Monographie de produit - Selegiline
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Le chlorhydrate de sélégiline est un inhibiteur irréversible de la monoamine-oxydase (MAO). Vu que la sélégiline a une plus grande affinité pour la MAO de type B que pour la MAO de type A, elle peut servir d’inhibiteur sélectif de la MAO-B si elle est administrée à la dose recommandée.
La sélégiline peut avoir des effets pharmacologiques qui ne sont pas liés à l’inhibition de la MAO-
B. Certaines données probantes indiquent qu’elle peut accroître l’activité dopaminergique en interférant avec la réabsorption de la dopamine au niveau de la synapse. Les effets attribuables à l’administration de la sélégiline peuvent dépendre de ses métabolites. Deux de ses trois principaux métabolites, l’amphétamine et la méthamphétamine, ont des modes d’action pharmacologiques qui leur sont propres; en plus d’interférer avec la réabsorption neuronale, ils favorisent la libération de plusieurs neurotransmetteurs (p. ex. la noradrénaline, la dopamine, la sérotonine). On ignore dans quelle mesure ces neurotransmetteurs contribuent aux effets de la sélégiline.
Raison justifiant l’utilisation des inhibiteurs sélectifs de la MAO-B dans le traitement de la maladie de Parkinson
La plupart des principaux symptômes de la maladie de Parkinson sont dus à un déficit de dopamine striatale. Ce déficit résulte d’une dégénérescence progressive et d’une perte de population des neurones dopaminergiques, qui proviennent de la substantia nigra et se projetent vers le striatum. Au début de la maladie, l’incapacité de ces neurones à produire de la dopamine peut être surmontée par l’administration de lévodopa exogène. Après plusieurs années de traitement par la lévodopa, la réponse à une dose donnée de lévodopa s’accompagne souvent d’effets secondaires (dyskinésie, fluctuations de la motricité, blocage de la marche).
Les inhibiteurs de la MAO-B peuvent être utiles dans ces conditions parce qu’en bloquant le catabolisme de la dopamine, ils augmentent la quantité nette de dopamine disponible. Chez les patients atteints de maladie de Parkinson au stade avancé, l’ajout de sélégiline à la lévodopa (en général avec un inhibiteur de la décarboxylase) améliore l’effet thérapeutique de la lévodopa.
Dernièrement, on a montré que la sélégiline retarde la nécessité d’un traitement par la lévodopa chez les patients qui ont reçu diagnostic récent.*
On ne connaît pas le mode d’action de la sélégiline chez les patients qui ont reçu un diagnostic récent ou chez les patients gravement atteints.
* Parkinson Study Group: Effect of Deprenyl on the progression of disability in early Parkinson’s disease. N Engl J Med 1989; 321: 1364-1371.
Crise hypertensive (« réaction au fromage »)
Les MAO sont largement distribuées dans l’organisme; leur concentration est particulièrement élevée dans le foie, les reins, l’estomac, la paroi intestinale et le cerveau. Dans l’intestin, le type A est la MAO prédominante; on croit qu’il offre une protection vitale contre les amines exogènes (p. ex. la tyramine) qui peuvent déplacer la noradrénaline des sites de stockage et provoquer ainsi une crise hypertensive. La MAO-A catabolise les amines exogènes qui sont présentes dans plusieurs aliments (fromages fermentés, vin rouge, hareng) et médicaments
(médicaments en vente libre contre la toux et le rhume). Puisque la MAO-A dans l’intestin n’est pas inhibée par des doses thérapeutiques de sélégiline, les patients peuvent en théorie prendre des médicaments contenant des amines pharmacologiquement actives et consommer des aliments contenant de la tyramine sans courir le risque d’une hypertension non maîtrisée.
À ce jour, l’expérience clinique semble confirmer cette prédiction : les crises hypertensives n’ont pas été signalées chez les patients sous sélégiline. Toutefois, en attendant que les chercheurs comprennent mieux la physiopathologie de la « réaction au fromage », il semble prudent d’émettre l’hypothèse suivante : la sélégiline peut être utilisée en toute sécurité sans restrictions alimentaires, uniquement aux doses où elle est censée inhiber de façon sélective la MAO-B
(p. ex. 10 mg/jour).
À noter que la sélectivité de la sélégiline est liée à la dose. Il faut en tenir compte si on veut l’utiliser sans imposer de restrictions au régime alimentaire ou à la prise de médicaments concomitants (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS).
Pharmacocinétique
La demi-vie extrêmement courte de la sélégiline (< 0,15 heure après une dose de 10 mg par voie i.v.) concorde avec l’incapacité à détecter la sélégiline inchangée dans le sérum et l’urine après l’administration orale.
On ne dispose que de renseignements préliminaires sur les détails de la pharmacocinétique du chlorhydrate de sélégiline et de ses métabolites. Lors d’une étude de 7 jours qui visait à examiner l’effet de la sélégiline sur la cinétique d’un agent hypoglycémiant oral, les sujets ont reçu une dose de 10 mg de chlorhydrate de sélégiline pendant sept jours consécutifs. Les concentrations sériques de sélégiline intacte étaient inférieures au seuil de détection (< 10 ng/ml). Les concentrations minimales des trois métabolites étaient les suivantes : la N-desméthylsélégiline, le principal métabolite, n’était pas détectable; les concentrations d’amphétamine et de méthamphétamine étaient respectivement de 3,5 ng/ml et 8,0 ng/ml.
La vitesse de régénération de la MAO-B (après l’interruption du traitement) n’a pas été quantifiée.
Elle dépend de la synthèse de protéines de novo, et semblerait déterminer la vitesse à laquelle l’activité normale de la MAO-B peut être rétablie.
Biodisponibilité comparative
Une étude de biodisponibilité comparative standard, à répartition aléatoire, à dose unique, à double insu et à deux traitements, avec permutation et en trois périodes (une période avec le produit testé et deux avec le produit de référence), a été menée auprès d’hommes volontaires en bonne santé et à jeun. Les résultats observés chez les 48 volontaires sains ayant terminé l’étude sont résumés dans le tableau suivant. La vitesse et le degré d’absorption de la sélégiline et de son métabolite N-desméthyle ont été mesurés et comparés après l’administration d’une dose orale unique
(2 comprimés à 5 mg) de SELEGILINE (chlorhydrate de sélégiline) à 5 mg (AA Pharma Inc.) et de
MYLAN-SELEGILINE (chlorhydrate de sélégiline) à 5 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC).
(chlorhydrate de sélégiline) (2 x 5 mg) Données d’observation Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV en %) | ||||
| Paramètre | Substance à l’étude* | Substance de référence† | Rapport des moyennes géométriques (%) | Intervalle de confiance à 90 % (%) |
ASCT (pg•h/ml) | 5 422,2 7 265,4 (73,7) | 5 458,3 7 883,7 (90,6) | 99,3 | 89,2 – 110,6 |
ASCI (pg•h/ml) | 5 865,6 8 120,3 (74,4) | 5 893,7 8 905,1 (92,2) | 99,5 | 89,5 – 110,6 |
Cmax (pg/ml) | 3 497,3 4 357,8 (63,6) | 3 398,7 4 723,2 (97,7) | 102,9 | 90,2 – 117,4 |
| Tmax§ (h) | 0,89 (45,0) | 0,86 (49,2) | ||
| T1/2§ (h) | 5,64 (31,9) | 5,63 (35,7) | ||
* SELEGILINE (chlorhydrate de sélégiline) en comprimés à 5 mg (AA Pharma Inc.). † Les comprimés MYLAN-SELEGILINE (chlorhydrate de sélégiline) à 5 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC) ont été achetés au Canada. § Exprimé(e) sous forme de moyenne arithmétique (CV en %) seulement. | ||||
INDICATIONS
SELEGILINE (chlorhydrate de sélégiline) peut être utile :
en tant que traitement d’appoint à la lévodopa (avec ou sans inhibiteur de la décarboxylase)
dans la prise en charge des signes et symptômes de la maladie de Parkinson;
- en cas de maladie nouvellement diagnostiquée, avant que les symptômes commencent à nuire à la vie sociale ou professionnelle du patient et qu’un traitement plus efficace devienne nécessaire.
CONTRE-INDICATIONS
SELEGILINE (chlorhydrate de sélégiline) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à ce médicament.
SELEGILINE ne doit pas être utilisé chez les patients présentant d’autres troubles extrapyramidaux tels que des tremblements excessifs ou la dyskinésie tardive, ni chez les patients atteints de psychose grave ou de démence profonde.
SELEGILINE est contre-indiqué en association avec la mépéridine (voir INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES). Cette contre-indication s’étend souvent à d’autres opioïdes également.
SELEGILINE ne doit pas être administré chez des patients présentant un ulcère gastroduodénal en poussée évolutive.
MISES EN GARDE
SELEGILINE (chlorhydrate de sélégiline) ne doit pas être administré à des doses quotidiennes supérieures à celles recommandées (10 mg/jour) en raison des risques associés à l’inhibition non sélective de la MAO (voir MODE D’ACTION et
PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
La sélectivité du chlorhydrate de sélégiline pour la MAO-B n’est pas toujours absolue à la dose quotidienne recommandée de 10 mg/jour; de plus, elle diminue à mesure que les doses quotidiennes augmentent. On ne connaît pas la dose précise à laquelle le chlorhydrate de sélégiline devient un inhibiteur non sélectif de toutes les MAO, mais elle devrait être de l’ordre de
30 à 40 mg par jour.
Selon des rapports cumulatifs de pharmacovigilance, des effets indésirables graves liés au SNC peuvent survenir lorsque le chlorhydrate de sélégiline est administré en association avec des antidépresseurs tricycliques (ATC) ou des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine
(ISRS).
Des cas d’hyperpyrexie et de décès ont été signalés avec l’association d’antidépresseurs tricycliques et d’inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) non sélectifs comme la phénelzine et la tranylcypromine. De même, l’administration concomitante d’antidépresseurs tricycliques et de chlorhydrate de sélégiline a été associée aux effets indésirables suivants : hyperpyrexie, tremblements, agitation, instabilité psychomotrice, diminution du niveau de conscience et rares cas de décès. D’autres effets indésirables ont aussi été observés après l’administration de cette association, y compris hypertension, syncope, asystolie, diaphorèse, crise convulsive, changement de l’état mental et comportemental, et rigidité musculaire.
Chez des patients recevant du chlorhydrate de fluoxétine en association avec un IMAO non sélectif, on a constaté des réactions graves (voire mortelles) accompagnées de signes et de symptômes, y compris : hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité du système nerveux autonome avec fluctuations rapides des signes vitaux, et altérations de l’état mental incluant une agitation extrême évoluant vers le délire et le coma. Des signes similaires ont été rapportés chez certains patients recevant du chlorhydrate de sélégiline (10 mg/jour) en association avec des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, y compris la fluoxétine, la sertraline et la paroxétine.
Puisque les mécanismes de ces réactions ne sont pas parfaitement connus, il semble prudent, en général, d’éviter l’association de chlorhydrate de sélégiline et d’antidépresseurs tricycliques ainsi que l’association de chlorhydrate de sélégiline et d’inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine. Au moins 14 jours doivent s’écouler entre l’arrêt du traitement par le chlorhydrate de sélégiline et l’instauration d’un antidépresseur tricyclique ou d’un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine. Étant donné les longues demi-vies de la fluoxétine et de son métabolite actif, au moins cinq semaines (peut-être plus, en particulier si la fluoxétine est prescrite de façon chronique et/ou à des doses plus élevées) devraient s’écouler entre l’arrêt du traitement par la fluoxétine et l’instauration du chlorhydrate de sélégiline.
PRÉCAUTIONS
Généralités
Certains patients recevant SELEGILINE (chlorhydrate de sélégiline) peuvent présenter une exacerbation des effets secondaires associés à la lévodopa, probablement due aux quantités accrues de dopamine qui réagissent avec les récepteurs postsynaptiques ultrasensibles. On peut souvent atténuer ces effets en réduisant d’environ 10 à 30 % la dose de lévodopa.
La décision de prescrire SELEGILINE doit tenir compte des points suivants : le système enzymatique de la MAO est complexe et n’est pas totalement élucidé, et les données cliniques soigneusement consignées sur le chlorhydrate de sélégiline sont en quantité limitée. Pour cette raison, toutes les réponses possibles au chlorhydrate de sélégiline n’ont peut-être pas été observées lorsque le médicament a été évalué avant sa commercialisation. Il est donc conseillé d’observer les patients de près pour déceler d’éventuelles réponses atypiques.