Sodium Nitroprusside for Injection (Sterimax) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Le Nitroprussiate de sodium pour injection est indiqué dans le traitement des crises d’hypertension réfractaires aux autres mesures thérapeutiques habituelles.

Le Nitroprussiate de sodium pour injection est également indiqué pour produire une hypotension contrôlée pendant l’anesthésie afin de réduire le saignement en cours d’intervention chirurgicale, dans les cas jugés appropriés par le chirurgien et l’anesthésiste. Dans chaque cas, il faut soupeser soigneusement les avantages du médicament en regard des risques.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité au nitroprussiate de sodium ou à l’un des ingrédients du produit ou des composants du contenant. Pour en obtenir la liste complète, voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Le Nitroprussiate de sodium pour injection ne doit pas être employé contre l’hypertension compensatrice (p. ex. shunt artérioveineux ou coarctation aortique). Il est également contre-indiqué chez les patients dont la condition physique est précaire (classe 5 de l’A.S.A.), chez les patients présentant une anémie ou une hypovolémie non corrigée ou chez ceux dont la circulation cérébrale est inadéquate.
• L’utilisation du nitroprussiate de sodium pour la maîtrise de l’hypotension pendant l’anesthésie est contre-indiquée chez les patients atteints de maladie hépatique, de maladie rénale grave, d’atrophie optique de Leber, d’amblyopie tabagique et d’états morbides associés à une carence en vitamine B₁₂.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Système cardiovasculaire

Sérieuses mises en garde et précautions

Le Nitroprussiate de sodium pour injection ne doit être utilisé qu’en perfusion dans une solution injectable de dextrose à 5 %. Il ne doit pas être injecté directement.

Le Nitroprussiate de sodium pour injection peut causer une chute brutale de la tension artérielle. Si les patients ne sont pas surveillés convenablement, cette chute de tension artérielle peut entraîner des lésions ischémiques irréversibles ou le décès.

Le Nitroprussiate de sodium pour injection doit être utilisé uniquement si on a à sa disposition l’équipement et le personnel pouvant assurer la surveillance continuelle de la tension artérielle.

Sauf lorsqu’il est administré pendant de brèves périodes ou à une vitesse de perfusion faible (< 2 mcg/kg/min), le nitroprussiate de sodium pour injection peut entraîner la formation de quantités importantes d’ions cyanure, les concentrations atteintes pouvant être toxiques et potentiellement létales. Le débit de dose est habituellement de 0,5 à 8 mcg/kg/min; lorsque le débit est à la plus élevée de ces valeurs, la perfusion ne doit jamais durer plus de 10 minutes. Si on n’a pas réussi à maîtriser suffisamment la tension artérielle après une perfusion de 10 minutes à un débit de 8 mcg/kg/min, on doit cesser immédiatement l’administration de Nitroprussiate de sodium pour injection. Il n’est pratiquement jamais nécessaire de dépasser 8 mcg/kg/min.

Bien que l’équilibre acido-basique et la concentration veineuse d’oxygène doivent être surveillés et qu’ils puissent indiquer une intoxication au cyanure, ces tests de laboratoire ne sont que des indicateurs imparfaits.

On a signalé des intoxications mortelles au cyanure après l’administration de nitroprussiate de sodium. Dans chaque cas, de grandes quantités de nitroprussiate avaient été perfusées trop rapidement. Comme la détoxication se fait par action enzymatique, on doit toujours considérer la possibilité d’enzymes déficientes ou atypiques chez l’humain. Les patients les plus vulnérables sont ceux qui présentent une résistance à l’effet hypotenseur ou ceux chez qui il est difficile ou impossible de maintenir la tension artérielle au niveau désiré.

Il est essentiel de surveiller constamment les caractéristiques de la réponse du patient à la dose administrée. Si le débit de perfusion dépasse 8 mcg/kg/min, il faut déterminer la nature de la réponse (réponse efficace constante aux doses plus élevées; tachyphylactique; réfractaire – nulle ou plus faible que prévu). Dès que l’on a déterminé la présence de tachyphylaxie ou de résistance, on doit cesser immédiatement la perfusion de Nitroprussiate de sodium pour injection. Dans les cas de réponse anormale, il est conseillé de surveiller l’équilibre acido-basique puisque la présence d’acidose métabolique constitue un signe d’intoxication au cyanure. Il faut avoir à sa disposition les appareils nécessaires et le personnel compétent pour assurer la surveillance étroite et fréquente de la tension artérielle. L’effet hypotenseur du Nitroprussiate de sodium pour injection se manifeste très vite et la tension artérielle commence habituellement à remonter immédiatement et revient au niveau préthérapeutique en une à dix minutes, lorsqu’on ralentit ou qu’on arrête la perfusion. Administrer avec précaution et commencer par une faible dose chez les personnes âgées qui risquent d’être plus sensibles à l’effet hypotenseur du médicament.

Vu la rapidité d’action et la puissance du Nitroprussiate de sodium pour injection, on conseille de l’administrer avec une pompe à perfusion, un dispositif de réglage microgouttes ou tout autre appareil permettant de mesurer précisément la vitesse de perfusion.

Si le stress provoqué par la douleur ou les manipulations est diminué ou éliminé pendant la perfusion de Nitroprussiate de sodium pour injection, il est possible que la tension artérielle du malade baisse plus vite que prévu, à moins que l’on ne réduise la vitesse de perfusion.

Système endocrinien et métabolisme

Le Nitroprussiate de sodium pour injection est métabolisé en cyanure puis en thiocyanate, qui est excrété par le rein (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Une dose excessive peut entraîner des signes d’intoxication au thiocyanate (p. ex. acouphène, vision brouillée [myosis], délire, hyperréflectivité). La détermination des taux sanguins de thiocyanate aidera à établir le degré de toxicité dû au thiocyanate, mais ne reflétera pas nécessairement celui attribuable au cyanure. Le thiocyanate est légèrement neurotoxique à des concentrations plasmatiques de 60 mg/L (1 mmol/L). L’intoxication au thiocyanate menace le pronostic vital lorsque les taux sont trois à quatre fois plus élevés (200 mg/L).

Comme le thiocyanate bloque la fixation et la liaison de l’iode, il faut être prudent lorsqu’on administre le Nitroprussiate de sodium pour injection aux hypothyroïdiens.

Système hématologique

La perfusion de nitroprussiate de sodium à une vitesse supérieure à 2 mcg/kg/min génère des ions cyanure (CN^-) plus rapidement que l’organisme peut normalement les éliminer. L’administration de thiosulfate de sodium augmente considérablement la capacité de l’organisme d’éliminer les ions CN^-. La méthémoglobine normalement présente dans l’organisme peut tamponner une certaine quantité d’ions CN-, mais la capacité de ce système est épuisée par les ions CN^- produits suite à l’administration d’environ 500 mcg/kg de nitroprussiate de sodium (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Cette quantité de nitroprussiate de sodium est administrée en une heure environ quand le débit de perfusion est de 8 mcg/kg/min.

Système nerveux

Des signes d’irrigation cérébrale insuffisante, comme de la confusion et de la somnolence, peuvent apparaître si la tension artérielle est réduite trop rapidement, en particulier chez les hypertendus présentant une encéphalopathie.

Considérations périopératoires

Les mises en garde suivantes s’appliquent au Nitroprussiate de sodium pour injection dans les cas où ce médicament est utilisé pour obtenir une hypotension contrôlée pendant l’anesthésie :

1. 1. Faire preuve d’une prudence extrême chez les patients qui présentent un mauvais pronostic chirurgical (classes 4 et 4E de l’A.S.A.).
2. 2. La tolérance à une perte de sang, à l’anémie et à l’hypovolémie peut diminuer. Si c’est possible, on doit corriger l’anémie et l’hypovolémie préexistantes avant de réaliser une hypotension contrôlée.
3. 3.

   Les techniques d’anesthésie hypotensive peuvent modifier le rapport

   ventilation/perfusion. Chez les patients ne tolérant pas une augmentation de l’espace mort aux valeurs habituelles de la pression partielle d’oxygène, il peut être bénéfique d’augmenter celle-ci.

4. 4. Il se produit plus fréquemment une résistance et de la tachyphylaxie chez les normotendus perfusés au nitroprussiate de sodium. L’induction d’une hypotension délibérée chez des sujets jeunes en bonne santé peut être plus difficile que chez des personnes provenant d’autres tranches de la population.
5. 5. À l’arrêt d’une perfusion de nitroprussiate de sodium administrée pour l’obtention d’une hypotension contrôlée pendant l’anesthésie, on a observé, en de rares occasions, une réaction hypertensive de rebond.

Reins

Comme le thiocyanate bloque la fixation et la liaison de l’iode, il faut être prudent lorsqu’on administre le Nitroprussiate de sodium pour injection aux hypothyroïdiens et aux grands insuffisants rénaux.

Il est indispensable de déterminer les taux sanguins de thiocyanate si le traitement doit être poursuivi. Cette surveillance est essentielle chez les patients présentant une insuffisance rénale grave. Bien que la perfusion intraveineuse de Nitroprussiate de sodium pour injection ne soit pas destinée au traitement prolongé, du moment que les taux sanguins de thiocyanate sont déterminés chaque jour et qu’ils ne dépassent pas 10 mg pour cent (100 mg/L), on peut probablement poursuivre sans danger le traitement par Nitroprussiate de sodium pour injection jusqu’à ce que le patient puisse passer à un traitement antihypertenseur par voie orale. La dialyse péritonéale peut diminuer les taux excessifs de thiocyanate.

Sensibilité/résistance

Les réactions à l’action antihypertensive du nitroprussiate de sodium varient notablement d’une personne à l’autre.

Les hypertendus sont plus sensibles aux effets du nitroprussiate de sodium intraveineux que les normotendus.

Plusieurs auteurs ont rapporté de la tachyphylaxie chez des hommes jeunes sous anesthésie hypotensive. Toutefois, à ce jour, on n’a pas observé de tachyphylaxie attribuable au nitroprussiate de sodium lors du traitement de crises d’hypertension.

Populations particulières

Femmes enceintes : L’innocuité du nitroprussiate de sodium n’a pas été établie chez la femme enceinte ou en âge de concevoir. Avant de l’administrer, il faut donc balancer les avantages du traitement et ses risques pour la mère et l’enfant.

Femmes qui allaitent : On ne sait pas si le nitroprussiate de sodium et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain, mais étant donné que de nombreux médicaments le sont et que le nitroprussiate de sodium pourrait entraîner de graves réactions indésirables chez l’enfant nourri au sein, il faut choisir entre l’allaitement et l’administration de nitroprussiate de sodium, tout en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.

Personnes âgées : Le traitement par Nitroprussiate de sodium pour injection doit être administré avec précaution et doit être amorcé avec une faible dose chez les personnes âgées, qui risquent d’être plus sensibles à l’effet hypotenseur du médicament.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Des réactions fatales, imputables à une intoxication au cyanure, sont survenues après l’administration de nitroprussiate de sodium (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Une baisse trop rapide de la tension artérielle a entraîné nausées, haut-le-cœur, vomissements, transpiration profuse, appréhension, céphalées, instabilité psychomotrice, agitation, contractions musculaires, gêne rétrosternale et douleurs thoraciques, palpitations, étourdissements, lipothymie, faiblesse, éruptions, douleurs abdominales, confusion et somnolence. Ces symptômes ont disparu rapidement après ralentissement ou interruption temporaire de la perfusion, et ils ne sont pas revenus lorsque la perfusion a été reprise plus lentement.

Il peut se produire une irritation au point d’injection.

On a signalé un cas d’hypothyroïdie consécutif à l’administration prolongée de nitroprussiate de sodium par voie intraveineuse. Il s’agissait d’un grand hypertendu atteint d’une maladie rénale chez qui le taux sanguin de thiocyanate était de 9,5 mg/100 mL au bout de 21 jours de traitement par le nitroprussiate de sodium.

On a signalé des cas de méthémoglobinémie. La perfusion de nitroprussiate de sodium peut causer la séquestration de l’hémoglobine ou de la méthémoglobine (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Une méthémoglobinémie cliniquement significative (> 10 %) ne survient que rarement chez les patients recevant du nitroprussiate de sodium. Il y a lieu d’envisager la possibilité de méthémoglobinémie chez les patients qui ont reçu plus de 10 mg/kg de nitroprussiate de sodium et qui présentent des signes d’apport insuffisant d’oxygène.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Ceux qui reçoivent d’autres antihypertenseurs (hydralazine et hexaméthonium surtout) sont plus sensibles à l’effet hypotenseur du nitroprussiate de sodium; il convient de réduire la dose de Nitroprussiate de sodium pour injection en conséquence.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

L’emploi de Nitroprussiate de sodium pour injection chez les patients normotendus anesthésiés subissant une intervention chirurgicale sous hypotension intentionnelle doit être réservé à des cas soigneusement choisis. Il existe une possibilité de réponse anormale chez les normotendus. En cas de réponse anormale, cesser immédiatement la perfusion de Nitroprussiate de sodium pour injection (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Posologie recommandée et adaptation posologique

Selon la concentration désirée, il faut diluer 2mL de Nitroprussiate de sodium pour injection (50 mg de nitroprussiate de sodium dihydrate) dans 500 à 1 000 mL de dextrose à 5 % injectable. Aucun autre diluant ne doit être utilisé. Il faut protéger de la lumière le sac de solution diluée en le recouvrant de l’enveloppe opaque fournie à cet effet, d’une feuille d’aluminium ou d’une autre matière opaque. On ne doit administrer que des solutions pour perfusion fraîchement préparées et jeter toute portion inutilisée. La solution pour perfusion fraîchement préparée est très légèrement brunâtre; si la couleur est trop prononcée, il faut jeter la solution (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La solution de Nitroprussiate de sodium pour injection doit être utilisée dans les 24 heures suivant la dilution. La perfusion de Nitroprussiate de sodium pour injection ne doit pas servir de véhicule pour l’administration simultanée d’autres médicaments.

Comme dans le cas de tous les médicaments administrés par voie parentérale, il faut, si la nature de la solution et du contenant le permet, examiner les solutions intraveineuses avant l’administration afin de s’assurer de leur transparence et de déceler tout changement de couleur ou la présence de particules, de fuites ou d’un précipité. Ne pas utiliser la solution si elle est trouble, ou en présence de particules, de fuites, d’un précipité ou d’un changement de couleur. Jeter toute portion inutilisée.

La perfusion intraveineuse de Nitroprussiate de sodium pour injection doit être administrée avec une pompe à perfusion, un dispositif de réglage microgouttes, ou tout autre appareil permettant de mesurer exactement le débit de la perfusion. On doit prendre des précautions pour éviter l’extravasation.

2 mL de Nitroprussiate de sodium pour injection (50 mg de nitroprussiate de sodium dihydrate) dans 1 000 mL de dextrose injectable à 5 % (50 mcg/mL)

Dose/kg mcg/kg/min mL/kg/min

Moyenne 3,0 0,06

Gamme posologique 0,5 à 8,0 0,01 à 0,16

2 mL de Nitroprussiate de sodium pour injection (50 mg de nitroprussiate de sodium dihydrate) dans 500 mL de dextrose injectable à 5 % (100 mcg/mL)

Dose/kg mcg/kg/min mL/kg/min

Moyenne 3,0 0,03

Gamme posologique 0,5 à 8,0 0,005 à 0,08

Chez les patients qui ne prennent pas d’antihypertenseurs, la dose moyenne de Nitroprussiate de sodium pour injection pour les adultes et les enfants est de 3 mcg/kg/minute (gamme posologique de 0,5 à 8,0 mcg/kg/minute). En général, une dose de 3 mcg/kg/minute abaisse la tension artérielle diastolique de 30 à 40 % par rapport aux valeurs préthérapeutiques et la maintient à ce niveau.

Des doses plus faibles doivent être utilisées chez les hypertendus qui prennent déjà des antihypertenseurs.

Pour éviter des concentrations excessives de thiocyanate et une chute trop brusque de la tension artérielle, on conseille de ne pas dépasser un débit de perfusion de 8 mcg/kg/minute sauf dans de rares cas. Si l’on ne réussit pas à faire baisser la tension artérielle en moins de 10 minutes à ce débit de perfusion, il faut cesser l’administration de Nitroprussiate de sodium pour injection.

La posologie de Nitroprussiate de sodium pour injection varie considérablement d’un patient à l’autre, d’où la nécessité d’une adaptation individuelle. On doit commencer avec une dose faible (0,5 mcg/kg/minute) et augmenter graduellement (p. ex. par paliers de 0,2 mcg/kg/minute), habituellement à intervalles de 5 minutes, jusqu’à l’obtention de la réduction souhaitée de la tension artérielle. Il est indispensable de surveiller la tension artérielle sans arrêt. Il peut se révéler nécessaire de régler le débit de perfusion pour stabiliser la tension en douceur et éviter l’hypotension ou l’hypertension extrême.

En général, la tension artérielle baisse immédiatement ou en quelques minutes. On conseille de ne pas provoquer une chute trop brusque de la tension artérielle et de ne pas réduire la pression systolique sous la valeur de 60 mm Hg. Une chute trop brusque de la tension peut causer des haut-le-cœur ou des vomissements, des contractions musculaires, de la transpiration profuse et de l’agitation. Ces symptômes se dissipent rapidement si l’on ralentit la perfusion ou si on l’arrête temporairement.

En cas de crise hypertensive, on peut poursuivre la perfusion de Nitroprussiate de sodium pour injection jusqu’à ce que le patient puisse être traité sans danger uniquement au moyen d’antihypertenseurs oraux.

SURDOSAGE

Pour la prise en charge d’un surdosage médicamenteux soupçonné, vous devez communiquer avec le centre antipoison de votre région.

Un surdosage par le nitroprussiate peut se manifester par une hypotension excessive ou une intoxication au cyanure ou au thiocyanate. Surdosage modéré : dyspnée, céphalées, vomissement, étourdissements, ataxie et perte de conscience. Surdosage massif : coma et pouls imperceptible, aréflexie, pupilles très dilatées, coloration rose, bruits cardiaques lointains, hypotension et respiration superficielle. L’oxygène seul n’améliore pas l’état du patient. La vie de celui-ci est en danger. Un surdosage élevé entraîne également l’apparition d’hyperkaliémie et d’acidose métabolique nécessitant des mesures correctives adéquates.

Traitement de l’intoxication au cyanure : De nombreux laboratoires peuvent mesurer les taux de cyanure; le dosage des gaz sanguins, permettant de déceler une acidose ou une hyperoxémie veineuse, est aussi un test offert par la plupart des laboratoires. L’acidose pouvant se manifester plus d’une heure après que le cyanure a atteint des concentrations dangereuses, les tests de laboratoires doivent donc être faits sans tarder. Des soupçons raisonnables d’intoxication au cyanure justifient l’instauration du traitement.

Le traitement de l’intoxication au cyanure est le suivant : arrêter l’administration de Nitroprussiate de sodium pour injection; comme tampon du cyanure, administrer du nitrite de sodium pour transformer autant d’hémoglobine en méthémoglobine que le patient peut le tolérer sans danger; puis administrer en perfusion du thiosulfate de sodium en quantité suffisante pour transformer le cyanure en thiocyanate.

Traitement :

a. Cesser immédiatement la perfusion de Nitroprussiate de sodium pour injection et de tout autre médicament.

b. Si le patient est conscient, administrer immédiatement des ampoules de nitrite d’amyle par inhalation, à raison d’une ampoule aux deux minutes, pendant 30 secondes, à moins que la tension soit inférieure à 80 mm Hg. Si vous devez atteindre la solution de nitrite de sodium à 3 %, répéter l’administration de nitrite d’amyle tel qu’il est indiqué.

c. Procéder ensuite le plus vite possible, mais non conjointement avec le nitrite d’amyle, à une injection intraveineuse de 10 mL de nitrite de sodium à 3 % administrée pendant 3 minutes (une perfusion intraveineuse de noradrénaline peut être requise pour maintenir la tension artérielle pendant cette injection).

d. Après l’injection de nitrite de sodium, donner une injection de 50 mL de thiosulfate de sodium à 25 % sur une période de 10 minutes, par voie intraveineuse.

e. Instaurer les mesures de soutien nécessaires le plus rapidement possible (p. ex. respiration artificielle avec de l’oxygène pur).

f. Il peut être nécessaire de répéter les injections de nitrite de sodium et de thiosulfate de sodium si les symptômes apparaissent de nouveau. Réduire toutefois les doses de 50 %.

g. La dialyse péritonéale peut aider à faire baisser les taux de thiocyanate.

h. Surveiller sans arrêt les taux sanguins de cyanure et de thiocyanate.

i. S’il se produit de l’hypoxémie grave et prolongée suite à une méthémoglobinémie excessive, l’inhalation d’oxygène pur ou une transfusion sanguine peut être nécessaire.

j. Tout traitement ultérieur devrait être symptomatique.

On peut utiliser un antidote de cyanuresi nécessaire.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le Nitroprussiate de sodium pour injection est un antihypertenseur puissant à action rapide, administré par voie intraveineuse. Son effet antihypertenseur est probablement attribuable au groupe nitrosé (NO). Il se manifeste presque immédiatement et se termine habituellement lorsque l’on cesse la perfusion. La courte durée d’action du médicament est due à la biotransformation rapide de ce dernier. L’effet hypotenseur est intensifié par les ganglioplégiques. Il s’exerce par une vasodilatation périphérique résultant d’une action directe sur les vaisseaux sanguins, indépendante du système nerveux autonome. Chez l’animal, on n’a observé aucun relâchement du muscle lisse de l’utérus ou du duodénum in situ.

L’administration intraveineuse de nitroprussiate de sodium aux hypertendus et aux normotendus a produit une baisse significative de la tension artérielle, une légère accélération de la fréquence cardiaque, une faible diminution du débit cardiaque et une réduction modérée de la résistance vasculaire périphérique totale calculée.

La réduction de la résistance vasculaire périphérique totale calculée suggère un effet vasodilatateur sur les artérioles. La diminution des index cardiaque et systolique observée peut être attribuable à l’accumulation du sang dans les vaisseaux périphériques.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Le Nitroprussiate de sodium pour injection doit être conservé entre 15 et 30 °C. Protéger de la lumière.

Une fois dilué dans la solution injectable de dextrose à 5 %, le Nitroprussiate de sodium pour injection a tendance à se détériorer à la lumière. Il faut donc protéger de la lumière le sac de solution diluée en le recouvrant de l’enveloppe opaque fournie à cet effet, d’une feuille d’aluminium ou d’une autre matière opaque. Il n’est pas nécessaire de recouvrir la chambre compte-gouttes ni la tubulure.

La solution diluée de Nitroprussiate de sodium pour injection doit être jetée si elle n’est pas utilisée dans les 24 heures suivant sa préparation. En solution aqueuse, le Nitroprussiate de sodium pour injection forme l’ion nitroprussiate qui réagit avec des quantités même infimes d’une grande variété de substances organiques et inorganiques. Les produits de réaction ont généralement une coloration intense (bleue, verte ou rouge foncé). Dans ce cas, on doit remplacer la perfusion le plus vite possible.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Composition :

Le Nitroprussiate de sodium pour injection est une solution offerte en fiole de verre ambré à usage unique en format de 50 mg/2 mL (25 mg/mL) renfermant du nitroprussiate de sodium dans de l’eau pour préparations injectables.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Nitroprussiate de sodium

Dénomination chimique : Ferrate(2-), pentakis(cyano-C)nitrosyl-, de disodium, dihydrate de, (OC-6-22)-

Formule moléculaire et poids moléculaire : [Na₂Fe(CN)₅NO]•2H₂O (297,95 g/mol)

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description physique : Poudre ou cristallin inodore, ou presque inodore d’un brun-rouge

Solubilité : Librement soluble dans l’eau, légèrement soluble dans l’éthanol

pH : 3,2 – 6,5 (diluéavec une solution de dextrose pour injection à 5 %)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie humaine

Les effets hypotenseurs du nitroprussiate de sodium administré par voie intraveineuse sont attribuables à une vasodilatation périphérique et à une réduction de la résistance périphérique résultant d’une action directe sur les parois des vaisseaux sanguins, indépendante du système nerveux autonome. Le composant actif du nitroprussiate de sodium est le radical libre de nitroprussiate. La nature fugace de l’effet hypotenseur du médicament est due à la destruction du radical actif. Le nitroprussiate de sodium perfusé est distribué rapidement dans un volume approximativement coextensif avec l’espace extracellulaire. Le médicament est éliminé de ce volume par une réaction intraérythrocytique avec l’hémoglobine (Hgb), et la demi-vie circulatoire résultante du nitroprussiate de sodium est d’environ deux minutes.

Les produits de la réaction entre le nitroprussiate et l’hémoglobine sont la cyanméthémoglobine (cyanmetHgb) et l’ion cyanure (CN^-). L’utilisation sécuritaire du Nitroprussiate de sodium pour injection doit être guidée par la connaissance du métabolisme consécutif de ces produits.

Comme l’illustre le diagramme ci-dessous, les caractéristiques essentielles du métabolisme du nitroprussiate sont les suivantes :

• Une molécule de nitroprussiate de sodium est métabolisée par combinaison avec l’hémoglobine pour produire une molécule de cyanméthémoglobine et quatre ions CN^-;
• La méthémoglobine, un dérivé de l’hémoglobine, peut séquestrer l’hémoglobine sous forme de cyanméthémoglobine;
• Le thiosulfate réagit avec le cyanure pour produire du thiocyanate;
• Le thiocyanate est éliminé dans l’urine.
• Le cyanure qui n’est pas éliminé autrement se lie aux cytochromes; et
• Le cyanure est beaucoup plus toxique que la méthémoglobine ou le thiocyanate.

On trouve normalement l’ion cyanure dans le sérum; il est dérivé de substrats alimentaires et de la fumée du tabac.

Le cyanure se lie avidement (mais de façon réversible) à l’ion ferrique (Fe⁺⁺⁺), dont la plus grande quantité dans l’organisme se trouve dans la méthémoglobine des érythrocytes (metHgb) et dans les cytochromes mitochondriaux. Lorsque les ions CN^- sont perfusés ou générés dans le sang, la quasi-totalité se lie à la méthémoglobine jusqu’à ce que la méthémoglobine intraérythrocytique soit saturée.

Lorsque les ions Fe⁺⁺⁺ des cytochromes se lient au cyanure, les cytochromes ne peuvent pas participer au métabolisme oxydatif. Dans cette situation, les cellules pourraient assurer leurs besoins en énergie en utilisant des voies anaérobies, mais elles génèrent par conséquent un fardeau croissant d’acide lactique pour l’organisme.

D’autres cellules pourraient être incapables d’utiliser ces autres voies et mourir d’hypoxie. Les niveaux d’ions CN^- dans les érythrocytes concentrés sont généralement inférieurs à 1 mmol/L (moins de 25 mcg/L); ces niveaux sont généralement doublés chez les gros fumeurs.

À un état stable sain pour la plupart des personnes, moins de 1 % de l’hémoglobine est présente sous forme de méthémoglobine. Le métabolisme du nitroprussiate peut entraîner la formation de méthémoglobine (a) par la dissociation de la cyanméthémoglobine formée dans la réaction initiale entre le nitroprussiate et le Hgb et (b) par oxydation directe du Hgb par le groupe nitrosé dégagé. Toutefois, il faut des quantités relativement importantes de nitroprussiate de sodium pour produire une méthemoglobinémie significative.

À des niveaux physiologiques de méthémoglobine, la capacité de liaison avec les ions CN^- des globules rouges concentrés est légèrement inférieure à 200 mcmol/L (5 mg/L). La toxicité cytochromique est observée à des niveaux légèrement supérieurs, et le décès a été signalé à des niveaux se situant entre 300 et 3 000 mcmol/L (8 à 80 mg/L). Autrement dit, un patient ayant une masse normale de globules rouges (35 mL/kg) et des niveaux normaux de méthémoglobine peut tamponner environ 175 mcg/kg d’ions CN^-,ce qui correspond à un peu moins de 500 mcg/kg de nitroprussiate de sodium perfusé.

Une partie du cyanure est éliminé de l’organisme sous forme d’acide cyanhydrique expiré, mais la plus grande partie est convertie enzymatiquement en thiocyanate (SCN^-) par la thiosulfate-cyanure sulfurtransférase (rhodanase, EC 2.8.1.1), une enzyme mitochondriale. Comme des quantités excessives de cette enzyme sont normalement présentes, la vitesse de la réaction est limitée par la disponibilité de donneurs de soufre, particulièrement le thiosulphate, la cystine et la cystéine.

Le thiosulfate est un constituant normal du sérum, produit à partir de la cystéine par l’entremise de β-mercaptopyruvate.

Les niveaux physiologiques de thiosulfate sont généralement d’environ 0,1 mmol/L (11 mg/L), mais ils atteignent environ le double de ce niveau chez les enfants et les adultes qui ne mangent pas. Le thiosulfate perfusé est éliminé de l’organisme (principalement par les reins) avec une a t_½ d’environ 20 minutes.

Lorsque le thiosulphate n’est fourni que par les mécanismes physiologiques normaux, la conversion des ions CN^- en SCN^- se produit généralement à un taux d’environ 1 mcg/kg/min. Le taux de clairance des ions CN^- correspond au traitement stable d’une perfusion de nitroprussiate de sodium correspondant à légèrement plus de 2 mcg/kg/min. Les ions CN^- commencent à s’accumuler lorsque les perfusions de nitroprussiate de sodium dépassent ce taux.

Le thiocyanate (SCN^-) est également un constituant physiologique normal du sérum, avec des niveaux normaux se situant typiquement entre 50 et 250 mcmol/L (3 à 15 mg/L). La clairance du SCN^- s’effectue principalement par les reins, avec une t_½ d’environ trois jours. Dans les cas d’insuffisance rénale, la t_½ peut être doublée ou triplée.

L’administration par la bouche de nitroprussiate de sodium ne produit pas la baisse considérable de la tension artérielle observée lors de l’administration par intraveineuse. Les effets de l’administration chronique par la bouche sont semblables à ceux obtenus avec le thiocyanate de potassium.

Chez les patients hypertendus, des doses dépressives modérées de nitroprussiate de sodium induisent une vasodilatation rénale grossièrement équivalente à la baisse de tension, sans augmentation appréciable du débit sanguin rénal ou baisse de la filtration glomérulaire.

Chez les sujets normotendus, une réduction aiguë de la tension artérielle moyenne à 60-75 mm Hg par perfusion de nitroprussiate de sodium a causé une augmentation considérable de l’activité rénine du plasma rénal veineux, en corrélation avec un degré de réduction de la tension. La réaction rénale à la baisse de tension était plus frappante en présence d’hypertension rénovasculaire, avec une augmentation considérable de la libération de rénine provenant du rein affecté à des tensions artérielles moyennes se situant entre 90 et 137 mm Hg. De plus, l’ampleur de la libération de rénine à partir du rein affecté était considérablement supérieure à celle de sujets normotendus, tandis que dans le rein controlatéral non affecté, aucune libération importante de rénine n’a été détectée pendant la baisse de tension.

Pharmacologie chez l’animal

L’administration intraveineuse de nitroprussiate de sodium à des doses de 0,125, 0,5 et 2,0 mg/kg/jour (sous forme d’injections de 1 mL administrées sur une période de deux minutes) a été tolérée chez les chiens pendant une période de deux semaines. Les résultats observés correspondaient à la vasodilatation et la baisse transitoires de la tension artérielle qui se produit lors d’administration intraveineuse de nitroprussiate de sodium.

Chez les chiens, la force contractile du myocarde mesurée par un extensomètre ne présentait aucun changement définitif par rapport à l’administration de doses moins élevées de nitroprussiate de sodium (1 à 4 mcg/kg), tandis qu’avec des doses élevées (8 à 16 mcg/kg), une baisse de la force contractile a été observée au bout d’environ 60 à 90 secondes. La baisse a été précédée par une chute de la tension artérielle environ 15 secondes après la perfusion, ce qui signifie qu’une diminution de la force contractile du myocarde n’est pas un effet primaire du nitroprussiate de sodium, mais est peut-être attribuable à la diminution du remplissage cardiaque en raison de l’accumulation périphérique relative de sang. Des adrénolytiques n’ont pas pu abolir son action, et des agents ganglioplégiques autonomes ont fait augmenter considérablement la réaction hypotendue.

Chez les chiens, la perfusion intraveineuse de nitroprussiate de sodium a causé une légère augmentation du débit sanguin rénal et une baisse de la résistance vasculaire, sans effet sur la capacité d’excrétion tubulaire maximale du PAH ou la capacité tubulaire maximale pour la réabsorption de glucose.

TOXICOLOGIE

Les DL₅₀ de nitroprussiate de sodium administré par voie intraveineuse déterminée par la méthode de Miller et Tainter (Proc Soc Exp Biol Med, 1944;57:261) chez quatre espèces différentes d’animaux sont les suivantes : souris, 8.4 ± 0,3 mg/kg; rat, 11,2 ± 1,1 mg/kg; lapin, 2,8 ± 1,1 mg/kg; et chien, 5 mg/kg (approximativement).

Du nitroprussiate de sodium a été injecté par voie intraveineuse à 12 beagles des deux sexes sur une période de deux minutes, à des doses de 0,125, 0,5 et 2,0 mg/kg/jour, pendant deux semaines. Tous les chiens ont survécu pendant les deux semaines. Après chaque injection, les chiens ont présenté des signes correspondant à la vasodilatation et la baisse transitoires de la tension artérielle qui se produit lors d’administration intraveineuse de nitroprussiate de sodium. Une hausse temporaire de la glycémie a été observée après une injection des doses moyennes et élevées. De légères augmentations du poids relatif du foie et des glandes surrénales à la dose élevée peuvent avoir un lien avec la vasodilatation. Un examen microscopique des tissus a démontré une congestion (dilatation vasculaire) du foie, des reins et de la rate aux doses moyennes et élevées, et du foie à la dose la plus basse. On n’a observé aucun changement cellulaire négatif li à la vasodilatation causée par le nitroprussiate de sodium. Aucun autre changement n’a été observé.

McDowall et ses collègues (1974) ont étudié l’hypotension induite par une perfusion intraveineuse de nitroprussiate de sodium chez les babouins, et ont signalé que chez quatre animaux sur huit ayant reçu des doses considérées comme étant de quatre à six fois supérieures à la « normale » pour cette espèce, la tension artérielle normale ne s’est pas rétablie après la fin de la perfusion. Ces animaux présentaient une acidose métabolique et démontraient une consommation cérébrale d’oxygène considérablement réduite. Chez les quatre animaux recevant des doses considérées comme étant « normales » pour cette espèce, la tension artérielle s’est rétablie rapidement. L’apparition rapide d’acidose métabolique semblait coïncider chez les animaux résistants à l’hypotension induite par le nitroprussiate.

Une autre étude chez les chiens (Stoyka et Schultz, 1975) a indiqué que l’oxygénation cérébrale physiologique était maintenue aux pressions de perfusion basses atteintes avec la perfusion de nitroprussiate de sodium.

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