Riva-Cyproterone : monographie de produit

1 INDICATIONS

RIVA-CYPROTERONE (acétate de cyprotérone) est indiqué pour :

le traitement palliatif du cancer évolué de la prostate

2 CONTRE-INDICATIONS

médicament ou des composants du contenant. Une liste complète figure à la rubrique 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT. Hépatopathie et dysfonctionnement hépatique

Maladie de Dubin-Johnson et syndrome de Rotor

Tumeurs hépatiques actuelles ou passées (seulement celles qui ne sont pas causées par les métastases du cancer de la prostate)

Présence ou antécédents de méningiomes

Maladies cachectiques (sauf le cancer inopérable de la prostate)

Grave dépression chronique

Présence de processus thromboemboliques

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

Le traitement par RIVA-CYPROTERONE doit être prescrit et géré par un médecin qualifié ayant irables suivants sont cliniquement significatifs :

hépatotoxicité avec insuffisance hépatique aiguë (voir Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique Hépatotoxicité).

4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Insuffisance hépatique

RIVA-CYPROTERONE (acétate de cyprotérone) est contre-indiqué chez les patients qui souffrent

Insuffisance rénale

RIVA-CYPROTERONE est administré à des insuffisants rénaux.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Comprimés : de RIVA-CYPROTERONE (acétate de cyprotérone) est de 4 à 6 comprimés (200 à 300 mg) par jour, avec un liquide après les repas, fractionnée en deux ou trois prises.

La dose quotidienne maximale est de 300 mg.

Après une orchiectomie, on recommande une dose plus faible, soit de 2 à 4 comprimés (100 à 200 mg) par jour.

Il ne faut pas abandonner le traitement par RIVA-CYPROTERONE a rémission ou amélioration.

En raison de leurs propriétés pharmacocinétiques, RIVA-CYPROTERONE

injectable peuvent être interchangés au cours du traitement prolongé. La dose peut être réduite en cas mg) par jour mg toutes les semaines ou toutes les deux semaines.

Remarque : RIVA-CYPROTERONE mg pour voie orale.

5 SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 : Formes pharmaceutiques, concentrations/teneurs, composition et conditionnement

Voie

Forme

pharmaceutique/concentration/

teneur/composition

Ingrédients non médicinaux orale Comprimé à 50 mg Lactose, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone et stéarate de magnésium.

RIVA-CYPROTERONE (acétate de cyprotérone) est offert en comprimés à 50 mg. Le comprimé est blanc ou légèrement jaunâtre, rond, plat, aux bords biseautés, portant sur une face l'inscription "50" dans un hexagone régulier, sur l'autre face une rainure. Le comprimé peut être séparé en deux parties égales.

Les comprimés RIVA-CYPROTERONE (acétate de cyprotérone) à 50 mg sont offerts en flacons de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 60 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir la section 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES qui figure au début de la PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ.

Généralités

: de RIVA-CYPROTERONE (acétate de cyprotérone)

réduction en présence de cancer de la prostate, mais il est prudent de déconseiller aux patients de

RIVA-CYPROTERONE.

État physique général : Il faut dire aux patients que la fatigue et la lassitude sont courantes au cours des sthénie marquées, le patient doit être

Administration concomitante avec un agoniste de la GnRH ou après une orchiectomie : Selon une méta-analyse rétrospective, le traitement prolongé par acétate de cyprotérone après une orchiectomie acétate de cyprotérone et un agoniste de la GnRH chez les patients présentant un cancer évolué de la prostate pourrait réduire la survie de cinq ans par rapport à la castration seule.

Cancérogenèse et mutagenèse

formation de tumeurs du foie. De très rares cas de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes ont été observés chez des patients traités par l'acétate de cyprotérone.

Méningiome : Des méningiomes (simples et multiples) ont été associés au traitement prolongé (durant mg/jour ou plus. Le risque de méningiomes méningiomes ont très rarement été signalés après plusieurs mois de traitement du cancer de la prostate pas été établi. En cas de diagnostic de méningiome chez un patient traité par RIVA-CYPROTERONE, il faut cesser de façon permanente le traitement par des produits contenant de la cyprotérone, dont RIVA-CYPROTERONE. Les patients qui présentent ou ont déjà présenté un méningiome ne doivent pas être traités par RIVA-CYPROTERONE (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Syndrome de sevrage aux antiandrogènes : Chez certains patients atteints de cancer de la prostate métastatique, les antiandrogènes

ont été signalées.

-le-champ et de rechercher une réaction de retrait pendant six à huit semaines avant de prendre une décision relativement à un autre traitement du cancer de la prostate.

Gynécomastie : Des nodules mammaires bénins (hyperplasie) ont été signalés, mais ils disparaissent en soupeser les

Système endocrinien et métabolisme

Fonction corticosurrénale : Il y a eu une inhibition de la fonction corticosurrénale chez des patients recevant et des

cyprotérone inhibait la glande surrénale (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Le test à la métyrapone a révélé une réduction de la réponse à la corticotrophine endogène; de plus, une diminution des taux sanguins de cortisol et de corticotrophine a été mise en évidence par la méthode de Mattingly.

On recommande donc de vérifier périodiquement la fonction corticosurrénale par un dosage du cortisol sérique.

Diabète : RIVA-CYPROTERONE peut entraver le métabolisme glucidique. Les paramètres du métabolisme glucidique (glycémie à jeun et épreuve être évalués avec soin chez tous les patients, surtout ceux atteints de diabète, avant le traitement par RIVA-CYPROTERONE et régulièrement pendant le traitement.

mpose chez les patients qui souffrent de diabète, car pendant le traitement par RIVA-CYPROTERONE

changer.

Effets métaboliques : Une rétention aqueuse, une hypercalcémie et des modifications du bilan lipidique plasmatique peuvent survenir. Par conséquent, RIVA-CYPROTERONE doit être utilisé avec prudence en

Bilan azoté : Au début du traitement, le bilan azoté est souvent négatif, mais il se corrige en général au cours des trois premiers mois de traitement continu.

Système sanguin et lymphatique

Hématologie : Une anémie hypochrome a rarement été observée au cours du traitement par acétate de cyprotérone. Une évaluation hématologique régulière est recommandée.

Thromboembolie : Des études cliniques ont démontré que la monothérapie par cyprotérone a un effet minime sur les facteurs de la coagulation sanguine. Toutefois, lorsque de cyprotérone

coagulation.

Des événements thromboemboliques ont été signalés chez des patients traités par cyprotérone

événements thrombotiques/thromboemboliques artériels ou veineux (p. ex. thrombose veineuse profonde, e

thromboemboliques est accru.

Le traitement par RIVA-CYPROTERONE doit être abandonné aux premiers signes de thrombophlébite ou thromboemboliques (thrombophlébite, complications cérébrovasculaires, thrombose rétinienne ou embolie pulmonaire).

minutieusement les risques et les avantages dans chaque cas avant de prescrire RIVA-CYPROTERONE.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Hépatotoxicité : Une hépatotoxicité directe, se manifestant notamment par un ictère, une hépatite ou une insuffisance hépatique aiguë, a été signalée chez des patients traités par . À des doses quotidiennes de 100 mg et plus, des cas mortels ont aussi été signalés. La plupart des cas prostate.

après le début du traitement par la cyprotérone. Des tests hépatiques doivent être faits avant le traitement, à intervalles réguliers pendant le traitement et en cas de signes ou symptômes évoquant itement par RIVA-CYPROTERONE. Il faut évaluer avec soin les avantages et les risques si un médicament connu pour être hépatotoxique doit être utilisé en même temps que RIVA-CYPROTERONE. RIVA-CYPROTERONE ne doit pas être administré aux patients qui présentent ou ont déjà présenté une hépatopathie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Dans de très rares cas, des tumeurs hépatiques bénignes ou malignes pouvant entraîner une hémorragie intra-abdominale menaçant le

cyprotérone

-abdominale, il faut envisager

Surveillance et épreuves de laboratoire

-le-champ le traitement antiandrogénique et de rechercher une réaction de retrait pendant six à huit semaines avant de prendre une décision relativement à un autre traitement du cancer de la prostate.

périodiquement la fonction corticosurrénale par un dosage du cortisol sérique. Les paramètres du métabolisme glucidique (glycémie à jeun et épreuve être évalués avec soin chez tous les patients, surtout ceux atteints de diabète, avant le traitement par RIVA-CYPROTERONE et régulièrement pendant le traitement.

Pendant le traitement par RIVA-CYPROTERONE, il faut régulièrement effectuer un ionogramme sérique et un hémogramme. Des tests hépatiques doivent être faits avant le traitement, à intervalles réguliers pendant le traitement et en cas de signes ou symptômes évoquant une hépatotoxicité.

Fonctions mentale et psychique

Dépression : Le traitement par a parfois été associé à une augmentation de considère

dépressive doivent être suivis de près.

Appareil respiratoire

Essoufflement : Un essoufflement a souvent été signalé chez des patients recevant une dose de de cyprotérone de 300 mg/jour. Il est plus susceptible de survenir en présence dysfonctionnement pulmonaire préexistant.

Santé reproductive

Inhibition de la spermatogenèse : mg par jour courante et, après huit semaines de traitement, il peut y avoir une azoospermie associée à une atrophie des tubes séminifères.

Des examens de

réversibles.

spermatozoïdes anormaux a été observée pendant le traitement par , mais le lien entre ces spermatozoïdes et la fécondation anormale ou les malformations embryonnaires est inconnu.

Appareil cutané

Le traitement RIVA-CYPROTERONE peut réduire la production de sébum, ce qui peut entraîner une sécheresse de la peau et une alopécie par plaques passagère.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Le traitement par RIVA-CYPROTERONE

7.1.2 Femmes qui allaitent

Le traitement par RIVA-CYPROTERONE

7.1.3 Enfants

RIVA-CYPROTERONE

RIVA-CYPROTERONE ne doit pas être administré avant la fin de la puberté, car on ne peut exclure la pas stabilisés.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les réactions indésirables les plus souvent associées au traitement par sont celles liées aux effets hormonaux du médicament. Ces réactions, qui disparaissent en général quand on abandonne le traitement ou réduit la dose, sont les suivantes : baisse de la libido, gonflement ou sensibilité des seins, hyperplasie nodulaire bénigne du sein, galactorrhée, gynécomastie, spermatozoïdes anormaux, impuissance et inhibition de la spermatogenèse.

Les réactions indésirables au médicament les plus graves chez les patients recevant cyprotérone sont toxicité hépatique, tumeurs hépatiques bénignes et malignes pouvant entraîner une hémorragie intra- abdominale et événements thromboemboliques.

Comme les autres antiandrogènes, RIVA-CYPROTERONE

carence androgénique prolongée.

Appareil cardiovasculaire : hypotension, tachycardie, insuffisance cardiaque, syncope, infarctus du myocarde, hémorragie, accident vasculaire cérébral, trouble cardiovasculaire, trouble vasculaire rétinien, embole, embolie pulmonaire, thrombophlébite superficielle et profonde, thrombose, thrombose veineuse rétinienne, phlébite, céphalée vasculaire, choc, micro- embolie pulmonaire des solutions huileuses, réactions vaso-vagales.

Appareil digestif : constipation, diarrhée, indigestion, anorexie, nausées, vomissements, ictère cholostatique, cirrhose du foie, coma hépatique, hépatite, hépatome, hépatomégalie, ictère, cancer du foie, insuffisance hépatique (pour de plus amples renseignements, voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique), anomalies des tests hépatiques, nécrose hépatique, pancréatite, glossite.

Système sanguin et lymphatique : augmentation du fibrinogène, diminution de la prothrombine, thrombopénie, anémie (pour de plus amples renseignements, voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Système sanguin et lymphatique), anémie hémolytique, anémie hypochrome, anémie isochrome, leucopénie, leucocytose.

Métabolisme : bilan azoté négatif, diminution de la réponse à la corticotrophine, hyperglycémie, baisse du taux de cortisol, hypercalcémie, augmentation de la SGOT et de la SGPT, augmentation de la

Appareil locomoteur : myasthénie, ostéoporose.

Système nerveux central : fatigue, lassitude, faiblesse, bouffées de chaleur, transpiration accrue, aphasie, coma, dépression, étourdissements, encéphalopathie, hémiplégie, troubles de la personnalité, dépression psychotique, démarche anormale, maux de tête, agitation temporaire.

Des méningiomes (simples et multiples) ont été associés au traitement prolongé (durant des années) par données sur les soins primaires, des méningiomes ont très rarement été signalés après plusieurs mois de de cause à effet entre ces 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Cancérogenèse et mutagenèse).

Appareil respiratoire : asthme, augmentation de la toux, dyspnée, hyperventilation, trouble respiratoire,

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Appareil respiratoire), fibrose pulmonaire.

Appareil cutané : eczéma, urticaire, érythème noueux, dermatite exfoliatrice, rash, rash maculopapuleux, sécheresse de la peau, prurit, alopécie, hirsutisme, dyschromie, réactions de photosensibilité, sclérodermie.

Sens :

vision, cécité, trouble rétinien.

Appareil génito-urinaire : augmentation du volume des fibromes utérins, hémorragie utérine, fréquence exagérée des mictions, cancer de la vessie, insuffisance rénale, hématurie, cristallurie, anomalie des urines.

Autres :

Ces réactions indésirables sont rarement graves au point de

traitement.

En cas de réactions graves, il peut être utile de réduire la dose.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

cation initiale ne sont pas disponibles.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

disponibles.

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

disponibles.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Méningiome

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

azole, le clotrimazole, le ritonavir et contre, les inducteurs de la CYP3A4, tels que la rifampicine, la phénytoïne, et les produits qui contiennent du mil

Selon des études in vitro cytochrome P450 CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 et 2D6 est possible à de fortes doses thérapeutiques de 300 mg

enzymatique de la CYP1A2 et de la CYP2E1 in vitro. Il faut faire preuve de prudence quand RIVA-CYPROTERONE (acétate de cyprotérone) doit être administré avec un substrat des enzymes du cytochrome P450.

Le risque de myopathie ou de rhabdomyolyse liée aux statines peut être accru quand les inhibiteurs de nistrés avec de métabolique.

9.3 Interactions médicament-comportement

Ces renseignements ne sont pas disponibles.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les interactions avec

9.5 Interactions médicament-aliment

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

10 CLINIQUE

10.1

RIVA-CYPROTERONE est un stéroïde qui exerce deux effets cliniques distincts :

1. a) un effet antiandrogène : métabolite actif de la testostérone aux récepteurs spécifiques de la cellule prostatique cancéreuse.
2. b) un effet progestatif/antigonadotrope :

hypothalamo-hypophysaire en inhibant la sécrétion lutéinisante (LH), ce qui entraîne une diminution de la production de testostérone testiculaire.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption :

Acétate de cyprotérone

concentrations plasmatiques maximales sont atteintes de trois à quatre

Elles baissent rapidement au cours des 24 premières heures en raison de la distribution tissulaire et de

-vie plasmatique a été de 38 ± 5 heures.

Métabolisme :

Le principal métabolite retrouvé a été le -hydroxyacétate de cyprotérone.

Élimination :

%) en 72 heures.

de cyprotérone est principalement éliminé dans sous forme de métabolites non conjugués et dans la bile (fèces) sous forme de métabolites glycuroconjugués.

Effet antiandrogène

: baisse de la libido, inhibition de la spermatogenèse, effet palliatif sur le cancer de la prostate, symptômes connexes.

Effet progestatif et antigonadotrope

-hypophysaire en inhibant la hausse de la ogènes.

Autres effets endocriniens

distinct sur les 17-cétostéroïdes, les stéroïdes 17-

fluorométrique

ne peut également entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de base de cortisol et de corticotrophine.

Pharmacocinétique

Une étude sur la biodisponibilité a été menée chez cinq volontaires de sexe masculin ayant reçu un seul comprimé à 50 mg acétate de cyprotérone marqué au ¹⁴C.

Les

totalement (100 %) par le tractus gastro-intestinal. La concentration plasmatique maximale a été atteinte de trois à quatr

été de 700 nmol/L (= 290 mc

des métabolites, de 960 nmol/L (= 400 mc cyprotérone.

-

cyprotérone était de 38 ± 5 heures (voir Figure 1).

Figure 1 : ¹⁴C orale 50 mg ¹⁴C

72 heures

La demi-

dans les fèces (voir Figure 2).

Figure 2 : mg cyprotérone marqué au ¹⁴C à des sujets de sexe masculin. Valeurs moyennes ± écart type (n = 5)

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à température ambiante contrôlée (15 °C à 30 °C). Protéger de la lumière.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

RIVA-CYPROTERONE.

Fèces

Urine

Acétate de cyprotérone + métabolites Acétate de cyprotérone

% de la dose

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Acétate de cyprotérone

Nom chimique : Acétate de 6-chloro- -hydroxy- - méthylène-pregna-4,6-diène-3,20-dione

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₄H₂₉ClO_4, 416,95 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Poudre micronisée blanche ou légèrement jaune.

Insoluble dans fortement soluble dans le chloroforme et le dioxane. Intervalle de fusion : 206 à 213 ^oC.

14 ÉTUDES CLINIQUES

Au total, 24 études ont été menées sur acétate de cyprotérone auprès de patients présentant un ont participé à ces études, qui comprenaient plusieurs essais multicentriques de grande envergure outre

-Unis, des essais cliniques ont été menés par les D^rs Scott (Johns Hopkins Hospital, Baltimore) et Geller (Mercy Hospital & Medical Center, San Diego), de même que par les D^rs Wein et Murphy (Hospital of the University of Pennsylvania, Philadelphie).

14.1 Plan et caractéristiques démographiques des études

Patients et stade de la maladie

Comme le montre le Tableau 2, plus de 90 % des patients traités par

présentaient un cancer de la prostate au stade C (cancer évolué) ou un cancer de la prostate au stade D1 ou D2 avec métastases.

Tableau 2 : Patients

Stade Nombre de patients

A ou B 18 C 174 C ou D 502 D 349 Non précisé 39 Total 1 082

. Un été incapables de le tolérer. Quelques patients avaient subi une orchiectomie ou une radiothérapie (Tableau 3).

Tableau 3 : Traitement antérieur

Traitement antérieur Nombre de patients

Aucun 809 Orchiectomie 76

253 Radiothérapie 16

Posologie et administration

a été administré par voie orale à 910 patients (84 %), tandis de cyprotérone, solution huileuse contenant 100 mg/mL

mg par voie Tableau 4, la dose quotidienne administrée par voie orale a doses allant de 200 à 300 mg par jour. Chez les patients ayant subi une orchiectomie, la dose était mg par jour par voie orale ou

toutes les deux semaines.

Tableau 4 : Dose

Médicament Dose Nombre de patients

Acétate de cyprotérone Orale 100 mg/jour 15

200 mg/jour 197 250 mg/jour 135 300 mg/jour 114 100 à 300 mg/jour 449 Acétate de cyprotérone i.m. 300 mg/semaine 172

Seuls 32 patients (3 %) ont reçu un autre médicament avec . Aucun autre

(Tableau 5).

Tableau 5 : Traitement concomitant

Traitement concomitant Nombre de patients

Aucun 529

mg) 32 Orchiectomie 521

14.2 Résultats des études

Effet sur la testostérone sérique et la phosphatase acide prostatique (PAP)

Tableau 6 : Effet sur la testostérone sérique et la phosphatase acide prostatique (PAP)

Paramètre Résultats

Testostérone sérique 7 Réduction de 70 à 90 % Phosphatase acide

prostatique 11 Normalisation chez 90 % des patients répondant au traitement

sur la testostérone sérique (Tableau 6). Il y a

à 300 mg par jour et les taux observés après une orchiectomie ont été atteints en une à quatre quand

Le dosage de la PAP a révélé que les valeurs se normalisaient systématiquement en très peu de temps chez les patients qui répondaient au traitement. De la même façon, en présence de signes de eau des valeurs normales.

Effet sur la tumeur primitive

sur la tumeur primitive a été évalué chez un total de 678 patients. De ceux- nts (65 %)

groupe (Tableau 7).

Un résultat positif a aussi été obtenu chez un pourcentage significatif (59 %), quoique plus faible, des patients ré

Tableau 7 : Effet sur la tumeur primitive

Groupe Nombre de

patients

Réponse de la tumeur primitive Nombre total de patients chez qui était positif Régression Stabilisation

Patients jamais traités 489 318 (65 %) 69 (14 %) 387 (79 %) Patients résistant à

189 112 (59 %) - 112 (59 %)

Effet sur les métastases

Tableau 8, la progression des métastases a été réduite chez 31 % des 216 patients jamais été traités, mais chez seulement 13 % des patients évaluables résistant à des taux sériques de testostérone, les métastases ont progressé pendant une période allant de plusieurs traitement par , la progression des métastases, et non la tumeur primitive, a été la principale cause de décès.

Tableau 8 : Effet sur les métastases

Groupe Nombre de

patients

Réponse des métastases Nombre total de patients chez qui était positif Régression Stabilisation

Patients jamais traités 216 67 (31 %) 82 (39 %) 149 (70 %) Patients résistant à

71 10 (13 %) 7 (10 %) 17 (23 %)

Effet sur la douleur

Le Tableau 9 donne la fréquence du soulagement de la douleur au cours de chacune des 13 études menées. On a observé un soulagement de la douleur chez environ 50 à 80 % des patients traités par sur la douleur correspondait à progression métastatique.

Tableau 9 : Soulagement de la douleur

Chercheur Fréquence du soulagement de la

douleur

D^r Bracci 172/216 D^r Giuliani 12/16 D^r Smith 12/25 D^r Scott 8/10 D^r Geller 8/10 D^r Mauermayer 38/58 D^r Wein 13/24 D^r Tveter 2/6 D^r Di Silverio 13/20 D^r Ah-Lan 9/16 D^r Pescatore 12/16 D^r Hermabessiere 2/4 D^r Bruchovsky 15/24 Total 316/425 = 74 %

Réponses subjectives et objectives

chez 70 % des 367 patients évaluables (Tableau 10).

Les évaluations objectives des rémissions figurant au Tableau 10 sont basées sur les critères du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Les meilleurs résultats ont été obtenus chez ceux des patients traités par

une rémission partielle ou complète pendant trois à cinq ans chez plus du tiers des patients traités par une rémission partielle ou complète chez 75 % des patients.

Tableau 10 : Réponses subjectives et objectives

Réponses subjectives

Nombre de patients évaluables amélioration^a

367 255 (70 %)

Traitement Groupe Nombre de

patients

Nombre de rémissions complètes ou partielles

Acétate de cyprotérone Patients jamais traités 270 134 (50 %)

Acétate de cyprotérone Patients résistant à

77 31 (44 %)

Acétate de cyprotérone/

orchiectomie

Patients jamais traités

et/ou résistant à

274 154 (60 %)

^a les critères de générale de la qualité de vie (soit prise de poids, soulagement de la douleur, etc.)

Taux de survie

Tableau 11 : Taux de survie

le Tableau 11, les taux de survie à 5 ans ont varié de 41 à 64 %. Le taux de survie à 3 ans des patients au stade D a été de 27 % et les taux de survie à 1 et 2 ans ont été de 15 à 80 %. Ces taux de survie ont en général représenté une amélioration par rapport aux résultats antérieurs produits

14.3 Études comparatives de biodisponibilité

Une étude de type croisé avec permutation, à dose unique (1 x 50 mg) a été menée auprès de sujets volontaires sains et à jeun, hommes et femmes, dans le but de comparer la biodisponibilité de RIVA-CYPROTERONE (Laboratoire Riva Inc.) ® (Bayer Inc., Canada). Le tableau qui suit présente un résumé

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

Acétate de cyprotérone

(1 x 50 mg)

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre ¹ Référence² Rapport des

Moyennes

géométriques

(%)

Intervalle de confiance à 90 %

AUC0-72 h

(ng.h/mL)

1843,70

1858,70 (24,31)

1934,41

1949,19 (23,75)

95,31 91,72 99,04

Cmax

(ng/mL)

135,47

139,41 (34,91)

145,15

149,23 (28,52)

93,33 86,69 100,48

Tmax§

(h)

2,33

(1,00-6,00)

2,33

(1,50-3,33)

Sans objet Sans objet

¹ RIVA-CYPROTERONE (acétate de cyprotérone) comprimé, 50 mg (Laboratoire Riva Inc.)

ANDROCUR^® (acétate de cyprotérone) comprimé, 50 mg (Bayer Inc., Canada)

³ Exprimé uniquement en médiane (fourchette)

En raison de la longue demi- _I et la T_1/2 avec précision à partir des données obtenues dans le cadre de cette étude.

15 MICROBIOLOGIE

RIVA-CYPROTERONE.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

de 2 à 10 mg/kg, acétate de cyprotérone causait chez le chien et le rat des anomalies hépatiques à type de changements prolifératifs, y compris augmentation du poids du foie, hypertrophie des cellules hépatiques avec augmentation du réticulum endoplasmique lisse et élévation de la transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT). À de fortes doses, soit de 50 à 100 mg/kg, on a aussi observé une hyperplasie nodulaire du foie et des hépatomes.

es) et des chiens (54 semaines), on a de cyprotérone administrées par voie orale de 4 mg/kg/jour et 10 mg/kg, respectivement. Dans les glandes surrénales de tous les chiens traités, on a aussi observé une atrophie marquée des zones fasciculée et réticulée, mais aucun changement de la zone glomérulée.

Toxicité aiguë

Le tableau suivant donne la DL₅₀ cyprotérone.

Tableau 12 :

Espèce animale Voie orale

(mg/kg)

Voie sous- cutanée (mg/kg)

Voie

intrapéritonéale

(mg/kg)

Voie intramusculaire

(mg/kg)

Souris > 6 000 > 5 000 > 4 000 - Rat > 4 000 1 500 1 000 - Chien > 3 000 - - > 100 (environ)

₅₀ ci-

considérée comme pratiquement non toxique. Les chiens ont également toléré les doses

Toxicité chronique

reproducteurs et des glandes surrénales, des anomalies des épreuves de laboratoire et des néoplasmes de divers tissus et organes chez les animaux étudiés.

Études de toxicité chronique

Tableau 13 : Études de toxicité chronique

Espèce

animale

Posologie et durée du traitement

Mortalité et observations cliniques et de laboratoire

Autopsie et

histopathologie

Rat 35/

sexe/dose

0, 10, 50 et 250 mg/kg par voie orale

pendant

78 semaines

250 mg/kg : hausse marquée du taux de mortalité.

50 et 250 mg/kg : diminution de 40 à 50 % de la prise de poids. Augmentation de la SGPT à 10 et 250 mg/kg chez les mâles et à 50 mg/kg chez les femelles.

du sang à 50 et

250 mg/kg chez les mâles. Augmentation du cholestérol dans tous les groupes traités.

Augmentation liée à la dose du poids du foie.

Augmentation du poids de la thyroïde, sauf chez les mâles recevant la plus faible dose.

Diminution liée à la dose du poids des gonades, des glandes surrénales, de la prostate, des vésicules séminales et de

Histopathologie : toxicité hépatique et rénale, moindre à 10 mg/kg et plus marquée à 50 et 250 mg/kg.

Altérations : nodules jaunes et foie tacheté (y compris hyperplasie et adénomes des cellules hépatiques et inclusions endoplasmiques), ainsi que décoloration des reins avec surface rugueuse.

Espèce animale

Posologie et durée du traitement

Mortalité et observations cliniques et de laboratoire

Autopsie et histopathologie

Rat 60/

sexe/dose

0, 0,04, 0,4 et 2 mg/kg

par voie orale pendant

104 semaines

Aucune mortalité liée au

médicament. Diminution liée à la dose de la prise de poids chez les mâles et augmentation liée à la dose de la prise de poids chez les femelles.

Diminution de la consommation

perte des poils chez les mâles recevant la plus forte dose.

et des érythrocytes à 0,4 et 2 mg/kg. Augmentation de la SGOT, de la SGPT et des phosphatases alcalines à 2 mg/kg.

À 2 mg

masses et/ou nodules sous-cutanés; décoloration du foie et nodules hépatiques; atrophie des testicules, des vésicules séminales et de la prostate. Ha

mammaires (adénomes et adénocarcinomes).

Souris

50/ sexe/ dose

0, 0,04, 0,4 et 2 mg/kg

par voie orale pendant

105 semaines

Aucune mortalité liée à la dose. Raréfaction et perte des poils à 2 mg/kg.

Légère réduction de la prise de poids à 2 mg/kg.

masses et/ou nodules cutanés et de

Aucune lésion inflammatoire, dégénérative, proliférative et/ou néoplasique liée au médicament. Beagle 4/ sexe/dose

0, 10, 32 et 100 mg/kg par voie orale

pendant

55 semaines

Aucune mortalité.

Sécrétion lacrymale excessive, réflexe pupillaire retardé, conjonctivite bénigne,

hyperémie des gencives,

distension abdominale, poils clairsemés et comportement plus calme. Épreuves de

laboratoire : légère hausse des phosphatases alcalines et de la SGPT à 100 mg/kg chez 2 chiens. Vitesse de sédimentation accélérée, légère réduction des lymphocytes avec augmentation des polynucléaires neutrophiles et diminution des éosinophiles.

Diminution du poids des glandes surrénales, des testicules et de la prostate chez tous les animaux traités

Diminution du poids des ovaires et de mg/kg.

Légère augmentation du poids du foie chez certains chiens.

Histopathologie : atrophie marquée des zones fasciculée et réticulée de la corticosurrénale, atrophie des testicules, absence de spermatogenèse, légère hyperplasie des cellules de Leydig, atrophie de la prostate, atrophie des glandes mammaires chez les mâles et les femelles.

Espèce

animale

Posologie et durée du traitement

Mortalité et observations cliniques et de laboratoire

Autopsie et histopathologie

Singe

rhésus 4

femelles/

dose

0, 0,04, 0,4 et 40 mg/kg par voie orale

pendant

12 semaines

Aucune mortalité ni

modification du comportement. Alopécie liée à la dose. Hausse

0,04 mg/kg.

Influence négative sur la coagulation à 0,4 mg et 40 mg/kg. Stimulation des cellules corticotropes à

0,4 mg/kg et plus.

Augmentation des cellules à prolactine et légère diminution des cellules gonadotropes. Galactorrhée chez tous les animaux traités.

Hypertrophie diffuse des cellules hépatiques et augmentation du réticulum endoplasmique lisse à 0,4 mg/kg et plus. Aux deux doses les plus élevées, 2 et 3 singes ont aussi parfois présenté des inclusions cytoplasmiques éosinophiles dans les cellules hépatiques.

Chez la plupart des animaux traités, de petits nodules mammaires palpables ont été observés dans le tissu glandulaire; à 40 mg/kg, une légère prolifération des canaux a aussi été observée.

Mutagenèse et cancérogenèse

in vitro (Salmonella typhimurium) ni in vivo (test du micronoyau chez le singe). Toutef

humains fraîchement isolés.

in vivo

hépatiques focales et possiblement prénéoplasiques, dans lesquelles les enzymes cellulaires étaient de foy -

dans le foie de rates transgéniques, ce qui témoigne de son pouvoir mutagène.

mammaires chez le rat (voir Tableau 14).

Toxicologie de la reproduction

Une atrophie des testicules, une absence de spermatogenèse, une légère hyperplasie des cellules de beagles. Une réduction du nombre de gestations a été observée chez des rates non traitées quand les mâles avaient reçu 40 mg

mâles. Les processus de différenciation dépendant de la testostérone sont touchés : des signes de féminisation de divers degrés de gravité apparaissent.

Tableau 14 : Étude sur la fertilité et la reproduction

Espèce

animale

Posologie et voie

Observations

Rats

24/sexe/dose

(2 générations)

0, 0,4, 4,0 et

40 mg/kg par voie orale

0,4 mg/kg :

médicament sans effet sur la fertilité des générations P1 et F1.

4 mg/kg :

diminution significative du poids des animaux, mais aucune altération du développement pré- et postnatal.

40 mg/kg :

diminution

moins de la moitié des femelles ont eu des portées. Aucune petits. Auc

Effet antiandrogène

À une dose de 10 ou 50 mg

des androgènes endogènes et exogènes dans la prostate.

glandes sexuelles annexes, de la prostate, des vésicules séminales et des glandes préputiales.

La spermatogenèse est inhibée de façon propor

est légère.

cartilages de conjugaison et la maturation osseuse.

Chez les animaux en gestation, le traitement par de cyprotérone entrave le développement des testostérone sont altérés : des signes de féminisation de gravité variable apparaissent.

Effet progestatif et antigonadotrope

Une dose totale de 0,003 mg -cutanée est environ 100 fois plus puissante que la progestérone pour le maintien de la grossesse (test de Clauberg). Comme

laire

au ¹⁴C sur le groupement méthylène ou carboxy.

• hydroxyacétate de cyprotérone dans les tissus et le plasma. La demi-

cyprotérone est longue chez la plupart des espèces (1 à 2 jours) et la substance est éliminée dans un cyprotérone dans

singe rhésus.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUITS DE SOUTIEN

1. 1. ANDROCUR® (comprimés d'acétate de cyprotérone, 50 mg), présentation no. 245903, monographie de produit. Bayer Inc. 13 mai 2021.