Selexid : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

...................................................... 2

TABLEAU DES MATIÈRES ....................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1. 1

   INDICATIONS ............................................................................................................. 4

   1. 1.1 Enfants ............................................................................................................... 4
   2. 1.2 Personnes âgées ................................................................................................ 4
2. 2 CONTRE-INDICATIONS................................................................................................ 4
3. 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ............................... 5
4. 4

   POSOLOGIE ET ADMINISTRATION............................................................................... 5

   1. 4.1 Considérations posologiques ............................................................................. 5
   2. 4.2 Dose recommandée et modification posologique............................................. 5
   3. 4.3 Administration ................................................................................................... 6
   4. 4.4 Dose oubliée ...................................................................................................... 6
5. 5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 6
6. 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............ 6
7. 7

   MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 7

   1. 7.1 Populations particulières ................................................................................... 9
   2. 7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................. 9
   3. 7.1.2 Allaitement ......................................................................................................... 9
   4. 7.1.3 Enfants .............................................................................................................. 10
   5. 7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 10
8. 8

   EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 11

   1. 8.1 Aperçu des effets indésirables ......................................................................... 11
9. 9

   INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 13

   1. 9.1 Interactions médicament-comportement ....................................................... 13
   2. 9.2 Interactions médicament-médicament ........................................................... 13
   3. 9.3 Interactions médicament-aliment ................................................................... 13
   4. 9.4 Interactions médicament-plante médicinale ................................................... 13
   5. 9.5 Interactions médicament-tests de laboratoire ................................................ 13
10. 10

    PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 13

    1. 10.1 Mode d’action .................................................................................................. 13
    2. 10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 14
    3. 10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 14
11. 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 17
12. 12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 17

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ............................................................................ 18

1. 13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 18
2. 14

   ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 18

   1. 14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude ........... 18
   2. 14.2 Études de biodisponibilité comparatives ......................................................... 18
3. 15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 19
4. 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 25

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 30

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

SELEXID (chlorhydrate de pivmécillinam) est indiqué chez l’adulte et l’enfant de > six ans pour :

• Traiter les infections urinaires sans complications causées par des souches sensibles d’E. coli, de

  Klebsiella, d’Enterobacteria et de Proteus.

Pour réduire le rythme de croissance de bactéries résistantes au médicament et assurer l’efficacité de SELEXID ou celle d’autres antibactériens, SELEXID ne devrait servir qu’à traiter des infections attestées ou dont on soupçonne fortement d'être causées par des bactéries sensibles. Lorsque des informations sur la culture et la sensibilité sont disponibles, on devrait en tenir compte pour choisir ou modifier un traitement antibactérien. En l’absence de telles données, les modèles régionaux d’épidémiologie et de sensibilité peuvent aider à choisir de façon empirique un traitement.

1.1 Enfants

Enfants (> six ans d’âge) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de SELEXID dans la population pédiatrique ont été démontrées. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation dans cette tranche d’âge (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 7.1.3 Enfants).

Enfants (< six ans d’âge) : L’innocuité et l’efficacité chez les patients âgés de moins de six ans n’ont pas été établies. Par conséquent, l’indication d’utilisation de cette tranche d’âge n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : L’excrétion rénale du mécillinam est retardée chez la personne âgée; mais SELEXID n’est pas susceptible de s’accumuler en grande quantité lorsqu’il est administré selon la posologie recommandée pour l’adulte. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

2 CONTRE-INDICATIONS

Chlorhydrate de pivmécillinam est contre-indiqué chez les patients :

• Qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• Présentant une hypersensibilité aux pénicillines et aux céphalosporines.
• Présentant toute maladie causant un trouble du transit œsophagien.
• Présentant des maladies métaboliques génétiques réputées pour causer une grave carence en carnitine, tel qu'un défaut de transport de la carnitine, une acidurie méthylmalonique ou une acidémie propionique.

Mises en garde et précautions importantes

• Des cas d’hypersensibilités sévères (incluant angioœdèmes et réactions anaphylactiques), occasionnellement fatal, et des réactions indésirables cutanées graves ont été rapportés chez les patients recevant des traitements de bêtalactamines, incluant le SELEXID (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La durée recommandée du traitement de la cystite sans complication varie de trois à sept jours.
• S’il s’agit d’une infection urinaire chronique (voir la partie intitulée Mesures de précaution se rapportant au traitement de longue durée), il faut poursuivre le traitement jusqu’à ce que l’urine devienne stérile.
• Ne pas utiliser chez les enfants de moins de 40 kg.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

• Adultes :

  Adultes présentant une cystite ou une urétrite aiguë sans complication : 400 mg, trois fois par jour, pendant trois à sept jours. S’il s’agit d’une cystite sans complication, le traitement devrait être poursuivi pendant au moins trois jours, ou au moins pendant les 48 heures suivant la disparition des symptômes d’infection.

  S’il s’agit d’une infection urinaire chronique (voir les Mesures de précaution relatives à l’utilisation de longue durée) : De 200 à 400 mg, trois ou quatre fois par jour. Poursuivre le traitement jusqu’à ce que l’urine devienne stérile.

• Enfants :

  Enfants de > de six ans et pesant > de 40 kg : De 20 à 40 mg/kg/jour fractionnés en trois doses, jusqu’à concurrence de 1 200 mg par jour. La durée recommandée du traitement est de trois à sept jours.

  Une attention particulière doit être accordée aux lignes directrices officielles relatives à l’administration des agents antibactériens.

• Personnes âgées :

  L’excrétion rénale du mécillinam est retardée chez les personnes âgées. Cependant, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire.

• Insuffisance rénale :

  Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, les doses administrées doivent être réduites de façon proportionnelle au degré d’insuffisance rénale. En cas d’insuffisance rénale grave, on recommande de surveiller les concentrations plasmatiques du médicament pour qu’elles ne

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

deviennent pas excessives (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

• Insuffisance hépatique :

  Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

4.3 Administration

• SELEXID (chlorhydrate de pivmécillinam) doit se prendre avec au moins un demi-verre de liquide.
• SELEXID peut se prendre avec de la nourriture.

4.4 Dose oubliée

Si le patient saute une dose, il doit prendre sa prochaine dose dès qu’il se rend compte de son oubli;

mais il doit prendre une seule dose par jour, puis continuer comme d’habitude.

5 SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n’a été signalé avec les comprimés de SELEXID (chlorhydrate de pivmécillinam). Cependant, des doses excessives de SELEXID pourraient provoquer des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales et la diarrhée. Le traitement devrait se limiter aux mesures visant à soulager les symptômes et les mesures visant à maintenir les fonctions vitales.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Forme pharmaceutique

Comprimé de 200 mg : Comprimé convexe blanc, rond, enrobé, comportant un lion assyrien en relief sur un côté et le numéro « 137 » sur l’autre. Le diamètre du comprimé est de 9,5 mm.

Comprimé de 400 mg : Comprimé en forme de capsule, blanc, enrobé, mesurant 8 x 17 mm. Aucun côté ne porte d’inscription en relief.

Emballage

Comprimés de 200 mg et de 400 mg :

Plaquettes alvéolées en aluminium ou en polychlorure de vinyle (PVC) et en aluminium, contenant 10, 15 ou 20 comprimés

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Endocrinien/métabolisme

Il faut faire preuve de prudence en administrant un traitement de longue durée ou des traitements répétés car SELEXID (chlorhydrate de pivmécillinam) a été associé à une hausse de l’excrétion urinaire de la carnitine et à une réduction du taux de carnitine sérique. Les douleurs musculaires, la fatigue et la confusion sont des signes de la déplétion en carnitine.

Tout autre traitement concomitant par l’acide valproïque, le valproate ou un autre médicament libérant de l’acide pivalique doit être évité en raison du risque accru de déplétion en carnitine (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Ni un dosage de la carnitine sérique ni l’administration concomitante de doses prophylactiques de carnitine n’est recommandée comme mesure générale pour les patients prenant un antibiotique libérant de l’acide pivalique, tel le SELEXID.

Durant l’absorption, le pivmécillinam est hydrolysé et se transforme en acide pivalique et en mécillinam. L’acide pivalique est excrété en partie sous la forme d’un conjugué avec de la carnitine. Le traitement par l’acide pivalique chez l'enfant, qui libère un antibiotique durant 22 à 30 mois, a entraîné une déplétion en carnitine musculaire totale qui peut représenter jusqu’à 10 % par rapport aux valeurs de référence. Cependant, aucun effet indésirable pouvant être associé à une carence en carnitine primaire ou secondaire n'a été signalé. Après un traitement par SELEXID d’une durée de sept à dix jours aux doses maximales recommandées, on a observé une importante réduction du taux de carnitine sérique. Ce taux est revenu dans la plage des valeurs normales au cours des deux semaines suivant l’arrêt du traitement. Malgré cette réduction du taux de carnitine sérique, la réduction des réserves corporelles totales de carnitine n’a été que d’environ 10 %. La hausse d’excrétion urinaire de carnitine qui est associée au traitement par SELEXID n’est pas considérée comme importante sur le plan clinique lorsqu’il s’agit d’un traitement de courte durée.

Gastro-intestinal

La colite pseudomembraneuse causée par le Clostridium difficile peut survenir. En cas de diarrhée, la possibilité d’une colite pseudomembraneuse devrait être considérée et des mesures appropriées devraient être prises.

Les comprimés de SELEXID doivent être pris avec au moins un demi-verre de liquide en raison du risque d’ulcération œsophagienne.

Hématologique

La fonction hématopoïétique devrait être évaluée périodiquement durant un traitement de longue durée.

SELEXID ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant une porphyrie parce que le pivmécillinam a été associé à des accès aigus de porphyrie.

Hépatique/biliaire/pancréatique

La fonction hépatique devrait être évaluée périodiquement durant un traitement de longue durée.

Immunitaire Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité graves (incluant des angioœdèmes et des réactions anaphylactiques) et parfois fatales ont été signalées chez des patients traités par des pénicillines (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Les réactions sont plus susceptibles de survenir chez les personnes ayant des antécédents d’hypersensibilité à de multiples agents allergènes. Avant l’amorce d’un traitement par SELEXID, il convient de s’informer des antécédents de réactions d’hypersensibilité à des pénicillines, des céphalosporines ou à d’autres agents allergènes. Le chlorhydrate de pivmécillinam est contre- indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament, ou une hypersensibilité à la pénicilline ou aux céphalosporines (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

En cas de réaction allergique ou d’hypersensibilité, cesser l’administration de SELEXID et amorcer un traitement approprié.

Surinfection

Retenir que des surinfections par des champignons ou des bactéries risquent de survenir durant le traitement. En cas de surinfections, habituellement impliquant le Pseudomonas ou Candida, cesser d’administrer le médicament et/ou amorcer un traitement approprié.

Peau

Réactions Indésirables Cutanées Graves

Des réactions indésirables cutanées graves, comme la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie, un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été rapportés associés aux bêtalactamines. Lorsque des réactions indésirables cutanées graves sont soupçonnées, le traitement par SELEXID doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être prises.

Rénal

Évaluer périodiquement la fonction rénale durant un traitement de longue durée.

SELEXID est en grande partie excrété par les reins. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, les doses administrées devraient être réduites proportionnellement au degré d’insuffisance rénale.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, on recommande une surveillance des concentrations plasmatiques du médicament afin d'éviter qu’elles deviennent excessives. Le passage de n’importe quelle pénicilline du sang au cerveau est favorisé par une inflammation des méninges et durant une dérivation cardiopulmonaire. Dans de telles conditions et particulièrement en présence d’insuffisance rénale, les concentrations sériques de pénicilline peuvent devenir assez élevées pour causer des effets indésirables sur le système nerveux central. Entre autres, une myoclonie, des crises convulsives et une diminution de l’état de conscience. Bien que ces réactions n’aient pas encore été signalées pour SELEXID, les médecins devraient savoir qu’elles pourraient survenir.

Sensibilité/résistance

Apparition de bactéries résistantes aux médicaments

La prescription de SELEXID en l’absence d’une infection avérée ou fortement suspectée risque de ne procurer aucun bienfait au patient et de provoquer l’apparition de bactéries résistantes au médicament.

Surveillance et tests de laboratoire

Durant un traitement de longue durée, évaluer périodiquement :

• La fonction hématopoïétique
• La fonction hépatique
• La fonction rénale

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les données obtenues chez des femmes enceintes (élevé : plus de (>) 1 000 grossesses) indiquent aucun risque de malformation ni de toxicité fœtale ou néonatale associé avec le pivmécillinam. SELEXID peut s’administrer pendant la grossesse, si cela est justifié sur le plan clinique.

Quelques cas de résultats faux positifs aux tests de dépistage chez le nouveau-né, simulant la présence d’une acidémie isovalérique, ont été rapportés. La prise de pivmécillinam peu avant l’accouchement peut entraîner un résultat faux positif au test de dépistage de l’acidémie isovalérique chez le nouveau- né dans le cadre du dépistage néonatal (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-tests de laboratoire).

7.1.2 Allaitement

Le mécillinam est excrété dans le lait maternel, mais si SELEXID est administré selon les doses thérapeutiques, aucun effet sur le nouveau-né ou le nourrisson allaité n’est anticipé. SELEXID peut s’utiliser durant l’allaitement.

7.1.3 Enfants

Enfants (> six ans d’âge) : Des études démontrent que le profil d’innocuité et d’efficacité du pivmécillinam chez l’enfant est comparable à celui chez l’adulte. Les effets indésirables signalés étaient peu fréquents, bénins et comparables à ceux observés avec le sulfaméthoxazole. Les essais cliniques pédiatriques avec des doses variées n’indiquent aucune nette préférence pour une posologie particulière chez l’enfant.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans d’âge) : L’excrétion rénale du mécillinam est retardée chez les personnes âgées, mais SELEXID n’est pas susceptible de s’accumuler en grande quantité lorsqu’il administré à la dose recommandée pour l’adulte. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’estimation de la fréquence des effets indésirables est fondée sur une analyse de données regroupées d’études cliniques et de déclarations spontanés.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés sont les nausées et la diarrhée.

Des réactions anaphylactiques et une colite pseudomembraneuse fatale ont été signalées (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire et Gastro-intestinal).

Les effets indésirables suivants peuvent survenir pendant le traitement par SELEXID : Les effets indésirables sont énumérés par la classe de système et organe du MedDRA et les effets indésirables individuels sont énumérés en commençant par celles qui sont signalées le plus fréquemment.

Fréquents ≥1/100 à <1/10; Peu fréquents ≥ 1/1 000 à <1/100.

Infections et infestations

Fréquents : Mycose vulvovaginale

Peu fréquents : Colite à Clostridium difficile

Troubles du sang et du système lymphatique

Peu fréquents : Thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquents : Réaction anaphylactique Fréquence indéterminée: Choc anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquents : Réduction du taux de carnitine

Troubles du système nerveux

Peu fréquents : Maux de tête, étourdissements

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquents : Vertiges

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents : Diarrhée, nausées,

Peu fréquents : Vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, ulcère œsophagien, œsophagite, ulcères buccaux,

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquents : Troubles de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquents : Éruption cutanée (divers types d’éruptions cutanées ont été signalés : érythémateuses, maculaires ou maculo-papuleuses), urticaire, prurit Fréquence indéterminée: angioœdème

Troubles généraux et troubles au point d’application

Peu fréquents : Fatigue

Réactions indésirables associées aux bêtalactamines :

Légère élévation réversible du taux d’ASAT, d’ALAT, de phosphatase alcaline et debilirubine Neutropénie

Œsinophilie

Des réactions indésirables cutanées graves, comme la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie, un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été rapportés associés aux bêtalactamines.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicament-comportement

SELEXID (chlorhydrate de pivmécillinam) n’a aucun effet, ou un effet négligeable, sur la capacité de conduire un véhicule et d’utiliser des machines.

9.2 Interactions médicament-médicament

L’administration concomitante de probénécide réduit l’excrétion des pénicillines et, par conséquent, provoque une hausse de la concentration sérique de l’antibiotique.

La clairance du méthotrexate peut être ralentie par l’administration concomitante de pénicillines. L’effet bactéricide des pénicillines peut être entravé par l’administration concomitante de produits ayant un effet bactériostatique, comme l’érythromycine et les tétracyclines par exemple.

Le traitement concomitant par l’acide valproïque, le valproate ou un autre médicament libérant de l’acide pivalique devrait être évité en raison du risque accru de déplétion en carnitine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme).

Utiliser avec d'autres antibiotiques bêtalactamines – effet synergique.

9.3 Interactions médicament-aliment

Il n’y a aucune interaction connue avec de la nourriture. SELEXID peut se prendre avec de la nourriture.

9.4 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.5 Interactions médicament-tests de laboratoire

Interférence avec les tests de dépistage néonatal : la prise de pivmécillinam peu avant l’accouchement peut entraîner des résultats faux positifs au test de dépistage de l’acidémie isovalérique chez le nouveau-né dans le cadre du dépistage néonatal. Cela peut être dû à la formation de pivaloylcarnitine, simulant la présence d’isovalerylcarnitine. Il est donc recommandé d’inclure un test de dépistage secondaire pour chaque échantillon obtenu chez des nouveau-nés dont le test de dépistage de l’acidémie isovalérique est positif si l’on soupçonne que ce résultat est un faux positif lié à l’utilisation de pivmécillinam.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

SELEXID (chlorhydrate de pivmécillinam) est un antibiotique actif par voie orale contenant un promédicament du pivmécillinam. Il s’agit de l’ester pivaloyloxyméthylique de l’acide amidinopénicillanique, soit le mécillinam. Administré par voie orale, le pivmécillinam est bien absorbé, puis hydrolysé par des estérases non spécifiques contenues dans le sang, la muqueuse gastro- intestinale et d’autres tissus et transformé en mécillinam, l’agent antibactérien actif. Le mécillinam est une bêtalactamine à spectre d'activité étroit. Il exerce une action bactéricide et agit principalement contre les bactéries Gram-négatives en entravant la biosynthèse de la paroi cellulaire bactérienne.

10.2 Pharmacodynamie

Le mécillinam, bêtalactamine unique en son genre, exerce une action spécifique élevée contre la protéine 2 qui se lie à la pénicilline (PBP-2) dans la paroi cellulaire Gram-négative, contrairement à la majorité des autres bêtalactamines qui, de préférence, se lient à PBP-1A, -IB ou -3. Un effet synergique est observé lorsque le mécillinam est administré en association avec d’autres bêta- lactamines, incluant l’ampicilline, l’amoxicilline, la céfoxitine, la céfalotine, la céfazoline, la céfradine, le céfamandole, la céfoxitine, la céftazidime et le céftriaxone, contre des isolats particuliers de la plupart des entérobactéries.

Le mécillinam exerce une puissante activité antibactérienne contre les entérobactéries, alors que son activité contre d’autres micro-organismes Gram-négatifs et les bactéries Gram-positives est relativement faible; Pseudomonas spp., Enterococcus faecalis et Staphylococcus aureus sont résistants au mécillinam. En raison de sa faible activité in vitro contre les micro-organismes Gram- positifs, il y avait initialement des inquiétudes quant à son efficacité contre le Staphylococcus saprophyticus, une cause fréquente d'IVU chez la femme. In vitro, les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de mécillinam contre S. saprophyticus ont varié de 8 à 64 mg/L; cependant des études cliniques montrent des taux de guérison variant entre 73 et 92 %. Le traitement qui donne de bons résultats a des chances de se traduire par une concentration urinaire très élevée de mécillinam, de > de 200 mg/L, après la prise d’un comprimé de 400 mg.

SELEXID a peu d’effet sur les microflores cutanées, buccale, intestinale et vaginale saines.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau - Résumé des paramètres pharmacocinétiques de le chlorhydrate de pivmécillinam chez les adultes

¹ Les données de clairance (CL) et de volume de distribution (Vd) sont disponibles suivant une administration de mécillinam par voie intraveineuse seulement.

Absorption

Après l’administration par voie orale d’une dose de 200 mg ou de 400 mg de pivmécillinam, les concentrations maximales de mécillinam d’environ 1,5 µg/ml et 3 µg/ml respectivement sont atteintes après 1 à 1 heure ½ suivant l’administration.

SELEXID (hypochlorure de pivmécillinam) est un promédicament inactif qui, au cours de son absorption dans le tractus gastro-intestinal, se transforme en mécillinam actif sur le plan microbiologique avec le formaldéhyde et l’acide pivalique grâce à des estérases non spécifiques trouvées dans la plupart des tissus organiques. Chez six sujets volontaires ayant pris par voie orale une dose unique de 500 mg de chlorhydrate de pivmécillinam, aucune quantité de pivmécillinam intact n’a été décelée dans des échantillons de sérum ou d’urine, ce qui indique que l’hydrolyse du pivmécillinam était presque complète.

L’absorption de SELEXID n’a presque pas changé après la prise de la dose avec de la nourriture. Bien que la concentration sérique maximale ait des chances de diminuer et d’être retardée si l’on compare aux doses prises à jeûn, la biodisponibilité totale était invariable.

Des concentrations considérablement plus élevées ont été observées chez les volontaires ambulants auxquels on a administré une dose de 400 mg de chlorhydrate de pivmécillinam par rapport à celles obtenues chez des sujets en position couchée.

La gastroscopie révélait que l’administration par voie orale d’une dose unique de 200 mg de chlorhydrate de pivmécillinam n’avait causé aucun changement visible à la muqueuse gastrique.

Des études menées auprès d’un groupe de dix sujets volontaires à jeûn ayant pris des doses uniques de 200, de 400 et de 800 mg ont montré que le pivmécillinam était bien absorbé. Des concentrations sériques décelables de mécillinam étaient observées après 15 minutes. Les concentrations sériques maximales moyennes de mécillinam atteintes étaient de 3,3 µg/ml (200 mg), de 5,2 µg/ml (400 mg) et de 8,1 µg/ml (800 mg). Les courbes de concentrations sériques moyennes indiquaient que les concentrations sériques de mécillinam et l’aire sous la courbe sérum- temps avaient augmenté de façon proportionnelle avec les doses élevées. Le délai d’obtention de la concentration maximale et un pourcentage réduit de récupération en urine avec la dose de 800 mg semblaient indiquer qu’une valeur-seuil d’absorption avait été atteinte.

Chez des sujets volontaires en bonne santé, la demi-vie plasmatique du mécillinam est d’environ une heure et il n’y a aucune accumulation importante avec des doses répétitives. Aucune accumulation sérique de mécillinam n’a été enregistrée chez 11 patients ayant reçu 600 mg de chlorhydrate de pivmécillinam deux fois par jour, entre le deuxième et le cinquième jour.

Une concentration sérique maximale moyenne de mécillinam de 3,9 µg/ml a été enregistrée chez 33 patients présentant une infection urinaire après la prise par voie orale d’une dose unique de 400 mg de chlorhydrate de pivmécillinam.

Une concentration sérique maximale moyenne de 4,6 µg/ml de mécillinam a été enregistrée au bout de 35 à 100 minutes après l’administration de la dose chez neuf enfants de six mois à 9 ans 1/2, auxquels on a administré 10 mg de pivmécillinam/kg de poids corporel sous forme d’une suspension.

Dans une étude menée auprès de six sujets âgés ayant pris une dose de 400 mg de chlorhydrate de pivmécillinam, la demi-vie sérique du mécillinam était considérablement plus longue (3,97 h) malgré une fonction rénale apparemment normale, comparativement à celle observée chez des sujets volontaires en bonne santé (0,88 h). Cette différence a semblé être attribuable à une diminution de la capacité d’élimination du mécillinam chez les personnes âgées.

L’administration concomitante d’une dose d’1 g de probénécide a retardé l’excrétion rénale du mécillinam chez des sujets volontaires ayant pris une dose de 400 mg de chlorhydrate de pivmécillinam. La concentration sérique maximale moyenne de mécillinam est passée de 4,3 à 5,7 µ/ml et l’aire sous la courbe sérum-temps est passée de 8,3 à 14,3 µg/ml/h lorsque la dose a été prise en association avec du probénécide.

Distribution

La biodisponibilité du pivmécillinam administré par voie orale est d'environ 60 à 70 %. La biodisponibilité du pivmécillinam ne change pas lorsque les comprimés sont pris avec de la nourriture.

Élimination

La demi-vie d'élimination du mécillinam est d’environ 1 heure. Il est principalement excrété dans l’urine avec une certaine partie excrétée dans la bile. Le mécillinam est en grande partie excrété par les reins grâce à la filtration et à la sécrétion tubulaire active. Le probénécide, qui inhibe la sécrétion tubulaire, inhibe aussi l’élimination du mécillinam. Environ 60 à 70 % de la quantité du mécillinam entrant dans la circulation systémique est excrétée intacte dans l’urine; presque complètement au cours des six premières heures suivant l’administration. Les concentrations urinaires sont de > 200 mg/L après l’administration par voie orale d’un comprimé de 400 mg.

L’élimination du mécillinam diminue d’environ 75 % chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

De faibles concentrations de mécillinam sont observées chez le fœtus, dans le lait maternel et dans le liquide amniotique. La quantité de mécillinam se liant aux protéines du sérum humain représente 5 à 10 % (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Allaitement).

L’excrétion urinaire du mécillinam chez des sujets en bonne santé au cours des six premières heures, exprimée sous forme d’un pourcentage de la dose administrée, a variée de 60 à 80 %.

Le mécillinam est aussi excrété en partie dans la bile. Chez cinq patients porteurs d’un drain en T, des concentrations de mécillinam de 12,8 µg/ml et de 3,4 µg/ml ont été enregistrées dans le cholédoquet et le sérum, respectivement, environ deux heures après l’administration d’une dose de 600 mg de chlorhydrate de pivmécillinam. D’autres travaux de recherche sur le mécillinam ont révélé des concentrations plus faibles (12 µg/ml) chez des patients dont la vésicule biliaire ne fonctionnait pas, comparativement à ceux dont la vésicule biliaire fonctionnait (40 µg/ml), et que seulement de petites quantités de mécillinam étaient excrétées dans la bile de sujets présentant une jaunisse grave.

Des études révèlent que la transformation du pivmécillinam en mécillinam au cours de l’absorption provoque la libération d’acide pivalique et de formaldéhyde de l’élément ester. L’acide pivalique est principalement excrété dans l’urine sous forme de conjugués labiles et de glycine. En s’oxydant rapidement, le formaldéhyde se transforme en acide formique et est en partie excrété dans l’air expiré sous forme de dioxyde de carbone et pénètre en partie dans les voies métaboliques habituelles comme

« unité carbone ».

Environ 50 à 70 % de la dose administrée (de mecillinam) a été éliminée de l’organisme par une hémodialyse d’une durée de quatre heures. Seulement 4 % de la dose a été éliminée par une dialyse péritonéale permettant des échanges d’une durée de 14 à 18 heures.

On a effectué une étude de la flore fécale chez 26 sujets volontaires en bonne santé ayant servi de témoins, ou ayant suivi des traitements répétitifs à raison des doses thérapeutiques d’ampicilline ou de pivmécillinam. Le pivmécillinam n’a eu qu’un effet transitoire sur la flore fécale composé d’espèces aérobies et, contrairement à l’ampicilline, il n’a pas fait augmenter le nombre de populations d’entérobactéries résistantes susceptibles de nuire au patient et de contaminer le milieu.

Lien(s) entre pharmacocinétique et pharmacodynamique

SELEXID étant un antibiotique bétalactamine, son effet bactériologique dans le traitement des infections urinaires devrait dépendre du temps écoulé avant l’atteinte de la CMI.

Linéarité et non-linéarité

Le mécillinam a une pharmacocinétique linéaire dans la plage des valeurs pertinentes sur le plan clinique.

Le mécillinam ne s’accumule pas de façon importante sur le plan clinique lorsqu’il est administré jusqu’à quatre fois par jour et il n’y a rien qui indique que la pharmacocinétique change avec le temps lors d'une administration répétée.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : On ne dispose d’aucune donnée sur la pharmacocinétique du pivmécillinam chez l’enfant. Les données physiologiques indiquent que c’est principalement chez le très jeune enfant (nouveau-né, nourrisson et enfant d’âge préscolaire) que d’importantes différences

  avec la physiologie chez l’adulte sont observées et que la prédictibilité à partir des paramètres chez l’adulte est moins robuste. Les contraintes d’âge et de poids à respecter en administrant du pivmécillinam chez l’enfant indiquent que ce groupe d’âge très jeune ne fait pas partie du groupe de patients proposé pouvant être traités par SELEXID.

• Personnes âgées : L’excrétion rénale du mécillinam est retardée chez les personnes âgées, mais il est peu probable que l’accumulation soit importante si SELEXID est administré selon la posologie recommandée pour adulte. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

• Sexe : Aucune différence de pharmacocinétique liée au sexe n’a été signalée pour le

  mécillinam.

• Insuffisance hépatique : Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
• Insuffisance rénale : SELEXID est excrété en grande partie par les reins. La clairance plasmatique et la vitesse d’élimination sont toutes les deux en lien linéaire avec la clairance de la créatinine. Chez les sujets pour qui la clairance de la créatinine est supérieure à 50 ml/min, la demi-vie d'élimination est relativement constante. Cependant, à mesure que la clairance diminue, la demi- vie d'élimination augmente progressivement. La clairance plasmatique et la demi-vie de SELEXID augmentent jusqu’à quatre fois chez les patients pour qui la clairance de la créatinine est inférieure à 15 ml/min.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à température ambiante (de 15 à 30 °C).

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune directive de manipulation particulière.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Chlorhydrate de pivmécillinam

Nom chimique : [2S-(2 alpha,5 alpha,6 béta)]-6E-{[(hexahydro-1H-azépine-1-yl) methylène] amino}-3,3- diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0]acide heptane carboxylique 2 (2,2-diméthyl-1-oxopropoxy) méthyl ester monohydrochlorure

Formule moléculaire et masse moléculaire : [texte] C21 H34 ClN3 O5 S/ 476.0 Formule de structure : [image]

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Depuis 1977, l’efficacité du pivmécillinam pour traiter une infection urinaire aiguë sans complication a été démontrée par des essais cliniques. L’efficacité clinique varie de 85 à 100 % et l’efficacité microbiologique de 75 à 100 %. Les profils d’innocuité du pivmécillinam et du mécillinam sont clairement établis. De façon générale, ces agents se comparent à ceux d’autres antibiotiques de la classe des pénicillines.

Enfants (> 6 ans d’âge) : SELEXID (chlorhydrate de pivmécillinam) a été évalué pour traiter les infections urinaires aiguës chez les enfants. Les résultats obtenus chez les enfants sont compatibles avec ceux obtenus chez les adultes.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

On a mené une étude croisée monocentrique, à double insu, équilibrée, à répartition aléatoire, en deux temps, avec deux traitements, sur deux périodes, avec une dose unique administrée par voie orale, visant à comparer l’efficacité d’un comprimé de 400 mg de SELEXID (Karo Healthcare AB) à celle de deux comprimés de 200 mg de SELEXID (Karo Healthcare AB) auprès de 18 sujets humains masculins adultes, en bonne santé et à jeûn.

TABLEAU SOMMAIRE DE DONNÉES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ

* comprimés de 400 mg de SELEXID (Karo Healthcare AB).

† comprimés de 200 mg de SELEXID (Karo Healthcare AB).

§ Exprimé sous forme de médiane (plage) seulement.

€ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV en %) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

L’activité antibactérienne de SELEXID (chlorhydrate de pivmécillinam) est identique à celle du mécillinam. Le mécillinam est un agent bactéricide, exerçant une activité in vitro contre un vaste éventail de bactéries Gram-négatives. Les tableaux 1, 2 et 3 résument l’activité in vitro du mécillinam contre divers micro-organismes Gram-négatifs et Gram-positifs.

L’activité antimicrobienne in vitro du mécillinam contre une sélection d’isolats cliniques a été comparée à celle d’autres antibiotiques (Tableau 4).

Une étude sur la résistance au mécillinam de souches de Salmonella semble indiquer que le développement d’une résistance serait attribuable à la présence de déterminants génétiques sur le plasmide, ce qui causerait l’apparition d’un béta-lactamase à médiation plasmidique. La résistance à plusieurs antibiotiques serait codée sur les mêmes déterminants génétiques. Le modèle de résistance de 2 000 isolats d’entérobactéries prélevés chez des patients présentant une infection urinaire grave montre que la résistance au mécillinam était beaucoup moins fréquente que celle à l’ampicilline ou à l’amoxicilline (Tableau 5). Des souches d’E. coli résistantes à l’ampicilline, ayant été isolées d’urines infectées, étaient sensibles au mécillinam, alors que d’habitude, les micro-organismes relativement résistants au mécillinam ont résisté à la fois à l’ampicilline et à la céphaloridine.

TABLEAU 1

POURCENTAGE CUMULATIF D’ISOLATS GRAM-NÉGATIFS SENSIBLES AU MÉCILLINAM

ET POURCENTAGE D’INHIBITION

* CMI (mcg/ml); déterminée par dilution en bouillon de culture.

** Amp, Ampicilline.

*** Déterminé par dilution en gélose

SELEXID^MD (chlorhydrate de pivmécillinam) Page 20 de 35

TABLEAU 2

POURCENTAGE CUMULATIF D’ISOLATS GRAM-NÉGATIFS SENSIBLES AU MÉCILLINAM ET POURCENTAGE D’INHIBITION

* CMI (mcg/ml); déterminé par dilution en gélose NIH.

** Dilution sur gélose en gélose à sang.

TABLEAU 3

COMPARAISON ENTRE LA CIM et LA CMB DU MÉCILLINAM

*Mesurée en µg/ml

TABLEAU 4

COMPARAISON DE L’ACTIVITÉ DE MECILLINAM AVEC D'AUTRES AGENTS ANTIMICROBIENS

CONTRE DES ISOLATS CLINIQUES

*Les valeurs se rapportant à la gentamicine ne sont fournies que pour une concentration de 6,3 µg/ml, étant donné qu’une concentration de 25 µg/ml utilisée sur une période prolongée est inatteignable sans effets toxiques.

TABLEAU 5

MODÈLE DE RÉSISTANCE ANTIBIOTIQUE DE 2 000 ENTÉROBACTÉRIES PRÉLEVÉES CHEZ DES PATIENTS PRÉSENTANT UNE INFECTION URINAIRE GRAVE ET PROVENANT DU DISTRICT SANITAIRE DE YORK, AU ROYAUME-UNI

Les traitements par association du mécillinam et d’une bêtalactamine, comme l’ampicilline, la carbénicilline, la cloxacilline et la céphalexidine, peuvent avoir un effet synergique in vitro contre certains isolats cliniques de bactéries Gram-négatives.

Des expériences in vivo réalisées chez des souris ont aussi montré le potentiel d’effet synergique entre le mécillinam et les dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique et de l’acide 7- aminocéphalosporanique contre certaines souches de bactéries Gram-négatives. La preuve d’un effet synergique peut être démontré par un rapport de mécillinam à une autre pénicilline varie entre 1:1 et 1:50. L’alafosfaline est l’unique bêtalactamine qui semble agir en synergie avec le mécillinam. Le mécanisme de ces interactions synergétiques n’est pas encore tout à fait élucidé et le rôle de la sensibilité au mécillinam ou à d’autres antibiotiques n’est pas clair.

La sensibilité in vitro au mécillinam peut s’évaluer par la méthode par diffusion de l’antibiotique sur disques de Kirby-Bauer, qui se fonde sur la diffusion sur disque imprégné de 10 µg de mécillinam. Les critères suivants ont été proposés :

Micro-organismes sensibles : Zone égale ou supérieure à 6 mm de diamètre (ce qui correspond à une CMI de 1 µg/ml ou moins).

Sensibilité intermédiaire : Zone d’inhibition de 10 à 15 mm de diamètre (ce qui correspond à une CMI de 2 à 8 µg/ml).

Micro-organismes résistants : Zone d’inhibition égale ou inférieure à 9 mm de diamètre (ce qui correspond à une CMI de plus de 8 µg/ml).

Valeurs seuils

CLSI : S ≤ 8 mg/L, R ≥ 16 mg/L (pour E. coli)

SRGA : S ≤ 1 mg/L, R ≥ 8 mg/L

EUCAST : S ≤ 8 mg/L / R > 8 mg/L (pour E. coli, Klebsiella spp. et P. mirabilis)

Espèces généralement résistantes Micro-organismes Gram-négatifs Citrobacter spp.

Enterobacter spp Escherichia coli Klebsiella spp.

Proteus mirabilis Salmonella spp. Shigella spp.

Yersinia spp.

Espèces naturellement résistantes Micro-organismes Gram-positifs Enterococcus spp.

Staphylococcus saprophyticus* Staphylococcus spp.

Streptococcus spp.

Micro-organismes Gram-négatifs

Pseudomonas spp.

SELEXID^MD (chlorhydrate de pivmécillinam) Page 24 de 35

*En raison des concentrations élevées de mécillinam dans l’urine, l'effet clinique est obtenu dans le cas d’une infection urinaire causée par S. saprophyticus.

Résistance

À titre d’antibiotique à spectre étroit efficace contre les bacilles Gram-négatives, le pivmécillinam est peu probable de contribuer à la dissémination de souches bactériennes résistantes. L’action spéciale du pivmécillinam sur la protéine 2 de liaison aux pénicillines (PBP-2) explique une faible résistance croisée avec d’autres bêtalactamines (pénicillines et céphalosporines). Le mécillinam est peu sensible à la plupart des bêtalactamines (y compris ESBL) produites par les entérobactéries.

En ce qui concerne les entérobactéries, la résistance au mécillinam pourrait être attribuable à une production importante de certains types de bêta-lactamases et à une modification des protéinesde liaison aux pénicillines.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë et toxicité de longue durée

La toxicité aiguë du pivmécillinam a été établie chez des souris et des rats, après administration du médicament par voie intraveineuse, sous-cutanée et orale. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous :

La toxicité du pivmécillinam administré par voie orale est très faible. Lorsque le médicament est administré par voie intraveineuse, son utilité est restreinte par sa faible solubilité dans le sang. Il est précipité par les solutions concentrées administrées par voie intraveineuse, ce qui cause une thrombose veineuse. Le pivmécillinam n’est pas destiné à être administré par voie parentérale et ne devrait jamais s’administrer par injection intraveineuse.

Toxicité sub-aiguë

Rats: Du pivmécillinam a été administré par voie orale à quatre groupes de 15 rats et 15 rates, à raison d’une dose de 0 (groupe témoin), de 70, de 200 et de 600 mg/kg/jour, six jours par semaine, pendant huit semaines. Aucun effet indésirable n’a été observé. Le gain de poids était normal et tous les résultats d'analyses hématologiques et biochimiques étaient compris dans la plage des valeurs normales. À l’autopsie, l’examen macroscopique n’a révélé aucun changement attribuable aux doses de pivmécillinam.

Chiens : Du pivmécillinam a été administré par voie orale à deux beagles mâles et à deux beagles femelles, à raison de 200 mg/kg/jour, six jours par semaine, pendant 47 jours. Aucun effet indésirable n’a été observé. Tous les paramètres évalués étaient compris dans la plage des valeurs normales.

L’examen macroscopique n’a révélé aucune anomalie ni aucun changement histologique reliés à la posologie.

Singes : Du pivmécillinam a été administré par voie orale à deux groupes de six singes rhésus composés de trois mâles et de trois femelles, à raison d’une dose quotidienne de 70 à 210 mg/kg/ pendant trois mois. À un autre groupe de huit singes (quatre mâles et quatre femelles), on a administré par voie orale une dose de 630 mg/kg/jour. Le groupe témoin était composé de trois mâles et de trois femelles.

Des vomissements et la diarrhée ont été observés dans le groupe ayant reçu une dose élevée et à occasionnellement dans celui ayant reçu une dose moyenne. Le poids relatif du foie a légèrement augmenté et celui de la prostate a diminué chez les mâles ayant reçu la plus forte dose. Chez les femelles ayant reçu cette dose, on a observé la formation de tissu adipeux dans l’interstitium de la partie médullaire du rein. Une prolifération focalisée de réticulum endoplasmique lisse a été observée dans l’épithélium des tubules contournés proximaux et distaux chez les mâles du groupe ayant reçu la dose élevée; on ne sait toutefois pas si cette prolifération était toxique ou constituait une altération d’adaptation. On n’a observé aucune variation pour ce qui est du gain de poids, de l’apport alimentaire et des résultats des analyses hématologiques et biochimiques.

On a conclu que chez les singes rhésus, la toxicité était faible et que les doses de 70 et de 210 mg/kg/jour pourraient être tenues pour sans danger.

Toxicité chronique

Rats : Du pivmécillinam a été administré par voie orale à quatre groupes de 15 rats et 15 rates, à raison d’une dose de 0 (groupe témoin), de 70, de 210 et de 630 mg/kg/jour, six jours par semaine, pendant six mois.

Le gain de poids était considérablement plus faible chez les animaux ayant reçu la dose élevée et plus faible dans le groupe ayant reçu la dose moyenne, comparativement à celui observé dans les groupes témoins. Chez les animaux ayant reçu la faible dose, le gain de poids était légèrement plus faible que chez les animaux témoins.

Aucun changement macroscopique ni histologique attribuable à la posologie n’a été observé.

Chiens : Du pivmécillinam a été administré par voie orale à trois groupes de beagles, comprenant 3 mâles et 3 femelles, à raison de 630 (315 deux fois par jour), 210 et 70 mg/kg/jour, sept jours sur sept, pendant six mois. Un quatrième groupe de beagles, composé de cinq mâles et de cinq femelles, a servi de groupe témoin.

On a observé une très nette perte d’appétit chez les chiens ayant reçu 315 mg/kg deux fois par jour et une perte de poids chez ces animaux. Aucun effet indésirable n’a été observé dans l’autre groupe auquel des doses ont été administrées.

Après un traitement de 16 semaines, l’hématocrite, le taux d’hémoglobine et le nombre de globules rouges étaient beaucoup plus faibles chez les chiens ayant reçu une dose de 315 mg/kg deux fois par jour que chez les chiens du groupe témoin. Après 24 semaines, une légère baisse était observable chez les chiens ayant reçu 210 mg/kg/jour.

Par rapport aux chiens du groupe témoin, la numération plaquettaire chez les chiens ayant reçu 630 et 210 mg/kg/jour était élevée au bout de 16 semaines, mais au bout de 24 semaines, aucune différence appréciable entre les groupes n’était observable.

Les analyses biochimiques révélaient que les valeurs SAP étaient supérieures à celles comprises de la plage normale chez deux chiens ayant reçu une dose de 630 mg/kg/jour après quatre semaines. De fortes concentrations d’urée, de SGPT et de SGOT ont été observées chez les chiens ayant reçu une forte dose après huit semaines, mais à la fin du traitement, les valeurs se rapportant à ces paramètres étaient normales chez tous les chiens.

Au cours de l’étude, on a observé une hausse progressive des quantités de substances de réduction totales contenues dans l’urine des chiens ayant eu une forte dose.

À l’autopsie, l’examen macroscopique révélait que le foie de tous les chiens ayant reçu une dose de 630 mg/kg/jour était hypertrophié et une augmentation considérable du poids du foie a été observée. L’analyse histologique révélait une infiltration adipeuse du foie des mâles du groupe ayant reçu une forte dose. Aucun changement nécrotique ni inflammatoire n’a été observé dans les cellules hépatiques.

Le médicament n’a eu aucun effet indésirable chez les animaux ayant eu une dose de 210 et de 70 mg/kg/jour À la fin de l’étude, tous les résultats des analyses biochimiques et hématologiques étaient compris dans la plage des valeurs normales et à l’autopsie, l’examen macroscopique et les analyses histologiques ne révélaient aucun changement attribuable à l’administration du pivmécillinam à raison de ces doses.

Études de réversibilité

Chiens : On a mené une autre étude chez des chiens pour savoir si les changements hépatiques observés chez des chiens pendant un traitement de longue durée, à raison de fortes doses, étaient réversibles. On a administré par voie orale une dose de 315 mg/kg de pivmécillinam à deux beagles mâles et deux beagles femelles deux fois par jour, et ce pendant 14 semaines, sept jours sur sept. Par la suite, les animaux sont restés sous observation pendant 25 semaines et aucun traitement ne leur a été administré. Le poids corporel de tous les chiens était satisfaisant. Après un traitement de 14 semaines, des concentrations élevées de SGPT ont été observées chez deux chiens, mais celles- ci sont revenues aux valeurs normales au cours des premières semaines de la période d’observation. Aucune variation de concentration d’AP et de SGOT ni aucun effet indésirable sur l’urée plasmatique n’ont été observées.

Les analyses des tissus hépatiques prélevés par biopsie à la fin du traitement révélaient des hépatocytes hypertrophiés, un dépôt de pigments basophiles et de globules éosinophiles intracytoplasmiques chez tous les chiens : la présence des granules basophiles intracytoplasmiques était observée chez deux chiens.

Pendant la période de récupération, la taille des hépatocytes est redevenue normale et les globules éosinophiles intracytoplasmiques sont disparus chez tous les chiens. On a observé une nette diminution du nombre des pigments basophiles et des granules basophiles intracytoplasmiques à la fin de la période de récupération.

L’examen macroscopique post-mortem ne révélait aucun changement attribuable au traitement. Le poids et le tissu adipeux du foie se situaient dans les limites de la normale.

Par conséquent, il semblerait que les changements hépatiques observés soient réversibles puisque les fortes concentrations d’enzymes hépatiques ont diminué, que les valeurs sont redevenues normales quelques semaines après la fin du traitement et que les changements histologiques ont eu tendance à se normaliser pendant la période de récupération.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Reproduction et mutagenèse Tératologie

Souris : On a administré par voie orale, à trois groupes de souris enceintes (20, 20, 14) entre le 6e et le 15e jour de gestation, 70, 210 et 630 mg/kg/jour de pivmécillinam. Un quatrième groupe (de 27 souris) a servi de groupe témoin.

On n’a observé aucun signe de réaction au traitement chez les femelles. Les paramètres se rapportant aux portées étaient comparables pour tous les groupes et aucun effet défavorable sur le développement de l’embryon et du fœtus n’a été observé.

Rats : On a administré par voie orale, à trois groupes de rates enceintes (28, 22, 26), entre le 6e et le 15e jour de gestation, 70, 210 et 630 mg/kg/jour de pivmécillinam. Un quatrième groupe (de 28 rats) a servi de groupe témoin.

On n’a observé aucun signe de réaction au traitement chez les femelles. Les paramètres des portées étaient comparables pour tous les groupes et aucun effet défavorable sur le développement de l’embryon et du fœtus n’a été observé.

Rendement pour ce qui est de la fertilité et de la reproduction

Deux groupes comprenant 15 rats et 30 rates, ont reçu par voie orale des doses de 210 et de 630 mg/kg de pivmécillinam. Un troisième groupe n’a reçu aucune dose. L’administration chez les mâles a commencé lorsque ceux-ci avaient 60 jours; chez les femelles, lorsqu’elles avaient 110 jours. La durée de traitement avant l’accouplement a été de 70 jours pour les mâles et de 20 jours pour les femelles. On a continué l’administration durant l’accouplement et durant toute la durée de la gestation de la lactation et du sevrage.

Chez les animaux ayant reçu la dose élevée, on a observé que le gain de poids était légèrement moins important jusqu’à l’accouplement et à la naissance, par rapport aux autres groupes.

Le rendement d’accouplement et le taux de grossesse n’ont pas semblé être influencé par le traitement, peu importe la dose administrée. La durée de la grossesse était comparable pour tous les groupes.

Les paramètres des portées, qui ont été évalués au 13e jour de grossesse, n’étaient pas influencés de manière significative par le traitement, peu importe la dose administrée. Parmi les animaux ayant des portées, les paramètres des portées étaient comparables pour tous les groupes et aucune anomalie n’a été observée