Sandoz Moxifloxacin (Sandoz Canada, 0.5 %) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Sandoz Moxifloxacin (solution ophtalmique de moxifloxacine) est indiquée pour le traitement de la conjonctivite bactérienne causée par des souches sensibles des organismes suivants chez les patients à partir de 1 an :

Aérobies Gram-positifs

Staphylococcus aureus

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus groupe viridans

Aérobies Gram-négatifs

Espèces Acinetobacter

Haemophilus influenzae

Pour réduire l’apparition d’une résistance bactérienne et maintenir l’efficacité de Sandoz Moxifloxacin et des autres antibactériens, limiter l’utilisation de Sandoz Moxifloxacin au traitement des infections qui sont causées ou fortement soupçonnées d’être causées par des bactéries sensibles. En choisissant ou en changeant un traitement antibactérien, on doit tenir compte des résultats des cultures et des données de sensibilité. En l’absence de telles données, les données épidémiologiques et les tendances de sensibilité locales peuvent aider à choisir un traitement empirique.

Personnes âgées (>65 ans) :

On n'a observé aucune différence globale d’innocuité et d'efficacité entre les patients âgés et les autres patients adultes.

Enfants (< 1 an) :

L'innocuité et l'efficacité de Sandoz Moxifloxacin ne sont pas établies chez les patients de moins de 1 an.

CONTRE-INDICATIONS

Sandoz Moxifloxacin est contre indiqué chez les patients qui :

• sont hypersensibles au moxifloxacine, à tout ingrédient de la formulation ou à tout composant du contenant (pour la liste complète, voir la section « Formes posologiques, composition et présentation » de la monographie de produit).
• sont hypersensibles à d’autres quinolones.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Informations générales

Utilisation oculaire uniquement.

Sandoz Moxifloxacin n’est pas destiné à l’injection dans l'œil.

Sandoz Moxifloxacin ne devrait pas être injecté sous la conjonctive ni ne devrait être introduite directement dans la chambre antérieure de l'œil.

La prescription de Sandoz Moxifloxacin en l’absence d’une infection bactérienne démontrée ou fortement soupçonnée est peu susceptible d’être bénéfique au patient et risque de favoriser l’apparition de bactéries résistantes.

On a signalé, chez des patients recevant des quinolones par voie générale, des réactions d'hypersensibilité (anaphylactiques) graves, occasionnellement fatales, parfois après la première dose. Certaines réactions s'accompagnaient d'un collapsus cardio-vasculaire, d'une perte de conscience, d'un œdème angioneurotique (y compris oedème laryngé, pharyngé ou facial), l'obstruction des voies aériennes, une dyspnée, de l'urticaire et des démangeaisons. S’il se produit une réaction allergique à Sandoz Moxifloxacin, arrêter le médicament. Les réactions d'hypersensibilité aiguës graves peuvent nécessiter un traitement d'urgence immédiat. Il faut administrer de l'oxygène et maintenir la perméabilité des voies aériennes selon les indications cliniques.

Des réactions graves, parfois mortelles, certaines dues à l'hypersensibilité, d'autres à une étiologie incertaine, ont été signalées avec tous les antibiotiques oraux. Ces réactions, qui peuvent être intenses, se produisent en général après l'administration de plusieurs doses. Les manifestations cliniques comprennent un ou plusieurs des signes suivants : fièvre, éruption cutanée ou réactions dermatologiques intenses (p. ex., nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson), vasculite, arthralgie, myalgie, maladie sérique, pneumopathie inflammatoire allergique, néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë, hépatite, ictère, nécrose ou insuffisance hépatique aiguë, anémie, y compris anémie hémolytique et anémie aplastique, thrombocytopénie, y compris purpura thrombocytopénique thrombotique, leucopénie, agranulocytose, pancytopénie ou autres anomalies hématologiques.

Comme pour d'autres anti-infectieux, l’utilisation prolongée peut se traduire par une prolifération de micro-organismes non sensibles, en particulier de champignons. En cas de surinfection, arrêter l'utilisation et commencer un traitement de remplacement. Chaque fois que le jugement clinique l'indique, procéder à un examen oculaire sous grossissement, par exemple avec la lampe à fente, et, si cela est approprié, à une coloration par la fluorescéine.

Il peut se produire une inflammation et une rupture de tendons lors d’un traitement général par la fluoroquinolone avec la moxifloxacine, en particulier chez les patients âgés et chez ceux traités en même temps par des corticostéroïdes. Il convient d’arrêter le traitement par la solution ophtalmique de chlorhydrate de moxifloxacine au premier signe d’inflammation des tendons.

L’administration de Sandoz Moxifloxacin peut brouiller momentanément la vue ou causer d’autres troubles visuels momentanés qui peuvent réduire la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser une machine. Si la vue du patient devient floue à l’instillation du médicament, le patient doit attendre qu’elle soit redevenue normal avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.

Ophtalmologique

Il faut avertir les patients qui présentent des signes et symptômes de conjonctivite bactérienne qu’ils ne doivent pas porter de lentilles cornéennes.

Fonction sexuelle/reproduction

Il n’y a eu aucune étude concernant les effets de l’administration oculaire de la solution ophtalmique chlorhydrate de moxifloxacine sur la fertilité.

Populations particulières

Femmes enceintes : Étant donnée l'absence d'étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte, Sandoz Moxifloxacin ne devrait être utilisée durant la grossesse que si l’avantage potentiel justifie le risque pour le fœtus.

La solution ophtalmique de chlorhydrate de moxifloxacine n'a fait l’objet d’aucune étude chez des femelles gravides. Les études de la moxifloxacine administrée par les voies orale et intraveineuse à des femelles gravides indiquent que la moxifloxacine n'est pas tératogène. On a observé une diminution du poids foetal à la naissance et un léger retard dans le développement du squelette uniquement aux doses supérieures à 4000 fois la dose ophtalmique quotidienne totale maximum recommandée chez l’humain (voir TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent : La moxifloxacine est excrétée dans le lait des rates après administration orale et intraveineuse. Une mère qui allaite son enfant tout en utilisant la solution ophtalmique de chlorhydrate de moxifloxacine expose l’enfant à un risque d'effets inconnus de la moxifloxacine. Elle doit donc décider d'arrêter d’allaiter l'enfant ou d'arrêter la solution Sandoz Moxifloxacin, compte tenu de l'importance du traitement pour elle et du risque pour l’enfant (voir TOXICOLOGIE).

Personnes âgées (> 65 ans) : On n'a observé aucune différence globale d’innocuité et d'efficacité entre les patients âgés et les autres patients adultes.

Enfants (< 1 ans) : L'innocuité et l'efficacité de la solution ophtalmique de chlorhydrate de moxifloxacine ne sont pas établies chez les patients de moins de 1 an.

Enfants et adolescents (< 18 ans): On n’a pas évalué l’effet de la solution ophtalmique de chlorhydrate de moxifloxacine sur les articulations portantes. On a montré que l'administration orale de certaines quinolones, dont la moxifloxacine, causait une arthropathie chez des chiens Beagle immatures (voir TOXICOLOGIE). On ignore quelle peut être l’importance de ces observations pour l'humain.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Réactions indésirables au médicament lors des études cliniques

Les études cliniques étant menées dans des conditions très précises, les taux de réactions indésirables observés au cours de ces études ne correspondent pas nécessairement à ceux observés dans la pratique. On ne doit pas les comparer aux taux observés lors d'études cliniques portant sur d'autres médicaments. Les renseignements sur les réactions indésirables observées lors des études cliniques sont utiles pour identifier les événements indésirables liés au médicament et pour obtenir des taux approximatifs.

Lors d’études cliniques portant sur 1068 sujets / patients, la solution ophtalmique de chlorhydrate de moxifloxacine était administrée 2 fois par jour pendant 3 jours, 3 fois par jour pendant 4 à 14 jours et 8 fois par jour pendant 14 jours. Durant le traitement par la solution ophtalmique de chlorhydrate de moxifloxacine, 6,6 % des sujets / patients (71/1068) ont eu des réactions indésirables reliées au traitement, dont 2 seulement (0,2 %) ont arrêté leur participation à l'étude. On n’a signalé aucune réaction indésirable grave, ophtalmique ou générale, reliée à la solution ophtalmique de chlorhydrate de moxifloxacine.

Les réactions indésirables reliées au traitement le plus souvent signalées étaient les suivantes : irritation oculaire momentanée (3,9 %) (sensations de brûlure et/ou de piqûre) et prurit oculaire (1,1 %).

Réactions indésirables moins fréquentes durant les études cliniques (≤ 1 %)

Troubles oculaires : conjonctivite, défaut de l'épithélium cornéen, douleur oculaire, hémorragie conjonctivale, hyperémie oculaire, kératoconjonctivite sèche, œdème des paupières, sensation anormale dans l'œil;

Troubles généraux et au point d'administration : sensation de corps étranger;

Investigations : augmentation de l'alanine aminotransférase, coloration de la cornée;

Troubles du système nerveux : dysgueusie, maux de tête;

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : douleur au niveau du pharyngo-larynx.

Réactions indésirables post-commercialisation

Voici des réactions indésirables, identifiées dans des rapports spontanés et lors d’études cliniques ultérieures :

Troubles hématologiques et lymphatiques : diminution de l’hémoglobine.

Troubles cardiaques : palpitations.

Troubles oculaires : cellules dans la chambre antérieure, asthénopie, blépharite, œdème de la conjonctive, dépôts cornéens, trouble de la cornée, infiltrats cornéens, yeux secs, endophtalmite, érythème de la paupière, écoulement oculaire, irritation et gonflement oculaire, kératite, production accrue de larmes, photophobie, kératite ponctuée, kératite ulcéreuse, vision floue, réduction de l’acuité visuelle.

Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements.

Troubles hépatobiliaires : augmentation de la gamma-glutamyltransférase.

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité (sans autre précision).

Troubles du système nerveux : étourdissements, paresthésie.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée, gêne nasale.

Troubles cutanés et sous cutanés : érythème, prurit, éruption cutanée, urticaire.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Aucune étude d’interaction médicamenteuse spécifique n'a été menée avec la solution ophtalmique de chlorhydrate de moxifloxacine. Les renseignements dont on dispose sur l'utilisation concomitante de la solution ophtalmique de chlorhydrate de moxifloxacine et d'autres produits ophtalmiques sont limités.

Interactions avec d'autres médicaments

Après administration orale, on n'a observé avec la moxifloxacine aucune interaction médicamenteuse d’importance clinique avec la théophylline, la warfarine, la digoxine, les contraceptifs oraux ou la glyburide. On a montré que la théophylline, la digoxine, le probénécide et la ranitidine ne modifiaient pas la pharmacocinétique de la moxifloxacine. Selon les études in vitro, la moxifloxacine n'inhibe pas les isoenzymes CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP1A2, ce qui indique qu'elle est peu susceptible d'altérer la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par ces isoenzymes du cytochrome P450.

La moxifloxacine peut avoir un effet chélateur sur les ions polyvalents tels Mg⁺⁺, Al⁺⁺⁺, Fe⁺⁺ et Zn⁺⁺.

Il peut se produire une inflammation et une rupture de tendons lors d’un traitement générale par la fluoroquinolone avec la moxifloxacine, en particulier dans les cas de traitement concomitant par des corticostéroïdes (voir MISES EN GARDES ET PRÉCAUTIONS, Réactions musculo-squelettiques).

Les interactions du médicament avec les aliments, les plantes médicinales et les tests de laboratoire n’ont pas été étudiées.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Dose recommandée

La posologie recommandée pour les patients à partir de 1 an est de 1 goutte dans l'œil, ou dans les deux yeux si les deux yeux sont infectés, 3 fois par jour, pendant 7 jours.

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, administrer la dose oubliée le plus tôt possible. Continuer le traitement en prenant la dose suivante tel que prévu.

Administration

Pour éviter la contamination de l’extrémité du compte-gouttes et de la solution, veiller à ce que l’extrémité du compte-gouttes ne touche ni les paupières, ni les zones avoisinantes ni aucune autre surface.

SURDOSAGE

On ne dispose d'aucun renseignement de surdosage de chlorhydrate de moxifloxacine chez l'humain. Un surdosage topique de Sandoz Moxifloxacin peut être résolu par rinçage des yeux à l'eau tiède.

Lors d'une étude d'administration orale (par gavage) chez le singe, des doses de chlorhydrate de moxifloxacine atteignant 15 mg/kg/jour n’ont produit aucune toxicité. De telles doses sont 10 fois plus fortes (au minimum) que l’ingestion accidentelle du contenu d'un flacon de 3 mL de Sandoz Moxifloxacin par un enfant de 10 kg.

On ne s’attend à aucun effet toxique en cas de surdosage oculaire ou d’ingestion accidentelle du contenu d’une bouteille.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d'action

La moxifloxacine est une fluoroquinolone synthétique antibactérienne, active in vitro contre une large gamme de pathogènes oculaires Gram-positifs et Gram-négatifs, de micro-organismes atypiques et d'anaérobies.

L'action antibactérienne de la moxifloxacine résulte de l'inhibition de la topoisomérase II (ADN-gyrase) et de la topoisomérase IV. L'ADN-gyrase est une enzyme essentielle qui intervient dans la réplication, la transcription et la réparation de l'ADN bactérien. La topoisomérase IV est une enzyme qui joue un rôle clé dans la partition de l'ADN chromosomique lors de la division des cellules bactériennes (voir MICROBIOLOGIE).

Pharmacocinétique / pharmacodynamie

Après l’administration topique de la solution ophtalmique de chlorhydrate de moxifloxacine, la moxifloxacine passe dans la circulation générale. On a mesuré la concentration de moxifloxacine dans le plasma chez 21 sujets adultes (hommes et femmes) recevant aux 8 heures une dose topique bilatérale de solution ophtalmique de chlorhydrate de moxifloxacine, pour un total de 13 doses. Les C_max et ASC moyennes en régime stationnaire étaient de 2,7 ng/mL et de 41,9 ng·h/mL, respectivement. Ces paramètres d’exposition générale étaient au minimum 1600 et 1000 fois plus faibles que les C_max et ASC moyennes mesurées après des doses orales thérapeutiques de 400 mg de moxifloxacine. La demi-vie de la moxifloxacine dans le plasma était estimée à 13 heures. La moxifloxacine est largement distribuée dans l'organisme et est excrétée inchangée dans les fèces ou dans l'urine ou sous la forme de glycuroconjugués ou de sulfoconjugués.

On a étudié la concentration dans le film lacrymal chez 31 volontaires adultes en bonne santé (hommes et femmes), auxquels on a administré aux 8 heures 1 goutte de solution ophtalmique de chlorhydrate de moxifloxacine dans les deux yeux, pour un total de 10 doses. Les concentrations moyennes dans les larmes 5 minutes après la première et la dernière dose topique étaient de 46,0 mcg/mL et 55,2 mcg/mL, respectivement. Ensuite, la concentration diminuait rapidement de façon biphasique, la moyenne se plaçant entre 1 et 4 mcg/mL durant la période de prélèvement de 1 à 8 heures. Les jours 2 à 4, la concentration moyenne dans les larmes le matin, avant la première dose, dépassait 4 mcg/mL. Les études menées chez l'animal indiquent une pénétration dans la conjonctive et les tissus oculaires, avec fixation prolongée à la mélanine.

Populations et conditions particulières

Personnes âgées : On a étudié les effets de l’âge sur les paramètres pharmacocinétiques de la moxifloxacine orale. Les concentrations plasmatiques étaient 24 à 29 % plus élevée chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. Toutefois, les différences étaient minimisées par la normalisation en fonction du poids corporel.

Sexe : On a observé une différence entre les sexes pour la C_max et l’ASC en régime stationnaire. Toutefois, lorsqu’elles étaient ajustées en fonction du poids corporel, les différences étaient minimisées et sans pertinence clinique (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique chez l’humain).

Race : L’analyse des sous-groupes par race (race blanche, race asiatique) n’a révélé aucune différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques moyens au régime stationnaire pour la moxifloxacine (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique chez l’humain).

Insuffisance hépatique : Les paramètres pharmacocinétiques de la moxifloxacine orale n’étaient pas notablement modifiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Populations particulières).

Insuffisance rénale : Les paramètres pharmacocinétiques de la moxifloxacine orale n’étaient pas notablement modifiés chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou grave (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Populations particulières).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Entreposer à température comprise entre 4º C et 25º C. Jeter le flacon 28 jours après l'ouverture.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET PRÉSENTATION

Chaque mL de Sandoz Moxifloxacin contient :

Ingrédient médicinal : Moxifloxacine 0,5 % (5,45 mg de chlorhydrate de moxifloxacine, équivalent à 5 mg de moxifloxacine base)

Agent de conservation : aucun. Le produit se conserve seul.

Ingrédients non médicinaux : acide borique, chlorure de sodium et eau purifiée. Peut aussi contenir de l'acide chlorhydrique ou de l'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH.

Sandoz Moxifloxacin est isotonique et formulée à pH 6,8, avec une osmolalité de 290 mOsm/kg environ.

La solution ophtalmique Sandoz Moxifloxacin (chlorhydrate de moxifloxacine) 0,5 % est conditionnée dans le système DROP-TAINER^MD, qui comporte un flacon de 3 mL de solution ophtalmique stérile, une bouteille compte-gouttes en polyéthylène naturel de faible densité et un capuchon blanc en polypropylène. La protection contre l’effraction est assurée par un dispositif de fermeture à jupe immobilisée par le revêtement de la bouteille, qui se sépare du bouchon à l’ouverture. Si, après avoir enlevé le bouchon, le collet indicateur d’effraction est détaché, l’enlever complètement avant d’utiliser le produit.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance active

Nom commun : Chlorhydrate de moxifloxacine

Nom chimique : Monochlorhydrate, acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-méthoxy-7-[(4aS,7aS)-octahydro-6H-pyrrolol [3,4-b]pyridin-6-yl]-4-oxo-3-quinoléine carboxylique. La moxifloxacine diffère des autres quinolones par la fonction méthoxy en position 8 et par le groupe diazabicyclononyl configuré S,S à la position 7.

Formule structurelle :

Formule et masse moléculaires : C₂₁H₂₄FN₃O₄•HCl; 437,9 g/mol

Propriétés physico-chimiques : Le chlorhydrate de moxifloxacine est une poudre cristalline jaune pâle à jaune.

ÉTUDES CLINIQUES

Données démographiques et conception des études

Le Tableau 1 résume les données démographiques des patients pour les deux études pertinentes à l’évaluation de l’efficacité de la solution ophtalmique de chlorhydrate de moxifloxacine. Globalement, ces données sont représentatives de la population susceptible de recevoir ce médicament.

Tableau 1 : Résumé des données démographiques des patients participant aux études cliniques

Résultat des études

Lors de deux études multicentriques contrôlées, randomisées, à double insu, 547 patients ont reçu le chlorhydrate de moxifloxacine 3 fois par jour pendant 4 jours. L’administration de chlorhydrate de moxifloxacine s’est traduite par la guérison clinique le jour 5 ou 6 chez 66 à 69 % des patients traités pour conjonctivite bactérienne. Le taux de succès microbiologique avec éradication des pathogènes initiaux allait de 84 à 94 % lors de la visite de vérification de la guérison (jour 9). À noter que, lors des études sur les anti-infectieux, il n’y a pas toujours de corrélation entre l'éradication microbiologique et l’issue clinique.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacocinétique chez l'animal

On a déterminé les concentrations de moxifloxacine dans les tissus oculaires chez le lapin pigmenté après l’administration topique bilatérale d’une dose unique de 30 mcL d'une solution ophtalmique à 0,3 % de moxifloxacine (n = 3 lapins échantillonnés à chaque point). Les concentrations maximums moyennes (C_max) dans la cornée et dans l'humeur aqueuse étaient de 12,5 ± 3,8 mcg/g et de 1,78 ± 0,39 mcg/mL, respectivement; elles étaient atteintes dans les 30 minutes suivant l'administration. Dans l'iris-corps ciliaire, la C_max de moxifloxacine était de 10,4 ± 5,6 mcg/g à 1 heure, baissant lentement par rapport à celle des autres tissus, du fait probablement de la fixation à la mélanine (caractéristique des fluoroquinolones). L'accumulation de moxifloxacine dans les tissus oculaires après plusieurs doses n'a fait l’objet d’aucune étude. La concentration maximum dans le plasma était faible (0,01 mcg/mL environ) et diminuait rapidement.

On a aussi étudié la distribution de la moxifloxacine radiomarquée chez le lapin pigmenté après l'administration unilatérale d’une dose unique de 30 mcL d'une solution à 0,3 % de moxifloxacine marquée au ¹⁴C (n = 4 lapins échantillonnés à chaque point). Les valeurs moyennes de la C_max dans la cornée, la conjonctive, l'humeur aqueuse et l’iris-corps ciliaire étaient respectivement, 10,6 ± 2,8 mcg/g, 2,54 ± 0,40 mcg/g, 1,36 ± 0,33 mcg/mL et 7,54 ± 3,34 mcg/g. Le tableau 2 résume les concentrations maximums et les demi-vies dans les tissus oculaires.

Tableau 2 : Concentrations maximums et demi-vies de la moxifloxacine radiomarquée dans les tissus oculaires de lapin pigmentés

On a mesuré la concentration de moxifloxacine dans le film lacrymal chez le lapin pigmenté (n = 3) après l'administration unilatérale d’une dose unique de 30 mcL d'une solution ophtalmique à 0,3 % de moxifloxacine. La concentration moyenne de moxifloxacine était de 366 ± 214 mcg/mL au premier point d'échantillonnage, 1 minute après l'administration. Elle diminuait ensuite rapidement, pour n’être plus que de 20 mcg/mL environ 5 minutes après l'administration. La concentration dans le film lacrymal était de 1,73 ± 1,50 mcg/mL 6 heures après l'administration. Le tableau 3 résume les données de concentration dans les larmes.

Tableau 3 : Concentration de moxifloxacine dans les larmes après l'administration d'une solution à 0,3 % de moxifloxacine à des lapins pigmentés

* 1 des 3 échantillons était au-dessous de la limite de quantification du dosage. Pour le calcul de la moyenne, on a affecté à ces échantillons une valeur moitié de la limite de quantification (1 mcg/mL/2 = 0,5 mcg/mL).

Pharmacocinétique chez l'humain

On a étudié la concentration dans le plasma chez 21 sujets (hommes et femmes) auxquels on a administré le chlorhydrate de moxifloxacine dans les deux yeux toutes les 8 heures, pour un total de 13 doses. Les résultats montrent une concentration mesurable de moxifloxacine (≥0,75 ng/mL) dans le plasma chez 16 des 21 sujets 4 heures après la première dose et chez tous les sujets, après la dernière dose. La figure 1 montre la concentration moyenne de moxifloxacine dans le plasma après la dernière dose.

Les estimations moyennes de la C_max et de l'ASC en régime stationnaire étaient de 2,7 ng/mL et de 41,9 ng·h/mL, respectivement. Les estimations des paramètres en régime stationnaire pour la C_max et pour l'ASC étaient au moins 1600 et 1000 fois plus faibles respectivement que les valeurs moyennes de la C_max et de l'ASC mesurées après des doses thérapeutiques orales de 400 mg de moxifloxacine. La demi-vie plasmatique de la moxifloxacine en régime stationnaire a été évaluée à 13 heures.

L'analyse des sous-groupes par race (race blanche, race asiatique) n'a révélé aucune différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques moyens en régime stationnaire pour la moxifloxacine. On a observé par contre des différences entre les sexes pour la C_max et l'ASC en régime stationnaire. Un ajustement tenant compte du poids corporel a minimisé ces différences, devenues sans importance clinique.

On a étudié la concentration de moxifloxacine dans le film lacrymal chez 31 volontaires adultes en bonne santé (hommes et femmes), auxquels on a administré 1 goutte de solution

ophtalmique de chlorhydrate de moxifloxacine dans les deux yeux aux 8 heures, pour un total de 10 doses.

Les concentrations moyennes dans les larmes 5 minutes après la première et la dernière dose topique étaient de 46,0 mcg/mL et 55,2 mcg/mL, respectivement. Ensuite, la concentration diminuait rapidement de façon biphasique, la moyenne s'étalant approximativement entre 1 et 4 mcg/mL au cours de la période de prélèvement de 1 à 8 heures. Les jours 2 à 4, la concentration moyenne dans les larmes le matin, avant l'administration, dépassait 4 mcg/mL, démontrant qu’elle est supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI) pour la plupart des pathogènes communs de la conjonctivite au cours de la période de 24 heures.

Élimination et métabolisme : La moxifloxacine est largement distribuée dans les tissus de l'organisme et 50 % environ se fixe aux protéines sériques. Les études chez l'animal indiquent une certaine pénétration dans les tissus de la conjonctive et dans les tissus oculaires, avec fixation prolongée à la mélanine. Quelque 45 % environ d'une dose orale est excrétée sous forme inchangée et le reste essentiellement sous la forme de glycuroconjugués et de sulfoconjugués dans les fèces et l'urine. Le système enzymatique du cytochrome P450 n'intervient pas dans le métabolisme du médicament.

Interactions médicamenteuses :

Aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse de type pharmacocinétique n'a été menée avec le chlorhydrate de moxifloxacine. L’exposition générale à la moxifloxacine observée après l'administration de la solution de Sandoz Moxifloxacin étant faible, les interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes par fixation aux protéines, élimination rénale ou métabolisme hépatique sont très peu probables après l'administration oculaire topique. La moxifloxacine peut avoir un effet chélateur pour les ions polyvalents tels Mg⁺⁺, Al⁺⁺⁺, Fe⁺⁺ et Zn⁺⁺.

Les études in vitro avec les isoenzymes du cytochrome P450 ont démontré que la moxifloxacine n'inhibait pas les isoenzymes CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP1A2. Il est donc peu probable qu’elle puisse altérer la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par ces enzymes.

Populations spéciales : La pharmacocinétique du chlorhydrate de moxifloxacine n'a fait l'objet d'aucune étude chez les insuffisants hépatiques ou rénaux. Par contre, la pharmacocinétique de la moxifloxacine administrée par voie orale a fait l'objet d'une étude chez les patients de ces populations spéciales.

Les paramètres pharmacocinétiques de la moxifloxacine orale ne sont pas notablement altérés par une insuffisance rénale légère, moyenne ou grave. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose de chlorhydrate de moxifloxacine chez les insuffisants rénaux.

Les paramètres pharmacocinétiques de la moxifloxacine orale n'étaient pas notablement altérés chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes Child-Pugh A et B). Aucune étude n'a été effectuée chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave (classe Child-Pugh C). Étant donné la faible exposition générale en cas d’administration topique, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose de chlorhydrate de moxifloxacine chez les insuffisants hépatiques.

MICROBIOLOGIE

La moxifloxacine est active in vitro contre une grande variété de micro-organismes Gram-positifs et Gram-négatifs.

L'activité antibactérienne de la moxifloxacine est due à l'inhibition de la topoisomérase II (ADN-gyrase) et de la topoisomérase IV. L'ADN-gyrase est une enzyme essentielle qui intervient dans la réplication, la transcription et la réparation de l'ADN bactérien. La topoisomérase IV est une enzyme connue pour son rôle clé dans la partition de l'ADN chromosomique durant la division cellulaire des bactéries. La présence de la volumineuse bicycloamine en substitution à la position C-7 bloque l’efflux actif de l’antibactérien par la cellule, un mécanisme proposé pour expliquer la résistance aux fluoroquinolones.

Les concentrations de moxifloxacine égales à deux fois la CMI sont bactéricides pour la plupart des souches de Staphylococcus aureus, de Streptococcus pneumoniae et d'Haemophilus influenzae. Les concentrations dépassant nettement le double de la CMI se sont montrées bactéricides pour les souches d'Escherichia coli, tandis que celles supérieures à dix fois la CMI sont bactéricides pour Streptococcus pyogenes.

Résistance : Le mécanisme de résistance aux quinolones, dont la moxifloxacine, est différent de celui des macrolides, des aminoglycosides, des tétracyclines ou des β-lactamines. De ce fait, la moxifloxacine peut être active contre les pathogènes résistants à ces antibiotiques, lesquels peuvent être actifs contre les pathogènes résistants à la moxifloxacine. Il n'y a pas de résistance croisée entre la moxifloxacine et ces classes d'antibiotiques. On a observé une résistance croisée entre la moxifloxacine administrée par voie générale et certaines autres quinolones.

La résistance in vitro à la moxifloxacine apparaît lentement, à la suite de mutations successives de plusieurs gènes, et se produit in vitro avec une fréquence générale comprise entre moins de 1 x 10^-11 et 1,8 x 10^-9dans une souche de Staphylococcus aureus et dans une souche de Streptococcus pneumoniae.

On a montré que la moxifloxacine était active contre la plupart des souches des micro-organismes suivants (voir tableau 4), tant in vitro que dans les infections cliniques aux États-Unis et en Inde (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE).

Tableau 4 : Activité in vitro de la moxifloxacine contre des isolats cliniques

On dispose aussi des données in vitro suivantes (tableau 5), mais on ignore quelle peut être leur signification clinique quant aux infections ophtalmiques. L'innocuité et l'efficacité de la solution ophtalmique de chlorhydrate de moxifloxacine utilisée dans le traitement des infections ophtalmiques dues à ces micro-organismes n'ont pas été établies dans le cadre d'études adéquates et bien contrôlées. Les micro-organismes suivants sont considérés comme sensibles lorsque l’évaluation se base sur les « points critiques » généraux. Mais on n’a établi aucune corrélation entre les « points critiques » généraux in vitro et l'efficacité ophtalmique. La liste des micro-organismes (tableau 5) n'est fournie qu’à titre de guide pour aider à évaluer le traitement potentiel des infections de la conjonctive. In vitro, la moxifloxacine atteint une CMI inférieure ou égale à 2 mcg/mL (sensibilité au « point critique » général) contre la plupart (au moins 90 %) des souches d’isolats oculaires suivantes:

Tableau 5 : Sensibilité des isolats de conjonctivite bactérienne à la moxifloxacine

Tests de sensibilité : Il n'y a actuellement aucune norme approuvée par la NCCLS pour l'évaluation de la sensibilité in vitro des isolats de conjonctive aux antibiotiques topiques, y compris la moxifloxacine. Les tests standardisés de sensibilité générale ne sont possiblement pas appropriés pour prévoir l'efficacité clinique dans le traitement de la conjonctivite.

TOXICOLOGIE

Études Oculaires topiques : On a évalué des solutions ophtalmiques de moxifloxacine dans le cadre d’études oculaires topiques à doses répétées chez le lapin pigmenté et chez le singe cynomolgus (voir tableau 6).

Tableau 6 : Résultats des études oculaires topiques

Étude de toxicité oculaire : On a mené chez le chien une étude spéciale de toxicité oculaire après administration générale (voie orale) de moxifloxacine (voir tableau 7). Les doses quotidiennes de moxifloxacine évaluées au cours de cette étude sont notablement plus fortes que la dose quotidienne recommandée de solution ophtalmique de chlorhydrate de moxifloxacine.

Tableau 7 : Résultats de l'étude de toxicité oculaire

Études de doses uniques et de doses répétées par voie orale et IV : Le tableau 8 résume les résultats des études de doses uniques de moxifloxacine par voie orale et intraveineuse. Le tableau 9 résume les études de doses répétées de moxifloxacine administrées par voie générale comportant des évaluations oculaires. Les doses quotidiennes de moxifloxacine évaluées au cours de ces études étaient notablement plus fortes que la dose quotidienne recommandée pour le chlorhydrate de moxifloxacine.

Tableau 8 : Études de doses uniques administrées par la voie générale

Tableau 9 : Études de doses répétées administrées par la voie générale

Mutagénicité : La moxifloxacine ne s'est pas montrée mutagène pour quatre souches bactériennes utilisées dans le test d'Ames de réversion chez Salmonella. Comme pour les autres quinolones, la réponse positive observée avec la moxifloxacine dans la souche TA 102 utilisant le même test pourrait être due à l'inhibition de l'ADN-gyrase. La moxifloxacine ne s'est pas montrée mutagène lors du test de mutation génique CHO/HGPRT sur cellules de mammifères. Le même test effectué avec des cellules v79 a donné des résultats équivoques. La moxifloxacine a montré une activité clastogène lors du test d'aberration chromosomique sur cellules v79, mais n'a pas induit de synthèse non programmée de l'ADN dans des cultures d’hépatocytes de rat. On n‘a observé de signe de génotoxicité in vivo ni lors du test du micronoyau ni dans le test du dominant létal chez la souris.

Activité carcinogène : Il n’y a eu aucune étude de longue durée chez l'animal pour déterminer le potentiel carcinogène de la moxifloxacine. Toutefois, lors d'une étude accélérée utilisant des initiateurs et des promoteurs, la moxifloxacine n'a montré aucune activité carcinogène après 38 semaines d'administration orale à 500 mg/kg/jour.

Reproduction et tératologie : La moxifloxacine n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats, mâles et femelles, aux doses orales atteignant 500 mg/kg/jour, soit approximativement 21 700 fois la dose ophtalmique quotidienne totale la plus élevée recommandée chez l'humain.

La moxifloxacine ne s’est pas montrée tératogène lors de l'administration à des rates gravides durant l'organogenèse aux doses orales atteignant 500 mg/kg/jour (approximativement 21 700 fois la dose ophtalmique quotidienne totale la plus élevée recommandée chez l'humain); toutefois, on a observé une diminution du poids fœtal et un léger ralentissement du développement du squelette fœtal. Lorsque la moxifloxacine radiomarquée au ¹⁴C était administrée par voie orale à des rates gravides, la radioactivité passait dans le placenta et était modérément absorbé par le fœtus. Le rapport de l'ASC (0 à 24 h) du plasma foetal à l'ASC du plasma maternel était de 0,656.

On n’a noté aucun signe d'activité tératogène chez des femelles de singe cynomolgus gravides après l'administration de doses orales atteignant 100 mg/kg/jour (approximativement 4300 fois la dose ophtalmique quotidienne totale la plus élevée recommandée chez l'humain). On a observé à la dose de 100 mg/kg/jour une incidence accrue de fœtus plus petits. Lors d'une étude orale du développement péri / postnatal chez le rat, les effets marginaux observés à la dose de 500 mg/kg/jour comprenaient : prolongement de la grossesse, augmentation de la mortalité prénatale, réduction du poids à la naissance et diminution de l'indice de survie. On a observé une mortalité maternelle à la dose de 500 mg/kg/jour.

Lors d'une étude par voie intraveineuse chez le lapin, on a constaté qu’une dose de 20 mg/kg de moxifloxacine (approximativement 860 fois la dose ophtalmique quotidienne totale la plus élevée recommandée chez l'humain) diminuait le taux de gestation et le poids fœtal et ralentissait l’ossification.

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