Sandoz Apixaban Tablet : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Sandoz Apixaban Tablet (apixaban) est indiqué pour :

• la prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) chez les adultes qui ont subi une arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou;
• la prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire;
• le traitement de la thromboembolie veineuse (thrombose veineuse profonde [TVP] et embolie pulmonaire [EP]) et la prévention des récidives de TVP et d’EP.

Gériatrie (≥ 65 ans)

Des patients de 65 ans ou plus ont participé aux études cliniques sur la prévention de la TEV, la prévention de l’AVC en présence de fibrillation auriculaire, le traitement de la TVP et de l’EP, et la prévention des récidives de TVP et d’EP (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale, POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et ESSAIS CLINIQUES).

Pédiatrie (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité d’apixaban n’ont pas été établies chez les enfants; Santé Canada n’a donc pas approuvé une indication pour cette population. Des données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques ont été obtenues à la suite de l’administration d’une dose unique à des enfants (âgés de 28 jours à < 18 ans) dans le cadre d’une étude (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques).

CONTRE-INDICATIONS

• Hémorragie évolutive d’importance clinique, p. ex., une hémorragie gastro-intestinale;
• Lésions ou affections s’accompagnant d’un risque accru d’hémorragie d’importance clinique, p. ex., un infarctus cérébral récent (ischémique ou hémorragique), un ulcère gastroduodénal évolutif ayant récemment saigné ou une atteinte acquise ou spontanée de l’hémostase;
• Atteinte hépatique s’associant à une coagulopathie et à un risque d’hémorragie d’importance clinique (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Insuffisance hépatique);
• Traitement concomitant à action générale par un inhibiteur puissant de la CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp), p. ex., un antifongique azolé (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, etc.) ou un inhibiteur de la protéase du VIH (ritonavir, etc.) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Agents qui inhibent à la fois la CYP3A4 et la P-gp);

• Traitement concomitant par un autre anticoagulant comme :

  • l’héparine non fractionnée (HNF), sauf aux doses utilisées pour maintenir la perméabilité d'un cathéter central artériel ou veineux,
  • les héparines de bas poids moléculaire (HBPM), telles que l’énoxaparine et la daltéparine,
  • les dérivés des héparines, tels que le fondaparinux, et
  • les anticoagulants oraux, tels que la warfarine, le dabigatran et le rivaroxaban, sauf en situation de substitution de traitement (passage de l’apixaban à un autre traitement ou l’inverse).
• Hypersensibilité à Sandoz Apixaban Tablet (apixaban) ou à l’un des ingrédients du produit (voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

L’INTERRUPTION PRÉMATURÉE DE N’IMPORTE QUEL TRAITEMENT ANTICOAGULANT, Y COMPRIS CELUI PAR SANDOZ APIXABAN TABLET, AUGMENTE LE RISQUE DE MANIFESTATIONS THROMBOTIQUES.

Afin de réduire ce risque, envisager de recourir à un autre anticoagulant si le traitement par

Sandoz Apixaban Tablet est interrompu pour une autre raison qu’un saignement pathologique ou la fin du traitement prescrit.

Les mises en garde et précautions sont énumérées ci-dessous.

Hémorragies

La possibilité d’une hémorragie doit être envisagée lorsqu’on évalue l’état d’un patient qui est sous anticoagulothérapie. Comme c’est le cas avec tous les anticoagulants, les comprimés de Sandoz Apixaban Tablet doivent être administrés avec prudence dans les circonstances associées à un risque accru d’hémorragie. Des hémorragies peuvent se produire n’importe où dans l’organisme pendant le traitement par Sandoz Apixaban Tablet. Une chute inexpliquée du taux d’hémoglobine, de l’hématocrite ou de la tension artérielle commande la recherche d’un foyer hémorragique. Il faut informer les patients des signes et des symptômes d’une hémorragie, et leur expliquer qu’ils doivent les signaler sans délai ou se rendre au service des urgences.

Les patients présentant un risque élevé d’hémorragie ne doivent pas recevoir Sandoz Apixaban Tablet (voir CONTRE-INDICATIONS).

En cas d’hémorragie grave, on doit interrompre le traitement par Sandoz Apixaban Tablet et chercher rapidement la source du saignement.

Une surveillance clinique étroite (visant à détecter tout signe de saignement ou d’anémie) est recommandée tout au long du traitement. On peut notamment chercher des signes évidents de saignement (p. ex., hématomes, épistaxis ou hypotension), vérifier la présence de sang occulte dans les selles ou mesurer le taux d’hémoglobine pour déceler toute baisse notable de celui-ci, en particulier si d’autres facteurs ou affections généralement liés à une augmentation du risqué d’hémorragie sont également présents (voir le tableau 1 ci-après).

Tableau 1 – Facteurs qui accroissent le risque d’hémorragie

L’administration concomitante de Sandoz Apixaban Tablet avec des médicaments qui influent sur l’hémostase augmente le risque de saignement.

La prudence est de mise chez les patients traités en concomitance par des médicaments ayant un effet sur l’hémostase, tels que les antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’acide acétylsalicylique (AAS), les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

L’emploi concomitant d’AAS ou d’un traitement antiplaquettaire double avec Sandoz Apixaban Tablet ou la warfarine accroît le risque d’hémorragie grave chez les patients qui présentent une fibrillation auriculaire. Les autres inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, tels que le prasugrel et le ticagrélor, n’ont pas été étudiés en association avec de l’apixaban et ne sont donc pas recommandés comme traitements concomitants (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Chez les patients présentant une fibrillation auriculaire et dont l’état nécessite un traitement antiplaquettaire simple ou double, il faut soupeser soigneusement les bienfaits et les risques du traitement par Sandoz Apixaban Tablet avant de le prescrire en concomitance avec le traitement antiplaquettaire.

Chez des patients à risque élevé ayant présenté une thrombose coronarienne aiguë, l’administration de 5 mg d’apixaban 2 f.p.j. comme médicament d’appoint au traitement antiplaquettaire standard a entraîné une hausse notable des hémorragies (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Patients ayant présenté un syndrome coronarien aigu).

L’emploi de thrombolytiques doit généralement être évité durant un infarctus du myocarde aigu ou un AVC aigu chez les patients recevant de l’apixaban, car ils peuvent accroître le risqué d’hémorragie grave.

Cardiovasculaire

Patients ayant une maladie valvulaire

L’innocuité et l’efficacité de l’apixaban n’ont pas été évaluées chez des patients porteurs de prothèses valvulaires ou ayant une maladie cardiaque d’origine rhumatismale modifiant l’hémodynamie de manière notable, notamment la sténose mitrale. Aucune donnée n’indique qu’apixaban à 5 mg 2 f.p.j. ou à 2,5 mg 2 f.p.j. offre une anticoagulation adéquate chez les patients porteurs de prothèses valvulaires, en présence ou non de fibrillation auriculaire. L’emploi de Sandoz Apixaban Tablet n’est donc pas recommandé dans un tel contexte.

Il est à noter que, dans le cadre de l’essai ARISTOTLE, qui visait à comparer l’apixaban et la

warfarine dans la prévention de l’AVC chez des patients atteints de fibrillation auriculaire, 18 % des patients présentaient d’autres maladies valvulaires comme une sténose aortique, une régurgitation aortique et/ou une régurgitation mitrale. Dans l’essai AVERROES, qui visait également à évaluer l’apixaban chez des patients ayant une fibrillation auriculaire, mais cette fois, en comparaison avec l’AAS, 23 % des patients avaient d’autres maladies valvulaires de natures similaires à celles décrites ci-dessus pour l’essai ARISTOTLE.

Interactions médicamenteuses

Agents qui inhibent à la fois la CYP3A4 et la glycoprotéine P (P-gp)

L’administration concomitante de Sandoz Apixaban Tablet et de kétoconazole (400 mg, 1 f.p.j.), inhibiteur puissant de la CYP3A4 et de la P-gp, a multiplié par 2 et par 1,6, respectivement, l’ASC et la C_max moyennes de l’apixaban. L’emploi d’apixaban est donc contre-indiqué chez les patients qui reçoivent un traitement concomitant à action générale par un inhibiteur puissant de la CYP3A4 et de la P-gp, p. ex., un antifongique azolé (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, etc.) ou un inhibiteur de la protéase du VIH (ritonavir, etc.) (voir CONTRE-INDICATIONS). Ces médicaments peuvent multiplier par deux l’exposition à l’apixaban (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Agents qui inhibent à la fois la CYP3A4 et la P-gp).

Agents qui stimulent à la fois la CYP3A4 et la P-gp (inducteurs)

L’utilisation concomitante de Sandoz Apixaban Tablet et d’un inducteur puissant de la CYP3A4 et de la P-gp (p. ex. rifampine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) réduit l’exposition à l’apixaban.

Il faut donc éviter d’administrer Sandoz Apixaban Tablet en concomitance avec un inducteur puissant de la CYP3A4 et de la P-gp étant donné que l’efficacité d’apixaban pourrait s’en trouver réduite (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Agents qui stimulant à la fois la CYP3A4 et la P-gp). Paradoxalement, une augmentation des saignements a été notée chez des patients atteints de fibrillation auriculaire qui prenaient des inducteurs de la CYP3A4 et de la P-gp en concomitance avec de l’apixaban ou de la warfarine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Agents qui stimulent à la fois la CYP3A4 et la P-gp, Tableau 10).

Hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique

Sandoz Apixaban Tablet est contre-indiqué dans les cas d’hépatopathie s’accompagnant de coagulopathie et d’un risque d’hémorragie d’importance clinique (voir CONTRE-INDICATIONS). Sandoz Apixaban Tablet n’est pas recommandé dans les cas d’insuffisance hépatique grave (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Insuffisance hépatique). Sandoz Apixaban Tablet doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child Pugh) (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Insuffisance hépatique).

Dans les essais cliniques, on a exclu les patients ayant un taux d’enzymes hépatiques anormalement élevé (ALAT/ASAT à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou bilirubinémie égale ou supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale). Par conséquent,

Sandoz Apixaban Tablet doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Considérations en contexte opératoire et périopératoire

Comme c’est le cas avec tous les anticoagulants, les patients sous Sandoz Apixaban Tablet qui subissent une intervention chirurgicale ou toute autre intervention effractive sont exposés à un risque accru d’hémorragie. Dans de telles circonstances, l’arrêt temporaire du traitement par Sandoz Apixaban Tablet peut être nécessaire.

Phase préopératoire

Si une intervention chirurgicale ou une autre intervention effractive est requise, le traitement par Sandoz Apixaban Tablet doit être interrompu au moins 24 heures avant celle-ci dans la mesure du possible, selon le jugement clinique du médecin, en raison d’un risque accru d’hémorragie. Si l’intervention ne peut être retardée, le risque d’hémorragie doit être évalué en regard de l’urgence de l’intervention. On ne possède que peu de données chez les patients présentant un risque accru d’hémorragie ou subissant une intervention chirurgicale majeure nécessitant une hémostase complète, mais on recommande d’interrompre le traitement par Sandoz Apixaban Tablet au moins 48 heures avant l’intervention chirurgicale dans de tels cas, en tenant compte des circonstances cliniques. Après une chirurgie ou une procédure interventionnelle, le traitement par Sandoz Apixaban Tablet doit être réinstauré dès que l’hémostase est adéquate.

Anesthésie rachidienne/péridurale ou ponction lombaire péri-opératoires

Quand on procède à une anesthésie neuraxiale (péridurale/rachidienne) ou à une ponction lombaire chez un patient qui reçoit un antithrombotique pour la prévention des complications thromboemboliques, il y a un risque d’hématome péridural ou rachidien pouvant entraîner une atteinte neurologique de longue durée ou une paralysie permanente.

L’utilisation d’un cathéter à demeure et l’administration concomitante de médicaments qui influent sur l’hémostase augmentent encore davantage le risque d’hématome péridural ou rachidien. Par conséquent, les cathéters périduraux ou intrathécaux doivent être retirés au moins cinq heures avant l’administration de la première dose de Sandoz Apixaban Tablet. Le risque pourrait également être plus grand à la suite d’une ponction rachidienne ou péridurale traumatique ou répétée. En cas de ponction traumatique, il faut retarder de 24 heures l’administration de Sandoz Apixaban Tablet.

Il faut surveiller fréquemment les patients ayant subi une ponction péridurale et qui reçoivent Sandoz Apixaban Tablet afin de déceler tout signe ou symptôme d’atteinte neurologique (p. ex. engourdissement ou faiblesse dans les jambes, et dysfonctionnement intestinal ou vésical). Si de tels signes et symptômes sont notés, un diagnostic et un traitement immédiats s’imposent.

Le médecin doit peser les bienfaits et les risques d’une intervention sous anesthésie neuraxiale chez les patients qui sont sous anticoagulothérapie ou que l’on prévoit mettre sous anticoagulothérapie à des fins de thromboprophylaxie et ne doit employer Sandoz Apixaban Tablet que si les bienfaits de ce traitement surpassent clairement les risques possibles de celui-ci. On ne doit pas retirer un cathéter épidural dans les 24 heures suivant la dernière administration de Sandoz Apixaban Tablet.

Période suivant l’intervention

Après une intervention chirurgicale ou une autre intervention effractive, le traitement par Sandoz Apixaban Tablet doit être réinstauré dès que l’hémostase est adéquate et que la situation clinique le permet afin d’éviter que le risque de thrombose augmente inutilement.

Fonction pulmonaire

Il est déconseillé d’utiliser Sandoz Apixaban Tablet comme solution de rechange à l’héparine non fractionnée pour le traitement de la TEV chez les patients atteints d’EP dont l’état hémodynamique est instable ou qui sont susceptibles de subir une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire, parce que l’efficacité et l’innocuité d’apixaban n’ont pas été établies chez ces patients.

Patients atteints du syndrome des antiphospholipides

L’emploi d’anticoagulants oraux directs (AOD), y compris Sandoz Apixaban Tablet, est déconseillé en présence d’antécédents de thrombose chez les patients ayant reçu un diagnostic de syndrome des antiphospholipides. Surtout dans le cas de patients triplement positifs (anticoagulant lupique, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta-2 glycoprotéine I), l’utilisation d’AOD, par rapport aux antagonistes de la vitamine K, pourrait être associée à une augmentation du taux de récidive de manifestations thrombotiques. L’efficacité et l’innocuité de Sandoz Apixaban Tablet chez les patients atteints du syndrome des antiphospholipides n’ont pas été établies.

Fonction rénale

Néphropathie liée aux anticoagulants

Des rapports de pharmacovigilance font état de cas de néphropathie liée aux anticoagulants se manifestant par une insuffisance rénale aiguë chez des patients qui ont reçu Sandoz Apixaban Tablet. On recommande donc une surveillance étroite du patient, y compris de la fonction rénale, en cas d’anticoagulation excessive, de fonction rénale compromise et d’hématurie.

Insuffisance rénale

Il faut déterminer la clairance de la créatinine estimée (ClCr_e) chez tous les patients avant d’instaurer le traitement par Sandoz Apixaban Tablet (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Sandoz Apixaban Tablet n’est pas recommandé chez les patients dont la clairance de la créatinine est

< 15 mL/min ni chez les patients dialysés (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Insuffisance rénale, et ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Insuffisance rénale).

Prévention de l’AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire

Aucun réglage posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée ni chez ceux dont la ClCr_e est de 25 à 30 mL/min, sauf s’ils répondent à au moins

deux (2) des critères de réduction de la dose : âge ≥ 80 ans, poids ≤ 60 kg ou taux de créatinine sérique ≥ 133 micromoles/L (1,5 mg/dL). En pareil cas, administrer une dose réduite d’apixaban, soit 2,5 mg 2 f.p.j. (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Chez les patients dont la ClCr_e est de 15 à 24 mL/min, aucune recommandation posologique ne peut être faite, car les données cliniques sur ce type de patients sont très limitées.

Populations particulières

Femmes enceintes

On n’a pas de données sur l’emploi de l’apixaban chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal n’ont pas montré d’effets nocifs directs ou indirects sur la reproduction. Néanmoins, l’utilisation de l’apixaban est déconseillée chez la femme enceinte.

Femmes qui allaitent

On ignore si l’apixaban ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l’humain. Toutefois, les données actuelles indiquent qu’il est excrété dans le lait maternel chez l’animal. Chez les rates, certains paramètres étaient beaucoup plus élevés dans le lait maternel que dans le plasma maternel (rapports lait sur plasma pour l’ASC ~30, pour la C_max ~8).

Par conséquent, comme on ne peut exclure l’existence d’un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons, on doit choisir entre l’allaitement et le traitement par Sandoz Apixaban Tablet.

Patients subissant une chirurgie consécutive à une fracture de la hanche

Aucun essai clinique n’a été mené sur l’efficacité et l’innocuité de l’apixaban chez les patients ayant subi une chirurgie consécutive à une fracture de la hanche. Par conséquent, l’emploi de Sandoz Apixaban Tablet n’est pas recommandé chez ces patients.

Pédiatrie (< 18 ans)

L’efficacité et l’innocuité d’apixaban n’ont pas été établies chez les enfants (voir la section INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE, Enfants); Santé Canada n’a donc pas approuvé une indication pour cette population. Au cours d’une étude, des données de nature pharmacocinétique et pharmacodynamique ont été obtenues à la suite de l’administration d’une dose unique d’apixaban à des sujets âgés de 28 jours à < 18 ans qui présentaient un risque de thrombose veineuse ou artérielle (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques).

Gériatrie (≥ 65 ans)

• Prévention de la TEV après une arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou : Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie chez les personnes âgées. Sur l’ensemble des patients qui ont participé aux études cliniques ayant porté sur l’emploi de l’apixaban pour la prévention de la TEV après une chirurgie orthopédique majeure (n = 5924), 50 pour cent avaient 65 ans ou plus et 16 pour cent avaient 75 ans ou plus.

• Prévention de l’AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire : Il n’est pas

  nécessaire de modifier la posologie de l’apixaban chez les personnes âgées, à moins qu’elles répondent aux critères de réduction de la dose (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). De tous les patients qui ont participé aux essais ARISTOTLE et AVERROES, environ 69 pour cent étaient âgés de 65 ans ou plus et environ 32 pour cent étaient âgés de 75 ans ou plus.

• Traitement de la TVP et de l’EP et prévention des récidives de TVP et d’EP : Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie de l’apixaban chez les personnes âgées (≥ 75 ans). Cela dit, la prudence est de mise lorsque l’on prescrit Sandoz Apixaban Tablet à ces patients. De tous les patients qui ont participé aux études cliniques sur l’emploi de l’apixaban pour le traitement de la TEV et la prévention des récidives de TVP et d’EP (N = 7877), environ 35 % avaient 65 ans ou plus et 14 % étaient âgés de 75 ans ou plus.

Surveillance et essais de laboratoire

Les effets pharmacodynamiques de l’apixaban reflètent son mode d’action, à savoir l’inhibition du facteur Xa. En inhibant le facteur Xa, l’apixaban augmente le temps de prothrombine (TP) et le temps de céphaline activé (TCA). En raison de leur manque de sensibilité, le TP et le TCA ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques de l’apixaban.

Bien que Sandoz Apixaban Tablet entraîne une élévation du rapport international normalisé (RIN), laquelle varie selon le moment où la mesure est prise (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie), le RIN n’est pas une mesure valide pour évaluer l’activité anticoagulante de Sandoz Apixaban Tablet (voir aussi POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Passage de l’apixaban à un AVK, Considérations pour la surveillance de l’activité de l’AVK par mesure du RIN durant le traitement par l’apixaban). Le RIN n’est calibré et validé que pour les antagonistes de la vitamine K (AVK) et ne doit pas être utilisé pour les autres anticoagulants, y compris Sandoz Apixaban Tablet.

L’apixaban a une activité anti-Xa : d’après des données d’études cliniques, le dosage chromogénique selon la méthode Rotachrom^® Heparin (dosage de l’activité anti-Xa) révèle en effet une réduction de l’activité enzymatique du facteur Xa sous l’effet de l’apixaban. Cette activité anti-Xa varie en fonction de la concentration plasmatique d’apixaban suivant une relation linéaire directe et étroite, et elle atteint son maximum en même temps que la concentration plasmatique de l’apixaban. De plus, cette relation linéaire s’observe dans un large éventail de doses. Les changements observés en fonction de la dose d’apixaban ou de sa concentration sont plus prononcés et moins variables dans les cas de la mesure de l’activité anti-Xa que dans celui des épreuves de coagulation standard comme le TP et le TCA (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie).

Bien qu’il ne soit pas nécessaire de surveiller l’effet anticoagulant de l’apixaban dans la pratique clinique courante, il peut être approprié de le faire dans certaines situations peu fréquentes comme en cas de surdosage, d’hémorragie évolutive, d’intervention chirurgicale urgente ou de non-observance soupçonnée. Ainsi, le dosage anti-Xa quantitatif calibré peut aider à la prise de

décisions éclairées dans de telles circonstances. Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie, Tableau 13, pour connaître l’activité anti-Xa maximale et l’activité anti-Xa minimale prévues à l’état d’équilibre pour diverses indications et diverses doses d’apixaban.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Prévention de la TEV après une arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou

L’innocuité de l’apixaban (2,5 mg 2 f.p.j.) a été évaluée dans une étude de phase II et trois études de phase III (ADVANCE 1, 2 et 3), auprès de 5924 patients qui ont été traités pendant un maximum de 38 jours après une chirurgie orthopédique majeure des membres inférieurs (arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou).

Prévention de l’AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire L’innocuité de l’apixaban a été évaluée dans les études ARISTOTLE et AVERROES auprès de 11 284 patients traités par l’apixaban à 5 mg 2 f.p.j. et de 602 patients traités par l’apixaban à 2,5 mg 2 f.p.j. Au total, pour les deux études, 9375 patients ont été exposés à l’apixaban pendant au moins 12 mois, et 3369 patients l’ont été pendant au moins 24 mois. Dans l’étude ARISTOTLE, 9088 patients ont été exposés à l’apixaban pendant une durée moyenne de 89,2 semaines, et 9052 patients ont été exposés à la warfarine dont la dose a été ajustée (RIN : 2,0 à 3,0) pendant une durée moyenne de 87,5 semaines. Dans l’étude AVERROES, 2798 patients ont été exposés à l’apixaban et 2780 ont été exposés à l’AAS pendant une durée moyenne approximative de 59 semaines dans les deux groupes de traitement.

Le taux global d’abandon du traitement en raison des effets indésirables du médicament a été de 1,8 % chez les patients recevant l’apixaban et de 2,6 % chez ceux recevant la warfarine dans l’étude ARISTOTLE. Dans l’étude AVERROES, les taux ont été de 1,5 % chez les patients recevant l’apixaban et de 1,3 % chez ceux recevant l’AAS.

Traitement de la TVP et de l’EP et prévention des récidives de TVP et d’EP

L’innocuité de l’apixaban a été évaluée dans le cadre des études AMPLIFY et AMPLIFY-EXT auprès de 2676 patients ayant été traités par l’apixaban à 10 mg, 2 f.p.j. pendant une période maximale de 7 jours, de 3359 patients ayant été traités par l’apixaban à 5 mg, 2 f.p.j. et de 840 patients ayant été traités par l’apixaban à 2,5 mg, 2 f.p.j. Dans l’étude AMPLIFY, la durée moyenne de l’exposition à l’apixaban à 10 mg, 2 f.p.j., puis à l’apixaban à 5 mg, 2 f.p.j. a été de 154 jours, et la durée moyenne de l’exposition à l’énoxaparine/la warfarine a été de 152 jours. Dans l’étude AMPLIFY-EXT, la durée moyenne de l’exposition à l’apixaban à 2,5 ou à 5 mg a été d’environ 330 jours et la durée moyenne de l’exposition au placebo s’est établie à 312 jours.

Hémorragies

L’hémorragie est l’effet indésirable le plus important de Sandoz Apixaban Tablet. Des hémorragies de tous types ont été observées chez environ 12 % des patients traités par l’apixaban peu de temps après une arthroplastie de la hanche et chez environ 6 % des patients traités par

l’apixaban après une arthroplastie du genou. Dans le traitement de longue durée par l’apixaban chez des patients atteints de fibrillation auriculaire, des hémorragies de tous degrés de gravité sont survenues à un taux de 18 % par année dans le cadre de l’essai ARISTOTLE et à un taux de 11 % par année dans le cadre de l’étude AVERROES.

Des hémorragies majeures ou graves peuvent se produire et, quelle que soit leur source, ells peuvent entraîner des incapacités, menacer la vie ou même se solder par la mort.

Prévention de la TEV après une arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou

Dans les trois études de phase III, les hémorragies ont été évaluées dès l’administration à double insu de la première dose des médicaments à l’étude. Dans les études ayant comparé l’apixaban à l’énoxaparine à 40 mg une fois par jour, la première dose d’énoxaparine ou de placebo injectable était administrée de 9 à 15 heures avant la chirurgie; les hémorragies relevées pendant la période dite de traitement comprennent donc celles qui sont survenues avant la première dose d’apixaban, laquelle était administrée de 12 à 24 heures après la chirurgie. Par contre, les hémorragies relevées pendant la période dite de traitement postchirurgical ne comprennent que celles qui sont survenues à la suite de la première dose des médicaments administrée après la chirurgie. Or, dans ces deux études, plus de la moitié des hémorragies graves survenues dans le groupe sous apixaban se sont produites avant l’administration de la première dose d’apixaban. Dans l’étude ayant comparé l’apixaban à prise orale et l’énoxaparine injectée toutes les 12 heures, la première dose des médicaments à l’étude a été administrée de 12 à 24 heures après la chirurgie. Dans cette étude, la période de traitement et la période de traitement postchirurgical coïncident. Le tableau 2 montre les données concernant les hémorragies survenues pendant la période de traitement et la période de traitement postchirurgical dans les trois études.

Tableau 2 – Hémorragies survenues chez les patients subissant une arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou

^aLe saignement de la plaie chirurgicale comptait parmi les hémorragies prises en compte. ^bComprend les hémorragies qui sont survenues avant la prise de la première dose d’apixaban. NGIC = non graves, mais d’importance clinique; f.p.j. = fois par jour; s.c. = sous-cutanée.

Prévention de l’AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire

Les manifestations hémorragiques observées chez les patients ayant une fibrillation auriculaire sont présentées aux tableaux 3 et 4.

Tableau 3 – Manifestations hémorragiques* dans l’étude ARISTOTLE

Apixaban

N=9088 n (%/année)

Warfarine

N=9052

n (%/année)

Rapport des risques instantanés

(RRI)

(IC à 95 %)

Valeur p

Graves* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60-0,80) < 0,0001 Fatales 10 (0,06) 37 (0,24) Intracrâniennes 52 (0,33) 122 (0,80) Graves +

NGIC** 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61-0,75) < 0,0001

Toutes 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68-0,75) < 0,0001 Les manifestations associées à chaque paramètre ont été prises en compte une seule fois par sujet, mais il est possible que certains sujets aient subi plusieurs manifestations différentes.

* Les données comprennent les manifestations survenues pendant le traitement ainsi que dans les deux jours qui suivaient la fin du traitement. Évaluation au moyen d’analyses séquentielles de la supériorité pour que les erreurs de type I puissent être surveillées durant l’essai

** NGIC = non graves, mais d’importance clinique (saignement cliniquement manifeste qui ne satisfaisait pas aux conditions d’une hémorragie grave, mais qui a nécessité une hospitalisation, un traitement médical ou chirurgical supervisé par un médecin ou un changement du traitement antithrombotique)

Le traitement a été abandonné en raison de manifestations indésirables de type hémorragique par 1,7 % des patients qui recevaient l’apixaban et 2,5 % des patients qui prenaient la warfarine.

La fréquence rapportée des hémorragies digestives graves, y compris dans le tube digestif supérieur, le tube digestif inférieur et le rectum, a été de 0,8 % par année avec l’apixaban et de 0,9 % par année avec la warfarine.

Dans l’étude ARISTOTLE, le risque d’hémorragie grave était de 1,5 à 2 fois plus élevé chez les patients qui prenaient de l’aspirine en concomitance avec l’apixaban ou la warfarine que chez les patients qui ne prenaient pas d’aspirine. Comme les autres anticoagulants, Sandoz Apixaban Tablet doit être administré avec prudence aux patients qui prennent des agents antiplaquettaires en concomitance.

Tableau 4 – Manifestations hémorragiques* dans l’étude AVERROES

Les manifestations associées à chaque paramètre ont été prises en compte une seule fois par sujet, mais il est possible que certains sujets aient subi plusieurs manifestations différentes.

* Les données comprennent les manifestations survenues pendant le traitement ainsi que dans les deux jours qui suivaient la fin du traitement chez les patients qui n’ont pas pris part à la phase de prolongation en mode ouvert. ** NGIC = non graves, mais d’importance clinique (saignement cliniquement manifeste qui ne satisfaisait pas aux conditions d’une hémorragie grave, mais qui a nécessité une hospitalisation, un traitement médical ou chirurgical supervisé par un médecin ou un changement du traitement antithrombotique)

Le traitement a été abandonné en raison de manifestations indésirables de type hémorragique par 1,5 % des patients qui recevaient l’apixaban et 1,3 % des patients qui prenaient l’AAS.

Traitement de la TVP et de l’EP et prévention des récidives de TVP et d’EP

Les manifestations hémorragiques observées durant les études cliniques sur l’emploi de l’apixaban pour le traitement de la TEV et la prévention des récidives de TVP et d’EP sont répertoriées dans les tableaux 5 et 6 ci-après.

Dans l’étude AMPLIFY, 417 patients (15,6 %) traités par l’apixaban et 661 patients (24,6 %) traités par l’énoxaparine/la warfarine ont subi des effets indésirables de nature hémorragique. Le taux d’abandon motivé par des manifestations hémorragiques s’est chiffré à 0,7 % chez les patients sous apixaban et à 1,7 % chez les patients sous énoxaparine/warfarine.

Tableau 5 – Manifestations hémorragiques dans l’étude AMPLIFY

Apixaban

N=2676

n(%)

Énoxaparin/Warfarine

N=2689

n(%)

Risque relatif (IC à 95 %)

Valeur p pour la supériorité Graves 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17-0,55) <0,0001 NGIC† 103 (3,9) 215 (8,0) 0,48 (0,38-0,60) Graves + NGIC 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36-0,55) Mineures 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54-0,70) Tous types confondus 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53-0,66) ^† NGIC = non graves, mais d’importance clinique

Les manifestations associées à chaque paramètre ont été prises en compte une seule fois par sujet, mais il est possible que certains sujets aient subi plusieurs manifestations différentes.

Dans le cadre de l’étude AMPLIFY-EXT, des effets indésirables de nature hémorragique sont survenus chez 219 patients (13,3 %) traités par l’apixaban et chez 72 patients (8,7 %) ayant reçu le placebo. Le taux d’abandon motivé par des manifestations hémorragiques s’est établi à environ 1 % avec l’apixaban et à 0,4 % avec le placebo.

Tableau 6 – Manifestations hémorragiques dans l’étude AMPLIFY-EXT

Apixaban Apixaban Placebo Risque relatif (IC à 95 %))

à 2,5 mg

(N=840)

à 5,0 mg

(N=811)

n (%)

(N=826)

Apixaban à 2,5 mg vs. placebo

Apixaban à 5,0 mg vs. placebo

Graves 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49

(0,09-2,64)

0,25

(0,03-2,24) NGIC^† 25 (3,0) 34 (4,2)* 19 (2,3) 1,29

(0,72-2,33)

1,82

(1,05-3,18) Graves +

NGCI

27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20

(0,69-2,10)

1,62

(0,96-2,73) Mineures 75 (8,9) 98 (12,1)* 58 (7,0) 1,26

(0,91-1,75)

1,70

(1,25-2,31) Tous types

confondus

94 (11,2) 121 (14,9)* 74 (9,0) 1,24

(0,93-1,65)

1,65

(1,26-2,16) * p < 0,05 vs placebo

† NGIC = non graves, mais d’importance clinique

Les manifestations associées à chaque paramètre ont été prises en compte une seule fois par sujet, mais il est possible que certains sujets aient subi plusieurs manifestations différentes.

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Prévention de la TEV après une arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou

Au total, 11 % des patients recevant 2,5 mg d’apixaban deux fois par jour ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables observés chez ≥ 1 % des patients ayant subi une arthroplastie

de la hanche ou du genou au cours de l’étude de phase II et des trois études de phase III sont énumérés dans le tableau 7.

Tableau 7 – Effets indésirables observés chez ≥ 1 % des patients ayant subi une arthroplastie de la hanche ou du genou

Prévention de l’AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire

Les effets indésirables courants survenus chez des patients atteints de fibrillation auriculaire sont énumérés dans le tableau 8 ci-après.

Tableau 8 – Effets indésirables observés chez ≥ 1 % des patients atteints de fibrillation auriculaire dans les études ARISTOTLE et AVERROES

Traitement de la TVP et de l’EP et prévention des récidives de TVP et d’EP

Les effets indésirables courants (fréquence ≥ 1 %) qui ont été observés durant le traitement de la TEV sont présentés dans le tableau 9 ci-après.

Tableau 9 – Effets indésirables observés chez ≥ 1 % des patients ayant participé aux études AMPLIFY et AMPLIFY-EXT

Prévention de la TEV après une arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou

Les effets indésirables peu courants observés à une fréquence de ≥ 0,1 % à < 1 % durant les essais cliniques chez les patients traités par l’apixaban après une arthroplastie de la hanche ou du genou sont énumérés ci-dessous.

Lésion, intoxication et complications liées à une intervention : sécrétion de la plaie, hémorragie

ou hématome au point d’incision, hémorragie opératoire

Troubles gastro-intestinaux : hémorragie gastro-intestinale, y compris hématémèse, méléna et hématochézie

Troubles hépatobiliaires : résultats anormaux des évaluations de la fonction hépatique, hausse du taux sérique de phosphatases alcalines, hausse de la bilirubinémie

Troubles rénaux et urinaires : hématurie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis

Troubles sanguins et lymphatiques : thrombocytopénie

Troubles vasculaires : hypotension

Les effets indésirables peu courants observés à une fréquence < 0,1 % durant les essais cliniques chez les patients traités par l’apixaban après une arthroplastie de la hanche ou du genou sont énumérés ci-après.

Hémorragie gingivale, hémoptysie, hypersensibilité au médicament, hémorragie intramusculaire, hémorragie oculaire (y compris hémorragie des conjonctives), hémorragie rectale

Prévention de l’AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire

Les effets indésirables peu courants observés à une fréquence de ≥ 0,1 % à < 1 % durant les essais ARISTOTLE et AVERROES chez les patients traités par l’apixaban sont énumérés ci-après.

Troubles du système immunitaire : Réaction d’hypersensibilité au médicament, telle qu’une éruption cutanée ou une réaction anaphylactique

Troubles du système nerveux : hémorragie intracrânienne, hémorragie ou hématome intrarachidien, hémorragie sous-durale, hémorragie sous-arachnoïdienne

Troubles vasculaires : hémorragie intra-abdominale

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : hémoptysie

Troubles gastro-intestinaux : hémorragie hémorroïdale, hématochézie, hémorragie rétropéritonéale (< 0,1 %)

Troubles de l'appareil reproducteur et des seins : hémorragie vaginale anormale, hématurie

Lésion, intoxication et complications liées à une intervention : hémorragie postopératoire, hémorragie traumatique, hémorragie au point d’incision

Anomalies des résultats d’examen : présence de sang occulte dans les selles

Traitement de la TVP et de l’EP et prévention des récidives de TVP et d’EP

Les effets indésirables peu courants observés à une fréquence de ≥ 0,1 % à < 1 % durant les essais AMPLIFY et AMPLIFY-EXT chez les patients traités par l’apixaban sont énumérés ci-après.

Troubles oculaires : hémorragie des conjonctives, hémorragie rétinienne

Troubles gastro-intestinaux : hématochézie, hémorragie hémorroïdale, hémorragie gastrointestinale, hématémèse

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : ecchymose, hémorragie cutanée

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : hémorragie vaginale, métrorragie, ménométrorragie, hémorragie génitale

Troubles généraux et anomalies au point d’injection : hématome au point d’injection, hématome au point de ponction veineuse

Anomalies des résultats d'examen de laboratoire : hématurie, présence de sang occulte dans les selles

Lésion, intoxication et complications liées à une intervention : hémorragie de la plaie, hémorragie postopératoire, hématome posttraumatique

Effets indésirables observés après la commercialisation

Troubles rénaux et urinaires : néphropathie liée aux anticoagulants

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Inhibition du CYP

L’apixaban n’inhibe pas l’isoenzyme CYP3A4 ni aucune autre des principales isoenzymes du CYP. Dans les études in vitro, l’apixaban, à des concentrations nettement plus élevées que les concentrations plasmatiques maximales normalement observées chez les patients, n’a pas eu d’effet inhibiteur sur l’activité des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4 (CI₅₀ > 45 mcM) et a eu un faible effet inhibiteur sur l’activité de l’isoenzyme CYP2C19 (CI₅₀ > 20 mcM).

Induction du CYP

L’apixaban n’a pas d’effet inducteur sur l’isoenzyme CYP3A4 ni sur aucune autre des principales isoenzymes du CYP. L’apixaban, à des concentrations atteignant jusqu’à 20 mcM,

n’a pas induit les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4/5.

Inhibition de la glycoprotéine (P-gp)

D’après les données in vitro, l’apixaban n’inhibe pas la P-gp.

Interactions médicament-médicament

L’apixaban est métabolisé principalement par l’isoenzyme CYP3A4/5 et, dans une moindre mesure, par les isoenzymes 1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2J2 du CYP. L’apixaban est un substrat des protéines de transport, de la P-gp et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).

Agents qui inhibent à la fois la CYP3A4 et la P-gp

L’administration concomitante d’apixaban et de kétoconazole (400 mg, 1 f.p.j.), inhibiteur puissant de la CYP3A4 et de la P-gp, a multiplié par 2 et par 1,6, respectivement, l’ASC et la C_max moyennes de l’apixaban. L’emploi de Sandoz Apixaban Tablet est contre-indiqué chez les patients qui reçoivent un traitement concomitant à action générale par un inhibiteur puissant de la CYP3A4 et de la P-gp, p. ex., un antifongique azolé (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, etc.) ou un inhibiteur de la protéase du VIH (ritonavir, etc.) (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Agents qui inhibent à la fois la CYP3A4 et la P-gp).

Les substances actives qui inhibent modérément les voies d’élimination de l’apixaban, l’isoenzyme CYP3A4 et/ou la P-gp devraient entraîner une augmentation moindre des concentrations plasmatiques de l’apixaban. Il n'est pas nécessaire de modifier la dose d'apixaban lorsque celui-ci est administré en concomitance avec des agents qui ne sont pas des inhibiteurs puissants de la CYP3A4 et de la P-gp. Par exemple, le diltiazem (360 mg, 1 f.p.j.) a multiplié par 1,4 et par 1,3, respectivement, l’ASC et la C_max moyennes de l’apixaban. Le naproxène (500 mg, dose unique), inhibiteur de la P-gp, a multiplié par 1,5 et par 1,6, respectivement, l’ASC et la C_max moyennes de l’apixaban. L’administration de clarithromycine (500 mg, 2 f.p.j.), inhibiteur de la P-gp et inhibiteur puissant de la CYP3A4, a multiplié par 1,6 et par 1,3, respectivement, l’ASC et la C_max moyennes de l’apixaban (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hémorragies, et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Emploi concomitant avec des inhibiteurs ou des inducteurs de la CYP3A4 et de la P-gp).

Agents qui stimulent à la fois la CYP3A4 et la P-gp

L’administration concomitante d’apixaban et de rifampine (600 mg, 1 f.p.j.), inducteur puissant de la CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une diminution de 54 % et de 42 %, respectivement, de l’ASC et de la C_max moyennes de l’apixaban. L’administration concomitante d’apixaban et d’autres inducteurs puissants de la CYP3A4 et de la P-gp (p. ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut aussi entraîner une réduction de la concentration plasmatique de l’apixaban et doit généralement être évitée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Agents qui stimulent à la fois la CYP3A4 et la P-gp, et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Emploi concomitant avec des inhibiteurs ou des inducteurs de la CYP3A4 et de la P-gp).

On a noté une augmentation de la fréquence des AVC ainsi que, paradoxalement, une

augmentation de la fréquence des hémorragies graves chez les patients présentant une fibrillation auriculaire qui prenaient de tels médicaments en association avec l’apixaban ou la warfarine.

Médicaments modifiant l’hémostase

L’administration concomitante de Sandoz Apixaban Tablet avec des médicaments qui influent sur l’hémostase, y compris des agents antiplaquettaires, augmente le risque d’hémorragie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hémorragies). La prudence est de mise chez les patients traités en concomitance avec des médicaments ayant un effet sur l’hémostase, tels que les antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS), incluant l’acide acétylsalicylique (AAS), les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN).

Si un traitement concomitant par un agent antiplaquettaire est envisagé, il faut soupeser soigneusement les risques et les bienfaits possibles du traitement, en tenant notamment compte du risque d’hémorragie. Dans le cadre d’études cliniques menées auprès de patients atteints de fibrillation auriculaire, l’ajout d’AAS ou d’un traitement antiplaquettaire double à l’apixaban n’a pas fait diminuer la fréquence des AVC, mais a fait augmenter la fréquence des hémorragies graves (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Hémorragies, Prévention de l’AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Emploi concomitant d’agents antiplaquettaires).

Pour en savoir plus sur le traitement concomitant avec les autres anticoagulants, voir CONTRE-INDICATIONS.

Tableau 10 – Sommaire des interactions médicamenteuses

Légende : EC = essai clinique; T = théorique

Interactions médicament-aliment

Sandoz Apixaban Tablet peut être pris avec ou sans nourriture (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Absorption).

Interactions médicament-herbe médicinale

L’emploi concomitant de Sandoz Apixaban Tablet et d’inducteurs puissants de la CYP3A4 et de la P-gp (p. ex. le millepertuis) peut entraîner une baisse de la concentration plasmatique d’apixaban. Il faut généralement éviter d’administrer l’apixaban en concomitance avec un inducteur puissant de la CYP3A4 et de la P-gp étant donné que l’efficacité de l’apixaban pourrait

s’en trouver réduite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Agents qui stimulent à la fois la CYP3A4 et la P-gp).

Effets au médicament sur les essais de laboratoire

Comme on pouvait s’y attendre, le mode d’action de Sandoz Apixaban Tablet modifie les paramètres de coagulation tels que mesurés par le TP (y compris le RIN) et le TCA (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie). Les changements révélés par ces épreuves à la dose thérapeutique prévue sont relativement faibles, ils peuvent varier énormément et ils sont inutiles dans l’évaluation de l’effet anticoagulant de l’apixaban (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Comme c’est le cas pour toutes les anticoagulothérapies orales ne faisant pas appel à un antagoniste de la vitamine K, avant d’instaurer un traitement par Sandoz Apixaban Tablet, il faut s’assurer que le patient comprend le traitement et qu’il accepte de le suivre fidèlement, conformément aux directives.

L’apixaban peut être pris avec ou sans nourriture.

L’apixaban doit être pris régulièrement, tel que prescrit, pour que son efficacité soit optimale. Les interruptions temporaires doivent être évitées, à moins qu’elles s’imposent sur le plan médical.

Pour les patients qui sont incapables d’avaler des comprimés entiers, il est possible d’écraser les comprimés de Sandoz Apixaban Tablet au moyen d’un pilon et d’un mortier ou d’un outil approprié conçu à cet effet, de façon à obtenir une poudre fine pouvant être prise en suspension dans l’eau ou mélangée à de la compote de pommes. La marche à suivre suggérée est présentée à la PARTIE III : UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT – Si vous avez de la difficulté à avaler le(s) comprimé(s). Les comprimés écrasés en suspension doivent être administrés immédiatement après la préparation (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Il faut déterminer la clairance de la créatinine estimée (ClCr_e) chez tous les patients avant d’instaurer le traitement par Sandoz Apixaban Tablet et surveiller la fonction rénale durant le traitement par l’apixaban, selon la pertinence clinique. L’évaluation de la fonction rénale fondée sur la mesure de la ClCr_e doit être effectuée au moins une fois par année, en particulier dans les circonstances où on peut s’attendre à une atteinte de la fonction rénale, par exemple dans les cas d’infarctus du myocarde (IM), de décompensation aiguë de l’insuffisance cardiaque, d’augmentation de la prise de diurétiques, de déshydratation et d’hypovolémie, etc. Une détérioration d’importance Clinique de la fonction rénale peut nécessiter une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement par Sandoz Apixaban Tablet (voir Insuffisance rénale plus bas).

Le taux de filtration glomérulaire peut être estimé en calculant la ClCr_e au moyen de la formule

de Cockroft-Gault :

ClCr_e (mL/min) =

Hommes : (140-âge [en années]) x poids (kg) x 1,23 ou (140-âge [en années]) x poids (kg)_ créatinine sérique (mcmol/L) 72 x créatinine sérique (mg/100 mL)

Femmes : (140-âge [en années]) x poids (kg) x 1,04 ou (140-âge [en années]) x poids (kg) x 0,85 créatinine sérique (mcmol/L) 72 x créatinine sérique (mg/100 mL)

Posologie recommandée et modification posologique

Prévention de la TEV après une arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou

La posologie recommandée d’apixaban est de 2,5 mg 2 fois par jour. La dose initiale doit être prise de 12 à 24 heures après la chirurgie, une fois l’hémostase obtenue.

Chez les patients ayant subi une arthroplastie de la hanche, la durée recommandée du traitement est de 32 à 38 jours.

Chez les patients ayant subi une arthroplastie du genou, la durée recommandée du traitement est de 10 à 14 jours.

Prévention de l’AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire

La posologie recommandée d’apixaban est de 5 mg, 2 fois par jour par voie orale.

Chez les patients qui présentent au moins deux (2) des critères suivants, on recommande l’administration d’une dose réduite, soit 2,5 mg, 2 f.p.j. : âge ≥ 80 ans, poids ≤ 60 kg, taux de créatinine sérique ≥ 133 mcmol/L (1,5 mg/dL). Ces patients sont considérés comme présentant un risque accru d’hémorragie.

Traitement de la TVP et de l’EP et prévention des récidives de TVP et d’EP

La posologie recommandée d’apixaban pour le traitement de la TVP ou de l’EP aiguë est de 10 mg 2 fois par jour par voie orale pendant 7 jours, puis de 5 mg 2 fois par jour par voie orale.

On évaluera la durée du traitement au cas par cas après avoir soupesé soigneusement les bienfaits de celui-ci et le risque d’hémorragie. On optera pour un traitement de courte durée (au moins 3 mois) en présence de facteurs de risque temporaires (intervention chirurgicale récente, traumatisme, immobilisation) et pour un traitement prolongé en présence de facteurs de risqué permanents ou encore de TVP ou d’EP idiopathiques.

À la suite d’un traitement d’au moins 6 mois contre la TVP ou l’EP, la posologie recommandée pour la prévention continue des récidives de TVP et d’EP est de 2,5 mg 2 fois par jour par voie orale.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Prévention de la TEV après une arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou Traitement de la TVP et de l’EP et prévention des récidives de TVP et d’EP Aucun réglage posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (ClCr_e ≥ 30 mL/min) (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Insuffisance rénale).

Les données peu nombreuses concernant les patients atteints d’insuffisance rénale grave (ClCr_e entre 15 et 29 mL/min) recueillies durant les essais cliniques révèlent que dans ces cas, la concentration plasmatique d’apixaban est accrue. Par conséquent, l’apixaban doit être administré avec prudence aux patients en insuffisance rénale grave, car le risque d’hémorragie pourrait être plus élevé.

Étant donné qu’on a très peu de données cliniques sur l’emploi de l’apixaban chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min et qu’on n’en a aucune sur les patients dialysés, ce médicament n’est pas recommandé dans ces deux cas (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale, et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Insuffisance rénale).

Un sommaire des posologies est présenté au tableau 11 ci-après.

Tableau 11 – Posologie et mode d’administration d’après la fonction rénale

† Utiliser avec prudence, vu le risque accru de saignement.

‡ À la suite d’un traitement d’au moins 6 mois de la TVP ou de l’EP.

f.p.j. : fois par jour

Prévention de l’AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire

Aucun réglage posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée ou chez ceux dont la ClCr_e est de 25 à 30 mL/min, sauf s’ils répondent à au moins deux (2) des critères de réduction de la dose : âge ≥ 80 ans, poids ≤ 60 kg ou taux de créatinine

sérique ≥ 133 micromoles/L (1,5 mg/dL). En pareil cas, administrer une dose d’apixaban de2,5 mg 2 f.p.j.

Comme on dispose de peu de données cliniques chez les patients dont la ClCr_e est de 15 à 24 mL/min, on ne peut formuler de recommandations sur la posologie pour ces patients.

Étant donné qu’on n’a pas de données sur l’emploi de l’apixaban chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min ni sur les patients dialysés, ce médicament n’est pas recommandé dans ces deux cas (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Insuffisance rénale).

Un sommaire des posologies est présenté au tableau 12 ci-après.

Tableau 12 – Posologie et mode d’administration d’après la fonction rénale

§ Il a été établi que ces patients courent un risque accru de saignement.

Insuffisance hépatique

L’apixaban est contre-indiqué dans les cas d’hépatopathie s’accompagnant de coagulopathie et d’un risque d’hémorragie d’importance clinique (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’apixaban n’est pas recommandé dans les cas d’insuffisance hépatique grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance hépatique, et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

L’apixaban doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child Pugh). Il n’est pas nécessaire de modifier la dose chez ces patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance hépatique, et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Insuffisance hépatique).

Dans les essais cliniques, on a exclu les patients ayant un taux d’enzymes hépatiques anormalement élevé (ALAT/ASAT > 2 fois la limite supérieure de la normale ou bilirubinémie ≥

à 1,5 fois la limite supérieure de la normale). Par conséquent, l’apixaban doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Emploi concomitant d’agents antiplaquettaires

L’emploi concomitant d’apixaban avec des agents antiplaquettaires accroît le risque d’hémorragie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hémorragies). Si un traitement concomitant par un agent antiplaquettaire est envisagé pour des indications liées à la maladie coronarienne, il faut soupeser soigneusement les risques et les bienfaits possibles du traitement, en tenant notamment compte du risque accru d’hémorragie (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Hémorragies, Prévention de l’AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments modifiant l’hémostase).

Emploi concomitant avec des inhibiteurs ou des inducteurs de la CYP3A4 et de la P-gp Agents qui inhibent à la fois la CYP3A4 et la P-gp

L’emploi d’apixaban est contre-indiqué chez les patients qui reçoivent un traitement concomitant à action générale par un inhibiteur puissant de la CYP3A4 et de la P-gp, p. ex., un antifongique azolé (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, etc.) ou un inhibiteur de la protéase du VIH (ritonavir, etc.) (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Agents qui inhibent à la fois la CYP3A4 et la P-gp).

Les médicaments qui inhibent modérément les voies d’élimination de l’apixaban (CYP3A4 et/ou P-gp) devraient entraîner une augmentation moindre des concentrations plasmatiques de l’apixaban. Par exemple, l’administration concomitante de diltiazem a entraîné une augmentation de 40 % de l’ASC de l’apixaban tandis que l’administration de naproxène (inhibiteur de la P-gp) a entraîné une augmentation de 50 % de l’ASC de l’apixaban et celle de clarithromycine (inhibiteur de la P-gp), une augmentation de 60 % de l’ASC de l’apixaban. Il n’est pas nécessaire de modifier la dose d’apixaban lorsque ce médicament est administré en concomitance avec des inhibiteurs moins puissants de la CYP3A4 et/ou de la P-gp (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hémorragies et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 10).

Agents qui stimulent à la fois la CYP3A4 et la P-gp

L’administration concomitante d’apixaban et de rifampine, inducteur puissant de la CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une diminution approximative de 54 % de l’ASC de l’apixaban. L’administration concomitante d’apixaban et d’autres inducteurs puissants de la CYP3A4 et de la P-gp (p. ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut aussi entraîner une réduction des concentrations plasmatiques d’apixaban. L’emploi concomitant des comprimés de Sandoz Apixaban Tablet et d’inducteurs puissants de la CYP3A4 et de la P-gp doit donc généralement être évité étant donné que l’efficacité de l’apixaban pourrait s’en trouver réduite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Agents qui stimulent à la fois la CYP3A4 et la P-gp).

Poids des patients

Prévention de la TEV après une arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou

Aucun ajustement posologique requis.

Prévention de l’AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire

Il n’est généralement pas nécessaire d’ajuster la posologie. Cependant, les patients qui répondent à au moins deux (2) des critères suivants : âge ≥ 80 ans, poids ≤ 60 kg ou taux de créatinine sérique ≥ 133 micromoles/L (1,5 mg/dL) devraient recevoir une dose réduite d’apixaban, soit 2,5 mg 2 f.p.j.

Traitement de la TVP et de l’EP et prévention des récidives de TVP et d’EP

Aucun ajustement posologique requis.

Sexe

Aucun ajustement posologique requis.

Origine ethnique

Aucun ajustement posologique requis.

Pédiatrie (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité d’apixaban n’ont pas été établies chez les enfants; Santé Canada n’a donc pas approuvé une indication pour cette population.

Gériatrie (≥ 65 ans)

Prévention de la TEV après une arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Personnes âgées, et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Personnes âgées).

Prévention de l’AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire

Il n’est généralement pas nécessaire d’ajuster la posologie. Cependant, les patients qui répondent à au moins deux (2) des critères suivants : âge ≥ 80 ans, poids ≤ 60 kg ou taux de créatinine sérique ≥ 133 micromoles/L (1,5 mg/dL) devraient recevoir une dose réduite d’apixaban, soit 2,5 mg 2 f.p.j.

Traitement de la TVP et de l’EP et prévention des récidives de TVP et d’EP Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie; cela dit, la prudence s’impose lorsque l’on prescrit l’apixaban à des personnes âgées (≥ 75 ans; voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Personnes âgées, et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Personnes âgées).

Cardioversion

Les patients peuvent rester sous apixaban pendant une cardioversion (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Cardioversion).

Passage d’un anticoagulant par voie parentérale à l’apixaban et vice versa

En général, le passage d’un anticoagulant par voie parentérale à l’apixaban (et vice versa) peut se faire à l’heure prévue de la dose suivante.

Passage d’un antagoniste de la vitamine K (AVK) à Sandoz Apixaban Tablet

Lorsqu’on fait passer un patient d’un AVK, comme la warfarine, à l’apixaban, il faut arrêter

l’administration de warfarine ou de l’autre AVK et instaurer le traitement par l’apixaban lorsque le RIN est inférieur à 2,0.

Passage de Sandoz Apixaban Tablet à un AVK

Comme c’est le cas avec tous les anticoagulants à courte durée d’action, il est possible que l’anticoagulation soit inadéquate lors de la transition d’apixaban à un AVK. Il est important de maintenir une anticoagulation adéquate lorsqu’on fait passer les patients d’un anticoagulant à un autre.

Le traitement par Sandoz Apixaban Tablet doit se poursuivre parallèlement au traitement par l’AVK jusqu’à ce que le RIN soit ≥ 2,0. Durant les deux premières journées de la période de transition, l’AVK peut être administré aux doses initiales habituelles sans évaluation du RIN (voir Considérations pour la surveillance de l’activité de l’AVK par mesure du RIN durant le traitement par Sandoz Apixaban Tablet). Ensuite, pendant le traitement concomitant, le RIN doit être mesuré juste avant l’administration de la prochaine dose d’apixaban. Le traitement par l’apixaban peut être interrompu lorsque le RIN est > 2,0. Une fois que le traitement par l’apixaban a cessé, le RIN doit être mesuré au moins 12 heures après l’administration de la dernière dose d’apixaban; il devrait alors refléter de manière fiable l’effet anticoagulant de l’AVK.

Considérations pour la surveillance de l’activité de l’AVK par mesure du RIN durant le traitement par l’apixaban

En général, après l’instauration d’un traitement par un AVK, l’effet anticoagulant n’est pas apparent au cours des deux premiers jours, au moins, et l’effet thérapeutique n’est pas complet avant cinq à sept jours. Par conséquent, il est rarement nécessaire de mesurer le RIN au cours des deux premiers jours qui suivent l’instauration du traitement par l’AVK. De plus, le RIN peut demeurer élevé pendant plusieurs jours après l’arrêt du traitement par un AVK.

S’il est vrai que le traitement par Sandoz Apixaban Tablet entraîne une augmentation du RIN, lequel varie selon le moment où la mesure est prise (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie), le RIN n’est pas une mesure valide pour évaluer l’activité anticoagulante de l’apixaban. Le RIN n’est calibré et validé que pour les AVK et ne doit pas être utilisé pour les autres anticoagulants, y compris Sandoz Apixaban Tablet.

Lorsqu’on fait passer un patient de Sandoz Apixaban Tablet à un AVK, le RIN ne doit être utilisé que pour mesurer l’effet anticoagulant de l’AVK et non celui de l’apixaban. Par conséquent, pendant que les patients reçoivent les comprimés de Sandoz Apixaban Tablet et l’AVK en concomitance, si le RIN doit être mesuré, ce ne doit pas être dans les 12 heures suivant l’administration de la dose précédente de Sandoz Apixaban Tablet, mais plutôt juste avant l’administration de la dose suivante de Sandoz Apixaban Tablet étant donné que la concentration d’apixaban dans la circulation sera alors trop faible pour avoir un effet clinique important sur le RIN. Si la mesure du RIN est effectuée trop longtemps avant la dose suivante d’apixaban, le RIN ne reflétera pas uniquement l’effet anticoagulant de l’AVK étant donné que l’apixaban peut aussi avoir un effet sur le RIN et ainsi fausser les résultats (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie).

Dose oubliée

Les patients qui sautent une dose d’apixaban doivent la prendre dès qu’ils constatent leur oubli, puis reprendre le traitement à raison de deux administrations par jour, comme d’habitude. Il ne faut pas prendre une double dose pour compenser une dose oubliée.

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région immédiatement.

Le surdosage par Sandoz Apixaban Tablet peut entraîner des complications hémorragiques, étant donné les propriétés pharmacologiques du produit.

Il n’existe aucun antidote pour Sandoz Apixaban Tablet. Chez des sujets en santé, l’administration de charbon activé 2 heures et 6 heures après l’ingestion de 20 mg d’apixaban a entraîné des réductions de 50 % et de 27 % de l’ASC moyenne de l’apixaban, et n’a pas eu d’effet sur la C_max. La demi vie moyenne de l’apixaban était de 13,4 heures lorsque l’apixaban était administré seul par comparaison à 5,3 et 4,9 heures lorsque du charbon activé était administré 2 et 6 heures après la prise d’apixaban. L’administration de charbon activé peut donc être utile pour réduire l’absorption d’apixaban et l’exposition générale à l’apixaban dans les cas de surdosage ou d’ingestion accidentelle.

Après l’administration d’une dose unique de 5 mg de Sandoz Apixaban Tablet par voie orale, l’hémodialyse a fait décroître l’ASC de l’apixaban de 14 % chez des sujets qui étaient atteints de néphropathie terminale. On a observé que le taux de liaison de l’apixaban aux protéines était supérieur à 90 % chez les patients atteints de néphropathie terminale. Il est donc peu probable que l’hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge le surdosage d’apixaban (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Insuffisance rénale).

Prise en charge des hémorragies

En cas de complications hémorragiques chez un patient traité par Sandoz Apixaban Tablet, on doit interrompre le traitement et chercher la source du saignement. Un traitement standard approprié, p. ex., une hémostase chirurgicale, selon les indications, ou le remplacement volumique sanguin, doit être instauré. De plus, il convient d’envisager l’utilisation de sang entier frais ou la transfusion de plasma congelé.

Si l’hémorragie ne peut pas être maîtrisée malgré les mesures proposées ci-dessus, il convient d’envisager l’administration de l’un des procoagulants suivants :

• Concentré de facteurs du complexe prothrombique activé, p. ex., FEIBA
• Concentré de facteurs du complexe prothrombique
• Facteur VIIa recombinant (FVIIar)

L’inversion de l’activité anticoagulante de l’apixaban a été analysée en mesurant le potentiel thrombogène endogène pour évaluer la production de thrombine à l’aide de deux concentrés de facteurs du complexe prothrombique différents (l’un avec héparine et l’autre sans) contenant 4 facteurs de coagulation, dans le cadre d’une étude ouverte comparative avec placebo et répartition aléatoire menée auprès de 15 adultes en santé qui ont reçu l’apixaban à 10 mg deux fois par jour. L’inversion de l’effet anticoagulant à l’état d’équilibre a été observée 30 minutes après le début de la perfusion unique de l’un ou l’autre des concentrés de facteurs du complexe prothrombique, ce qui démontre leur possible utilité dans la prise en charge des patients.

Cependant, aucune étude clinique ne permet actuellement d’appuyer l’efficacité des concentrés de facteurs du complexe prothrombique chez les patients recevant de l’apixaban.

De plus, on n’a pas encore évalué l’utilisation du facteur VIIa recombinant chez les patients traités par l’apixaban.

On ne s’attend pas à ce que le sulfate de protamine et la vitamine K aient un effet sur l’activité anticoagulante de Sandoz Apixaban Tablet. On n’a pas d’expérience avec les agents antifibrinolytiques (acide tranexamique et acide aminocaproïque) chez les personnes qui reçoivent l’apixaban. On n’a pas non plus d’expérience avec l’administration d’agents hémostatiques à action générale comme la desmopressine et l’aprotinine chez des patients traités par Sandoz Apixaban Tablet, et rien n’indique, sur le plan scientifique, que ces agents pourraient être bénéfiques chez ces patients.

Le dosage anti-Xa quantitatif calibré peut être utile pour confirmer l’exposition excessive à l’apixaban et contribuer à la prise de décisions cliniques éclairées dans les situations de surdosage clinique (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie). Le RIN NE doit PAS être utilisé pour évaluer l’effet anticoagulant de Sandoz Apixaban Tablet (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire, et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie).

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’apixaban est un inhibiteur puissant, direct, hautement sélectif et réversible du site actif du facteur Xa. Il s’administre par voie orale et n’a pas besoin d’antithrombine III pour exercer son effet antithrombotique. L’apixaban inhibe le facteur Xa libre, le facteur Xa lié au caillot, ainsi que l’action de la prothrombinase. L’activation du facteur X en facteur Xa par les voies extrinsèque et intrinsèque joue un rôle central dans la cascade de la coagulation sanguine. L’apixaban n’exerce pas d’effet direct sur l’agrégation plaquettaire, mais il inhibe indirectement l’agrégation plaquettaire provoquée par la thrombine, car en inhibant le facteur Xa, il prévient la formation de thrombine et d’un thrombus. Des études précliniques sur l’apixaban réalisées dans des modèles animaux ont démontré l’efficacité de son effet antithrombotique dans la prévention de la thrombose artérielle et de la thrombose veineuse à des doses préservant l’hémostase.

Pharmacodynamique

Il existe une corrélation nette entre la concentration plasmatique d’apixaban et l’ampleur de l’effet anticoagulant; en effet, la C_max de l’apixaban et son effet maximal sur les paramètres pharmacodynamiques coïncident dans le temps. Entre autres effets pharmacodynamiques, l’apixaban augmente les valeurs des paramètres de coagulation, tels que le TP (y compris le RIN) et le TCA, et il inhibe l’activité du facteur Xa et la formation de thrombine ex vivo.

• C’est par un modèle linéaire que l’on décrit le mieux la relation entre le RIN et la concentration plasmatique d’apixaban, et par un modèle E_max (effet maximal) que l’on décrit le mieux la relation entre le TCA et la concentration plasmatique d’apixaban. Néanmoins, ces deux épreuves ont donné des résultats très variables et n’étaient pas assez sensibles pour déterminer l’exposition à l’apixaban; elles ne sont pas recommandées pour mesurer les effets pharmacodynamiques de l’apixaban.
• Il existe une relation linéaire, directe et étroite entre l’activité anti-Xa, mesurée par la méthode Rotachrom^® Heparin, étalonnée à l’aide d’héparines de bas poids moléculaire (HBPM) de l’OMS, et la concentration plasmatique d’apixaban (R² = 0,89). Cette relation linéaire s’observe dans un large éventail de doses d’apixaban et de populations de sujets. De plus, la précision de la méthode Rotachrom se situe largement dans les limites acceptables pour permettre l’utilisation de cette méthode en laboratoire clinique. Ainsi, le dosage anti-Xa quantitatif calibré peut être utile lorsqu’il est nécessaire de connaître le taux d’exposition à l’apixaban pour prendre des décisions éclairées.

Le tableau 13 ci-après présente les taux d’exposition à l’apixaban et l’activité anti-Xa de cet agent prévus à l’état d’équilibre pour chacune des indications. Les résultats obtenus chez les patients qui ont reçu de l’apixaban pour la prévention de la TEV après une arthroplastie de la hanche ou du genou démontrent que le rapport entre les activités anti-Xa maximale et minimale a été inférieur à 1,6. Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui ont reçu de l’apixaban pour la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique, le rapport entre les activités anti-Xa maximale et minimale a été inférieur à 1,7. Enfin, chez les patients qui ont reçu de l’apixaban pour le traitement de la TEV ou la prévention des récidives de TEV, ce rapport a été inférieur à 2,2.

Tableau 13 – Taux d’exposition à l’apixaban (ng/mL) et activité anti-Xa de cet agent (UI/mL) prévus à l’état d’équilibre

* Population chez laquelle la dose administrée a été ajustée d’après deux des trois critères de réduction de la dose utilisés dans l’étude ARISTOTLE.

Pharmacocinétique

Tableau 14 - Résumé des paramètres pharmacocinétiques mesurés après l’administration répétée de 2,5 mg 2 f.p.j. par voie orale ou d’une dose unique par voie i.v. chez l’humain

2 f.p.j. = 2 fois par jour; i.v. = intraveineuse; N.D. = non disponible; C_max = concentration plasmatique maximale; t½ = demi-vie d’élimination terminale; ASC_{(0-12 h)} = aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps, de 0 à 12 heures après l’administration; CL = clairance systémique totale; CLR = clairance rénale; V_éq = volume de distribution à l’état d’équilibre

Absorption

La biodisponibilité absolue de l’apixaban est d’environ 50 % jusqu’à la dose de 10 mg. L’apixaban est absorbé rapidement: sa concentration maximale (C_max) est atteinte de 3 à 4 heures après l’ingestion du comprimé. L’ingestion concomitante d’aliments n’a pas d’effet sur l’ASC ni sur la C_max de l’apixaban à la dose de 10 mg. L’apixaban affiche une pharmacocinétique linéaire, et l’exposition à l’apixaban administré par voie orale augmente proportionnellement à la dose jusqu’à la dose de 10 mg. À des doses ≥25 mg, l’absorption de l’apixaban est limitée par sa dissolution, et sa biodisponibilité diminue. Les paramètres d’exposition à l’apixaban varient peu ou modérément, le coefficient de variation étant d’environ 20 % chez un même sujet et d’environ 30 % entre sujets.

Après l’administration orale de 10 mg d’apixaban, soit 2 comprimés à 5 mg écrasés en suspension dans 30 mL d’eau, l’exposition au médicament était semblable à l’exposition observée après l’administration orale de 2 comprimés à 5 mg intacts. Après l’administration

orale de 10 mg d’apixaban, soit 2 comprimés à 5 mg écrasés mélangés à 30 g de compote de pommes, la C_max et l’ASC étaient respectivement 21 % et 16 % plus faibles que lors de l’administration de 2 comprimés à 5 mg intacts.

Distribution

Chez l’humain, le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d’environ 87 à 93 %. Le volume de distribution (V_éq) est d’environ 21 litres.

Biotransformation

La biotransformation se fait essentiellement par O-déméthylation et par hydroxylation du groupement 3-oxo-pipéridinyl. L’apixaban est métabolisé principalement par les isoenzymes CYP3A4/5 et, dans une moindre mesure, par les isoenzymes 1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2J2 du CYP. L’apixaban se retrouve surtout sous forme inchangée dans le plasma humain, et aucun métabolite actif circulant n’a été mis en évidence. L’apixaban est un substrat des protéines de transport, de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).

Excrétion

L’apixaban a plusieurs voies d’élimination. Environ 25 % de la dose administrée chez l’humain est excrétée sous forme de métabolites, la majeure partie d’entre eux étant récupérée dans les fèces. L’excrétion rénale de l’apixaban compte pour environ 27 % de la clairance totale. Une excrétion biliaire ainsi qu’une excrétion intestinale directe ont également été observées, respectivement, dans le cadre d’études cliniques et d’études non cliniques.

Après son administration intraveineuse, l’apixaban a une clairance totale d’environ 3,3 L/h et une demi-vie d’approximativement 12 heures.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie

L’efficacité et l’innocuité d’apixaban n’ont pas encore été établies chez les patients de moins de 18 ans. Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population. Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d’apixaban ont été évaluées à la suite de l’administration d’une dose unique d’apixaban sous forme de solution orale au cours d’une étude menée auprès d’enfants exposés à un risque de thrombose veineuse ou artérielle. Les données recueillies chez 41 sujets âgés de 28 jours à < 18 ans ont été analysées par modélisation pharmacocinétique populationnelle. Un modèle à deux compartiments, avec absorption et élimination de premier ordre, a permis de décrire la pharmacocinétique de l’apixaban chez les enfants. La clairance apparente estimée augmentait avec l’âge/le poids corporel et atteignait les valeurs notées dans la population adulte chez les adolescents (3,93 L/h chez les sujets de 12 à < 18 ans). L’activité anti-Xa variait en fonction de la concentration plasmatique d’apixaban suivant une relation linéaire directe, de façon comparable au phénomène observé chez les adultes, sans qu’il y ait de différences manifestes liées à l’âge.

Gériatrie

La concentration plasmatique du médicament était plus élevée chez les personnes âgées de plus

de 65 ans que chez les patients plus jeunes, l’ASC moyenne étant environ 32 % plus élevée. Aucun réglage posologique n’est nécessaire, sauf chez les patients qui répondent aux critères décrits dans la section POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Personnes âgées, Prévention de l’AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire.

Sexe

L’exposition à l’apixaban a été approximativement 18 % plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Aucun réglage posologique n’est nécessaire.

Race

Les résultats des études de phase I n’ont révélé aucune différence perceptible dans la pharmacocinétique de l’apixaban entre les sujets blancs, les sujets asiatiques et les sujets noirs/afro-américains. Dans l’ensemble, les résultats d’une analyse pharmacocinétique réalisée chez des patients ayant reçu de l’apixaban concordaient avec les résultats des études de phase I. Aucun réglage posologique n’est nécessaire.

Insuffisance hépatique

L’emploi de l’apixaban n’ayant pas été étudié en présence d’une insuffisance hépatique grave ou d’une maladie hépatobiliaire évolutive, il n’est pas recommandé dans de tels cas.

Dans une étude ayant comparé 16 sujets atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child Pugh) à 16 sujets sains, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie d’une dose unique de 5 mg d’apixaban n’étaient pas modifiées. Les effets de l’apixaban sur l’activité anti-Xa et le RIN étaient comparables entre les deux groupes. Il n’est donc pas nécessaire de modifier la dose en présence d’une atteinte hépatique légère ou modérée, quoique la prudence soit de mise, vu le peu de sujets étudiés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance hépatique, et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Insuffisance hépatique).

Insuffisance rénale

On a observé une augmentation de l’exposition à l’apixaban, laquelle était corrélée avec la diminution de la fonction rénale, d’après les mesures de la clairance de la créatinine. Les concentrations plasmatiques (ASC) d’apixaban ont augmenté de 16 %, de 29 % et de 44 %, respectivement, chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (Clcr_e : 51 – 80 mL/min), modérée (Clcr_e : 30 – 50 mL/min) et grave (Clcr_e : 15 – 29 mL/min), par rapport aux concentrations relevées chez les sujets dont la fonction rénale était normale. L’insuffisance rénale n’a pas eu d’effet manifeste sur la relation entre la concentration plasmatique d’apixaban et l’activité anti-Xa. Il n’est pas nécessaire de modifier la dose en présence d’une atteinte rénale légère ou modérée, sauf chez les patients qui répondent aux critères décrits dans la section POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Insuffisance rénale, Prévention de l’AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire.

Les données peu nombreuses concernant les patients atteints d’insuffisance rénale grave (ClCr_e de 15 à 29 mL/min) recueillies durant les essais cliniques révèlent que dans ces cas, la concentration plasmatique d’apixaban est accrue. Chez les patients atteints de fibrillation

auriculaire dont la ClCr_e était de 25 à 29 mL/min au moment de l’inscription à l’étude, il existe des données limitées sur les résultats cliniques relatifs aux AVC et aux hémorragies graves (voir ESSAIS CLINIQUES, Prévention de l’AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, Tableaux 16, 17, 25 et 26).

On a très peu de données cliniques sur l’emploi de l’apixaban chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min et on n’en a aucune sur l’emploi de ce médicament chez les patients dialysés. L’apixaban n’est donc pas recommandé chez ces patients (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Insuffisance rénale).

Chez les sujets atteints de néphropathie terminale, l’ASC de l’apixaban était augmentée de 36 % lorsqu’une seule dose d’apixaban à 5 mg était administrée immédiatement après l’hémodialyse par comparaison à ce qu’on pouvait observer chez les sujets dont la fonction rénale était normale. L’hémodialyse commencée deux heures après l’administration d’une seule dose d’apixaban à 5 mg a fait diminuer l’ASC de 14 % chez les sujets atteints de néphropathie terminale, ce qui correspond à une clairance de l’apixaban par le dialyseur de 18 mL/min.

Poids des patients

Comparativement aux sujets dont le poids se situait entre 65 et 85 kg, l’exposition à l’apixaban était de 20 à 30 % plus faible environ chez les sujets pesant > 120 kg et de 20 à 30 % plus élevée environ chez les sujets pesant < 50 kg. Aucun réglage posologique n’est nécessaire, sauf chez les patients qui répondent aux critères décrits dans la section POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Poids des patients, Prévention de l’AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire.

Patients ayant présenté un syndrome coronarien aigu

Dans un essai clinique comparatif avec placebo mené après répartition aléatoire auprès de 7392 patients ayant présenté un syndrome coronarien aigu et dont le risque cardiovasculaire était élevé, l’ajout de 5 mg d’apixaban 2 f.p.j. à un traitement antiplaquettaire standard a entraîné une hausse notable du risque d’hémorragies majeures. Des hémorragies majeures sont survenues chez 1,1 % des patients qui recevaient le placebo par comparaison à 2,7 % des patients traités par l’apixaban, sans réduction notable des récidives de manifestations ischémiques. Tous les patients ont reçu un traitement médical optimisé après leur syndrome coronarien aigu, y compris un traitement antithrombotique; 20 % des patients prenaient de l’AAS seulement, et 80 % un traitement antiplaquettaire double comprenant de l’AAS et une thiénopyridine, généralement du clopidogrel (97,2 %).

Patients souffrant d’une affection aiguë

Dans le cadre d’un essai avec répartition aléatoire et traitement de comparaison actif mené chez 4495 patients en phase aiguë (insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire aiguë, infection ou maladies inflammatoires) nécessitant au moins trois jours d’hospitalisation, un traitement thromboprophylactique prolongé (30 jours) par l’apixaban à 2,5 mg 2 f.p.j. a été associé à une fréquence significativement plus élevée d’hémorragies majeures qu’un traitement de 6 à 14 jours par l’énoxaparine à 40 mg 1 f.p.j. (0,5 % vs 0,2 %), sans que l’apixaban soit plus efficace.

Cardioversion

Dans le cadre de l’essai the ARISTOTLE, 577 patients au total (3,2 %) ont subi une cardioversion; 286 (49,6 %) de ceux-ci faisaient partie du groupe apixaban, et 291 (50,4 %) faisaient partie du groupe warfarine. Au cours des 90 jours qui ont suivi la cardioversion, aucun patient de l’un ou l’autre des groupes n’a présenté d’AVC ni d’embolie systémique (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Cardioversion).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à la température ambiante (entre 15 et 30 °C).

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés enrobés Sandoz Apixaban Tablet pour administration orale renferment 2,5 mg ou 5 mg d’apixaban ainsi que les ingrédients inactifs suivants :

Ingrédient non-médicinaux: Noyau du comprimé : Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, laurylsulfate de sodium et stéarate de magnésium.

Enrobage du comprimé : Hydroxypropyl cellulose, hypromellose, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge (comprimés de 5 mg seulement) et polyéthylène glycol.

Comprimés dosés à 2,5 mg : Comprimés jaunes, biconvexe, enrobés, ronds et gravés de l’inscription « AX » sur un côté, et de « 2.5 » sur l’autre.

Comprimés dosés à 5 mg : Comprimés roses, biconvexe, enrobés, de forme ovale et gravés de l’inscription « AX » sur un côté, et de « 5 » sur l’autre.

Sandoz Apixaban Tablet (apixaban) à 2,5 mg est présenté en bouteille de 60, 100 et 500 comprimés.

Sandoz Apixaban Tablet (apixaban) à 5 mg est présenté en bouteille de 60, 100, 180 et 500 comprimés et blisters de 60 (6x10) comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : apixaban

Nom chimique : 1-(4-méthoxyphényl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopipéridin-1-yl)phényl]-4,5,6,7-tétrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide

Formule moléculaire et masse moléculaire :

C₂₅H₂₅N₅O₄; 459,5 g/moL

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

L’apixaban est une poudre blanche ou jaune pâle. L’apixaban ne s’ionise pas en milieu à pH physiologique (1,2 – 6,8); sa solubilité dans l’eau dans cet intervalle de pH est d’environ 0,04 mg/mL.

ESSAIS CLINIQUES

Prévention de la TEV après une arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou

Les données cliniques attestant de l’efficacité de l’apixaban proviennent du programme d’essais cliniques ADVANCE (Clinical Research trial to evaluate Apixaban Dosed orally Versus ANtiCoagulation with injectable Enoxaparin) 1, 2 et 3. Le programme ADVANCE a été mis sur pied pour démontrer l’efficacité et l’innocuité de l’apixaban dans la prévention de la TEV chez un large éventail d’adultes subissant une arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou. Trois études multinationales avec répartition aléatoire et à double insu ont été menées auprès de 11 659 patients au total, dont 1866 patients de 75 ans ou plus, 1161 patients de faible poids (≤ 60 kg), 2528 patients ayant un indice de masse corporelle ≥ 33 kg/m², 602 patients atteints d’insuffisance rénale modérée et seulement 23 patients atteints d’insuffisance rénale grave.

Les critères d’exclusion d’importance clinique communs aux trois études ADVANCE sont : l’hémorragie évolutive; toute chirurgie majeure ou traumatisme cérébral, spinal ou ophtalmique remontant à moins de 90 jours; toute contre-indication à l’anticoagulothérapie prophylactique; la nécessité de suivre un traitement anticoagulant ou antiplaquettaire continu; l’hypertension non maîtrisée; une maladie hépatobiliaire évolutive (ALAT/ASAT à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou bilirubinémie égale ou supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale); une insuffisance rénale d’importance clinique (Cl_cr < 30 mL/min); la thrombocytopénie; l’anémie (Hb < 10 g/dL); une numération plaquettaire < 100 000/mm³; une allergie à l’héparine; toute contre-indication à la vénographie (bilatérale).

Dans l’étude ADVANCE-3, des patients devant subir une arthroplastie non urgente de la hanche ont été répartis au hasard pour recevoir de l’apixaban par voie orale, à raison de 2,5 mg deux fois par jour, ou de l’énoxaparine par voie sous-cutanée, à raison de 40 mg une fois par jour, posologie recommandée dans de nombreux pays. Précisons qu’au Canada, la posologie de l’énoxaparine administrée par voie sous-cutanée pour prévenir les thromboses dans les cas d’arthroplastie de la hanche ou du genou est de 30 mg deux fois par jour, et la première dose doit être administrée de 12 à 24 heures après l’opération. Dans l’étude ADVANCE-3, la première dose d’apixaban a été administrée de 12 à 24 heures après l’intervention, et la première dose d’énoxaparine, de 9 à 15 heures avant l’intervention. Le traitement durait de 32 à 38 jours. L’étude comptait 5407 patients.

Chez les patients devant subir une arthroplastie non urgente du genou, l’apixaban par voie orale à 2,5 mg deux fois par jour a été comparé à l’énoxaparine par voie sous-cutanée à 40 mg une fois par jour (ADVANCE-2) ou à 30 mg toutes les 12 heures (ADVANCE-1). Dans l’étude ADVANCE-2, la première dose d’apixaban a été administrée de 12 à 24 heures après l’intervention, et la première dose d’énoxaparine, de 9 à 15 heures avant l’intervention. Dans l’étude ADVANCE-1, les deux traitements ont été amorcés de 12 à 24 heures après l’intervention. Dans les deux études, le traitement durait de 10 à 14 jours. L’étude ADVANCE-2 comptait 3057 patients et l’étude ADVANCE-1 en comptait 3195.

Tableau 15 – Résumé des données démographiques

Le tableau 16 présente les données sur l’efficacité. Dans l’étude ADVANCE-3, le taux de survenue du principal paramètre d’évaluation, qui regroupait les TEV de toute forme et la mortalité toutes causes confondues (thrombose veineuse profonde [TVP] asymptomatique et symptomatique, embolie pulmonaire [EP] et mortalité toutes causes confondues), était de 1,39 % pour l’apixaban et de 3,86 % pour l’énoxaparine (réduction du risque relatif = 64 %, valeur p < 0,0001). Dans l’étude ADVANCE-2, le taux de survenue du principal paramètre (TEV de toute forme et mortalité toutes causes confondues) était de 15,06 % pour l’apixaban et de 24,37 % pour l’énoxaparine (réduction du risque relatif = 38 %, valeur p < 0,0001). Dans l’étude ADVANCE-1, le taux de survenue du principal paramètre (TEV de toute forme et mortalité toutes causes confondues), était de 8,99 % pour l’apixaban et de 8,85 % pour l’énoxaparine, ce qui correspond à un risque relatif de 1,02 (IC à 95 % : 0,78 – 1,32) p > 0,05 pour la non-infériorité.

On n'a observé aucune différence d'importance clinique quant à la fréquence des hémorragies graves, des hémorragies graves plus les hémorragies non graves d’importance clinique (NGIC), et des hémorragies de tous les types entre les patients traités par l’apixaban à 2,5 mg deux fois par jour et les patients traités par l’énoxaparine à 40 mg une fois par jour; cependant, ces manifestations ont été moins fréquentes avec l’apixaban à 2,5 mg deux fois par jour qu’avec l’énoxaparine à 30 mg toutes les 12 heures (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Aperçu des effets indésirables du médicament, Tableau 2). Le saignement de la plaie chirurgicale comptait parmi les hémorragies prises en compte.

Tableau 16 – Efficacité de l’apixaban dans la prévention de la TEV chez les patients subissant une arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou^a

TEV : thromboembolie veineuse; TVP : thrombose veineuse profonde; EP : embolie pulmonaire; NS : non significatif.

^aLes manifestations associées à chaque paramètre ont été prises en compte une seule fois par sujet, mais il est possible que certains sujets aient subi plusieurs manifestations différentes.

^bComprend la TVP symptomatique et la TVP asymptomatique.

Prévention de l’AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire

Le programme d’études cliniques a été conçu pour démontrer l’efficacité et l’innocuité de l’apixaban dans la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez des patients qui étaient de bons candidats au traitement par des AVK (essai ARISTOTLE) et chez des patients auxquels les AVK ne convenaient pas (essai AVERROES). Les deux études comprenaient un agent de comparaison actif (warfarine dans l’essai ARISTOTLE et AAS dans l’essai AVERROES). Elles étaient multinationales et ont été menées à double insu avec groupes parallèles après répartition aléatoire de patients qui présentaient une fibrillation auriculaire ou un flutter auriculaire persistant, paroxystique ou permanent ainsi que l’un ou l’autre des facteurs de risque additionnels suivants:

• Antécédents d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) (et antécédents d’embolie
• systémique dans l’essai ARISTOTLE)
• Âge ≥ 75 ans
• Hypertension artérielle nécessitant un traitement
• Diabète
• Insuffisance cardiaque (classe ≥ II de la NYHA [New York Heart Association])
• Diminution de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG)
• Artériopathie périphérique objectivée (essai AVERROES seulement)

Les patients porteurs d’une prothèse valvulaire ou atteints d’une maladie cardiaque d’origine rhumatismale modifiant l’hémodynamie de manière notable, notamment la sténose mitrale, n’étaient pas admissibles aux études ARISTOTLE et AVERROES, et n’ont donc pas été évalués. Les résultats de ces essais ne s’appliquent donc pas à ces patients, qu’ils soient atteints ou non de fibrillation auriculaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Affections cardiovasculaires, Patients ayant une maladie valvulaire).

Tableau 17 – Données démographiques et modalités des essais cliniques ARISTOTLE et AVERROES

* Les patients porteurs d’une prothèse valvulaire ou atteints d’une maladie cardiaque d’origine rhumatismale modifiant l’hémodynamie de manière notable, notamment la sténose mitrale, n’étaient pas admissibles aux études ARISTOTLE et AVERROES.

Résultats des études

Étude ARISTOTLE

Les patients ont été répartis de manière aléatoire dans l’un des deux groupes suivants : apixaban à 5 mg par voie orale, 2 f.p.j. (ou apixaban à 2,5 mg, 2 f.p.j., chez certains patients) ou warfarine dont la dose a été ajustée (RIN de 2,0 à 3,0). La dose de 2,5 mg d’apixaban 2 f.p.j. a été attribuée aux patients qui présentaient au moins deux (2) des caractéristiques suivantes : âge ≥ 80 ans, poids corporel ≤ 60 kg ou taux de créatinine sérique ≥ 133 micromoles/L (1,5 mg/dL). De tous les patients, 43 % n’avaient pas reçu de traitement par un AVK (ils n’avaient jamais reçu d’AVK ou avaient reçu de la warfarine ou un autre AVK pendant ≤ 30 jours consécutifs).

La durée médiane de traitement a été de 90 semaines dans le groupe apixaban et de 88 semaines dans le groupe warfarine.

Au moment de la répartition aléatoire, 33 % des patients étaient atteints d’une maladie coronarienne.

Les patients dont la ClCr_e était < 25 mL/min au moment de leur admission à l’essai ont été exclus de celui-ci.

La proportion médiane du temps passé à l’intérieur de la marge thérapeutique chez les sujets du groupe warfarine était de 66 % (sept premiers jours de traitement par la warfarine et temps d’interruption du traitement par la warfarine exclus).

L’étude avait comme principal objectif de déterminer si l’apixaban à 5 mg, 2 f.p.j. (ou à 2,5 mg, 2 f.p.j. chez certains patients) était non inférieur à la warfarine dans la prévention des AVC de tous types (ischémiques, hémorragiques ou d’origine indéterminée) ou de l’embolie systémique.

Les principaux paramètres de l’étude ont été prédéfinis et évalués de manière séquentielle et hiérarchique pour maintenir le risque général d’erreur de type I (faux positifs) ≤ 5 %. L’apixaban a été évalué en comparaison avec la warfarine sur les plans suivants : (1) non-infériorité quant au paramètre regroupant l’AVC et l’embolie systémique, (2) supériorité quant au paramètre regroupant l’AVC et l’embolie systémique, (3) supériorité quant aux hémorragies majeures et (4) supériorité quant à la mortalité toutes causes confondues.

Les résultats liés aux principaux paramètres d’efficacité sont présentés dans le tableau 18 et la figure 1.

Pour la surveillance des erreurs de type I, la méthode d’analyse séquentielle et hiérarchique prédéfinie a été élaborée et mise au point de manière définitive avant la réalisation de l’analyse provisoire et elle a été appliquée aux principaux paramètres de l’étude. L’évaluation des paramètres d’efficacité était fondée sur la population en intention de traiter (ITT), et l’évaluation des paramètres d’innocuité était fondée sur la population traitée. Les analyses ont révélé que l’apixaban était non inférieur à la warfarine pour le paramètre regroupant l’AVC et l’embolie systémique (p < 0,0001). Comme la non-infériorité a été démontrée, la supériorité de l’apixaban sur la warfarine a été évaluée pour le paramètre regroupant l’AVC et l’embolie systémique, et la

supériorité de l’apixaban sur la warfarine a été démontrée (RRI : 0,79, IC à 95 % : 0,66-0,95, p = 0,01).

Tableau 18 – Principaux paramètres d’efficacité** de l’étude ARISTOTLE

* Évaluation au moyen d’analyses séquentielles de la supériorité pour que les erreurs de type I puissent être surveillées durant l’essai.

** Analyses selon l’intention de traiter

† Paramètre secondaire

Les manifestations associées à chaque paramètre ont été prises en compte une seule fois par sujet, mais il est possible que certains sujets aient subi plus d’une manifestation.

RRI : rapport des risques instantanés

Le taux d’infarctus du myocarde aigu était de 0,53 %/année dans le groupe apixaban et de 0,61 %/année dans le groupe warfarine.

Figure 1 - Estimation du temps écoulé avant le premier AVC ou la première embolie systémique dans l’étude ARISTOTLE selon la méthode de Kaplan-Meier

Les taux d’hémorragies d’importance clinique sont présentés dans le tableau 3.

Les taux des manifestations liées aux paramètres d’efficacité et les taux des manifestations liées aux paramètres d’innocuité (hémorragies), stratifiés en fonction de l’âge, sont présentés aux tableaux 19 et 20.

Tableau 19 – Paramètres d’efficacité par groupe d’âge dans l’essai ARISTOTLE – Tous les patients ayant fait l’objet de la répartition aléatoire

n = nombre de patients ayant présenté une manifestation, N = nombre de patients dans chaque sous-groupe Les rapports des risques instantanés (RRI) (IC à 95 %) et les valeurs p sont tirés du modèle de régression des risques proportionnels de Cox, les groupes de traitement étant utilisés comme covariables.

La catégorie « tous les AVC » comprend l’AVC ischémique, l’AVC hémorragique, la transformation hémorragique d’un AVC ischémique et l’AVC d’origine indéterminée.

Tableau 20 – Paramètres relatifs aux hémorragies par groupe d’âge dans l’essai ARISTOTLE pendant le traitement – Patients traités

Analyse des patients traités = manifestations documentées survenues durant le traitement (pendant le traitement et jusqu’à deux jours suivant l’administration de la dernière dose)

n = nombre de patients ayant présenté une manifestation, N = nombre de patients dans chaque sous-groupe Les rapports des risques instantanés (RRI) (IC à 95 %) et les valeurs p sont tirés du modèle de régression des risques proportionnels de Cox, les groupes de traitement étant utilisés comme covariables.

** Pour ce qui est des hémorragies mortelles chez tous les patients et chez les patients ≥ 80 ans, les rapports de risque (IC à 95 %) et les valeurs p sont tirés de modèles exacts de régression de Poisson, les groupes de traitement étant utilisés comme covariables.

Les taux des manifestations liées aux paramètres d’efficacité et les taux des manifestations liées aux paramètres d’innocuité (hémorragies), stratifiés selon la fonction rénale, sont présentés aux tableaux 21 et 22.

Tableau 20 – Paramètres d’efficacité selon la fonction rénale* au début de l’étude ARISTOTLE – Tous les patients ayant fait l’objet de la répartition aléatoire

n = nombre de patients ayant présenté une manifestation, N = nombre de patients dans chaque sous-groupe * Les patients dont la ClCr_e était < 25 mL/min au début de l’étude ont été exclus de celle-ci. Les rapports des risques instantanés (RRI) (IC à 95 %) et les valeurs p sont tirés du modèle de régression des risques proportionnels de Cox, les groupes de traitement étant utilisés comme covariables.

La catégorie « tous les AVC» comprend l’AVC ischémique, l’AVC hémorragique, la transformation hémorragique d’un AVC ischémique et l’AVC d’origine indéterminée.

Tableau 22 – Paramètres relatifs aux hémorragies, selon la fonction rénale*, dans l’essai ARISTOTLE pendant le traitement – Patients traités

Analyse des patients traités = manifestations documentées survenues durant le traitement (pendant le traitement et jusqu’à deux jours après l’administration de la dernière dose)

n = nombre de patients ayant présenté une manifestation, N = nombre de patients dans chaque sous-groupe * Les patients dont la ClCr_e était < 25 mL/min au début de l’étude ont été exclus de celle-ci. Les rapports des risques instantanés (RRI) (IC à 95 %) et les valeurs p sont tirés du modèle de régression des risques proportionnels de Cox, les groupes de traitement étant utilisés comme covariables.

** Pour ce qui est des analyses relatives aux hémorragies mortelles, les rapports de risque (IC à 95 %) et les valeurs p sont tirés de modèles exacts de régression de Poisson, les groupes de traitement étant utilisés comme covariables.

Les taux des manifestations liées aux paramètres d’efficacité et les taux des manifestations liées aux paramètres d’innocuité (hémorragies), chez les patients traités par l’apixaban à 5 mg, 2 f.p.j., ou l’apixaban à 2,5 mg, 2 f.p.j., sont présentés aux tableaux 23 et 24. Les patients du groupe apixaban ont reçu la dose la plus faible (2,5 mg, 2 f.p.j.) s’ils présentaient au moins deux (2) des caractéristiques suivantes : âge ≥ 80 ans, poids corporel ≤ 60 kg ou taux de créatinine sérique ≥ 133 micromoles/L (1,5 mg/dL).

Tableau 23 – Paramètres d’efficacité en fonction de la dose dans l’essai ARISTOTLE – Tous les patients ayant fait l’objet de la répartition aléatoire

n = nombre de patients ayant présenté une manifestation, N = nombre de patients dans chaque sous-groupe Les rapports des risques instantanés (RRI) (IC à 95 %) et les valeurs p sont tirés du modèle de régression des risques proportionnels de Cox, les groupes de traitement étant utilisés comme covariables.

La catégorie « tous les AVC » comprend l’AVC ischémique, l’AVC hémorragique, la transformation hémorragique d’un AVC ischémique et l’AVC d’origine indéterminée.

Tableau 24 – Paramètres liés aux hémorragies, selon la dose, dans l’essai ARISTOTLE, pendant le traitement – Patients traités

Analyse des patients traités = manifestations documentées survenues durant le traitement (pendant le traitement et jusqu’à deux jours après l’administration de la dernière dose).

n = nombre de patients ayant présenté une manifestation, N = nombre de patients dans chaque sous-groupe Les rapports des risques instantanés (RRI) (IC à 95 %) et les valeurs p sont tirés du modèle de régression des risques proportionnels de Cox, les groupes de traitement étant utilisés comme covariables.

** Pour ce qui est des hémorragies mortelles chez tous les patients, les rapports de risque (IC à 95 %) et les valeurs p sont tirés de modèles exacts de régression de Poisson, les groupes de traitement étant utilisés comme covariables et étant stratifiés par région et selon les antécédents de prise d’AVK.

Le nombre et le pourcentage de patients qui ont reçu l’une ou l’autre dose d’apixaban sont présentés ci-après en fonction du degré d’atteinte rénale au début de l’étude.

Tableau 25 – Nombre et pourcentage de patients qui ont reçu l’apixaban, selon la dose et le degré d’atteinte rénale, au début de l’essai ARISTOTLE

Le dénominateur utilisé pour calculer les pourcentages est le nombre de sujets traités dans chacun des groupes

apixaban et des groupes de traitement.

Étude AVERROES

Les patients ont été répartis de manière aléatoire dans l’un des deux groupes suivants : apixaban à 5 mg par voie orale, 2 f.p.j. (ou apixaban à 2,5 mg, 2 f.p.j., chez certains patients), ou AAS à 81-324 mg, 1 f.p.j. Le choix de la dose d’AAS (81, 162, 243 ou 324 mg) était laissé à la discrétion de l’investigateur; 90,5 % des sujets ont reçu soit la dose de 81 mg (64,3 %), soit la dose de 162 mg (26,2 %) au moment de la répartition aléatoire. La dose de 2,5 mg d’apixaban 2 f.p.j. a été attribuée aux patients qui présentaient au moins deux (2) des caractéristiques suivantes : âge ≥ 80 ans, poids corporel ≤ 60 kg ou taux de créatinine sérique ≥ 133 micromoles/L (1,5 mg/dL).

Avant leur inscription à l’étude, 40 % des patients avaient déjà pris un AVK, mais l’avaient abandonné. Dans l’étude AVERROES, les principales raisons pour lesquels le traitement par un AVK s’était révélé inapproprié étaient les suivantes : obtention impossible ou improbable d’un RIN se situant dans la marge requise (42,6 %), refus du patient de recevoir un traitement par un AVK (37,4 %), un score CHADS₂ de 1 et médecin ne recommandant pas un AVK (21,3 %), patient soupçonné d’être incapable de respecter le mode d’emploi du médicament (15,0 %) et possibilité ou probabilité qu’il soit difficile de joindre le patient si un changement de dose urgent était requis (11,7 %).

La durée médiane de traitement a été de 58 semaines dans le groupe apixaban et de 59 semaines dans le groupe AAS.

Les patients dont la ClCr_e était < 25 mL/min au moment de leur admission à l’essai ont été exclus de celui-ci.

L’étude avait comme principal objectif de déterminer si l’apixaban à 5 mg, 2 f.p.j. (ou à 2,5 mg, 2 f.p.j. chez certains patients) était supérieur à l’AAS (81-324 mg, 1 f.p.j.) dans la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique. Des évaluations de la supériorité de l’apixaban sur l’AAS étaient aussi prévues relativement aux manifestations vasculaires majeures (paramètre regroupant l’AVC, l’embolie systémique, l’infarctus du myocarde et la mortalité d’origine vasculaire) et aux décès de toutes causes.

Les principaux paramètres de l’étude ont été prédéfinis et évalués de manière séquentielle et hiérarchique pour maintenir le risque général d’erreur de type I (faux positifs) ≤ 5 %. L’apixaban a été évalué en comparaison avec l’aspirine sur les plans suivants : (1) supériorité quant au paramètre regroupant l’AVC et l’embolie systémique, (2) supériorité quant aux manifestations vasculaires majeures (paramètre regroupant l’AVC, l’embolie systémique, l’infarctus du myocarde et la mortalité d’origine vasculaire) et (3) supériorité quant à la mortalité toutes causes confondues.

L’essai AVERROES a pris fin plus tôt que prévu à la suite d’une recommandation du comité indépendant de surveillance des données (CISD). Selon ce comité les résultats d’une analyse

provisoire prouvaient clairement que l’apixaban entraînait une réduction d’importance clinique de la fréquence des AVC et des embolies systémiques et que sa marge d’innocuité était acceptable.

Les résultats liés aux principaux paramètres d’efficacité sont présentés ci-après, dans le tableau 26 et la figure 2.

Tableau 26 – Principaux paramètres d’efficacité** de l’étude AVERROES

* Évaluation au moyen d’analyses séquentielles pour que les erreurs de type I puissent être surveillées durant l’essai. ** Analyses selon l’intention de traiter

† Paramètre secondaire

Les manifestations associées à chaque paramètre ont été prises en compte une seule fois par sujet, mais il est possible que certains sujets aient subi plus d’une manifestation.

Figure 2 – Estimation du temps écoulé avant le premier AVC ou la première embolie systémique dans l’étude AVERROES selon la méthode de Kaplan-Meier

Les taux d’hémorragies d’importance clinique sont présentés dans le tableau 4.

Les taux des manifestations liées aux paramètres d’efficacité et les taux des manifestations liées aux paramètres d’innocuité (hémorragies), stratifiés en fonction de l’âge, sont présentés aux tableaux 27 et 28.

Tableau 27 – Paramètres d’efficacité par groupe d’âge dans l’essai AVERROES – Tous les patients ayant fait l’objet de la répartition aléatoire

n = nombre de patients ayant présenté une manifestation, N = nombre de patients dans chaque sous-groupe Les rapports des risques instantanés (RRI) (IC à 95 %) et les valeurs p sont tirés du modèle de régression des risques

proportionnels de Cox, les groupes de traitement étant utilisés comme covariables.

La catégorie « tous les AVC» comprend l’AVC ischémique, l’AVC hémorragique, la transformation hémorragique d’un AVC ischémique et l’AVC d’origine indéterminée.

Tableau 28 – Paramètres relatifs aux hémorragies par groupe d’âge dans l’essai AVERROES pendant le traitement – Patients traités

Analyse des patients traités = manifestations documentées survenues durant le traitement (pendant le traitement et jusqu’à deux jours après l’administration de la dernière dose chez les patients qui n’ont pas pris part à la phase de prolongation en mode ouvert).

n = nombre de patients ayant présenté une manifestation, N = nombre de patients dans chaque sous-groupe Les rapports des risques instantanés (RRI) (IC à 95 %) et les valeurs p sont tirés du modèle de régression des risques proportionnels de Cox, les groupes de traitement étant utilisés comme covariables.

** Pour ce qui est des hémorragies mortelles et des hémorragies intracrâniennes chez tous les patients, les rapports de risque (IC à 95 %) et les valeurs p sont tirés de modèles exacts de régression de Poisson, les groupes de traitement étant utilisés comme covariables.

Les taux des manifestations liées aux paramètres d’efficacité et les taux des manifestations liées aux paramètres d’innocuité (hémorragies), stratifiés selon la fonction rénale, sont présentés aux tableaux 29 et 30.

Tableau 29 – Paramètres d’efficacité selon la fonction rénale* au début de l’étude AVERROES – Tous les patients ayant fait l’objet de la répartition aléatoire

n = nombre de patients ayant présenté une manifestation, N = nombre de patients dans chaque sous-groupe * Les patients dont la ClCr_e était < 25 mL/min au début de l’étude ont été exclus de celle-ci. Les rapports des risques instantanés (RRI) (IC à 95 %) et les valeurs p sont tirés du modèle de régression des risques proportionnels de Cox, les groupes de traitement étant utilisés comme covariables.

La catégorie « tous les AVC» comprend l’AVC ischémique, l’AVC hémorragique, la transformation hémorragique d’un AVC ischémique et l’AVC d’origine indéterminée.

Tableau 30 – Paramètres relatifs aux hémorragies, selon la fonction rénale*, au début de l’essai AVERROES, pendant le traitement – Patients traités

Analyse des patients traités = manifestations documentées survenues durant le traitement (pendant le traitement et jusqu’à deux jours après l’administration de la dernière dose chez les patients qui n’ont pas pris part à la phase de prolongation en mode ouvert).

n = nombre de patients ayant présenté une manifestation, N = nombre de patients dans chaque sous-groupe * Les patients dont la ClCr_e était < 25 mL/min au début de l’étude ont été exclus de celle-ci. Les rapports des risques instantanés (RRI) (IC à 95 %) et les valeurs p sont tirés du modèle de régression des risques proportionnels de Cox, les groupes de traitement étant utilisés comme covariables.

** Pour ce qui est des hémorragies mortelles et des hémorragies intracrâniennes chez tous les patients, les rapports de risque (IC à 95 %) et les valeurs p sont tirés de modèles exacts de régression de Poisson, les groupes de traitement étant utilisés comme covariables.

Les taux des manifestations liées aux paramètres d’efficacité et les taux des manifestations liées

aux paramètres d’innocuité (hémorragies), chez les patients traités par l’apixaban à 5 mg, 2 f.p.j., ou l’apixaban à 2,5 mg, 2 f.p.j., sont présentés aux tableaux 31 et 32. Les patients du groupe apixaban ont reçu une dose inférieure (2,5 mg, 2 f.p.j.) s’ils présentaient au moins deux (2) des critères suivants : âge ≥ 80 ans, poids corporel ≤ 60 kg ou taux de créatinine sérique ≥ 133 micromoles/L (1,5 mg/dL).

Tableau 31 – Paramètres d’efficacité en fonction de la dose dans l’essai AVERROES – Tous les patients ayant fait l’objet de la répartition aléatoire

n = nombre de patients ayant présenté une manifestation, N = nombre de patients dans chaque sous-groupe Les rapports des risques instantanés (RRI) (IC à 95 %) et les valeurs p sont tirés du modèle de régression des risques proportionnels de Cox, les groupes de traitement étant utilisés comme covariables.

La catégorie « tous les AVC» comprend l’AVC ischémique, l’AVC hémorragique, la transformation hémorragique d’un AVC ischémique et l’AVC d’origine indéterminée.

Tableau 32 – Paramètres liés aux hémorragies, selon la dose, dans l’essai AVERROES, pendant le traitement – Patients traités

Analyse des patients traités = manifestations documentées survenues durant le traitement (pendant le traitement et jusqu’à deux jours après l’administration de la dernière dose chez les patients qui n’ont pas pris part à la phase de prolongation en mode ouvert).

n = nombre de patients ayant présenté une manifestation, N = nombre de patients dans chaque sous-groupe Les rapports des risques instantanés (RRI) (IC à 95 %) et les valeurs p sont tirés du modèle de régression des risques proportionnels de Cox, les groupes de traitement étant utilisés comme covariables.

** Pour ce qui est des hémorragies mortelles et des hémorragies intracrâniennes chez tous les patients, les rapports de risque (IC à 95 %) et les valeurs p sont tirés de modèles exacts de régression de Poisson, les groupes de traitement étant utilisés comme covariables.

Le nombre et le pourcentage de patients qui ont reçu l’une ou l’autre dose d’apixaban sont présentés ci-après en fonction du degré d’atteinte rénale au début de l’étude.

Tableau 33 – Nombre et pourcentage de patients qui ont reçu l’apixaban, selon la dose et le degré d’atteinte rénale, au début de l’essai AVERROES

Apixaban/Placebo 2,5 mg 2 f.p.j., N 178 182

Grave (≤ 30 mL/min), n (%) 39 (21,9) 41 (22,5) Modérée (> 30 - ≤ 50 mL/min), n (%) 105 (59,0) 112 (61,5) Légère (> 50 - ≤ 80 mL/min), n (%) 22 (12,4) 20 (11,0) Normale (> 80 mL/min), n (%) 1 (0,6) 1 (0,6) Non précisée, n (%) 11 (6,2) 8 (4,4)

Le dénominateur utilisé pour calculer les pourcentages est le nombre de sujets traités dans chacun des groupes apixaban et des groupes de traitement.

Traitement de la TVP et de l’EP et prévention des récidives de TVP et d’EP

Le programme de développement clinique a été conçu dans le but de démontrer l’efficacité et l’innocuité de l’apixaban dans le traitement de la TVP et de l’EP (étude AMPLIFY) et dans le traitement prophylactique prolongé des récidives de TVP et d’EP à la suite d’une anticoagulothérapie de 6 à 12 mois contre la TVP et/ou l’EP (étude AMPLIFY-EXT). Ces deux études internationales ont été menées à double insu avec répartition aléatoire et groups parallèles auprès de patients atteints de TVP proximale symptomatique et/ou d’EP symptomatique. Tous les paramètres d’efficacité et d’innocuité clés ont été confirmés à l’insu par un comité d’examen indépendant.

Tableau 34 – Caractéristiques démographiques initiales des participants aux études

* Pour être admis à l’étude AMPLIFY-EXT, les patients devaient avoir subi un épisode d’EP ou de TEV proximale.

Étude AMPLIFY : Les patients ont été répartis au hasard entre les deux groupes de traitement suivants : apixaban à 10 mg, 2 f.p.j. par voie orale pendant 7 jours, puis apixaban à 5 mg, 2 f.p.j. par voie orale pendant 6 mois, ou énoxaparine à 1 mg/kg, 2 f.p.j. par voie sous-cutanée pendant au moins 5 jours (jusqu'à ce que le RIN soit ≥ 2) et warfarine (RIN cible compris entre 2,0 et 3,0) par voie orale pendant 6 mois.

Les patients qui devaient subir une thrombectomie, se faire insérer un filtre dans la veine cave ou utiliser un agent fibrinolytique ont été exclus de cette étude, ainsi que les patients qui avaient les caractéristiques suivantes : ClCr < 25 mL/min, hépatopathie notable ou hémorragie évolutive. Les patients qui avaient déjà suivi une anticoagulothérapie par voie parentérale (jusqu’à 48 heures) ont été admis à cette étude, tout comme ceux qui n’avaient jamais reçu un tel traitement.

Le RIN des patients qui ont reçu la warfarine est demeuré dans la marge thérapeutique (2,0-3,0) 60,9 % du temps en moyenne.

L’étude AMPLIFY avait pour principal objectif de déterminer si l’apixaban est non inférieur au traitement par l’énoxaparine/la warfarine quant au paramètre regroupant les récidives de TEV symptomatique (TVP ou EP non fatales) confirmées et le décès lié à une TEV sur une période de 6 mois.

Les principaux paramètres de l’étude ont été prédéfinis et évalués de manière séquentielle et hiérarchique pour maintenir le risque général d’erreur de type I (faux positifs) ≤ 5 %. L’apixaban a été comparé à l’énoxaparine/la warfarine aux chapitres suivants : 1) non-infériorité quant au paramètre regroupant la TEV et le décès lié à une TEV, 2) supériorité quant aux hémorragies graves, 3) supériorité quant au paramètre regroupant la TEV et le décès lié à une TEV, et 4) supériorité quant au paramètre regroupant les hémorragies graves et les hémorragies NGIC.

Dans cette étude, l’apixaban s’est révélé non inférieur à l’énoxaparine/la warfarine pour ce qui est du paramètre regroupant les récidives de TEV symptomatique (TVP ou EP non fatales) confirmées et le décès lié à une TEV (voir le tableau 35).

Tableau 35 – Résultats relatifs à l’efficacité de l’étude AMPLIFY

* Non-infériorité par rapport à l’énoxaparine/la warfarine (p < 0,0001)

§ Par « première manifestation », on entend la première manifestation relevant du paramètre principal qui est survenue chez le sujet. Chaque sujet n’a été compté qu’une seule fois.

La figure 3 représente le temps écoulé entre la répartition aléatoire et la survenue de la première manifestation relevant du principal paramètre d’efficacité dans les deux groupes de traitement de l’étude AMPLIFY.

Figure 3 – Estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du temps écoulé avant le premier épisode de TVP ou d’EP ou le décès lié à une TEV dans l’étude AMPLIFY (population en intention de traiter)

L’efficacité de l’apixaban dans le traitement initial de la TEV observée chez les patients atteints d’EP (risque relatif : 0,9; IC à 95 % : 0,5-1,6) était comparable à celle observée chez les patients atteints de TVP (risque relatif : 0,8; IC à 95 % : 0,5-1,3). En général, l’efficacité de l’apixaban a été la même dans les différents sous-groupes, notamment ceux qui ont été formés en fonction de l’âge, du sexe, de la fonction rénale, de l’indice de masse corporelle (IMC), de l’étendue de l’EP de référence, du siège du thrombus (en cas de TVP) et des antécédents d’utilisation d’héparine par voie parentérale (voir la figure 4).

Figure 4 – Risque relatif de récidives de TEV symptomatique (TVP ou EP non fatales) ou de décès lié à une TEV en fonction des caractéristiques initiales

Dans l’étude AMPLIFY, le principal paramètre d’évaluation de l’innocuité était l’hémorragie grave. L’apixaban s’est révélé statistiquement supérieur à l’énoxaparine/warfarine à cet égard (risque relatif : 0,31; IC à 95 % : 0,17-0,55; p < 0,0001; voir le tableau 5).

En général, la fréquence des hémorragies graves et des hémorragies NGIC confirmées (toutes régions anatomiques confondues) a été plus faible dans le groupe apixaban que dans le groupe énoxaparine/warfarine. Six patients (0,2 %) traités par l’apixaban et 17 patients (0,6 %) traités par l’énoxaparine/warfarine ont subi une hémorragie gastro-intestinale grave selon les critères de l’ISTH.

Quatre patients (0,1 %) du groupe apixaban et 2 patients (0,1 %) du groupe énoxaparine/warfarine ont subi un infarctus myocarde qui a été confirmé.

Étude AMPLIFY-EXT : L’étude AMPLIFY-EXT avait pour but d’évaluer les bienfaits d’un traitement continu par l’apixaban chez des patients pour lesquels il existait une incertitude clinique quant au rapport risque-bienfaits absolu d’un traitement prolongé. Après avoir suivi une anticoagulothérapie initiale de 6 à 12 mois, les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir par voie orale de l’apixaban à 2,5 mg, 2 f.p.j., de l’apixaban à 5 mg, 2 f.p.j., ou un placebo pendant 12 mois. Environ un tiers des patients admis à l’étude AMPLIFY-EXT avaient pris part à l’étude AMPLIFY.

L’étude AMPLIFY-EXT avait pour principal objectif de déterminer si l’apixaban est supérieur à un placebo quant au paramètre regroupant les récidives de TEV symptomatique (TVP ou EP non fatales) et le décès toutes causes confondues.

Dans cette étude, l’apixaban s’est révélé supérieur au placebo à cet égard; le risque relatif était de 0,24 (IC à 95 % : 0,15-0,40) dans le cas de l’apixaban à 2,5 mg et de 0,19 (IC à 95 % : 0,11-0,33) dans le cas de l’apixaban à 5 mg (p < 0,0001 dans les deux cas; voir le tableau 36).

Tableau 36 – Résultats relatifs à l’efficacité de l’étude AMPLIFY-EXT

* Dans le cas des patients qui ont subi plus d’une manifestation relevant du paramètre composite, on n’a pris en compte que la première manifestation (p. ex., si un sujet a subi une TVP, puis une EP, on n’a pris en compte que l’épisode de TVP).

† Certains sujets ont subi plus d’une manifestation, et leurs résultats ont été retenus pour les deux classifications.

La figure 5 représente le temps écoulé entre la répartition aléatoire et la survenue de la première manifestation relevant du principal paramètre d’efficacité dans les trois groupes de l’étude AMPLIFY-EXT.

Figure 5 – Estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du temps écoulé avant le premier épisode de TVP ou d’EP ou le décès toutes causes confondues dans l’étude AMPLIFY-EXT (population en intention de traiter)

L’efficacité de l’apixaban dans la prévention des récidives de TEV a été la même dans les différents sous-groupes, notamment dans ceux qui ont été formés en fonction de l’âge, du sexe, de l’IMC et de la fonction rénale.

Le principal paramètre d’évaluation de l’innocuité était la survenue d’une hémorragie grave durant le traitement. Dans l’étude AMPLIFY-EXT, les fréquences d’hémorragie grave enregistrées dans les groupes apixaban et placebo étaient similaires. On n’a pas relevé de différence statistiquement significative entre l’apixaban à 2,5 mg, 2 f.p.j. et le placebo quant à la fréquence des hémorragies graves + hémorragies NGIC, à la fréquence des hémorragies mineures et à la fréquence des hémorragies tous types confondus. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre la fréquence des hémorragies graves + hémorragies NGIC observée dans le groupe apixaban à 5 mg, 2 f.p.j. et celle observée dans le groupe placebo. En revanche, la fréquence des hémorragies NGIC, des hémorragies mineures et des hémorragies tous types confondus a été significativement plus élevée dans le groupe apixaban à 5 mg, 2 f.p.j. que dans le groupe placebo (voir le tableau 6).

La figure 6 représente le temps écoulé entre la répartition aléatoire et la survenue du premier épisode d’hémorragie grave ou d’hémorragie non grave, mais d’importance clinique dans les trois groupes de l’étude AMPLIFY-EXT.

Figure 6 – Estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du temps écoulé avant la survenue d’une hémorragie grave/non grave, mais d’importance clinique Durant le traitement (étude AMPLIFY-EXT)

On a observé des cas d’hémorragie gastro-intestinale grave selon les critères de l’ISTH chez un

patient (0,1 %) traité par l’apixaban à 5 mg, 2 f.p.j. et chez un patient (0,1 %) du groupe placebo; aucun cas n’a été relevé dans le groupe apixaban à 2,5 mg, 2 f.p.j.

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude croisée à dose unique, à répartition aléatoire, comportant trois traitements, trois séquences et trois périodes, a été menée à l’insu auprès de 30 adultes volontaires (hommes et femmes) en santé et à jeun dans le but de comparer la biodisponibilité des comprimés de Sandoz Apixaban Tablet (apixaban) 5 mg (Sandoz Canada Inc.) à ceux des comprimés d’ELIQUIS^® (apixaban) 5 mg (Bristol-Myers Squibb Canada Co. and Pfizer Canada Inc.). Les résultats de l’étude de biodisponibilité obtenus à partir de données mesurées, ont été résumés à partir des résultats de 29 sujets et sont présentés dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

* Comprimés enrobés de Sandoz Apixaban Tablet, 5 mg, (Sandoz Canada Inc.

† Comprimés enrobés d’Eliquis^®, apixaban. 5 mg, (Bristol-Myers Squibb Canada Co. and Pfizer Canada Inc.) acheté au Canada

§ Exprimé en tant que médian (fourchette)

‡ Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

L’apixaban est un inhibiteur puissant, réversible et direct du facteur Xa, sur le site actif, sa constante d’inhibition (K_i) étant de 0,08 nM et son affinité pour le facteur Xa étant 30 000 fois supérieure à son affinité pour d’autres protéases de la coagulation chez l’humain. Il n’a pas besoin d’antithrombine III pour exercer son effet inhibiteur sur le facteur Xa. L’apixaban inhibe le facteur Xa libre, le facteur Xa lié à la prothrombinase et le facteur Xa lié au caillot, en plus de réduire la formation de thrombine in vitro. L’apixaban inhibe aussi le facteur Xa chez le lapin, le rat et le chien, sa K_i étant respectivement de 0,16, de 1,4 et de 1,8 nM, ce qui est proportionnel à sa puissance antithrombotique chez ces espèces. L’apixaban n’exerce pas d’effet direct sur l’agrégation plaquettaire, mais il inhibe indirectement l’agrégation plaquettaire provoquée par la thrombine dérivée de protéases situées en amont dans la cascade de la coagulation sanguine. Dans les épreuves de coagulation standard, l’apixaban a un effet ex vivo plus important sur la prolongation du TP que sur celle du TCA chez le rat, le lapin et le chien.

Lorsqu’il était administré en prophylaxie dans des modèles de thrombose artérielle et de thrombose veineuse, l’apixaban a exercé une activité antithrombotique proportionnelle à la dose chez plusieurs espèces, dont le rat, le lapin et le chien, et il a empêché la croissance d’un thrombus préexistant. Les mesures des concentrations plasmatiques d’apixaban effectuées dans le cadre de ces expériences ont révélé des CE₅₀ variant approximativement de 0,1 à 7,57 mcM pour l’inhibition de la formation de thrombus et le maintien du flux sanguin. Ces concentrations tendaient à être plus élevées chez les espèces où l’affinité de l’apixaban pour le facteur Xa était plus faible (rat et chien). De plus, il semble que l’intervalle thérapeutique de l’apixaban, c’est-à-dire l’intervalle entre les doses permettant d’inhiber la thrombose et celles où le risque d’hémorragie augmente, tendait à varier selon le modèle ou l’espèce.

TOXICOLOGIE

Les principaux résultats observés dans les études de toxicité chronique chez le chien (≤ 1 an) et chez le rat (≤ 6 mois) étaient des effets pharmacologiques réversibles (prolongation minime du TP et du TCA). Aux plus fortes doses évaluées (600 mg/kg/jour chez le rat, 100 mg/kg/jour chez le chien), aucun signe de toxicité sur des organes, y compris le foie, n’a été observé, il n’y a pas eu de saignement ni d’hémorragie manifeste, et l’ASC était respectivement 30 fois et 114 fois plus élevée que celle observée à la dose recommandée de 5 mg (2,5 mg 2 fois par jour) chez l’humain pour la prévention de la TEV.

Carcinogenèse

L’administration d’apixaban pendant 2 ans ne s’est pas révélée cancérogène chez la souris à des doses ≤ 3000 mg/kg/jour ni chez le rat à des doses ≤ 600 mg/kg/jour. À ces doses, l’ASC de l’apixaban équivalait à ≤ 30 fois celle observée chez l’humain à la dose recommandée.

Toxicologie de la reproduction

L’apixaban n’a eu aucun effet sur la fécondité des mâles et des femelles chez le rat à des doses ≤ 600 mg/kg, soit des doses où l’ASC équivalait à ≤ 30 fois celle obtenue chez l’humain à la

dose recommandée.

L’apixaban, qui a été administré à des rates à des doses ≤ 1000 mg/kg/jour au début de la gestation et pendant toute la durée de la lactation, n’a eu aucun effet sur les petits (génération F₁) à la dose de 25 mg/kg/jour, dose où l’ASC équivalait à 9,8 fois celle obtenue chez l’humain à la dose recommandée. Les effets sur les femelles de la génération F1 se sont limités à une réduction des indices d’accouplement et de fertilité aux doses ≥ 200 mg/kg/jour, doses où l’ASC équivalait à ≥ 36 fois l’ASC observée chez l’humain à la dose recommandée. Toutefois, la diminution des indices d’accouplement chez la génération F₁ a une portée clinique négligeable, car ces effets étaient minimes et ne se sont produits que lorsque l’ASC était nettement plus élevée que celle obtenue chez l’humain à la dose recommandée.

Mutagenèse

L’apixaban n’a pas eu d’effet mutagène lors des essais in vitro de mutation inverse sur bactéries (test d’Ames), ni d’effet clastogène in vitro (analyse cytogénétique de cellules ovariennes de hamster chinois) et in vivo (étude cytogénétique in vivo/in vitro d’un mois sur des lymphocytes du sang périphérique de rats). Aucun signe de génotoxicité n’a été relevé dans une étude sur le micronoyau menée chez le rat.

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