont été réduites jusqu’à 75 % lorsqu’on les a utilisées concurremment avec le rémifentanil. Aux doses recommandées dans le tableau 2, le rémifentanil réduit considérablement la quantité d’hypnotique nécessaire pour maintenir l’anesthésie. Par conséquent, l’isoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations ci-après pour éviter une anesthésie trop profonde.

On a signalé des cas de conscience peropératoire chez des patients de moins de 55 ans lorsque le rémifentanil a été administré avec le propofol à des vitesses de perfusion ≤ 75 mcg/kg/min. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’administrer le propofol à des vitesses de perfusion < 100 mcg/kg/min avec le rémifentanil dans le cas d’une anesthésie intraveineuse totale chez des patients de moins de 55 ans.

L’administration en bolus IV ne doit être réalisée que chez les patients intubés pendant le maintien de l’anesthésie générale. Pour l’induction de l’anesthésie chez les patients non intubés, une dose unique de rémifentanil, ne dépassant pas 1 mcg/kg, peut être administrée sur une période de 30 à 60 secondes.

Les solutions reconstituées de rémifentanil doivent être diluées avant l’administration (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Reconstitution, Solutions parentérales).

L’administration du rémifentanil doit être ajustée en fonction de la réponse de chaque patient. On trouvera dans le Tableau 2 le résumé des doses recommandées chez les adultes, principalement chez les patients dont l’état physique correspond aux classes ASA I, II ou III.

Pendant l’induction de l’anesthésie

Le rémifentanil doit être administré à une vitesse de perfusion de 0,5 à 1 mcg/kg/min avec un hypnotique ou un agent volatil pour l’induction de l’anesthésie. Si l’intubation endotrachéale doit être effectuée moins de 8 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, une dose initiale de 1 mcg/kg peut être administrée sur une période de 30 à 60 secondes.

Pendant le maintien de l’anesthésie

Après l’intubation endotrachéale, la vitesse de perfusion du rémifentanil doit être diminuée selon le guide posologique présenté dans le tableau 2. Étant donné l’effet rapide et la courte durée d’action du rémifentanil, la vitesse d’administration durant l’anesthésie peut être augmentée de 25 % à 100 % ou abaissée de 25 % à 50 % toutes les 2 à 5 minutes pour obtenir l’effet désiré sur les récepteurs opioïdes μ. En réaction à une anesthésie légère ou à des épisodes transitoires d’intense stress chirurgical, des doses supplémentaires sous forme de bolus de 0,5 à 1 mcg/kg peuvent être administrées toutes les 2 à 5 minutes. Aux vitesses de perfusion > 1 mcg/kg/min, il faudrait considérer un accroissement des doses d’anesthésiques concomitants afin d’augmenter la profondeur de l’anesthésie.

Directives pour l’interruption

Lorsqu’on cesse d’administrer le rémifentanil, la tubulure IV doit être rincée pour éviter que l’on administre ultérieurement par inadvertance du rémifentanil. En raison de la disparition rapide de l’effet du rémifentanil, aucune activité analgésique résiduelle n’est présente 5 à 10 minutes après l’arrêt de l’administration. Cependant, il peut survenir une dépression respiratoire chez certains patients, jusqu’à 30 minutes après l’arrêt de la perfusion, en raison d’effets résiduels des anesthésiques concomitants. On doit maintenir la surveillance habituelle pendant la période postopératoire afin d’assurer une récupération adéquate sans stimulation. Pour les patients soumis à une intervention chirurgicale où la douleur postopératoire est généralement prévue, des analgésiques de remplacement doivent être administrés avant de cesser l’administration du rémifentanil. On doit prévoir un temps suffisant pour que l’analgésique de plus longue durée ait atteint son effet maximal. Le choix de l’analgésique doit être approprié selon l’intervention chirurgicale du patient et le niveau du suivi postopératoire.

Personnes âgées

Des cas de dépression respiratoire sont survenus chez des personnes âgées ayant reçu de fortes doses initiales d’opioïdes alors qu’elles n’étaient pas tolérantes aux opioïdes ou lorsque les opioïdes ont été administrés en concomitance avec d’autres médicaments pouvant causer la dépression respiratoire. Chez les personnes âgées (> 65 ans), la dose initiale de rémifentanil doit être réduite de 50 %, puis ajustée selon les besoins de chaque patient, en raison d’une plus grande sensibilité aux effets pharmacologiques chez ces sujets. (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Patients obèses

La dose initiale de rémifentanil doit être basée sur le poids corporel idéal chez les patients obèses, car la clairance et le volume de distribution du rémifentanil sont en meilleure corrélation avec le poids corporel idéal qu’avec le poids corporel réel chez ces sujets.

Médicament préanesthésique

La nécessité d’une prémédication et le choix des anesthésiques doivent être individualisés. Dans les études cliniques, les patients recevant du rémifentanil avaient souvent reçu une benzodiazépine comme prémédication.

Individualisation des vitesses de perfusion

Les vitesses de perfusion de Rémifentanil pour injection peuvent être individualisées pour chaque patient, selon le tableau 3.

Le tableau 4 donne des directives pour l’administration en millilitre/heure d’une solution de 25 mcg/mL avec un appareil à perfusion.

Le tableau 5 donne des directives pour l’administration en millilitre/heure d’une solution de 50 mcg/mL avec un appareil à perfusion.

Le tableau 6 donne des directives pour l’administration en millilitre/heure d’une solution de 250 mcg/mL avec un appareil à perfusion.

Dépendance physique :

La dépendance physique avec ou sans dépendance psychologique se manifeste généralement avec une administration chronique d’opioïdes, dont Rémifentanil pour injection. Des syndromes de sevrage (abstinence) peuvent survenir à la suite de l’arrêt brusque du traitement. Ces symptômes sont notamment les suivants : courbatures, diarrhée, chair de poule, perte d’appétit, nausées, nervosité ou agitation, écoulement nasal, éternuements, tremblements ou frissons, crampes d’estomac, tachycardie, troubles du sommeil, sudation plus abondante inhabituelle, palpitations, fièvre inexpliquée, faiblesse et bâillements.

Après avoir soulagé avec succès la douleur d’intensité modérée à intense, on doit envisager périodiquement de réduire la dose d’opioïdes. Il se peut que l’administration de plus petites doses, voire même l’arrêt complet du traitement opioïde, soit réalisable grâce à l’amélioration de l’état physique ou mental du patient. Les patients recevant un traitement prolongé doivent être sevrés graduellement du médicament, si l’effet analgésique n’est plus nécessaire. Chez les patients recevant un traitement satisfaisant par des analgésiques opioïdes, le sevrage graduel du médicament entraîne des symptômes généralement légers (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). La réduction progressive du traitement doit être personnalisée d’après le patient et effectuée sous surveillance médicale.

On doit faire savoir au patient que la réduction ou l’arrêt du traitement opioïde diminue sa capacité de tolérer ces médicaments. S’il faut instaurer de nouveau le traitement, on doit commencer par la dose la plus faible et augmenter progressivement la posologie pour éviter le surdosage.

Les analgésiques opioïdes ne peuvent procurer qu’un soulagement efficace partiel à la douleur dysesthésique, à la névralgie post-herpétique, à la douleur lancinante, à la douleur liée à l’activité et à certains types de céphalées. Cela ne veut pas dire qu’on ne doit pas faire d’essais adéquats d’analgésiques opioïdes chez les patients atteints d’un cancer évolué qui présentent certaines de ces formes de douleur. Il se peut qu’à un stade précoce il soit nécessaire d’orienter ces patients vers d’autres formes de thérapie analgésique.

Administration

Le rémifentanil doit être administré seulement dans une salle possédant tout le matériel nécessaire pour la surveillance et le maintien des fonctions respiratoire et cardiovasculaire. Le matériel de réanimation et d’intubation, l’oxygène et un antagoniste des opioïdes doivent toujours être à la portée de la main.

Le rémifentanil ne doit être administré que par des personnes spécialement formées dans l’utilisation des anesthésiques, de même que dans la reconnaissance et le traitement des effets secondaires des opioïdes puissants, y compris la réanimation cardiorespiratoire des patients dans le groupe d’âge traité. Cette formation doit comprendre l’établissement et le maintien de la perméabilité des voies aériennes, ainsi que la ventilation assistée.

Le rémifentanil est conçu pour administration IV seulement et il ne doit pas être donné par injection épidurale ou intrathécale. Les perfusions continues de rémifentanil doivent être effectuées seulement avec un appareil à perfusion. Le point d’injection doit être près de la canule veineuse et toutes les tubulures IV doivent être rincées au moment où l’on cesse la perfusion.

Reconstitution :

Solutions parentérales :

Préparation pour administration

Pour obtenir la solution reconstituée, ajouter 1 mL de diluant par mg de rémifentanil. Bien agiter jusqu'à dissolution. Une fois reconstituée selon les directives, la solution contient environ 1 mg de principe actif de rémifentanil par 1 mL. Rémifentanil pour injection doit être reconstitué et dilué en une concentration finale recommandée de 25, de 50 ou 250 mcg/mL avant l’administration, comme cela est indiqué aux tableaux 7 et 8 ci-après. Rémifentanil pour injection ne doit pas être administré sans être dilué. Rémifentanil pour injection ne renferme pas d’agents de conservation antimicrobiens et, par conséquent, il faut user de prudence pour assurer la stérilité des solutions préparées.

Si la nature de la solution et du contenant le permettent, les solutions parentérales doivent faire l’objet d’une inspection visuelle avant de les administrer, afin de s’assurer qu’elles ne renferment pas de particules et n’ont pas changé de couleur. Après reconstitution, le produit doit se présenter sous forme de liquide clair, incolore, dépourvu de toute particule de matière visible.

Rémifentanil pour injection peut être reconstitué et dilué à des concentrations de 20 à 50 mcg/mL dans l’une ou l’autre des solutions intraveineuses suivantes :

• Eau stérile pour préparations injectables USP
• Dextrose à 5 % injectable USP
• Dextrose à 5 % et chlorure de sodium à 0,9 % injectables USP
• Chlorure de sodium à 0,9 % injectable USP
• Chlorure de sodium à 0,45 % injectable USP
• Dextrose à 5 % et Ringer Lactate injectables USP
• Ringer Lactate injectable USP

Rémifentanil pour injection s’est révélé compatible avec ces solutions intraveineuses lorsqu’il a été coadministré au moyen d’un dispositif pour administration IV en cours.

Compatibilité avec d’autres agents thérapeutiques

Rémifentanil pour injection s’est révélé compatible avec le propofol injectable lorsqu’on l’administre dans un dispositif pour perfusion IV en cours. La compatibilité du rémifentanil avec d’autres agents thérapeutiques n’a pas fait l’objet d’évaluation.

Incompatibilités

Des estérases non spécifiques des produits sanguins peuvent conduire à l’hydrolyse du rémifentanil en son métabolite, l’acide carboxylique. Par conséquent, il ne faut pas administrer Rémifentanil pour injection avec du sang, du sérum ou du plasma dans la même tubulure IV.

Remarque : Si la nature de la solution et du contenant le permet, il faut inspecter les solutions parentérales avant de les administrer, afin de s’assurer qu’elles ne renferment pas de particules et n’ont pas changé de couleur. Après reconstitution, le produit doit se présenter sous forme de liquide clair, incolore, dépourvu de toute particule de matière visible.

SURDOSAGE

Comme avec tout analgésique opioïde puissant, le surdosage se manifesterait par une extension des actions pharmacologiques du chlorhydrate de rémifentanil. Les signes et les symptômes prévisibles d’un surdosage incluent : l’apnée, la rigidité de la paroi thoracique, les convulsions, l’hypoxémie, l’hypotension et la bradycardie.

Dans les cas de surdosage avéré ou soupçonné, il faut cesser l’administration du rémifentanil, maintenir la perméabilité des voies aériennes, procéder à une ventilation assistée ou contrôlée avec de l’oxygène et maintenir une fonction cardiovasculaire appropriée. Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, un inhibiteur neuromusculaire ou un antagoniste des récepteurs opioïdes μ peut être nécessaire pour faciliter la respiration assistée ou contrôlée. On peut employer des liquides intraveineux et des agents vasopresseurs pour le traitement de l’hypotension, ainsi que d’autres mesures de soutien. Le glycopyrrolate ou l’atropine peuvent être utilisés pour le traitement de la bradycardie et/ou de l’hypotension.

Un antagoniste des opioïdes, tel que la naloxone, peut être administré par voie intraveineuse comme antidote spécifique pour traiter la dépression respiratoire grave ou la rigidité musculaire. La durée de la dépression respiratoire après surdosage de rémifentanil ne devrait pas dépasser la durée d’action de l’antagoniste des opioïdes, la naloxone. Le renversement des effets opioïdes peut conduire à l’apparition de douleur aiguë et d’hyperactivité sympathique.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le chlorhydrate de rémifentanil est un agoniste des récepteurs opioïdes μ à début d’action et à effet de pointe rapides et à durée d’action ultracourte. L’activité du rémifentanil aux récepteurs opioïdes μ est inversée par les antagonistes des opioïdes comme la naloxone.

Les effets analgésiques du rémifentanil apparaissent et disparaissent rapidement. Ses actions et ses effets secondaires sont fonction de la dose et sont semblables à ceux des autres agonistes des récepteurs opioïdes μ. Chez l’humain, le rémifentanil a un demi-temps d’équilibre sang-cerveau rapide de 1 ± 1 minute (moyenne ± ÉT) et un début d’action rapide. Les effets pharmacodynamiques du rémifentanil suivent de près les concentrations sanguines mesurées, permettant une corrélation directe entre la dose, les taux sanguins et la réponse. La concentration sanguine diminue de 50 % en 3 à 6 minutes après une perfusion d’une minute ou après une perfusion continue prolongée en raison de la distribution et de l’élimination rapides, quelle que soit la durée de l’administration du médicament. La récupération, après les effets produits par le rémifentanil, apparaît rapidement (dans les 5 à 10 minutes). L’atteinte de nouvelles concentrations à l’état d’équilibre se produit dans les 5 à 10 minutes après modification de la vitesse de perfusion. Lorsqu’on l’utilise comme composant pour l’anesthésie, on peut doser le rémifentanil rapidement selon la profondeur de l’anesthésie/analgésie désirée (comme l’exigent les variations du niveau de stress peropératoire, par ex.) en changeant la vitesse de perfusion continue ou en procédant à l’injection d’un bolus IV.

Pharmacodynamique

Système nerveux central

Le chlorhydrate de rémifentanil produit une dépression respiratoire en agissant directement sur les centres respiratoires du tronc cérébral. La dépression respiratoire est attribuable tant à une baisse de la réponse des centres du tronc cérébral qu’à une augmentation de la concentration en CO2 et à une stimulation électrique.

Le chlorhydrate de rémifentanil réduit le réflexe de la toux en agissant directement sur le centre de la toux situé dans la médulla. Des effets antitussifs peuvent apparaître aux doses inférieures à celles généralement nécessaires pour obtenir une analgésie.

Le chlorhydrate de rémifentanil cause un myosis, même dans la noirceur la plus complète. Les micropupilles sont un signe de surdose aux opioïdes, mais ne sont pas pathognomoniques (p. ex., des lésions pontiques d’origine hémorragique ou ischémique peuvent produire une manifestation similaire). On peut observer une mydriase marquée plutôt qu’un myosis en présence d’une hypoxie liée à une surdose à l’oxycodone.

Tractus gastro-intestinal et autres muscles lisses

Le chlorhydrate de rémifentanil cause une réduction du transit intestinal associé à une augmentation du tonus des muscles lisses dans l’antre de l’estomac et du duodénum. La digestion des aliments dans l’intestin grêle est retardée, et le péristaltisme est réduit. Les ondes péristaltiques du colon sont moins nombreuses, mais le tonus peut augmenter jusqu’à se transformer en spasmes, ce qui entraîne la constipation. Parmi les autres effets induits par les opioïdes, citons la diminution des sécrétions gastriques, biliaires et pancréatiques, le spasme du sphincter d’Oddi et une hausse transitoire de l’amylase sérique.

Appareil cardiovasculaire

Le chlorhydrate de rémifentanil peut induire une libération d’histamine avec ou sans vasodilatation périphérique. Des manifestations d’une sécrétion d’histamine ou d’une vasodilatation périphérique peuvent comprendre un prurit, une rougeur, des yeux rouges, une hyperhidrose ou une hypotension orthostatique.

Les dosages de l’histamine effectués chez des patients et des volontaires sains n’ont révélé aucune élévation des taux d’histamine plasmatique après l’administration de rémifentanil à des doses atteignant 30 μg/kg sur une période de 60 secondes.

Système endocrinien

Les opioïdes peuvent influer sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou l’axe gonadotrope. On peut observer certains changements, comme une augmentation de la prolactine sérique et une diminution du cortisol et de la testostérone plasmatique. Des signes et des symptômes cliniques peuvent se manifester en raison de ces changements hormonaux.

Système immunitaire

Les études animales et in vitro indiquent que les opioïdes exercent divers effets sur les fonctions immunitaires, selon le contexte d’utilisation. Toutefois, on ignore l’importance clinique de ces observations.

Hémodynamique

Chez des patients recevant une prémédication, puis soumis à l’anesthésie, des perfusions de une minute de < 2 mcg/kg de rémifentanil ont provoqué une hypotension et une bradycardie dépendantes de la dose. Alors que des doses additionnelles > 2 mcg/kg (jusqu’à 30 mcg/kg) n’entraînent pas de diminutions de la fréquence cardiaque ou de la tension artérielle supplémentaires, la durée des variations hémodynamiques est accrue proportionnellement aux concentrations sanguines obtenues. Les effets hémodynamiques de pointe se produisent dans les

3 à 5 minutes après l’administration d’une dose unique de rémifentanil ou après une augmentation de la vitesse de perfusion. Le glycopyrrolate, l’atropine et les inhibiteurs neuromusculaires vagolytiques atténuent les effets hémodynamiques liés au rémifentanil. Lorsqu’on le juge approprié, la bradycardie et l’hypotension peuvent être inversées par une diminution de la vitesse de perfusion du rémifentanil ou de la dose d’anesthésiques concomitants, ou par l’administration de liquides ou de vasopresseurs.

Respiration

Le rémifentanil occasionne une dépression respiratoire proportionnelle à la dose. À la différence des autres analogues du fentanyl, la durée d’action du rémifentanil à une dose donnée n’augmente pas avec l’accroissement de la durée d’administration, étant donné l’absence d’accumulation de médicament. Lorsqu’on a administré des doses de rémifentanil et d’alfentanil produisant le même niveau de dépression respiratoire, le rétablissement de la fonction respiratoire après des perfusions de trois heures a été plus rapide et moins variable avec le rémifentanil (voir la Figure 1).

Figure 1 : Rétablissement de la fonction respiratoire après des doses équivalentes* de rémifentanil et d’alfentanil en utilisant la ventilation minute stimulée par CO₂ chez des volontaires (± 1,5 ETM)

* Les doses équivalentes se réfèrent au niveau de dépression respiratoire.

La respiration spontanée se produit à des concentrations sanguines de 4 à 5 ng/mL en l’absence d’autres anesthésiques; par exemple, après l’arrêt d’une perfusion de rémifentanil à raison de 0,25 mcg/kg/min, ces concentrations sanguines seraient atteintes en 2 à 4 minutes. Chez des patients soumis à une anesthésie générale, la vitesse de récupération respiratoire dépend de l’anesthésique concomitant; N₂0 < propofol < isoflurane.

• Chlorhydrate de rémifentanil (n = 11)
• Alfentanil (n = 10)

Rigidité musculaire

Le rémifentanil peut provoquer une rigidité des muscles squelettiques qui est fonction de la dose administrée et de la vitesse d’administration. Le rémifentanil peut provoquer une rigidité de la paroi thoracique (incapacité de ventilation) après l’administration de doses uniques > 1 mcg/kg sur une période de 30 à 60 secondes ou des vitesses de perfusion > 0,1 mcg/kg/min; une rigidité musculaire périphérique peut se produire à des doses plus faibles. L’administration de doses < 1 mcg/kg concurremment avec une perfusion continue de rémifentanil peut provoquer la rigidité de la paroi thoracique. L’administration préalable ou concomitante d’un hypnotique (propofol ou thiopental) ou d’un inhibiteur neuromusculaire peut atténuer le développement d’une rigidité musculaire. La rigidité musculaire excessive peut être traitée en diminuant la vitesse de perfusion du rémifentanil, en cessant la perfusion ou encore en administrant un inhibiteur neuromusculaire.

Anesthésie

Le rémifentanil exerce une synergie avec l’activité des hypnotiques (propofol et thiopental), des anesthésiques en inhalation et des benzodiazépines (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Sexe

Aucune différence n’a été observée dans l’activité pharmacodynamique du rémifentanil (mesurée à l’aide de l’EEG) entre les hommes et les femmes.

Pharmacocinétique

Absorption

Après l’administration de doses IV sur une période de 60 secondes, les propriétés pharmacocinétiques du rémifentanil se caractérisent par un modèle à trois compartiments avec une demi-vie de distribution rapide de une minute, une demi-vie de distribution plus lente de 6 minutes et une demi-vie d’élimination finale de 10 à 20 minutes. Comme la composante d’élimination finale correspond à moins de 10 % de toute l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique-temps (ASC), la demi-vie biologique réelle du rémifentanil est de 3 à 10 minutes. Elle est semblable à la demi-vie de 3 à 10 minutes mesurée après l’arrêt des perfusions prolongées (jusqu’à 4 heures, voir la Figure 2) et est en corrélation avec les temps de récupération observés cliniquement après des perfusions atteignant 12 heures. Les concentrations de rémifentanil sont proportionnelles à la dose administrée, et ce, dans toute la gamme de doses recommandées. Le comportement pharmacocinétique du rémifentanil n’est pas modifié par la présence d’insuffisance rénale ou hépatique.

Distribution

Le volume initial de distribution (V_d) du rémifentanil est approximativement de 100 mL/kg et représente la distribution dans le sang et dans tous les tissus rapidement irrigués. Le rémifentanil est distribué par la suite dans les tissus périphériques avec un volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 350 mL/kg. Ces deux volumes de distribution sont généralement en corrélation avec le poids corporel total (sauf dans le cas des personnes gravement obèses où la corrélation avec le poids corporel idéal [PCI] est meilleure). Le rémifentanil se lie à environ 70 % aux protéines plasmatiques. De ce pourcentage, environ les deux tiers se lient à l’acide alpha-1 glycoprotéine.

Métabolisme

Le rémifentanil est un opioïde métabolisé par des estérases. Une liaison ester instable rend ce composé susceptible d’hydrolyse par des estérases non spécifiques dans le sang et les tissus. Cette hydrolyse entraîne la production d’un métabolite d’acide carboxylique (3-[4-méthoxycarbonyle-4-[(1-oxopropyl)phénylamino]-1-pipéridine]acide propanoïque), et représente la principale voie métabolique pour le rémifentanil (> 95 %). Le métabolite d’acide carboxylique est essentiellement inactif (1/4 600 aussi puissant que le rémifentanil chez le chien) et est par la suite excrété par les reins avec une demi-vie d’élimination d’environ 90 minutes. Le rémifentanil n’est pas métabolisé par la cholinestérase plasmatique (pseudocholinestérase) et n’est pas métabolisé de façon appréciable par le foie ou les poumons.

Excrétion

La clairance du rémifentanil chez les adultes jeunes et en bonne santé est d’environ 40 mL/min/kg. La clairance est généralement en corrélation avec le poids corporel total (sauf dans le cas des personnes gravement obèses où la corrélation avec le poids corporel idéal est meilleure). La forte clairance du rémifentanil combinée à un volume de distribution relativement faible entraîne une courte demi-vie d’élimination d’environ 3 à 10 minutes (voir la Figure 2). Cette valeur concorde avec le temps nécessaire pour que les concentrations sanguines ou au site d’action chutent de 50 % (demi-vie pertinente au contexte), soit environ 3 à 6 minutes. Contrairement aux autres analogues du fentanyl, la durée d’action n’augmente pas avec l’administration prolongée.

Figure 2 Concentration moyenne (ÉT) par rapport au temps

Titrage à l’effet

L’élimination rapide du rémifentanil permet d’individualiser la vitesse de perfusion sans avoir à se préoccuper de la durée prolongée de l’anesthésie. En général, toutes les modifications de 0,1 mcg/kg/min dans la vitesse de perfusion IV entraînent une modification de 2,5 ng/mL de la concentration sanguine du rémifentanil dans les 5 à 10 minutes suivantes. Chez les patients intubés seulement, on peut obtenir un nouvel état d’équilibre plus rapidement (dans les 3 à 5 minutes) en administrant un bolus de 1,0 mcg/kg, conjointement avec une augmentation de la vitesse de perfusion.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Rémifentanil pour injection doit être conservé entre 2 °C et 25 °C. La fiole doit être conservée à l’intérieur de sa boîte afin de la protéger contre la lumière. Les solutions reconstituées et diluées de Rémifentanil pour injection (de 20 mcg/mL à 250 mcg/mL) sont stables pendant 24 heures à la température ambiante (jusqu’à 25 °C) pour toutes les solutions IV recommandées, sauf pour les solutions contenant du Ringer Lactate injectable (stables pendant 4 heures). Jeter la partie inutilisée.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Rémifentanil pour injection contient 1 mg ou 2 mg de rémifentanil base (en chlorure de sodium) par fiole. Les ingrédients non médicinaux comprennent de la glycine à 15 mg et de l’acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH).

Rémifentanil pour injection est présenté comme suit :

Poudre de 1 mg de rémifentanil base lyophilisée en fioles de 4 mL

Poudre de 2 mg de rémifentanil base lyophilisée en fioles de 4 mL

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : chlorhydrate de rémifentanil

Dénomination chimique : acide-1-pipéridinepropanoïque, 4-(méthoxocarbonyl)-4-[(1-oxopropyl)phénylamino] -, ester méthylique, monochlorhydrate

Formule moléculaire : C₂₀H₂₈N₂O₅.HCl

Masse moléculaire : 412,91 g/mol

Formule structurelle :

Propriétés physicochimiques :

Caractéristiques physiques : Solide, blanc à blanc cassé

pH et pKa : pH (solution 1 % de médicament) est environ 5 pH (solution IV reconstituée) = 2,5 à 3,5

pKa = 7,07

Point de fusion : environ 205 ^oC

Solubilité : 150 mg/mL dans de l’eau non tamponnée et du dextrose à 5 % injectable USP; 120 mg/mL dans du chlorure de sodium à 0,9 % injectable USP

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Pharmacodynamique

Les propriétés antinociceptives du rémifentanil ont été déterminées par le retrait de la queue d’un rongeur en réponse à une chaleur radiante douloureuse et par le retrait de la patte d’un chien par suite d’un pincement douloureux. La puissance observée du rémifentanil a été semblable à celle de l’alfentanil, du fentanyl et du sufentanil. L’antagonisme de l’antinociception par la naloxone a confirmé que cette réaction était produite par l’intermédiaire des récepteurs opioïdes.

La durée de la réaction antinociceptive après l’administration intraveineuse de rémifentanil est fonction de la dose et est beaucoup plus courte que celle de l’alfentanil, du fentanyl ou du sufentanil. Il n’y a pas eu d’accumulation de rémifentanil lors d’administrations répétées ou prolongées.

Les études sur la liaison aux récepteurs ont confirmé que le rémifentanil présentait une sélectivité à l’égard des récepteurs opioïdes μ. Les valeurs de la CE₅₀ du rémifentanil pour les récepteurs opioïdes μ, δ et κ ont été de 2,6 nM, 66 nM et 6,1 mcM respectivement. Dans des tissus isolés, le rémifentanil s’est révélé un puissant agoniste des récepteurs opioïdes μ dont les effets étaient renversés par l’antagoniste des récepteurs opioïdes μ, le naltrexone, mais non par les antagonistes des récepteurs opioïdes δ et κ,ICI-174864 nor-binaltorphimine respectivement. Par conséquent, bien que le rémifentanil ait présenté une certaine affinité à l’égard des récepteurs opioïdes δ et κ lors d’essais sur la liaison, l’efficacité intrinsèque est insuffisante pour produire une activation significative de ces récepteurs.

Les effets secondaires produits par le rémifentanil sont caractéristiques de ceux des agonistes des récepteurs opioïdes μ (une bradycardie et une hypotension qui sont fonction de la dose), mais ils sont de plus courte durée que ceux des autres opioïdes. Ces effets hémodynamiques peuvent réduire les risques cardiovasculaires et peuvent être responsables de l’amélioration de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle constatée durant la réponse au stress peropératoire lié à la chirurgie et à l’anesthésie.

Pharmacocinétique

La fraction ester méthylique d’acide propanoïque du rémifentanil est rapidement hydrolysée par des estérases présentes dans le sang et les tissus pour produire l’acide carboxylique du rémifentanil (et aussi son principal métabolite). Après perfusion de rémifentanil, les données pharmacocinétiques chez le chien sont linéaires entre 0,4 mcg/kg/min et la vitesse maximale administrée, soit 40 mcg/kg/min. Le comportement pharmacocinétique du rémifentanil chez le chien beagle, ainsi que son métabolisme et son excrétion chez la souris, le rat, le lapin et le chien sont semblables à ceux observés chez l’humain. Après administrations répétées, le rémifentanil ne s’est accumulé dans aucune des espèces animales étudiées.

L’élimination se fait principalement par l’urine chez toutes les espèces soumises aux essais toxicologiques, tout comme chez l’humain. Exception faite de l’acide carboxylique du rémifentanil, le seul autre métabolite décelé dans l’urine ou les excréments des souris, des rats ou des chiens a été le produit de la N-déalkylation sur le cycle pipéridine. Ce métabolite représentait moins de 2 % de la dose chez toutes les espèces animales.

Environ 16 à 18 % de la clairance corporelle totale du rémifentanil est effectuée dans le foie, les reins, le sang, le cerveau, les poumons et surtout dans les muscles (5 à 9 %). Le foie et les reins ne contribuent que pour 0 à 3 % de la clairance. Cela semble indiquer qu’une insuffisance hépatique ou rénale chez l’humain n’aurait que peu d’influence sur la clairance du rémifentanil.

Le rémifentanil était lié à environ 70 % aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l’acide alpha-1 glycoprotéine.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Les doses maximales non létales (DMNL) observées chez les animaux (et les multiples de la dose clinique correspondants) lors des études de toxicité aiguë sont les suivantes :

Dans toutes les études, le rémifentanil a entraîné les signes prévus d’intoxication aux agonistes des récepteurs opioïdes μ lorsqu’on l’a administré en fortes doses uniques par bolus intraveineux à des souris, à des rats et à des chiens non ventilés. Dans les études portant sur le rat et la souris, aucune modification macroscopique ou microscopique n’a pu être attribuée à l’administration du rémifentanil. Des microhémorragies cérébrales provoquées par l’hypoxie ont été observées chez le chien, mais ces réactions n’étaient plus perceptibles chez les chiens sacrifiés 14 jours après l’administration, ce qui semble indiquer que l’effet est réversible.

Toxicologie à long terme

Études de toxicité subaiguë

Le profil toxicologique du rémifentanil est similaire à celui que l’on pourrait attendre d’un puissant agoniste des récepteurs opioïdes μ. On a observé des signes cliniques d’intoxication opioïde tant chez le rat que chez le chien. Dans certains cas, la dépression respiratoire a entraîné la mort. L’incidence de convulsions cloniques augmentait parallèlement au nombre de jours d’administration chez les deux espèces dans les études sur l’administration par bolus pendant 4 semaines.

Dans l’étude sur l’administration par bolus pendant 4 semaines chez le rat, on a observé de légères réductions du poids absolu et relatif des épididymes à la dose de 2,5 mg/kg/jour, ainsi que la présence de cellules épithéliales détachées dans les canaux épididymaires à des doses de 0,25, 1,0 et 2,5 mg/kg/jour. Ces observations ne permettent pas de prévoir les effets chez l’humain, pour qui l’exposition clinique est brève et les doses sont relativement faibles.

La perfusion continue de rémifentanil chez le rat a été associée avec une augmentation réversible (jusqu’à 54 %) du taux de glucose sérique. Les analyses microscopiques ont permis de déceler uniquement une diminution réversible des grains de zymogène des cellules pancréatiques acineuses chez les animaux recevant des doses moyennes et élevées.

On a observé des hémorragies cérébrales microscopiques dans les régions mésencéphaliques chez les chiens recevant des doses de 0,03 et 0,05 mg/kg (au moins 15 fois la dose maximale par bolus recommandée chez l’humain, soit 2 mcg/kg). Ces hémorragies, que l’on croit attribuables à l’hypoxie, étaient réversibles. Des études additionnelles sur des chiens ventilés ont démontré qu’une ventilation adéquate éliminait l’occurrence des microhémorragies, ou en réduisait l’incidence à un degré inférieur à celui observé chez les chiens ne recevant qu’une solution saline.

Lors d’études comparatives sur des doses uniques et des doses répétées administrées à des chiens non ventilés, l’injection intraveineuse en bolus d’alfentanil à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg a entraîné des hémorragies cérébrales microscopiques morphologiquement identiques, ce qui confirme qu’un tel effet n’est pas spécifique au rémifentanil.

L’administration intrathécale de rémifentanil chez le chien a provoqué une dysfonction des membres postérieurs, ainsi qu’une augmentation de l’agitation et de la douleur. À la suite de l’administration intrathécale par bolus de l’excipient à base de glycine (sans le principe actif rémifentanil), l’examen clinique a permis d’observer de l’agitation et de la douleur, mais l’examen microscopique n’a révélé aucune preuve de lésions aux tissus. On croit que ces effets sont attribuables à l’excipient à base de glycine. Compte tenu des meilleures propriétés tampon du sang, de la dilution plus rapide et de la faible teneur en glycine du chlorhydrate de rémifentanil, ce résultat n’est pas cliniquement pertinent dans le cas de l’administration intraveineuse du chlorhydrate de rémifentanil.

Reproduction et tératologie

On n’a relevé aucun effet secondaire sur l’accouplement des rats et des rates, ni sur la fertilité des rates. On a noté une baisse de l’indice de fertilité mâle (nombre de grossesses/nombre de rats s’étant accouplés), probablement attribuable à la réduction du poids des testicules et des épididymes, et à la plus forte incidence de lésions macroscopiques et de modifications microscopiques dans ces organes. Toutefois, ces modifications ont été observées uniquement après une exposition prolongée à des doses relativement élevées de rémifentanil et ne sont pas pertinentes pour l’utilisation clinique.

Dans des études sur l’organogenèse chez le rat et le lapin, on n’a pas pu établir de lien entre le rémifentanil et des anomalies de développement du fœtus. La toxicité maternelle a été jugée responsable du faible poids des fœtus de rats, de même que de deux avortements, d’incidences accrues de résorptions fœtales et d’une incidence accrue, chez le fœtus du lapin, d’une variation squelettique caractérisée par la présence de plus de 12 paires de côtes.

Les études sur le transfert placentaire et l’excrétion dans le lait maternel ont démontré que les petits étaient exposés au rémifentanil ou à ses métabolites pendant leur croissance et leur développement.

Carcinogenèse et mutagenèse

Le rémifentanil, en présence ou non de fractions d’enzymes hépatiques (S9) de rat, s’est révélé non mutagène dans les 5 souches de Salmonella typhimurium étudiées lors du test de mutagénicité (test de Ames), et il n’a pas provoqué d’aberrations chromosomiques dans les cellules d’ovaires de hamsters chinois. En outre, le rémifentanil ne s’est pas révélé mutagène lors du test du micronoyau in vivo ni lors de l’épreuve de synthèse non programmée d’ADN de cellules hépatiques.

Le rémifentanil s’est révélé génotoxique pour les cellules des mammifères in vitro lors de l’analyse des mutations du lymphome de la souris. Des concentrations de rémifentanil 4 000 fois supérieures à celles observées dans les usages cliniques (50 ng/mL) se sont révélées mutagènes seulement lorsqu’il y avait activation métabolique.

RÉFÉRENCES

Ces références ne visent qu’à appuyer les indications approuvées dans la monographie, même si des indications qui ne sont pas approuvées peuvent être mentionnées dans quelques-unes des références énumérées.

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