Rotateq : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

Table des matières

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ....................................... 2

Table des matières ................................................................................................................................... 2

Partie I : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ............................................................. 4

1 Indications ..................................................................................................................................... 4

1.1 Pédiatrie .......................................................................................................................................... 4

1.2 Gériatrie .......................................................................................................................................... 4

2 Contre-indications .......................................................................................................................... 4

4 Posologie et administration ............................................................................................................ 4

4.1 Considérations posologiques .......................................................................................................... 4

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique .................................................................... 4

4.3 Reconstitution ................................................................................................................................. 5

4.4 Administration ................................................................................................................................ 5

5 Surdose .......................................................................................................................................... 6

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement .............................................. 6

7 Mises en garde et précautions ........................................................................................................ 7

Généralités ................................................................................................................................................. 7

Cancérogenèse et mutagenèse .................................................................................................................. 9

7.1 Populations particulières ................................................................................................................ 9

7.1.1 Grossesse .................................................................................................................................... 9

7.1.2 Allaitement ................................................................................................................................. 9

7.1.3 Enfants et adolescents ............................................................................................................. 10

7.1.4 Personnes âgées ....................................................................................................................... 10

8 Effets indésirables .........................................................................................................................10

8.1 Aperçu des effets indésirables ...................................................................................................... 10

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ......................................................... 10

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ............ 10

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ................................. 13

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents............................................................................................................................................... 13 8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ........................................................................................ 13

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ............................................................. 14

9 Interactions médicamenteuses ......................................................................................................15

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ................................................................................. 15

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................................................ 16

10 Pharmacologie clinique ..................................................................................................................16

10.1 Mode d’action ............................................................................................................................... 17

10.4 Immunogénicité ............................................................................................................................ 18

11 Conservation, stabilité et mise au rebut .........................................................................................18

Partie II : Renseignements scientifiques ...................................................................................................19

13 Renseignements pharmaceutiques .................................................................................................19

14 Études cliniques .............................................................................................................................19

14.1 Études cliniques par indication ..................................................................................................... 19

15 Microbiologie ................................................................................................................................27

16 Toxicologie non clinique ................................................................................................................27

Renseignements destinés aux patient·e·s ................................................................................................28

Partie I : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

RotaTeq® (vaccin pentavalent oral à virus vivant contre le rotavirus) est indiqué pour la prévention de la gastro-entérite causée par les rotavirus des sérotypes G1, G2, G3, G4 et des sérotypes G contenant la protéine P1A[8] lorsqu’il est administré à des nourrissons de 6 à 32 semaines (voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement et 14 Études cliniques).

1.1 Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité de RotaTeq® chez les nourrissons de moins de 6 semaines ou de plus de 32 semaines n’ont pas été établies.

On dispose de donnée provenant d’études cliniques pour appuyer l’utilisation de RotaTeq® chez les nourrissons prématurés selon leur âge en semaines depuis leur naissance (voir 8 Effets indésirables).

1.2 Gériatrie

RotaTeq® n’est pas indiqué chez les adultes.

2 Contre-indications

RotaTeq® est contre-indiqué chez :

• les patients hypersensibles à ce vaccin ou à tout ingrédient de la formulation ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
• les patients qui présentent des symptômes révélateurs d’une hypersensibilité après avoir reçu une dose de RotaTeq®. Ces patients ne doivent pas recevoir d’autres doses de ce vaccin.
• les patients qui présentent une immunodéficience combinée grave. Des cas de gastro-entérite reliée au vaccin ont été rapportés après la commercialisation du produit chez des nourrissons présentant une immunodéficience combinée grave.

• les nourrissons qui présentent une malformation congénitale du tractus gastro-intestinal

  (p. ex., diverticule de Meckel) non corrigée pouvant les prédisposer à une intussusception.

• les nourrissons ayant des antécédents d’intussusception.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

RotaTeq® doit être administré par voie orale seulement. RotaTeq® ne doit jamais être injecté.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Le calendrier de vaccination des nourrissons comporte trois doses, administrées par voie orale, du vaccin liquide RotaTeq® prêt à utiliser.

La première dose de RotaTeq® doit être administrée à l’âge de 6 à 12 semaines et les autres doses à intervalles de 4 à 10 semaines entre les administrations, ce qui inclut un calendrier d’immunisation à 2, 4 et 6 mois.

Il n’y a aucune restriction quant à la consommation d’aliments ou de liquides, y compris le lait maternel, avant ou après l’administration de RotaTeq®.

RotaTeq® peut être administré à des nourrissons prématurés selon leur âge chronologique.

Si la dose administrée est incomplète, indépendamment de la raison (p. ex., le nourrisson crache ou régurgite le vaccin), il n’est pas recommandé de donner une autre dose. Le nourrisson doit recevoir les doses restantes selon le calendrier prévu.

4.3 Reconstitution

Solutions orales : On doit administrer le vaccin par voie orale sans le mélanger à d’autres vaccins ou solutions. Ne pas reconstituer ni diluer.

4.4 Administration

Chaque dose est présentée dans un tube doseur en plastique souple sans latex muni d’un bouchon dévissable permettant d’administrer le vaccin directement dans la bouche de l’enfant. Le tube doseur est présenté dans un sachet.

Pour administrer le vaccin :

Déchirez le sachet et retirez le tube doseur.

Enlevez le liquide qui se trouve dans l’embout distributeur en tenant le tube à la verticale et en tapotant le bouchon.

L’ouverture du tube doseur se fait en deux temps :

1. 1. Percez l’embout distributeur en tournant le bouchon dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’il n’y ait plus de jeu entre l’embout et le bouchon.
2. 2. Enlevez le bouchon en le tournant dans le sens contraire des aiguilles d’une montre.

Administrez la dose en versant doucement le liquide dans la bouche du nourrisson vers l’intérieur de la joue jusqu’à ce que le tube doseur soit vide. (Il peut rester une goutte dans l’embout du flacon doseur.)

Jetez le tube vide et le bouchon dans un récipient approuvé pour déchets biologiques, conformément aux règlements locaux.

5 Surdose

On a rapporté l’administration de doses plus élevées que la dose recommandée de RotaTeq®. En règle générale, le profil des effets indésirables signalés dans les cas de surdosage a été comparable à celui observé avec les doses recommandées de RotaTeq®.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour assurer la traçabilité des vaccins pour la tenue des dossiers de vaccination des patients ainsi que le contrôle de la sécurité, les professionnels de la santé doivent consigner l’heure et la date d’administration, la quantité de doses administrées (le cas échéant), le site anatomique et la voie d’administration, le nom commercial et le nom générique du vaccin, le numéro de lot du produit et la date de péremption.

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Formes posologiques :

RotaTeq® (vaccin pentavalent oral à virus vivant contre le rotavirus) est offert sous forme de solution stérile, pour administration orale, dans un tube à dose unique. La solution, de couleur jaune pâle et transparente, peut prendre une teinte rosée.

Composition :

Chaque dose de 2 mL renferme :

Ingrédients actifs : Souches réassorties des rotavirus humain-bovin des sérotypes G1, G2, G3, G4 et P1A[8]. Les quantités minimales de souches réassorties par dose à la fin de la durée de validité du vaccin sont les suivantes :

G1

G2

G3

G4

P1A[8]

2,2 × 10⁶ unités infectieuses 2,8 × 10⁶ unités infectieuses 2,2 × 10⁶ unités infectieuses 2,0 × 10⁶ unités infectieuses 2,3 × 10⁶ unités infectieuses

Autres ingrédients

Excipients

Saccharose

Citrate de sodium dihydraté

Phosphate de sodium monobasique monohydraté

Hydroxyde de sodium

Polysorbate 80

Diluant et milieu de culture cellulaire

1 080 mg

127 mg

29,8 mg

2,75 mg

0,17 à 0,86 mg

15 % (vol/vol)

Les souches réassorties sont mises en suspension dans une solution stabilisatrice tamponnée. Le vaccin ne renferme ni agent de conservation ni thimérosal.

Composants résiduels issus du processus de fabrication

Les souches réassorties sont cultivées sur cellules Vero au moyen de méthodes de culture tissulaire standard, en l’absence d’agents antifongiques. Le contenu en ADN cellulaire résiduel par dose du vaccin est inférieur à la limite supérieure recommandée (100 mcg/dose) par l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) pour les vaccins administrés par voie orale. Le vaccin peut également contenir des traces de sérum de veau fœtal.

Des fragments d’ADN du circovirus porcin (CVP) des types 1 et 2 ont été détectés dans RotaTeq®. Les matières d’origine porcine utilisées dans la fabrication du vaccin sont responsables de la présence de ces fragments d’ADN. Aucun cas de maladie attribuable au CVP-1 ou au CVP-2 n’a été observé chez l’humain.

Conditionnement

RotaTeq® est offert dans un tube doseur en plastique souple (polyéthylène basse densité) de 4 mL pour administration orale contenant une dose unique de 2 mL et muni d’un bouchon en plastique (polyéthylène haute densité) dévissable. Le tube doseur est présenté dans un sachet. Le contenant et l’embout distributeur ne contiennent pas de latex.

RotaTeq® est offert en boîte de 10 tubes doseurs à dose unique.

7 Mises en garde et précautions

Généralités

Des réserves de médicaments adéquats, y compris de l’épinéphrine injectable (1:1 000), devraient se trouver à portée de main en cas de réaction anaphylactique.

On ne dispose d’aucune donnée provenant d’études cliniques concernant l’innocuité et l’efficacité de RotaTeq® chez :

• les patients immunodéprimés, notamment

  • les sujets atteints d’un cancer ou ceux présentant une immunodépression attribuable à une autre cause;
  • les sujets recevant un traitement immunosuppressif;
• les patients infectés par le VIH;

• les patients qui ont reçu une transfusion de sang ou de dérivés sanguins, y compris des

  immunoglobulines, dans les 42 jours précédents.

Les nourrissons atteints de maladies graves ont été exclus des études. Cependant, un petit sous-groupe de nourrissons présentant une maladie grave (p. ex., fibrose kystique, retard de croissance, cancer, cardiopathie congénitale, neutropénie) ont reçu leur diagnostic après l’admission à l’étude. Aucune élimination fécale de rotavirus des souches contenues dans le vaccin n’a été décelée dans ce groupe. Les professionnels de la santé doivent évaluer les bienfaits par rapport aux risques potentiels avant d’administrer RotaTeq® à des nourrissons atteints de troubles médicaux graves, sans oublier cependant que presque tous les enfants présentent une infection naturelle par le rotavirus avant l’âge de 5 ans.

Dans les études cliniques, RotaTeq® n’a pas été administré aux nourrissons qui demeuraient avec des personnes immunodéprimées. Dans ces études, une élimination des virus contenus dans RotaTeq® a été observée dans les selles chez 8,9 % des sujets vaccinés, et ce, presque exclusivement dans la semaine suivant la première dose, chez 0 % des sujets après la deuxième dose et chez un seul patient après la troisième dose (0,3 %). La transmission de souches virales contenues dans le vaccin à des sujets-contacts non vaccinés a été observée après la commercialisation du produit. Par conséquent, il faut user de prudence si on doit administrer RotaTeq® à des enfants qui ont des contacts étroits avec des personnes immunodéprimées, notamment :

• des sujets atteints d’un cancer ou ceux présentant une immunodépression attribuable à une autre cause;
• des sujets recevant un traitement immunosuppressif.

Cependant, comme presque tous les enfants présentent une infection naturelle par le rotavirus avant l’âge de 5 ans, la vaccination des nourrissons pourrait réduire le risque d’exposition à une infection naturelle par le rotavirus chez les personnes immunodéprimées habitant avec un enfant vacciné. Le professionnel de la santé doit évaluer les risques potentiels par rapport aux bienfaits de la vaccination au moyen de RotaTeq® avant d’administrer le vaccin à des nourrissons qui ont des contacts étroits avec des personnes immunodéprimées.

Les nourrissons présentant une maladie gastro-intestinale évolutive, une diarrhée chronique ou un retard de croissance, ou des antécédents de troubles abdominaux congénitaux ou d’intussusception, n’ont pas été inclus dans les études cliniques. L’administration de RotaTeq® doit être envisagée avec prudence chez ces nourrissons lorsque, de l’avis du médecin, le report de la vaccination comporte un risque plus important.

Toute infection ou maladie fébrile aiguë peut constituer une raison de différer l’administration de RotaTeq® sauf si, de l’avis du médecin, le report de la vaccination comporte un risque plus important. Une faible fièvre ou une infection légère des voies respiratoires supérieures ne sont pas des contre-indications à la vaccination au moyen de RotaTeq®.

Comme pour tout vaccin, RotaTeq® ne procurera pas nécessairement une protection complète chez toutes les personnes vaccinées.

Les études cliniques n’étaient pas conçues pour évaluer le degré de protection conféré par une ou deux doses seulement de RotaTeq®. Les résultats d’analyses a posteriori d’une étude clinique d’envergure laissent croire que RotaTeq® prévient les hospitalisations et les consultations au service d’urgence en raison d’une gastro-entérite à rotavirus dès le 14^e jour après l’administration de la 1^re dose lors de l’administration de la série vaccinale de trois doses. Cependant, pour bénéficier du degré et de la durée de protection contre la gastro-entérite à rotavirus observés dans les études cliniques, les nourrissons doivent recevoir les trois doses.

On ne dispose d’aucune donnée clinique concernant l’administration de RotaTeq® après une exposition au rotavirus.

Dans une vaste étude clinique contrôlée par placebo intitulée REST (Rotavirus Efficacy and Safety Trial) [étude 006], au cours de laquelle 34 837 nourrissons ont été vaccinés et 34 788 ont reçu le placebo, RotaTeq® n’a pas été relié à une augmentation du risque d’intussusception comparativement au placebo (voir 8 Effets indésirables).

Dans une étude d’observation prospective réalisée aux États-Unis après la commercialisation du vaccin à l’aide d’une vaste base de données renfermant les demandes de remboursement pour frais médicaux, le risque d’intussusception ayant nécessité une consultation au service des urgences ou une hospitalisation dans les 30 jours suivant l’administration de toute dose du vaccin a été évalué chez 85 150 nourrissons ayant reçu au moins une dose de RotaTeq®. Pendant la période de suivi de 30 jours suivant la vaccination, on n’a observé aucune différence statistiquement significative quant au taux d’intussusception, comparativement au taux de base prévu (voir 8 Effets indésirables, 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Une étude a été réalisée aux États-Unis par le Vaccine Safety Datalink dans le but d’évaluer le taux d’intussusception 1 à 7 jours ou 1 à 30 jours après l’administration de RotaTeq®. Aucune hausse statistiquement significative du risque d’intussusception n’a été constatée dans ce groupe après toute dose ou après la première dose 1 à 7 jours ou 1 à 30 jours après la vaccination, comparativement au groupe témoin parallèle n’ayant pas reçu le vaccin (voir 8 Effets indésirables, 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Une analyse, utilisant une méthode de série de cas auto-contrôlés, a toutefois été effectuée auprès de nourrissons australiens vaccinés entre juin 2007 et décembre 2009 afin d’évaluer les cas d’intussusception survenus dans les 21 jours suivant toute administration d’un vaccin contre le rotavirus. Les données provisoires de cette étude indiquent la probabilité d’une légère augmentation du risque d’intussusception après l’administration de la première dose de RotaTeq® (voir 8 Effets indésirables, 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Les données issues de la pharmacovigilance à l’échelle mondiale ont signalé des cas d’intussusception associés temporellement à RotaTeq® (voir 8 Effets indésirables, 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Par mesure de précaution, les professionnels de la santé devraient surveiller tout symptôme révélateur d’une intussusception (douleur abdominale intense, vomissements persistants, selles sanguinolentes, ballonnements abdominaux ou forte fièvre). On doit aviser les parents/tuteurs de signaler sans délai de tels symptômes.

Cancérogenèse et mutagenèse

Les effets cancérogènes et mutagènes de RotaTeq® et ses effets potentiels sur la fertilité n’ont pas été évalués.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

RotaTeq® est un vaccin destiné aux enfants et n’est pas indiqué chez les adultes. Il n’y a pas eu d’études menées sur l’administration du vaccin chez des femmes ni d’études toxicologiques sur le développement et sur la reproduction chez les animaux.

7.1.2 Allaitement

Comme RotaTeq® est un vaccin destiné aux enfants et qu’il n’est pas indiqué chez les adultes, on ne dispose pas d’information sur l’innocuité du vaccin administré à des femmes qui allaitent.

7.1.3 Enfants et adolescents

Il a été démontré que RotaTeq® est généralement bien toléré et efficace pour prévenir la gastro-entérite à rotavirus lorsqu’il est administré à des nourrissons de 6 à 32 semaines (voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement pour connaître le calendrier de vaccination recommandé).

RotaTeq® peut être administré aux nourrissons prématurés selon leur âge chronologique. L’innocuité et l’efficacité de RotaTeq® chez les nourrissons de moins de 6 semaines ou de plus de 32 semaines n’ont pas été établies.

7.1.4 Personnes âgées

RotaTeq® n’est pas indiqué chez les adultes.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Dans trois études cliniques contrôlées par placebo (étude 006, étude 007 et étude 009), on a évalué 71 725 nourrissons parmi lesquels 36 165 avaient été vaccinés au moyen de RotaTeq® et 35 560 avaient reçu le placebo. On a communiqué avec les parents/tuteurs aux jours 7, 14 et 42 après chaque dose du vaccin afin de déceler les cas d’intussusception et tout autre effet indésirable grave.

Le vaccin a été généralement bien toléré.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre vaccin.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents Intussusception : Dans une vaste étude clinique contrôlée par placebo intitulée REST (Rotavirus Efficacy and Safety Trial) [étude 006], au cours de laquelle 34 837 nourrissons ont été vaccinés et 34 788 ont reçu le placebo, RotaTeq® n’a pas été relié à une augmentation du risque d’intussusception comparativement au placebo (voir le Tableau 2). On a effectué une surveillance active afin de dépister les cas potentiels d’intussusception aux jours 7, 14 et 42 après chaque dose et toutes les 6 semaines par la suite pour une période de 1 an après la première dose du vaccin. On n’a rapporté aucun cas confirmé d’intussusception au cours de la période de 42 jours suivant la première dose et il n’y a pas eu de concentration de cas parmi les sujets vaccinés, en aucun moment après chacune des doses. Après la période de surveillance de l’innocuité d’une durée de 1 an, 4 cas d’intussusception ont été rapportés chez des enfants qui avaient reçu le placebo au cours de l’étude.

Tableau 2 – Cas confirmés d’intussusception chez les sujets vaccinés au moyen de RotaTeq® comparativement aux sujets ayant reçu le placebo au cours de l’étude REST

^† Risque relatif et intervalle de confiance à 95 % fondés sur les critères d’arrêt du recrutement séquentiel des groupes utilisés dans l’étude REST.

Hématochézie : Parmi les effets indésirables, on a rapporté une hématochézie (sang dans les selles) chez 0,6 % (39/6 130) des patients vaccinés et 0,6 % (34/5 560) des sujets ayant reçu le placebo dans les 42 jours suivant l’une ou l’autre des doses. Une hématochézie a été rapportée à titre d’effet indésirable grave chez < 0,1 % (4/36 150) des patients vaccinés et < 0,1 % (7/35 536) des sujets ayant reçu le placebo dans les 42 jours suivant l’une ou l’autre des doses.

Effets indésirables graves : On a observé des effets indésirables graves chez 2,4 % des sujets vaccinés au moyen de RotaTeq® comparativement à 2,6 % des sujets qui avaient reçu le placebo dans la période de 42 jours après une dose dans les études cliniques de phase III avec RotaTeq®. Les effets indésirables graves les plus souvent rapportés avec RotaTeq® comparativement au placebo sont présentés ci-dessous :

bronchiolite (0,6 % pour RotaTeq® vs 0,7 % pour le placebo)

gastro-entérite (0,2 % pour RotaTeq® vs 0,3 % pour le placebo)

pneumonie (0,2 % pour RotaTeq® vs 0,2 % pour le placebo)

fièvre (0,1 % pour RotaTeq® vs 0,1 % pour le placebo)

infection urinaire (0,1 % pour RotaTeq® vs 0,1 % pour le placebo)

Décès : Cinquante-deux (52) décès ont été rapportés dans les études cliniques, soit 25 dans le groupe RotaTeq® et 27 dans le groupe placebo. La cause de décès la plus fréquente était le syndrome de mort subite du nourrisson (SMSN), observé chez 8 sujets du groupe RotaTeq® et 9 du groupe placebo.

Convulsions : Le Tableau 3 présente tous les cas de convulsions rapportés dans les études de phase III avec RotaTeq® (selon le groupe et l’intervalle après la dose).

Tableau 3 – Cas de convulsions rapportés en fonction de l’intervalle après l’une ou l’autre des doses dans les études de phase III avec RotaTeq®

Des convulsions ont été rapportées à titre d’effets indésirables graves survenus chez < 0,1 % (27/36 150) des enfants vaccinés et < 0,1 % (18/35 536) des sujets ayant reçu le placebo (différence non significative). Dix cas de convulsions fébriles ont été rapportés à titre d’effets indésirables graves, 5 dans le groupe vaccin et 5 dans le groupe placebo.

Maladie de Kawasaki : Des cas de maladie de Kawasaki ont été rapportés dans les études cliniques de phase III chez < 0,1 % (5/36 150) des patients vaccinés et < 0,1 % (1/35 536) des sujets ayant reçu le placebo dans les 42 jours suivant l’une ou l’autre des doses (différence non significative sur le plan statistique).

Effets indésirables recherchés expressément indépendamment du lien de causalité : Les parents/tuteurs des 11 711 nourrissons (6 138 sujets vaccinés au moyen de RotaTeq®) dans les trois études ont utilisé un carnet de vaccination pour consigner quotidiennement la température corporelle de l’enfant et tout épisode de diarrhée et de vomissements pendant la première semaine après chaque dose du vaccin. Le Tableau 4 présente un sommaire de la fréquence de ces effets indésirables, indépendamment de la cause. Tableau 4 – Effets indésirables recherchés expressément au cours de la première semaine après les doses 1, 2 et 3 (rapport détaillé chez la cohorte concernant l’innocuité)

Bien que l’on ait observé une fréquence supérieure de température élevée chez les sujets vaccinés par rapport aux enfants ayant reçu le placebo dans l’étude 007, l’incidence de température élevée selon les données regroupées des études 006, 007 et 009 était comparable dans tous les groupes, comme on peut le voir dans le Tableau 4.

Comparaison de la fréquence des effets indésirables reliés au vaccin et au placebo : Les parents et les tuteurs de ces 11 711 nourrissons devaient aussi rapporter la présence de tout autre effet indésirable dans le carnet de vaccination pendant une période de 42 jours après chaque dose. Dans l’ensemble, on a observé des effets indésirables reliés au vaccin ou au placebo chez 47 % des nourrissons ayant reçu RotaTeq® et chez 45,8 % des sujets ayant reçu le placebo. Les effets indésirables les plus courants rapportés à une fréquence supérieure dans le groupe vaccin comparativement au groupe placebo ont été la fièvre (20,9 %), la diarrhée (17,6 %) et les vomissements (10,1 %).

Le Tableau 5 présente les effets indésirables reliés au vaccin observés chez les nourrissons vaccinés au moyen de RotaTeq® à une fréquence d’au moins 0,3 % supérieure à celle notée chez les sujets ayant reçu le placebo.

Tableau 5 – Effets indésirables (incidence ≥ 1 %) observés chez les nourrissons vaccinés au moyen de RotaTeq® à une fréquence d’au moins 0,3 % supérieure à celle notée chez les sujets ayant reçu le placebo

L’administration d’autres vaccins homologués était permise dans toutes les études. L’innocuité de RotaTeq® administré de façon concomitante avec des vaccins homologués prédéterminés, tels le vaccin contre Haemophilus influenzae de type b et le vaccin contre l’hépatite B, le vaccin contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche (acellulaire) [DCaT], le vaccin inactivé contre la poliomyélite (VPI), le vaccin antipneumococcique conjugué et des vaccins hexavalents, a été évaluée dans les 3 études de phase III contrôlées par placebo. Au cours d’études contrôlées ultérieures, on a évalué l’innocuité et l’immunogénicité de RotaTeq® administré de façon concomitante avec le vaccin oral contre la poliomyélite, le vaccin antiméningococcique C conjugué et le vaccin hexavalent. L’administration concomitante de RotaTeq® avec ces vaccins a été bien tolérée dans ces études. En règle générale, la fréquence des effets indésirables a été similaire, que les vaccins aient été administrés de façon concomitante ou avec un placebo.

Autres effets indésirables : Dans l’ensemble, la fréquence globale des otites moyennes et des bronchospasmes a été plus élevée chez les sujets vaccinés que chez ceux ayant reçu le placebo (14,5 % vs 13,0 % et 1,1 % vs 0,7 %, respectivement); cependant, dans les cas considérés par l’investigateur de l’étude comme reliés au vaccin ou au placebo, l’incidence était la même dans les deux groupes à la fois pour l’otite moyenne (0,3 %) et le bronchospasme (< 0,1 %).

Innocuité chez les nourrissons prématurés : Dans l’étude REST, on a administré RotaTeq® ou un placebo à 2 070 nourrissons prématurés (25 à 36 semaines d’âge gestationnel, âge médian : 34 semaines) selon leur âge en semaines depuis leur naissance. Tous les nourrissons prématurés ont été suivis en vue de déceler des effets indésirables graves et un sous-groupe de 308 nourrissons ont été suivis en vue de déceler tout effet indésirable. On a rapporté 4 décès tout au long de l’étude, 2 parmi les nourrissons vaccinés (1 cas de SMSN et 1 cas d’accident de la route) et 2 parmi les sujets ayant reçu le placebo (1 cas de SMSN et 1 de cause inconnue). Aucun cas d’intussusception n’a été rapporté. Des effets indésirables graves sont survenus chez 5,5 % des nourrissons vaccinés et 5,8 % des sujets ayant reçu un placebo. L’effet indésirable grave le plus fréquent était une bronchiolite rapportée chez 1,4 % des nourrissons vaccinés et 2,0 % des sujets ayant reçu le placebo. On a demandé aux parents/tuteurs de consigner quotidiennement la température corporelle de l’enfant et tout épisode de vomissements et de diarrhée pendant la première semaine après chaque dose du vaccin. Le Tableau 6 présente la fréquence de ces effets indésirables et de l’irritabilité au cours de la première semaine après chacune des trois doses.

Tableau 6 – Effets indésirables recherchés expressément au cours de la première semaine après les doses 1, 2 et 3 chez les nourrissons prématurés

Effets indésirables

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Infections et infestations : On a observé une rhinopharyngite chez 0,6 % des nourrissons vaccinés et 0,3 % des sujets ayant reçu un placebo; il s’agit du seul effet indésirable moins fréquent (incidence < 1 %) relié au vaccin qui ait été rapporté à une fréquence d’au moins 0,3 % supérieure chez les nourrissons vaccinés que chez les sujets ayant reçu le placebo.

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions des essais cliniques

Comme aucune analyse de laboratoire n’a été effectuée de façon systématique au cours des études cliniques, on ne dispose pas de données concernant les anomalies dans les résultats des analyses de laboratoire.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rapportés spontanément au cours de la période d’utilisation qui a suivi l’homologation de RotaTeq®. Comme ces effets ont été signalés de façon volontaire dans une population dont on ne connaît pas la taille, il est impossible d’estimer avec précision leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au vaccin.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Angiœdème, urticaire

Troubles du système immunitaire : Réaction anaphylactique

Infections et infestations : Maladie de Kawasaki

Troubles gastro-intestinaux : Gastro-entérite reliée à l’excrétion du virus contenu dans le vaccin. Intussusception : une augmentation des cas rapportés d’intussusception dans les 1 à 7 jours suivant la vaccination a été observée, en particulier après l’administration de la 1^re dose.

Études de pharmacovigilance

Étude de surveillance de l’innocuité après la commercialisation du produit

Dans une étude d’observation prospective réalisée aux États-Unis après la commercialisation du vaccin à l’aide d’une vaste base de données renfermant les demandes de remboursement pour frais médicaux, le risque d’intussusception ou de maladie de Kawasaki ayant nécessité une consultation au service des urgences ou une hospitalisation dans les 30 jours suivant l’administration de toute dose du vaccin a été évalué chez 85 150 nourrissons ayant reçu au moins une dose de RotaTeq®. Les dossiers médicaux ont été analysés pour confirmer les diagnostics. De plus, l’innocuité globale du vaccin a été suivie en effectuant une recherche électronique sur toutes les consultations au service des urgences et les hospitalisations dans la base de données informatisée des dossiers médicaux. L’étude comptait également un comité externe et indépendant de surveillance de l’innocuité.

Pendant la période de suivi de 30 jours suivant la vaccination, on n’a observé aucune différence statistiquement significative quant aux taux d’intussusception ou de maladie de Kawasaki, comparativement aux taux de base prévus. On a également comparé le risque de ces effets indésirables durant la période de suivi de 30 jours chez des nourrissons recevant RotaTeq® (n = 85 150; 17 433 personnes-années de suivi) et des nourrissons d’un groupe témoin parallèle ayant reçu le vaccin contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche (acellulaire) [DCaT], mais non RotaTeq® (n = 62 617; 12 339 personnes-années de suivi). Six cas confirmés d’intussusception ont été observés parmi les nourrissons vaccinés au moyen de RotaTeq®, comparativement à cinq cas dans le groupe témoin parallèle ayant reçu le vaccin DCaT (risque relatif = 0,8; IC à 95 % : 0,22 à 3,52). Les dossiers médicaux ont confirmé un seul cas de maladie de Kawasaki parmi les nourrissons vaccinés au moyen de RotaTeq® et un seul cas parmi ceux du groupe témoin parallèle ayant reçu le vaccin DCaT (risque relatif = 0,7; IC à 95 % : 0,01 à 55,56). Le comité de surveillance de l’innocuité n’a décelé aucun problème particulier dans les analyses d’innocuité générale (voir 7 Mises en garde et précautions).

Étude du Vaccine Safety Datalink

Une autre étude a été réalisée aux États-Unis par le Vaccine Safety Datalink (une collaboration conjointe entre les Centers for Disease Control and Prevention et huit organismes de gestion intégrée des soins de santé). Cette étude visait à évaluer le taux d’intussusception 1 à 7 jours ou 1 à 30 jours après l’administration du vaccin à 850 293 enfants ayant reçu au moins une dose de RotaTeq®. Aucune hausse statistiquement significative du risque d’intussusception n’a été constatée dans ce groupe après toute dose ou après la première dose 1 à 7 jours ou 1 à 30 jours après la vaccination, comparativement au groupe témoin parallèle n’ayant pas reçu le vaccin.

Analyse d’une série de cas d’intussusception signalés en Australie

Une analyse, utilisant une méthode de série de cas auto-contrôlés, a été effectuée auprès de nourrissons australiens vaccinés entre juin 2007 et décembre 2009 afin d’évaluer les cas d’intussusception survenus dans les 21 jours suivant toute dose administrée de vaccins contre le rotavirus. Les données provisoires de cette étude indiquent la probabilité d’une légère augmentation du risque d’intussusception après l’administration de la première dose de RotaTeq® (IR de 4,12; IC à 95 % : 1,26 à 13,48; p = 0,02). Cette étude a également permis de mettre en évidence la probabilité d’un risque élevé au cours des 8 à 21 jours suivant l’administration de la première dose du vaccin RotaTeq®.

Programme PRISM

L’association temporelle entre l’administration du vaccin RotaTeq® et les cas d’intussusception a été évaluée par le programme PRISM (Post-licensure Rapid Immunization Safety Monitoring), un programme de surveillance électronique active de trois régimes d’assurance santé des États-Unis.

On a évalué l’administration de plus de 1,2 million de doses du vaccin RotaTeq® (dont 507 000 premières doses) à des nourrissons âgés de 5 à 36 semaines. De 2004 à 2011, les cas potentiels d’intussusception (en milieu hospitalier ou au service des urgences) ainsi que les cas d’exposition au vaccin ont été repérés grâce à un processus électronique et à des codes diagnostiques. On a étudié les dossiers médicaux afin de confirmer les cas d’intussusception et l’état de vaccination.

Des protocoles d’études de cohortes et des périodes de risque des cas auto-contrôlés (avec ajustements en fonction de l’âge) ont été utilisés afin d’évaluer le risque d’intussusception. Les intervalles de risque évalués étaient 1 à 7 jours et 1 à 21 jours après la vaccination. On a observé des cas d’intussusception en association temporelle avec RotaTeq® durant les 21 jours suivant l’administration de la première dose du vaccin, avec une concentration des cas au cours des 7 premiers jours. Selon les résultats de l’analyse, il y aurait, dans les 21 jours suivant l’administration de la première dose de RotaTeq®, environ 1 à 1,5 cas excédentaire d’intussusception par 100 000 nourrissons américains vaccinés. On a estimé qu’aux États-Unis, le taux de base d’hospitalisations attribuables à l’intussusception au cours de la première année de vie était d’environ 34 cas par 100 000 nourrissons.

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Il n’y a pas d’interactions médicamenteuses connues (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Les traitements immunosuppressifs peuvent réduire la réponse immunitaire aux vaccins. L’interaction potentielle de ces traitements avec RotaTeq® n’est pas connue.

9.4 Interactions médicament-médicament

Utilisation avec d’autres vaccins

Dans les études cliniques, RotaTeq® a été administré avec d’autres vaccins pédiatriques utilisés systématiquement. La réponse immunitaire à la suite de l’administration concomitante de RotaTeq® et du vaccin contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche (acellulaire) [DCaT], du vaccin contre la poliomyélite (inactivé) [VPI], du vaccin conjugué contre Haemophilus influenzae de type b (Hib), du vaccin contre l’hépatite B et du vaccin antipneumococcique conjugué a été étudiée chez un sous-groupe de l’étude 006. Les réponses immunitaires contre les vaccins mentionnés n’ont pas été affectées par l’administration de RotaTeq®.

Dans des études contrôlées ultérieures, on a évalué l’innocuité et l’immunogénicité de RotaTeq® administré de façon concomitante avec le vaccin antiméningococcique C conjugué ou le vaccin hexavalent (DCaT, VPI, Hib et hépatite B).

Dans l’étude sur l’administration concomitante de RotaTeq® avec le vaccin hexavalent, on a évalué la réponse immunitaire au polysaccharide capsulaire d’Haemophilus influenzae de type b (Hib) [polyribosylribitol phosphate ou PRP] et à l’antigène de surface de l’hépatite B (AgHBs). L’administration concomitante de RotaTeq® n’a pas affecté la réponse immunitaire au PRP et à l’AgHBs.

Dans l’étude sur l’administration concomitante de RotaTeq® avec le vaccin antiméningococcique C conjugué, on a évalué la réponse au méningocoque du groupe C. L’administration concomitante de RotaTeq® n’a pas affecté la réponse immunitaire au méningocoque du groupe C.

Les résultats d’une étude distincte indiquent que l’administration concomitante de RotaTeq® et du vaccin oral contre la poliomyélite (VPO) ne modifie pas la réponse immunitaire aux antigènes du virus de la poliomyélite, mais qu’elle pourrait réduire la réponse à RotaTeq®. La réponse immunitaire à RotaTeq® n’est pas modifiée lorsque le VPO est administré deux semaines après RotaTeq®.

L’administration concomitante de RotaTeq® et de ces vaccins pédiatriques a été bien tolérée.

10 Pharmacologie clinique

Le rotavirus est la principale cause de gastro-entérite aiguë grave chez les nourrissons et les jeunes enfants dans les pays industrialisés et les pays en voie de développement. En l’absence d’un traitement précoce au moyen de l’administration de liquides par voie orale ou intraveineuse, la gastro-entérite à rotavirus peut causer une déshydratation potentiellement fatale. D’autres virus peuvent causer une gastro-entérite, mais il a été démontré que le rotavirus est directement responsable de la majorité des cas de gastro-entérite nécessitant des soins médicaux.

La gastro-entérite à rotavirus est une maladie universelle qui touche plus de 95 % des nourrissons et des jeunes enfants avant l’âge de 5 ans, indépendamment de leur statut socio-économique ou des conditions environnementales. Comme presque tous les enfants sont infectés par le rotavirus tôt dans la vie, le nombre de consultations au bureau du médecin et d’hospitalisations reliées à cet agent pathogène a un impact important sur l’utilisation des ressources de soins de santé. La gastro-entérite à rotavirus a un caractère saisonnier dans les climats tempérés, les épidémies survenant durant l’hiver, et est généralement endémique dans les zones tropicales et subtropicales.

Le rotavirus est physiquement résistant et peut survivre sur les objets pendant plus de 60 minutes. La voie féco-orale est considérée comme le principal mode de transmission du rotavirus, bien que d’autres voies entrent probablement aussi en jeu, comme l’indique le fait que l’infection par le rotavirus est très répandue et que la transmission féco-orale n’est pas démontrée dans tous les cas.

Dans l’ensemble, on estime que 138 millions d’enfants contractent une gastro-entérite à rotavirus chaque année, entraînant 25 millions de consultations médicales, 2,1 millions d’hospitalisations et entre 352 000 et 592 000 décès. Aux États-Unis, on estime à 3,5 millions le nombre d’enfants qui contractent une gastro-entérite à rotavirus chaque année, entraînant 500 000 consultations au cabinet du médecin, 55 000 hospitalisations et entre 20 et 102 décès. Le taux le plus élevé d’hospitalisations survient chez les nourrissons et les jeunes enfants de 6 à 35 mois.

Le rotavirus est responsable d’environ 28 % à 78 % des hospitalisations en raison d’une diarrhée chez les jeunes enfants à l’échelle mondiale, indépendamment de la région géographique et de la saison. Aux États-Unis, 1 enfant sur 8 doit consulter un médecin et 1 sur 73 est hospitalisé en raison d’une gastro-entérite à rotavirus avant l’âge de 5 ans.

De même, au Canada, la diarrhée reliée au rotavirus est une importante cause d’utilisation des ressources de soins de santé, notamment l’hospitalisation. Dans une étude démographique prospective menée dans la région de Toronto, entre 1 sur 106 et 1 sur 160 enfants sont hospitalisés avant l’âge de 5 ans en raison d’une infection par le rotavirus. Le taux réel d’hospitalisations pourrait être plus élevé que ces estimations puisque les consultations au service d’urgence et les hospitalisations de courte durée n’ont pas été totalement évaluées dans cette étude.

Selon deux études distinctes menées au cours de différentes saisons d’infections par le rotavirus, environ 78 % des épisodes de gastro-entérite chez de jeunes enfants hospitalisés au cours de la période de prévalence maximale, soit en hiver et au printemps, étaient attribuables au rotavirus. Parmi les enfants hospitalisés, la fréquence des vomissements lors de l’admission et le pourcentage des patients qui avaient besoin d’une réhydratation par voie intraveineuse étaient plus élevés chez ceux qui avaient des résultats positifs au test de dépistage du rotavirus que chez ceux qui avaient des résultats négatifs. En plus des hospitalisations, l’infection par le rotavirus est responsable de consultations au cabinet du pédiatre et, dans ces cas, plus de 20 % des enfants doivent se rendre à l’hôpital pour y recevoir des soins additionnels.

Selon une étude menée récemment dans la région de Toronto visant à évaluer les cas de diarrhée reliée au rotavirus dans les services d’urgence, les cabinets de pédiatres et les garderies, la durée moyenne de la maladie a varié de 5,8 à 6,1 jours.

Bien que le nombre de décès attribuables à une infection par le rotavirus puisse être sous-estimé parce que le dépistage du rotavirus n’est pas effectué de façon systématique, le nombre de décès au Canada correspond proportionnellement au nombre estimé aux États-Unis, soit entre 20 et 102 décès annuellement.

Les adultes qui sont en contact avec des nourrissons infectés présentent un risque particulièrement élevé d’infection par le rotavirus. Les données de deux études canadiennes récentes ont montré que les taux de diarrhée chez les membres d’une même famille dans les 2 semaines avant et après une exposition à des cas de diarrhée reliée au rotavirus chez des enfants < 3 ans étaient les suivants : 65 % à 74 % chez d’autres enfants de moins de 3 ans, 38 % à 43 % chez les personnes de 3 à 18 ans et 29 % à 35 % chez les sujets de plus de 18 ans.

10.1 Mode d’action

La protection conférée par une infection naturelle par le rotavirus est en grande partie spécifique de sérotypes. Les sérotypes G1, G2, G3, G4 et P1A[8] du rotavirus humain ont été choisis pour la fabrication de RotaTeq® car ils ont causé près de 90 % des infections par le rotavirus en Amérique du Nord, en Europe et en Australie et plus de 88 % des infections par le rotavirus dans le monde entre 1973 et 2003. Dans la région de Toronto, la plupart des souches de rotavirus décelées dans des échantillons de selles entre novembre 1997 et juin 1998 étaient de sérotypes G1 (65 %) et G2 (31 %), avec quelques cas sporadiques reliés aux sérotypes G3, G4 et G9. Le mécanisme immunologique exact par lequel RotaTeq® confère une protection contre la gastro-entérite à rotavirus n’est pas connu. Des études laissent présumer que la combinaison de plusieurs facteurs serait importante dans l’établissement d’une immunité contre le rotavirus, notamment la production d’anticorps neutralisants contre les protéines G de la capside virale externe, les IgA sériques et sécrétoires et d’autres réponses locales au niveau des muqueuses (voir 10.4 Immunogénicité).

10.4 Immunogénicité

Aucun lien entre la production d’anticorps contre les rotavirus contenus dans RotaTeq® et la protection contre la gastro-entérite à rotavirus n’a encore été établi. Cependant, RotaTeq® déclenche la production d’anticorps qui neutralisent les sérotypes G1, G2, G3, G4 et P1A[8] du rotavirus humain. Dans les études cliniques de phase III, 92,9 % à 100 % des sujets vaccinés au moyen de RotaTeq® ont présenté une augmentation significative des titres sériques d’IgA anti-rotavirus après avoir reçu les trois doses du vaccin.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Au cours de l’entreposage et du transport, le vaccin doit être réfrigéré et conservé à une température se situant entre 2 °C et 8 °C. Craint la lumière. Le vaccin doit être utilisé avant la date de péremption.

RotaTeq® doit être administré le plus tôt possible après son retrait du réfrigérateur. Lorsqu’il n’est pas réfrigéré, le vaccin ne doit pas être exposé au gel et doit être conservé à une température de 25 °C ou moins. Dans ces conditions, on peut différer la vaccination pour une période maximale de 4 heures.

Pour de plus amples renseignements concernant la stabilité du vaccin dans des conditions autres que celles qui sont recommandées, veuillez téléphoner au 1-800-567-2594.

Il faut jeter le vaccin non utilisé dans un récipient approuvé pour déchets biologiques, conformément aux règlements locaux.

Partie II : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : vaccin pentavalent oral à virus vivant contre le rotavirus

Caractéristiques du produit :

RotaTeq® est un vaccin pentavalent oral à virus vivant indiqué pour la prévention de la gastro-entérite à rotavirus. Ce vaccin renferme 5 souches réassorties de rotavirus vivant. Les souches mères des souches virales réassorties ont été isolées chez des hôtes humains et bovins. Quatre des souches virales réassorties expriment une des protéines VP7 (sérotype G1, G2, G3 ou G4) de la capside virale externe des souches mères du rotavirus humain et la protéine de fixation VP4 (sérotype P7[5]) de la souche mère du rotavirus bovin. La cinquième souche virale réassortie exprime la protéine de fixation VP4 (sérotype P1A[8]) de la souche mère du rotavirus humain et la protéine VP7 (sérotype G6) de la capside virale externe de la souche mère du rotavirus bovin (voir le Tableau 7).

Tableau 7 – Détails sur la composition des souches réassorties

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Tableau 8 – Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur une indication en particulier

Les chiffres représentent la puissance globale par dose des 5 souches virales réassorties.

^† Unités infectieuses

* Lots combinés

Efficacité : Dans l’ensemble, 71 942 nourrissons en bonne santé ont été répartis au hasard dans le cadre de trois études cliniques de phase III contrôlées par placebo menées à l’échelle internationale. Les données démontrant l’efficacité de RotaTeq® dans la prévention de la gastro-entérite à rotavirus sont issues des dossiers de 6 983 de ces nourrissons aux États-Unis (y compris des nourrissons des populations Navajo et White Mountain Apache) et en Finlande qui ont participé à deux de ces études : l’étude REST (Rotavirus Efficacy and Safety Trial) et l’étude 007. La majorité des sujets (environ 68 %) inscrits dans ces études étaient de race blanche. Dans ces études, les évaluations de l’efficacité portaient sur 1) l’efficacité contre la gastro-entérite à rotavirus de toute intensité et 2) l’efficacité contre la gastro-entérite grave à rotavirus (voir le Tableau 9). Les répercussions sur le recours aux services de soins de santé en raison d’une gastro-entérite à rotavirus, y compris les hospitalisations et les consultations au service d’urgence, ont également été évaluées chez 68 038 nourrissons vaccinés au cours de l’étude REST et dans un sous-groupe de 20 736 nourrissons de la cohorte finlandaise répartis au hasard dans l’étude REST et ayant participé à l’étude de prolongation. Les nourrissons ont été suivis pendant une période maximale de deux ans au cours de l’étude REST et pendant une période maximale de trois ans après la vaccination dans le cadre de l’étude de prolongation. Aucune donnée sur l’innocuité n’a été recueillie pendant l’étude de prolongation. La réduction du nombre de visites systématiques chez un médecin et des jours de travail perdus par les parents/le tuteur légal a également été évaluée au cours de l’étude REST. Le vaccin a été administré selon un calendrier de 3 doses, la première dose étant administrée à l’âge de 6 à 12 semaines et les doses subséquentes à intervalles de 4 à 10 semaines. La troisième dose a été administrée à des nourrissons jusqu’à l’âge de 32 semaines. L’allaitement maternel et l’administration concomitante d’autres vaccins pédiatriques homologués, à l’exception du vaccin oral contre la poliomyélite (VPO), ont été permis dans toutes les études de phase III.

Selon la définition d’une gastro-entérite à rotavirus utilisée dans les études visant à déterminer l’efficacité du vaccin, les deux critères suivants devaient être respectés : 1) au moins trois (3) selles aqueuses ou plus molles que normalement dans une période de 24 heures ou des vomissements incoercibles, ou les deux et 2) la détection de l’antigène du rotavirus dans un échantillon de selles dans les 14 jours suivant l’apparition des symptômes.

Comme on peut le voir au Tableau 9, RotaTeq® s’est révélé efficace contre la gastro-entérite à rotavirus de toute intensité et contre la gastro-entérite grave à rotavirus. Les analyses d’efficacité ont inclus les cas survenant au moins 14 jours après la troisième dose. Une gastro-entérite grave était définie par un indice numérique > 16 points sur une échelle de 24 points. Le système de cotation permettait d’évaluer les manifestations cliniques de la gastro-entérite à rotavirus en tenant compte de la durée et de l’intensité de la fièvre, des vomissements, de la diarrhée et des modifications comportementales. Le système de cotation a été validé de façon à correspondre à l’évaluation des médecins concernant l’intensité de ces signes et symptômes.

Au cours de la première saison d’infections par le rotavirus après la vaccination, on a observé un taux d’efficacité de 98,2 % contre les gastro-entérites graves causées par des rotavirus de type sauvage des sérotypes G1, G2, G3 et G4 contenus dans le vaccin et de 73,8 % contre les gastro-entérites à rotavirus de toute intensité (voir le Tableau 9). Le vaccin a été spécialement conçu pour prévenir les gastro-entérites causées par des rotavirus des sérotypes G individuels contenus dans le vaccin (soit G1, G2, G3 et G4). Le rotavirus de sérotype P1A[8] a été ajouté au vaccin afin de conférer une protection croisée potentielle contre les rotavirus de sérotypes G autres que ceux contenus dans le vaccin mais qui seraient porteurs de la protéine P1A[8]. Selon des données limitées, l’efficacité contre une gastro-entérite de toute intensité causée par un rotavirus d’un sérotype G non contenu dans le vaccin (G9) a été de 74,1 %. Tableau 9 – Efficacité de RotaTeq® contre les gastro-entérites causées par un rotavirus d’un sérotype G contenu dans le vaccin (G1, G2, G3 ou G4) tout au long de la première saison d’infections à rotavirus après la fin de la vaccination

* Significatif du point de vue statistique

Recours à l’hospitalisation, aux consultations au service d’urgence et aux consultations non urgentes pour les nourrissons : RotaTeq® a permis de réduire le taux d’hospitalisations, de consultations au service d’urgence et de consultations non urgentes. La réduction des hospitalisations et des consultations au service d’urgence en raison d’une gastro-entérite causée par des rotavirus des sérotypes G1-G4 a été évaluée chez 68 038 nourrissons vaccinés pendant l’étude REST (cohorte sur l’innocuité) et dans un sous-groupe de 20 736 nourrissons de la cohorte finlandaise répartis au hasard (20 732 nourrissons vaccinés) dans l’étude REST qui ont participé à l’étude de prolongation. Les nourrissons ont été suivis pendant deux ans au cours de l’étude REST et pendant trois ans après la vaccination dans le cadre de l’étude de prolongation. Au cours de la troisième année (RotaTeq® : n = 3 112; placebo : n = 3 126), on n’a observé aucun recours aux services de soins de santé en raison d’une gastro-entérite à rotavirus dans le groupe vaccin, et un seul recours (non identifiable) dans le groupe placebo. Le nombre de consultations non urgentes a également été évalué sur une période maximale de 2 ans après la vaccination dans la cohorte sur l’efficacité de l’étude REST (n = 5 673). Le Tableau 10 présente le taux de réduction du recours aux services de soins de santé. Le Tableau 11 présente la réduction du taux d’hospitalisations et de consultations au service d’urgence pour une gastro-entérite à rotavirus selon le sérotype identifié dans les échantillons de selles recueillis pendant l’étude REST et l’étude de prolongation.

Tableau 10 – Nombre de recours aux services de soins de santé et taux de réduction des gastro-entérites causées par des rotavirus des sérotypes G contenus dans le vaccin dans l’étude REST et dans l’étude de prolongation regroupées

* N = 68 038 nourrissons (34 035 dans le groupe vaccin et 34 003 dans le groupe placebo) suivis pendant une période maximale de 2 ans dans le cadre de l’étude REST. Au total, 20 732 nourrissons finlandais vaccinés pendant l’étude REST (10 367 patients vaccinés et 10 365 sujets ayant reçu le placebo) ont été suivis pendant une période maximale de 3 ans après la vaccination dans le cadre de l’étude de prolongation. On n’a observé aucun cas identifiable de gastro-entérite à rotavirus ayant conduit à une hospitalisation ou à une consultation au service d’urgence au cours de l’année 3 de l’étude de prolongation, chez les 6 238 sujets vaccinés (3 112 patients vaccinés et 3 126 sujets ayant reçu le placebo).

** N = 5 673 nourrissons (2 834 dans le groupe vaccin et 2 839 dans le groupe placebo) suivis pendant une période maximale de 2 ans dans le cadre de l’étude REST.

Tableau 11 – Réduction du nombre d’hospitalisations ou de consultations au service d’urgence selon le sérotype G décelé dans les selles pendant une période maximale de 2 ans après la vaccination au cours de l’étude REST et pendant une période maximale de 3 ans après la vaccination au cours de l’étude de prolongation*

* On n’a observé aucun cas identifiable de gastro-entérite à rotavirus ayant conduit à une hospitalisation ou une consultation au service d’urgence au cours de l’année 3.

Parmi les parents/tuteurs des 68 038 nourrissons évalués sur une période maximale de 2 ans dans l’étude REST, on a observé une réduction de 86,6 % en jours de travail perdus, soit 65 jours de travail perdus pour les parents/tuteurs des enfants vaccinés au moyen de RotaTeq® comparativement à 487 pour ceux des enfants ayant reçu le placebo.

Efficacité entre les doses

La protection conférée par RotaTeq® contre la gastro-entérite à rotavirus de toute intensité causée par les sérotypes G1-G4 pendant l’intervalle entre les doses n’était pas statistiquement significative, comme l’ont démontré les résultats d’une analyse a posteriori auprès de la cohorte de l’étude REST utilisée pour évaluer l’efficacité clinique (n = 5 673 nourrissons).

Dans le cadre d’analyses a posteriori des données de l’étude REST (n = 68 038 nourrissons), on a évalué l’efficacité de RotaTeq® d’après la réduction du taux d’hospitalisations et de consultations au service d’urgence en raison d’une gastro-entérite à rotavirus causée par les sérotypes G1-G4 pendant l’intervalle entre les doses au cours de l’administration du calendrier vaccinal de trois doses. Le Tableau 12 présente les résultats de ces analyses.

Tableau 12 – Réduction des hospitalisations et des consultations au service d’urgence en raison d’une gastro-entérite à rotavirus pendant l’intervalle entre les doses au cours de l’administration du calendrier vaccinal de trois doses dans l’étude REST

Efficacité au cours d’une deuxième saison d’infections par le rotavirus : L’efficacité de RotaTeq® a persisté tout au long de la deuxième saison d’infections par le rotavirus après la vaccination. Dans un sous-groupe de 4 451 nourrissons évalués (2 173 ayant reçu RotaTeq® et 2 278 le placebo), on a rapporté un taux d’efficacité de 71,3 % contre les gastro-entérites de toute intensité causées par des rotavirus des sérotypes G contenus dans le vaccin, au cours des deux saisons d’infections par le rotavirus qui ont suivi la vaccination. L’efficacité de RotaTeq®, quant à la prévention des cas survenant seulement au cours de la deuxième saison après la vaccination, a été de 62,6 % (voir le Tableau 13).

Tableau 13 – Efficacité de RotaTeq® contre les gastro-entérites de toute intensité causées par des rotavirus des sérotypes G contenus dans le vaccin, au cours de la deuxième saison d’infections par le rotavirus après la vaccination

Innocuité et efficacité chez les nourrissons prématurés : RotaTeq® a été généralement bien toléré et a prévenu la gastro-entérite à rotavirus chez les nourrissons nés prématurément. Dans une étude contrôlée par placebo, RotaTeq® ou un placebo a été administré à 2 070 nourrissons prématurés (25 à 36 semaines d’âge gestationnel, y compris 166 nourrissons de moins de 32 semaines d’âge gestationnel) selon leur âge chronologique. Dans un sous-groupe de 204 nourrissons vaccinés (99 dans le groupe vaccin), l’efficacité de RotaTeq®, au chapitre de la réduction de l’incidence de la gastro-entérite à rotavirus de toute intensité causée par les sérotypes contenus dans le vaccin (G1-G4) au moins 14 jours après l’administration de la troisième dose et au cours de la première saison complète d’infections par le rotavirus, était de 70,3 % (IC à 95 % : < 0 à 94,7). Chez les 2 070 nourrissons vaccinés (1 007 dans le groupe vaccin) de l’étude REST, l’efficacité de RotaTeq®, au chapitre de la réduction du taux d’hospitalisations et de consultations au service d’urgence en raison d’une gastro-entérite à rotavirus causée par les sérotypes G1-G4 dès 14 jours jusqu’à 2 ans après l’administration de la troisième dose, était de 100 % (IC à 95 % : 74 à 100) [voir le Tableau 14]. De même, l’efficacité du vaccin, au chapitre de la réduction du taux d’hospitalisations et des consultations au service d’urgence en raison d’une gastro-entérite à rotavirus causée par tout sérotype, dès 14 jours jusqu’à 2 ans après l’administration de la troisième dose, était de 100 % (IC à 95 % : 82 à 100). Tableau 14 – Efficacité de RotaTeq® chez des nourrissons prématurés

EFFICACITÉ DU VACCIN

Les résultats de trois études ayant évalué l’efficacité après homologation du produit sont présentés au Tableau 15. L’analyse des demandes de remboursement aux États-Unis (É.-U.) a fait état d’une diminution importante et constante du nombre d’hospitalisations, de visites aux services des urgences et de consultations aux cabinets de médecins en raison d’une infection à rotavirus (diminution de l’ordre de 100 %, de 100 % et de 96 %, respectivement). Cette diminution était de l’ordre de 59 % pour le nombre d’hospitalisations et de visites aux services des urgences en raison d’une gastro-entérite (toutes causes confondues).

Les données relatives à l’efficacité du vaccin issues d’une étude cas-témoins réalisée aux É.-U. ont également montré que RotaTeq® a conféré une protection spécifique à la souche G12P[8] (78 %) en plus d’offrir une protection soutenue contre les infections causées par le rotavirus, limitant ainsi le nombre d’hospitalisations et de visites aux services des urgences chez les enfants jusqu’à leur 7^e année de vie (69 % de la 6^e à la 7^e année de vie).

Tableau 15 – Études après la commercialisation du produit montrant l’efficacité de RotaTeq® à prévenir la gastro-entérite

* Wang, F.T. et coll., Effectiveness of the pentavalent rotavirus vaccine in preventing gastroenteritis in the United

States, Pediatrics, 125 (e208), 2009-1246, 2010.

^† GERV = gastro-entérite à rotavirus

^‡ Gagneur, A. et coll., Impact of rotavirus vaccination on hospitalizations for rotavirus diarrhea: The IVANHOE study,

Vaccine, (29), 2011, p. 3753-3759.

^§ Payne, D.C. et coll., Long-term consistency in rotavirus vaccine protection: RV5 and RV1 vaccine effectiveness in

US children, 2012-2013, Clin Infect Dis., 2015, p. 1-7.

^¶ Témoins ayant présenté un résultat négatif au dépistage de la gastro-entérite aiguë à rotavirus.

Innocuité, efficacité et immunogénicité de l’administration concomitante de RotaTeq® et d’autres vaccins :

RotaTeq® a été bien toléré et efficace lorsqu’il a été administré de façon concomitante avec d’autres vaccins pédiatriques homologués. L’efficacité de RotaTeq® a été évaluée aux États-Unis, dans le cadre de l’étude REST (étude 006), dans un sous-groupe de nourrissons qui ont reçu le vaccin contre Haemophilus influenzae de type b et le vaccin contre l’hépatite B, le vaccin contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche (acellulaire) [DCaT], le vaccin inactivé contre la poliomyélite (VPI) et le vaccin antipneumococcique conjugué. L’efficacité de RotaTeq® contre les gastro-entérites de toute intensité causées par des rotavirus des sérotypes G contenus dans le vaccin, au cours de la première saison d’infections par le rotavirus après la vaccination, a été de 89,5 % (voir le Tableau 16). Les réponses immunitaires contre les vaccins mentionnés ont été non affectées par l’administration de RotaTeq®.

Tableau 16 – Efficacité de RotaTeq® contre les gastro-entérites de toute intensité causées par des rotavirus des sérotypes G contenus dans le vaccin chez des nourrissons qui ont reçu RotaTeq® de façon concomitante avec d’autres vaccins pédiatriques homologués dans l’étude REST (étude 006)

Dans une étude multicentrique contrôlée par placebo, avec répartition aléatoire, menée à double insu auprès de 403 nourrissons en santé et portant sur l’immunogénicité et l’innocuité, l’administration concomitante de RotaTeq® avec le vaccin hexavalent a été bien tolérée. On a également évalué la réponse immunitaire au polysaccharide capsulaire d’Haemophilus influenzae de type b (Hib) [polyribosylribitol phosphate ou PRP] et à l’antigène de surface de l’hépatite B (AgHBs). L’administration concomitante de RotaTeq® n’a pas affecté la réponse immunitaire au PRP et à l’AgHBs.

Dans une étude comparative multicentrique, menée au su et avec répartition aléatoire, portant sur l’immunogénicité et l’innocuité, l’administration concomitante de RotaTeq® avec le vaccin antiméningococcique C conjugué a été évaluée chez 246 nourrissons en santé; les deux vaccins ont été bien tolérés. On a également évalué la réponse immunitaire au méningocoque du groupe C. L’administration conjointe de RotaTeq® n’a pas affecté la réponse immunitaire au méningocoque du groupe C.

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie chez l’animal : Une étude visant à évaluer la toxicité d’une dose unique et de doses répétées administrées par voie orale chez des souris ne laisse pas présumer de risque particulier chez l’humain. La dose administrée aux souris était d’environ 2,79 × 108 unités infectieuses par kg (soit 14 fois la dose prévue chez les nourrissons).