Retavase : monographie de produit

Essais cliniques :

L’innocuité et l’efficacité de Retavase ont été évaluées lors de trois essais cliniques contrôlés. L’étude INJECT visait à évaluer les effets relatifs de Retavase ou de la streptokinase sur les taux de mortalité 35 jours après un infarctus aigu du myocarde. Les deux autres essais (RAPID 1 et RAPID 2) étaient des études artériographiques comparant l’effet de Retavase sur la perméabilité coronarienne à celui de deux schémas

d’alteplase chez des patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde. Lors de ces trois études, les patients ont reçu de l’AAS et de l’héparine (voir PHARMACOLOGIE). L’innocuité et l’efficacité de Retavase n’ont pas été évaluées en association avec des traitements antithrombotiques ou antiplaquettaires autres que ceux décrits ci-dessus.

Retavase (10 + 10 U) a été comparé à la streptokinase (1,5 million d’unités en 60 minutes) lors d’une étude européenne à double insu et à répartition aléatoire (INJECT), menée chez 6 010 patients traités dans les 12 heures suivant l’apparition des symptômes d’infarctus aigu du myocarde. Le tableau 1 présente les résultats liés au principal critère d’évaluation (décès à 35 jours), au taux de mortalité après six mois et à d’autres critères d’évaluation après 35 jours. Ces résultats portent sur les patients ayant reçu les médicaments à l’étude.

TABLEAU 1 ESSAI INJECT Fréquence des épisodes choisis

^a Valeur p de l’analyse exploratoire comparant Retavase et la streptokinase

^b Méthode d’estimation de Kaplan-Meier

Dans le cas du décès et du critère d’évaluation combiné du décès et de l’AVC, les intervalles de confiance à 95 % du tableau 1 correspondent à l’intervalle où se situe la réelle différence en ce qui a trait aux résultats thérapeutiques, y compris la possibilité d’une absence de différence. La fréquence de l’insuffisance cardiaque congestive et du choc cardiogénique était significativement plus faible chez les patients traités par Retavase.

Deux études artériographiques (RAPID 1 et RAPID 2) ouvertes, en ce qui a trait aux agents administrés, et à l’insu, en ce qui a trait aux artériogrammes, ont été menées. Lors des études RAPID 1 et RAPID 2, les patients ont été traités, respectivement, dans les 6 et 12 heures suivant l’apparition des symptômes.

Lors de l’étude RAPID 1, Retavase (à des doses de 10 + 10 U, de 15 U ou de 10 + 5 U) a été comparé à l’alteplase (100 mg) administrée sur une période de trois heures. Lors de l’étude RAPID 2, Retavase (10 + 10 U) a été comparé à l’alteplase administrée selon un schéma thérapeutique accéléré (100 mg administrés sur une période de 1,5 heure). Les résultats des évaluations de la fonction ventriculaire de même que les pourcentages de patients présentant un flux partiel ou complet (de grade TIMI 2 ou 3) ou complet (flux de grade TIMI 3) figurent au tableau 2. L’artériogramme de suivi a été effectué à une médiane de 8 (RAPID-1) et de 5 (RAPID-2) jours après l’administration des thrombolytiques. Lors de l’étude RAPID 1, les meilleurs

résultats relatifs à la perméabilité ont été obtenus à la dose de 10 + 10 U. Lors de l’étude RAPID 2, le pourcentage de patients présentant un flux partiel ou complet et celui des patients présentant un flux complet étaient significativement plus élevés avec Retavase qu’avec l’alteplase 90 minutes après le début du traitement. Les taux de réocclusion étaient similaires avec Retavase et l’alteplase lors des deux essais cliniques.

TABLEAU 2

ESSAIS RAPID 1 et RAPID 2 Résultats artériographiques

RAPID 1*

*Les valeurs p représentent l’une des comparaisons de doses multiples

Des patients ayant participé aux études artériographiques, environ 70 % (RAPID 1) et 78 % (RAPID 2) ont subi une artériographie facultative 60 minutes après l’administration des agents à l’étude. Lors des deux essais, le pourcentage de patients présentant un flux complet après 60 minutes était significativement plus élevé chez ceux ayant reçu Retavase que chez ceux sous alteplase. Aucun des essais RAPID n’avait été conçu pour comparer l’efficacité et l’innocuité de Retavase et de l’alteplase sur le plan de la mortalité et des AVC ni n’avait le pouvoir de discrimination nécessaire pour le faire.

Les résultats de ces essais cliniques ont été obtenus avec une préparation à base de phosphate d’arginine plutôt qu’avec la préparation TAPS actuellement sur le marché, qui contient de l’acide tranexamique. Des études portant sur un modèle canin de thrombose coronaire ont montré l’équivalence thérapeutique des deux préparations quant au temps de reperfusion, au temps cumulatif pour obtenir la perméabilité, au temps écoulé jusqu’à la réocclusion, au poids résiduel du thrombus et à l’ASC du débit sanguin coronaire (voir aussi la section Pharmacologie).

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Infarctus aigu du myocarde

Retavase est indiqué chez les adultes dans le traitement de l’infarctus aigu du myocarde. Il entraîne la lyse des thrombus obstruant les artères coronaires, améliore la fonction ventriculaire après infarctus aigu du myocarde et abaisse l’incidence d’insuffisance cardiaque congestive ainsi que le risque de décès par infarctus aigu du myocarde. Le traitement doit être instauré dès que possible après l’apparition des symptômes (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

CONTRE-INDICATIONS

Puisque le traitement thrombolytique accroît le risque d’hémorragie, Retavase (retéplase) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• hémorragie interne évolutive;
• antécédents d’accident vasculaire cérébral;

• chirurgie ou traumatisme intracrâniens ou intrarachidiens récents (au cours des deux derniers mois)

  (voir MISES EN GARDE);

• néoplasme intracrânien, malformation artérioveineuse ou anévrisme;
• diathèse hémorragique connue;
• hypertension artérielle grave non maîtrisée;

MISES EN GARDE

Hémorragie

La complication la plus courante du traitement par Retavase (retéplase) est l’hémorragie. Les types d’hémorragies associés au traitement thrombolytique peuvent se diviser en deux grandes catégories :

• les hémorragies internes dans les régions intracrâniennes et rétropéritonéales, ou dans les voies gastro-intestinales, génito-urinaires ou respiratoires;

• les hémorragies superficielles, observées principalement dans les régions envahies ou perturbées

  (p. ex., dénudations veineuses, ponctions artérielles, zones récemment opérées).

L’utilisation concomitante de l’héparine, d’un anticoagulant ou d’un antithrombotique peut contribuer à une hémorragie. Certains des épisodes hémorragiques se produisent un ou plusieurs jours après la disparition des effets de Retavase, alors que l’héparinothérapie se poursuit.

En raison de la lyse de la fibrine pendant le traitement par Retavase, une hémorragie peut se manifester aux points de ponction récente. Par conséquent, le traitement thrombolytique dicte une surveillance constante de tous les sièges possibles d’hémorragie (point d’insertion d’un cathéter, point de ponction veineuse ou artérielle, incisions et point de ponction par aiguille). On doit éviter les ponctions des artères incompressibles (p. ex., les ponctions jugulaires internes et sous-claviculaires afin de minimiser les risques d’hémorragie aux points incompressibles).

Si une ponction artérielle est nécessaire durant l’administration de Retavase, il est préférable de choisir un vaisseau dans l’un des membres supérieurs sur lequel il est possible d’exercer une compression manuelle. Il faut maintenir une pression pendant au moins 30 minutes, mettre en place un pansement compressif, puis vérifier le point de ponction fréquemment afin de détecter tout signe d’hémorragie.

Il faut éviter les injections intramusculaires et toute manipulation non indispensable du patient lors du traitement par Retavase. Les ponctions veineuses devront être effectuées prudemment, et seulement si elles sont nécessaires.

En cas d’hémorragie grave (impossible à maîtriser par pression locale), il faut mettre immédiatement fin à tout traitement concomitant héparinique, anticoagulant ou antithrombotique. De plus, il ne faut pas administrer le second bolus de Retavase s’il y a hémorragie grave.

Avant d’administrer la retéplase, il faut évaluer soigneusement le patient et soupeser les bienfaits anticipés par rapport aux risques associés au traitement, particulièrement dans les cas suivants où le risque pourrait être accru :

• intervention chirurgicale majeure récente (dans les 10 derniers jours), par exemple, pontage aorto-coronarien, accouchement, biopsie d’organe ou ponction récente de vaisseaux incompressibles;
• maladie vasculaire cérébrale;
• hémorragie gastro-intestinale ou génito-urinaire récente (dans les 10 derniers jours);
• traumatisme récent (dans les 10 derniers jours);
• hypertension : TA systolique ≥180 mm Hg et/ou TA diastolique ≥ 110 mm Hg;
• forte probabilité de thrombus cardiaque gauche, p. ex., sténose mitrale accompagnée de fibrillation auriculaire;
• péricardite aiguë;
• endocardite lente;
• troubles hémostatiques dont ceux attribuables à une maladie hépatique ou rénale grave;
• dysfonctionnement hépatique ou rénal grave;
• grossesse;
• rétinopathie diabétique hémorragique ou autres troubles hémorragiques ophtalmiques;
• thrombophlébite septique ou occlusion d’une sonde AV à un endroit gravement infecté;
• âge avancé (soit plus de 75 ans);
• patients recevant des anticoagulants par voie orale (p. ex., warfarine sodique);
• tout autre état où l’hémorragie constitue un risque important ou serait particulièrement difficile à arrêter en raison de son emplacement.

Embolisation par le cholestérol

De rares cas d’embolie provoquée par le cholestérol ont été signalés chez des patients traités par des agents thrombolytiques; la fréquence exacte est inconnue. Ce trouble grave, qui risque d’être d’issue fatale, est également associé à des interventions vasculaires effractives (p. ex., cathétérisme cardiaque, angiographie, chirurgie vasculaire) et/ou à un traitement anticoagulant. Les caractéristiques cliniques de l’embolie par le cholestérol peuvent inclure les suivantes : livedo reticularis, syndrome de l’orteil violet, insuffisance rénale aiguë, doigts ou orteils gangreneux, hypertension, pancréatite, infarctus du myocarde, infarctus cérébral, infarctus rachidien, occlusion de l’artère de la rétine, infarctus intestinal et rhabdomyolyse.

Arythmies

La thrombolyse coronarienne peut entraîner des arythmies associées à la reperfusion. Ces arythmies (comme la bradycardie sinusale, l’accélération du rythme idioventriculaire, les dépolarisations ventriculaires prématurées, la tachycardie ventriculaire) ne sont pas différentes de celles souvent observées dans l’évolution habituelle de l’infarctus aigu du myocarde; elles doivent être prises en charge par des mesures antiarythmiques standards. Lors du traitement par Retavase, il est recommandé d’avoir à sa disposition un traitement antiarythmique en cas de manifestation de bradycardie et/ou d’irritabilité ventriculaire.

PRÉCAUTIONS

Généralités

Il faut administrer en concomitance avec Retavase (retéplase) le traitement standard de l’infarctus du myocarde. Les ponctions artérielles ou veineuses devront être minimisées. En cas d’hémorragie grave, il faut immédiatement mettre fin à tout traitement concomitant héparinique, anticoagulant ou antithrombotique et ne pas administrer le second bolus de Retavase. Les effets de l’héparine peuvent être inversés par la protamine.

Administration répétée

Il n’existe pas de données cliniques sur les patients recevant des traitements répétés par Retavase.

Retavase n’a pas provoqué la formation d’anticorps spécifiques à Retavase chez 2 400 patients environ qui avaient été testés. En cas de réaction anaphylactoïde, il ne faut pas administrer le second bolus de Retavase, il faut instaurer le traitement approprié.

Interactions médicamenteuses

L’interaction de Retavase avec d’autres produits cardioactifs n’a pas été étudiée. En plus des hémorragies associées à l’héparine et aux antagonistes de la vitamine K, les médicaments qui modifient la fonction plaquettaire (comme l’AAS, le dipyridamole et l’abciximab) peuvent augmenter le risque d’hémorragie s’ils sont administrés avant ou après l’administration de Retavase.

Antithrombotiques

L’héparine et l’AAS ont été administrés en concomitance et à la suite de l’administration de Retavase dans le traitement de l’infarctus aigu du myocarde. Comme l’héparine, l’AAS ou Retavase peuvent provoquer des complications hémorragiques, il est conseillé d’exercer une surveillance attentive, en particulier aux points de ponction artérielle.

Épreuves de laboratoire

L’administration de Retavase peut provoquer une diminution notable du plasminogène et du fibrinogène. Pendant le traitement par Retavase, si des tests de coagulation et/ou des mesures de l’activité fibrinolytique sont effectués, les résultats pourraient ne pas être fiables, à moins de prendre des précautions particulières pour éviter les artéfacts in vitro. Retavase est une enzyme qui, lorsqu’elle est présente dans le sang à des concentrations pharmacologiques, reste active in vitro. Ce phénomène peut conduire à la dégradation du fibrinogène dans des échantillons de sang prélevés pour analyse. Le prélèvement d’échantillons de sang en présence de PPACK (chlorométhylcétone) à des concentrations de 2 μM a été utilisé lors d’essais cliniques afin de prévenir les artéfacts fibrinolytiques in vitro.

Carcinogenèse, mutagenèse

Aucune étude à long terme n’a été menée chez des animaux pour évaluer le potentiel cancérogène de Retavase. Les résultats d’études destinées à déterminer la mutagénicité, les aberrations chromosomiques, les mutations géniques et l’induction de micronoyau ont été négatifs à toutes les concentrations évaluées.

Grossesse, altération de la fécondité

La retéplase, administrée à des doses 3 fois supérieures à la dose utilisée chez l’humain (0,86 U/kg), a exercé un effet abortif chez des lapines. Des études sur la reproduction menées chez des rates à des doses allant jusqu’à 15 fois celle administrée chez l’humain (4,31 U/kg) n’ont révélé aucune anomalie fœtale; cependant, la retéplase administrée à des lapines gravides a provoqué des hémorragies dans l’appareil génital, causant des avortements en milieu de gestation. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes. La complication la plus courante du traitement thrombolytique est l’hémorragie; certains états, dont la grossesse, peuvent augmenter ce risque. Il ne faut administrer la retéplase durant la grossesse que si les avantages escomptés l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si Retavase est excrété dans le lait humain. Puisque de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain, la prudence est de mise lorsque Retavase est administré à une femme allaitante.

Gériatrie

Il faut prendre des précautions particulières chez les patients âgés de 75 ans ou plus, notamment lorsque la tension artérielle systolique à l’admission est de 160 mm Hg ou plus.

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité de Retavase n’ont pas été établies chez les enfants.

EFFETS INDÉSIRABLES

Hémorragies

Les effets indésirables les plus fréquents associés à Retavase (retéplase) sont les hémorragies. Les types d’hémorragies associés au traitement thrombolytique peuvent se diviser en deux grandes catégories :

• les hémorragies internes dans les régions intracrâniennes et rétropéritonéales, ou dans les voies gastro-intestinales, génito-urinaires ou respiratoires;

• les hémorragies superficielles, observées principalement dans les régions envahies ou perturbées

  (p. ex., dénudations veineuses, ponctions artérielles, zones récemment opérées).

La fréquence des hémorragies variait énormément d’une étude à l’autre et dépendait du recours à un cathétérisme artériel et à d’autres interventions effractives. La fréquence globale de toutes les hémorragies chez les patients ayant reçu Retavase lors des études cliniques (n = 3 805) a été de 21,1 %. Le tableau 3 présente un résumé de la fréquence des hémorragies, toutes gravités confondues, associée au schéma thérapeutique 10 + 10 U de Retavase lors des études cliniques contrôlées.

TABLEAU 3

RAPID 1 et 2*

* La fréquence élevée d’hémorragie au point de ponction lors des études RAPID 1 et 2 est due au fait qu’il s’agissait d’études angiographiques.

Lors de ces études, la gravité et la fréquence des hémorragies ont été comparables pour Retavase et les agents thrombolytiques de référence.

Lors des études cliniques, la fréquence globale des AVC survenus en milieu hospitalier chez les 3 805 patients traités par Retavase a été de 1,1 % et celle des hémorragies intracrâniennes présumées (qui n’ont pas toutes été d’issue fatale) a été de 0,71 %. Le tableau 4 présente le résumé des taux d’AVC survenus en milieu hospitalier et associés au schéma thérapeutique 10 + 10 U de Retavase lors des trois études cliniques contrôlées. Bien qu’on n’ait observé aucune différence significative des taux d’AVC entre Retavase et la streptokinase lors de l’étude INJECT, un plus grand nombre de patients sous Retavase que sous streptokinase ont subi un AVC hémorragique. Une analyse exploratoire a indiqué que la fréquence des hémorragies intracrâniennes était plus élevée chez les patients âgés ou chez ceux présentant une tension artérielle élevée. La fréquence des hémorragies intracrâniennes chez les 698 patients âgés de plus de 70 ans sous Retavase a été de 2,2 %. Des hémorragies intracrâniennes ont été signalées chez 8 des 332 (2,4 %) patients sous Retavase dont la tension artérielle systolique initiale était supérieure à 160 mm Hg et chez 15 des 2 629 (0,6 %) patients sous Retavase qui présentaient une tension artérielle systolique initiale inférieure à 160 mm Hg.

TABLEAU 4

INJECT

^a p = 0,46 (méthode exacte de Fisher)

Si une hémorragie grave survient dans une région critique (intracrânienne, gastro-intestinale, rétropéritonéale, péricardique), il faut immédiatement arrêter tout traitement concomitant héparinique, anticoagulant ou antithrombotique. De plus, en présence d’hémorragie grave, il ne faut pas administrer le second bolus de Retavase. Il y a risque de décès ou d’invalidité permanente chez les patients ayant subi un AVC (y compris une hémorragie intracrânienne) et d’autres épisodes hémorragiques graves.

Le traitement par Retavase entraînera la lyse de la fibrine, qui fait partie du clou hémostatique qui se forme aux points de ponction par aiguille. Par conséquent, le traitement par Retavase dicte une surveillance attentive des sièges possibles des hémorragies (p. ex., points d’insertion d’un cathéter, points de ponction artérielle).

Réactions allergiques

Parmi les 2 965 patients ayant reçu Retavase lors de l’essai INJECT, des réactions allergiques graves ont été notées chez 3 patients, l’un des patients ayant présenté une dyspnée et de l’hypotension. Aucune réaction anaphylactoïde n’a été observée chez les 3 856 patients sous Retavase ayant participé aux essais cliniques initiaux. Les résultats préliminaires de l’essai GUSTO III ont fait état de 3 réactions anaphylactoïdes chez environ 10 000 patients recevant Retavase.

Autres effets indésirables

Les patients recevant Retavase dans le traitement de l’infarctus du myocarde ont présenté de nombreux événements constituant des séquelles fréquentes de l’infarctus du myocarde, pouvant ou non être attribuables au traitement par Retavase. Ces événements incluent les suivants : choc cardiogénique, arythmies (p. ex., bradycardie sinusale, accélération du rythme idioventriculaire, dépolarisation ventriculaire prématurée, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire), bloc AV, œdème pulmonaire, insuffisance cardiaque, arrêt cardiaque, ischémie récurrente, récidive d’infarctus, rupture du myocarde, régurgitation mitrale, épanchement péricardique, péricardite, tamponnade cardiaque, thrombose et embolie veineuses et dissociation électromécanique. Ces événements peuvent menacer le pronostic vital et mener à la mort. D’autres effets indésirables ont été signalés, notamment les nausées et/ou les vomissements, l’hypotension, la fièvre ainsi qu’une sensation de brûlure et de douleur passagères au point d’injection.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Il n’existe aucune expérience clinique sur le surdosage par Retavase (retéplase). L’administration de Retavase abaisse les taux de fibrinogène, par conséquent, une déplétion de fibrinogène est à prévoir. La déplétion de fibrinogène et d'autres paramètres de la coagulation sanguine est associée à un risque d’hémorragie.

Tout traitement concomitant héparinique, anticoagulant ou antithrombotique doit être arrêté.

En cas de complications hémorragiques graves, il faut perfuser du plasma congelé frais ou du sang entier frais. Si cela est nécessaire, il faudra administrer des agents antifibrinolytiques.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Retavase (retéplase) ne doit être administré que par voie intraveineuse.

Retavase est injecté en double bolus à une dose de 10 U + 10 U. Chaque bolus est administré en perfusion i.v. lente de 2 minutes au plus. Le deuxième bolus est administré 30 minutes après le premier. L’injection de chaque bolus doit se faire par tubulure i.v. Aucun autre médicament ne doit être ajouté à la solution pour

injection Retavase. Comme dans le cas de l’administration de tout médicament par voie intraveineuse, il est recommandé de choisir une veine bien située et de taille appropriée pour la perfusion intraveineuse. Il n’existe pas de données cliniques sur l’administration de cycles répétés de Retavase.

Bien que les bienfaits de l’usage d’anticoagulants et d’antiplaquettaires pendant et après l’administration de Retavase n’aient pas été clairement établis, l’héparine a été administrée en concomitance chez plus de 99 % des patients. L’aspirine a été administrée pendant et/ou après le traitement par l’héparine. Aucune étude évaluant l’innocuité et l’efficacité de Retavase sans traitement d’appoint par l’héparine et l’AAS n’a été menée.

L’héparine et Retavase sont incompatibles dans une même solution. Puisque d’autres incompatibilités peuvent exister, il est recommandé d’administrer Retavase dans une tubulure distincte. Il ne faut pas administrer l’héparine et Retavase simultanément dans la même tubulure intraveineuse. Si Retavase doit être injecté dans une tubulure intraveineuse contenant de l’héparine, il faut rincer la tubulure avec un soluté physiologique ou une solution de dextrose à 5 % (D5W) avant et après la perfusion par Retavase.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Retéplase

Poids moléculaire : 39 571 D

Formule développée :

Description : Retavase (retéplase), une variante de délétion non glycosylée de l’activateur tissulaire du plasminogène, composée des domaines kringle 2 et protéase de l’activateur tissulaire du plasminogène humain, renferme 355 des 527 acides aminés du tPA endogène (acides aminés 1-3 et 176-527). Cette protéine est isolée sous forme de corps d’inclusion inactifs à partir d’E. coli, puis transformée en sa forme active par un processus de repliement in vitro. La puissance biologique d’une fiole de Retavase correspond à 575 mU/mg. Cette valeur est calculée et non mesurée directement.

pH de la solution : 5,7 -6,3

Composition

Retavase (retéplase) est une poudre stérile, blanche, lyophilisée pour injection intraveineuse en bolus après reconstitution avec de l’eau stérile pour injection USP. Chaque fiole du produit lyophilisé renferme 18,1 mg (10,4 U) de retéplase, 8,3 mg d’acide tranexamique, 136,2 mg d’hydrogénophosphate de dipotassium, 51,3 mg d’acide phosphorique, 364,0 mg de sucrose et 5,2 mg de polysorbate 80.

La fiole de Retavase est légèrement scellée sous vide. Retavase ne contient aucun agent de conservation.

Stabilité et conservation

Conserver la trousse Retavase à la température ambiante (de 15 à 25 °C) ou au réfrigérateur (de 2 à 8 °C). NE PAS CONGELER. La trousse doit rester scellée jusqu’à son utilisation afin de protéger le lyophilisat d’une exposition excessive à la lumière. Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption figurant sur la trousse.

Solutions reconstituées

Reconstituer le produit à l’aide du diluant, de la seringue, de l’aiguille et de l’embout de transfert inclus dans la trousse Retavase. Il importe de reconstituer Retavase avec de l’eau stérile pour injection USP (sans agent de conservation). La préparation reconstituée est une solution limpide et incolore renfermant 1 U/mL de Retavase. Il n’est pas rare qu’un peu de mousse se forme au moment de la reconstitution; pour dissiper les grosses bulles, il suffit généralement de laisser reposer la fiole pendant quelques minutes.

Comme Retavase ne contient pas d’agent de conservation antibactérien, le produit doit être reconstitué immédiatement avant utilisation. Avant l’administration, il faut examiner visuellement le produit afin de déceler toute particule ou changement de couleur. Une fois reconstituée selon les instructions, la solution est chimiquement stable pendant 4 heures à la température ambiante (entre 15 et 25 °C) ou au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).

Instructions concernant la reconstitution :

Utiliser une technique aseptique tout au long de la préparation.

1. 1. Enlever la capsule protectrice d’une fiole d’eau stérile pour injection USP. Ouvrir l’emballage contenant la seringue de 10 mL munie de son aiguille. Enlever le capuchon protecteur de l’aiguille et aspirer 10 mL d’eau stérile pour injection.
2. 2.

   Ouvrir l’emballage contenant l’embout de transfert. Retirer l’aiguille de la seringue et la jeter.

   Enlever le capuchon protecteur de l’orifice Luer Lock de l’embout de transfert et fixer la seringue sur l’embout de transfert.

   Retirer la capsule protectrice d’une fiole de Retavase.

3. 3. Enlever le capuchon protecteur de l’extrémité pointue de l’embout de transfert et insérer cette pointe dans la fiole de Retavase jusqu’à ce que les pinces de sécurité se fixent à la fiole. Transférer les 10 mL d’eau stérile pour injection à travers l’embout de transfert dans la fiole de Retavase.
4. 4. En gardant l’embout de transfert et la seringue attachés à la fiole, dissoudre Retavase en remuant doucement la fiole, SANS L’AGITER.
5. 5. S’assurer de l’absence de particules dans la solution. Aspirer dans la seringue 10 mL de la solution de Retavase reconstituée. Une faible quantité de solution excédentaire restera dans la fiole.
6. 6. Détacher la seringue de l’embout de transfert et mettre en place l’aiguille de calibre 20 stérile fournie.
7. 7. La dose de 10 mL est maintenant prête à être administrée par bolus.

Jeter dans des contenants appropriés tous les composants utilisés pour la reconstitution ainsi que la fiole de Retavase vide, en respectant la marche à suivre en vigueur de l’établissement.

PRÉSENTATION

Retavase (retéplase) est présenté sous forme de poudre lyophilisée stérile, sans agent de conservation, en fioles de 10,4 U (18,1 mg) légèrement sous vide, dans une trousse contenant tous les composants nécessaires à la reconstitution.

La trousse Retavase renferme 2 fioles de 10,4 U de lyophilisat de retéplase stérile pour reconstitution, 2 fioles de 10 mL d’eau stérile pour injection USP, 2 seringues stériles de 10 mL avec 2 aiguilles de calibre 20, 2 embouts de transfert stériles, 2 aiguilles de calibre 20 stériles et 2 tampons d’alcool.

PHARMACOLOGIE

Études chez l’animal

Les études de pharmacologie non cliniques ont démontré que la retéplase, activateur du plasminogène recombinant et variante du tPA humain, est dotée d’une activité thrombolytique. In vivo, la puissance thrombolytique de la retéplase est plusieurs fois plus élevée que celle de l’alteplase, tant sur une base posologique que molaire. Cet effet thrombolytique supérieur est attribuable au plus faible taux de clairance de la retéplase par rapport à celui de l’alteplase. Ces résultats obtenus in vivo vont à l’encontre de la puissance thrombolytique moins élevée de la retéplase par rapport à l’alteplase observée in vitro. Cette constatation s’expliquerait par une liaison moins marquée de la fibrine et par l’efficacité catalytique moindre de la retéplase par rapport celles de l’alteplase. La retéplase produit une reperfusion rapide chez des modèles animaux de thrombose coronaire, et la reperfusion est significativement plus rapide après l’injection intraveineuse qu’après la perfusion. La reperfusion après l’administration d’un seul bolus de retéplase est accompagnée d’une réocclusion; mais l’administration de deux bolus est significativement plus efficace pour stabiliser le débit sanguin coronaire et prévenir la réocclusion. In vivo, la retéplase entraîne des taux de thrombolyse maximaux. À des doses d’efficacité équivalente, la retéplase est associée à un même degré de fibrinosélectivité que l’alteplase. La retéplase est moins efficace que l’alteplase dans la lyse des caillots de plasma riche en plaquettes et des caillots vieillis.

La retéplase ne produit aucun effet marqué sur le système nerveux central et, aux doses thérapeutiques, elle n’entraîne pas de changements importants des paramètres hémodynamiques. Il ne semble pas y avoir d’effets marqués sur l’appareil respiratoire. La retéplase semble exercer un effet sur la motilité et les contractions gastro-intestinales; cependant, ces effets sont aussi observés avec l’excipient et avec l’alteplase. En règle générale, les effets signalés sur la fonction rénale lors du traitement par la retéplase sont similaires à ceux de l’alteplase. Le profil d’antigénicité de la retéplase ne diffère aucunement de celui de l’alteplase.

Les études de pharmacocinétique non cliniques menées chez diverses espèces animales ont révélé que la pharmacocinétique de la retéplase est indépendante de la dose. Le taux de clairance moins élevé de la retéplase par rapport à celui de l’alteplase a été observé chez toutes les espèces étudiées. La demi-vie plus longue de la retéplase comparativement à celle de l’alteplase entraîne plusieurs répercussions pharmacodynamiques : elle contribue à la puissance thrombolytique supérieure, permet de réduire la dose et rend possible l’injection intraveineuse en bolus. L’administration en bolus est associée à une reperfusion plus rapide que celle observée après l’administration des agents thrombolytiques de référence.

La préparation actuellement sur le marché (TAPS) et la préparation à base de phosphate d’arginine ont été évaluées pour établir leur équivalence pharmacocinétique et pharmacodynamique dans un modèle canin. La biodisponibilité de la retéplase des deux préparations a été mesurée, puis jugée équivalente, lors d’une étude croisée portant sur 29 beagles adultes qui avaient reçu la retéplase en double bolus par injection i.v. Des études portant sur l’activité thrombolytique ont aussi été menées in vivo chez 20 beagles adultes des deux sexes ayant reçu la retéplase en double bolus par injection

i.v. Les paramètres mesurés comprenaient le temps de reperfusion, le temps cumulatif pour obtenir la perméabilité, le temps écoulé jusqu’à la réocclusion, le poids résiduel du thrombus et l’ASC du débit sanguin coronaire. D’après ces études, le passage de la préparation à base de phosphate d’arginine à la préparation TAPS ne semble pas avoir eu de répercussions sur l’activité thrombolytique de la retéplase.

Pharmacologie clinique

Systèmes hémostatiques et fibrinolytiques : Les effets de la retéplase sur les systèmes hémostatiques et fibrinolytiques ont été ceux anticipés avec un agent thrombolytique. Les valeurs du fibrinogène ont diminué en fonction de la dose, aucun effet n’ayant été observé aux faibles doses chez des volontaires en bonne santé (de 0,1125 MU à 6 MU), un effet manifeste a été noté aux doses plus élevées administrées aux patients atteints d’un infarctus aigu du myocarde (de 10 MU à 20 MU). Bien qu’il y ait un effet dépendant de la dose sur l’ensemble de l’intervalle posologique, cet effet semble peu marqué dans l’intervalle posologique de 15 MU (15 MU et 10 + 5 MU) à 20 MU (10 + 10 MU).

Lors d’une étude contrôlée, les taux de fibrinogène, quatre heures après l’instauration du traitement, avaient diminué de 59 % avec le schéma 10 + 10 U de Retavase et de 42 % avec l’alteplase. Dans l’ensemble, l’évaluation du fibrinogène a démontré que la retéplase présente une spécificité relative de la fibrine, mais incomplète. L’étude RAPID 1 a démontré que la spécificité de la fibrine de la retéplase est moindre que celle de l’alteplase aux doses standards. L’importance de cette observation n’est pas claire, puisqu’il ne semble pas y avoir de corrélation étroite entre des taux moindres de fibrinogène et le risque d’hémorragie. En fait, il existe une hypothèse selon laquelle la réduction du taux de fibrinogène aurait des effets bénéfiques, notamment en améliorant la rhéologie sanguine et la microcirculation cardiaque. De plus, les taux élevés de produits de dégradation du fibrinogène résultant de la fibrinogénolyse pourraient exercer des effets anticoagulants bénéfiques.

Pharmacocinétique : Cinq études ont caractérisé la pharmacocinétique de la retéplase. Trois étaient menées chez des volontaires en bonne santé et deux, chez patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde.

Volontaires en bonne santé : Lors de ces études, la pharmacocinétique des doses de 0,1125 MU à 6 MU a été évaluée. Les concentrations de l’activité plasmatique ont augmenté proportionnellement à la dose, et ont semblé décroître selon une courbe mono-exponentielle. La demi-vie a été de 11 à 16 minutes, soit de 4 à 7 fois celle de l’alteplase. L’ASC et la C_max ont augmenté avec la dose d’une façon raisonnablement linéaire.

Aux doses plus élevées, les concentrations d’antigène plasmatique de la retéplase ont baissé selon une courbe biexponentielle et se sont maintenues pendant une plus longue période que l’activité de la retéplase. Ce phénomène est aussi illustré par la demi-vie d’élimination plus longue de l’antigène de la retéplase (0,94 à 2,7 h). Ces résultats n’étonnent pas, car le dosage de l’antigène de la retéplase mesure la quantité totale de protéine associée à la retéplase, qui n’est pas entièrement constituée de retéplase active.

La variabilité de la pharmacocinétique de la retéplase entre les sujets semble être relativement faible chez les sujets en bonne santé. Dans l’une de ces études, les paramètres pharmacocinétiques de l’activité de la retéplase et de l’antigène de la retéplase étaient sensiblement identiques chez les sujets japonais et ceux de race blanche.

Patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde : Lors de deux études portant sur l’efficacité clinique, la pharmacocinétique de la retéplase a été évaluée chez des sous-groupes de patients traités pour un infarctus aigu du myocarde.

Lors de la première étude, le médicament a été administré selon trois schémas : 1) dose de 10 MU (18 mg) suivie de 5 MU (9 mg) 30 minutes plus tard; 2) dose de 10 MU (18 mg) suivie de 10 MU (18 mg) 30 minutes plus tard; et 3) 15 MU (27 mg). Les concentrations plasmatiques moyennes et les concentrations plasmatiques maximales et minimales moyennes ont été comparables dans les groupes recevant 10 MU comme première dose, c’est-à-dire dans les groupes recevant 10 + 5 et 10 + 10. De plus, l’augmentation moyenne de la concentration plasmatique après la deuxième dose correspondait à la dose administrée. Après l’administration d’une dose totale de 15 MU (10 + 5 MU et 15 MU), des valeurs comparables ont été observées pour l’ASC (684 et 719 MU, respectivement). Ces observations concordent avec la faible variabilité de la pharmacocinétique assez linéaire observée chez les volontaires en bonne santé.

Le sort de l’activité de la retéplase chez ces patients semblait suivre un modèle de dégradation biexponentielle, la demi-vie moyenne de la phase terminale étant de 1,63 à 4,15 heures. Tel qu’il a été discuté auparavant, le sort de l’activité était monoexponentiel chez les volontaires en bonne santé. Cette différence apparente pourrait être attribuable aux doses plus élevées administrées aux patients et à la possibilité subséquente de mesurer les concentrations plasmatiques plus longtemps, ainsi qu’à une élimination réduite en raison d’un dysfonctionnement hépatique et/ou rénal.

La demi-vie moyenne de « distribution » (t_1/2α) de 0,22 à 0,27 (de 13 à 16 min.) concorde avec la demi-vie d’élimination observée chez les volontaires en bonne santé et pourrait être considérée comme la demi-vie effective de la retéplase. La phase de « distribution » représente plus de 80 % de l’ASC totale et serait ainsi plus représentative du sort global de la retéplase.

On a observé chez les volontaires en bonne santé que les concentrations d’antigène de retéplase semblent persister plus longtemps que les concentrations de l’activité, bien que ces deux variables semblent diminuer plus lentement.

Dans la deuxième étude, le médicament a été administré sous forme d’injection de 10 MU ou de 15 MU. Les concentrations plasmatiques moyennes et les paramètres pharmacocinétiques pour la dose de 15 MU concordent avec celles observées dans la première étude. Toutefois, les concentrations plasmatiques, la C_max et l’ASC pour la dose de 10 MU étaient sensiblement les mêmes que celles obtenues avec la dose de 15 MU. La demi-vie d’élimination (≈0,20 h, ≈ 12 min.) concordait avec celle observée lors de la première étude.

Comparaison entre les volontaires en bonne santé et les patients : Bien que les doses administrées aux patients aient été 3 fois plus importantes environ que celles administrées aux volontaires en bonne santé, le lien entre l’ASC et la C_max d’une part et la dose d’autre part a été essentiellement le même. Dans l’ensemble, la pharmacocinétique de la retéplase ne semble pas être perturbée par la maladie cible.

Essais cliniques

Au total, 3 805 patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde ont été traités par Retavase (retéplase) lors d’études cliniques. De ce nombre, 3 296 patients ont reçu le schéma 10 + 10 U de Retavase, alors que les autres ont reçu 10 U (n = 42), 15 U (n = 256) ou 10 + 5 U (n = 211).

Trois études adéquates et bien contrôlées ont été menées pour démontrer l’innocuité et l’efficacité de Retavase (RAPID 1, RAPID 2 et INJECT). Tous les patients participant à ces études devaient recevoir de l’AAS (doses initiales de 160 mg à 350 mg et doses subséquentes de 75 mg à 350 mg) et un bolus de 5 000 U d’héparine par voie i.v. avant l’administration de Retavase, puis une perfusion i.v. continue de 1 000 U l’heure d’héparine pendant au moins 24 heures. L’innocuité et l’efficacité de Retavase n’ont pas été évaluées en concomitance avec des traitements antithrombotiques ou antiplaquettaires autres que ceux décrits ci-dessus.

Les essais RAPID 1 et RAPID 2 étaient des études angiographiques visant à évaluer la perméabilité des artères coronaires 90 minutes après l’instauration du traitement. Outre ce principal critère d’évaluation de l’efficacité, les critères d’évaluation secondaires incluaient la perméabilité des artères coronaires 60 minutes après l’instauration du traitement et avant le départ de l’hôpital ainsi que la fonction ventriculaire gauche avant le départ de l’hôpital. Lors de l’étude RAPID 1 à répartition aléatoire et menée chez 606 patients, trois schémas de Retavase (15 U, 10 + 5 U et 10 + 10 U) ont été comparés à la perfusion de l’alteplase sur 3 heures. Pour être admissibles à l’étude RAPID 1, les patients devaient être traités dans les 6 heures suivant l’apparition des symptômes. Dans l’étude RAPID 2 à répartition aléatoire et menée chez 324 patients, le schéma 10 + 10 U de Retavase a été comparé à la perfusion accélérée de l’alteplase sur 90 minutes. Pour être admissibles à l’étude RAPID 2, les patients devaient être traités dans les 12 heures suivant l’apparition des symptômes.

Le tableau 5 présente les résultats angiographiques des études RAPID 1 et RAPID 2, associés au schéma de 10 + 10 U de Retavase et aux schémas de l’alteplase, en pourcentage de patients dont les artères étaient perméables (flux de grade TIMI 2 et 3) et en pourcentage de patients manifestant une reperfusion complète (flux de grade TIMI 3). Ces études ont démontré des taux plus élevés et rapides de perméabilité associés au schéma de 10 + 10 U de Retavase par rapport aux schémas de l’alteplase de 3 heures (RAPID 1) et de 90 minutes (RAPID 2).

Lors des deux études, les taux de reperfusion complète 60 et 90 minutes après l’instauration du traitement ont été significativement plus élevés avec le schéma 10 + 10 U de Retavase qu’avec le schéma d’alteplase correspondant.

TABLEAU 5

La fonction ventriculaire gauche a été évaluée par ventriculographie de contraste lors des études RAPID 1 et RAPID 2. Lors de l’étude RAPID 1, une amélioration de la fonction ventriculaire gauche au moment du départ de l’hôpital a été notée chez les patients ayant reçu le schéma 10 + 10 U de Retavase comparativement à celle des patients ayant reçu l’alteplase. La fraction d’éjection moyenne au moment du départ de l’hôpital était de 52,9 % dans le groupe Retavase comparativement à 49,0 % dans le groupe alteplase (p = 0,034), et la mobilité régionale moyenne de la paroi dans la zone de l’infarctus présentait un écart-type de –2,19 par rapport à la normale dans le groupe Retavase comparativement à un écart-type de –2,61 par rapport à la normale dans le groupe alteplase (p = 0,02). Lors de l’étude RAPID 2, il n’y a pas eu de différences entre la fonction ventriculaire gauche associée au schéma 10 +10 U de Retavase et celle associée au schéma accéléré (perfusion de 90 minutes) de l’alteplase.

Dans l’étude multinationale à double insu et à répartition aléatoire INJECT menée chez 6 010 patients, les effets de Retavase (schéma 10 + 10 U) ont été comparés à ceux de la streptokinase (1,5 million d’unités sur 60 minutes) chez des patients traités dans les 12 heures suivant l’apparition des symptômes d’infarctus aigu du myocarde. Le tableau 6 présente les résultats

associés au principal critère d’évaluation de l’efficacité (décès dans les 35 jours) et de trois paramètres secondaires.

TABLEAU 6

^a Méthode d’estimation de Kaplan-Meier

Le taux de décès à35 chez les patients sous Retavase était de 0,53 % moins élevé (réduction du risque relatif de 0,5 %) que celui associé à la streptokinase. De plus, les critères d’évaluation combinés du décès à 35 jours et de la manifestation d’un AVC d’issue non fatale dans les 35 jours sont survenus à un taux de 0,6 % inférieur dans le groupe sous Retavase (réduction du risque relatif de 0,6 %) comparativement à celui associé à la streptokinase. Le nombre de cas d’insuffisance cardiaque congestive et de choc cardiogénique a été significativement moins élevé chez les patients sous Retavase.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Les études de toxicité non cliniques menées chez diverses espèces animales ont révélé que l’hypotension et les hémorragies sont des effets indésirables associés à des doses élevées de retéplase. Des études de toxicité aiguë ont été menées chez des lapins de descendance croisée, des rats Sprague-Dawley et des macaques. Aucun décès n’est survenu pendant la période d’observations (de 14 à 18 jours). La dose létale a été établie à plus de 8,4 MU/kg. Une apathie passagère a été observée chez toutes les espèces après une seule injection de 4,2 ou de 8,4 MU/kg de retéplase par voie intraveineuse. Les résultats des études de toxicité aiguë sont résumés dans le tableau suivant :

D’après des études de toxicité locale menées chez le lapin, une irritation locale est associée à l’injection en bolus mais non à une injection de 2 minutes. En raison de l’irritation paraveineuse locale, la retéplase doit être injectée profondément par voie intraveineuse. L’extrapolation des résultats des études intra-artérielles locales au contexte clinique indique que l’injection intra-artérielle de la retéplase chez l’humain ne devrait pas causer d’irritation locale d’origine médicamenteuse.

Toxicité subaiguë

Des études portant sur la toxicité subaiguë (2 semaines) de la retéplase administrée par voie intraveineuse ont été menées chez le rat, le chien et le singe. En voici le résumé :

Aucun décès n’est survenu au cours de l’une ou l’autre des études. La retéplase, à des doses allant jusqu’à 1,4 MU/kg/jour, a été bien tolérée chez le rat et il n’y a eu aucun signe de réaction toxique sur le plan clinique, macroscopique ou histopathologique.

L’administration de doses répétées de retéplase à des chiens n’a eu aucun effet toxique pendant la première semaine. Plusieurs chiens traités par la retéplase ont manifesté une prostration passagère pendant la deuxième semaine, sans autre effet indésirable. Étant donné l’étroite relation entre la production d’anticorps et la survenue de ces symptômes s’apparentant à l’affaissement, les symptômes ont été attribués à une réaction allergique/anaphylactique. L’examen histologique des chiens n’a révélé aucun changement qui semblait lié au médicament ou à la dose.

Lors de l’étude de 14 jours menée chez le singe, les effets observés chez tous les animaux étaient les effets pharmacodynamiques primaires et secondaires prévus de la retéplase. Toutes les doses ont entraîné des hémorragies localisées en corrélation avec une faible numération érythrocytaire, mais il n’y a pas eu d’hémorragie interne même à la dose la plus élevée. Les animaux du groupe ayant reçu la faible dose n’ont manifesté aucun autre effet indésirable. Dans le groupe recevant la dose moyenne, une baisse réversible de la tension artérielle a été notée. Dans le groupe recevant la dose élevée, en plus de l’hypotension, l’hémorragie unilatérale et la nécrose parenchymateuse de la glande surrénale droite chez une femelle ont aussi été signalées comme effets significatifs. Ce dernier effet est morphologiquement équivalent au stress, mais n’est pas un signe d’hémorragie interne. Deux des animaux traités avec le médicament ont présenté une synovite attribuable à la technique d’injection dans l’avant-bras. Aucun autre effet indésirable n’a été relevé sur les plans clinicochimique ou morphopathologique.

Reproduction et tératologie

Les études de toxicité portant sur la reproduction menées chez le rat (segment I et segment II) et chez le lapin (segment II) n’ont révélé aucun effet tératogène causé par la retéplase. La dose de retéplase n’ayant aucun effet sur la reproduction et le fœtus a été établie à 4,31 MU/kg. Administrée pendant 13 jours à des lapines gravides, à des doses de 0,86 ou de 2,88 MU/kg, la retéplase a entraîné des hémorragies dans les voies génitales et un avortement subséquent. L’examen des portées à ces doses n’a révélé aucun effet sur l’indice d’implantation, la mortalité fœtale, la proportion des sexes, le poids corporel, le poids du placenta ou le nombre de corps jaunes, d’implantations ou de fœtus vivants.

Mutagénicité

Le pouvoir mutagène de la retéplase a fait l’objet de huit études utilisant diverses épreuves in vitro et in vivo. Cette batterie de tests comprenait deux tests d’Ames (souches différentes de Salmonella typhimurium et d’E. coli), deux tests de mutation génique (HPRT Gen dans des cellules V79), deux tests d’aberration chromosomique avec des cellules V79 et des lymphocytes humains et deux tests du micronoyau chez des souris (dose unique) et des rats (basés sur l’étude G1 de toxicité de 14 jours). Les résultats de ces études indiquent que la retéplase n’est dotée d’aucun pouvoir mutagène et sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Une étude in vivo portant sur plusieurs doses a aussi été menée chez des souris NMRI pour établir la dose maximale tolérée de retéplase par voie intraveineuse lors du test du micronoyau. Une seule dose de retéplase allant jusqu’à 8,0 MU/kg n’a pas provoqué de toxicité générale. La dose de 8,0 MU/kg a donc été établie comme la dose maximale tolérée pour le test du micronoyau chez la souris NMTI.