Starlix 60mg : monographie de produit

ACTIONS ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Starlix* (natéglinide) est un dérivé d’acide aminé qui améliore la maîtrise de la glycémie grâce au rétablissement de l’insulinosécrétion précoce. En effet, le natéglinide déclenche une libération appréciable d’insuline au cours des 15 minutes suivant le repas. Cette insulinosécrétion précoce coupe court à la production de glucose dans le foie, atténuant dès lors les oscillations glycémiques liées aux repas et l’hyperinsulinémie postprandiale, qui a été associée à l’hypoglycémie retardée.

L’insulinosécrétion précoce est essentielle à la maîtrise de la glycémie. Sa disparition caractérise le diabète de type 2. Pris juste avant le repas, le natéglinide rétablit cette libération précoce d’insuline grâce à une interaction rapide et transitoire avec les canaux potassiques sensibles à l’ATP (K⁺

_ATP) des cellules bêta du pancréas. Des études d’électrophysiologie ont montré que la sélectivité du natéglinide envers les canaux K⁺

_ATP était > 300 fois plus forte dans les cellules bêta du pancréas que dans l’appareil cardiovasculaire. La quantité d’insuline sécrétée étant fonction de la glycémie, la baisse du taux de glucose entraîne une diminution de la libération d’insuline. L’action du natéglinide dépend du bon fonctionnement des cellules

bêta des îlots pancréatiques.

Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration par voie orale avant un repas, le natéglinide est absorbé rapidement, la concentration plasmatique maximale (C_max) moyenne étant généralement atteinte dans un délai de 1 heure (T_max). Administré à des sujets atteints de diabète de type 2 suivant une posologie de 60 à 240 mg 3 fois par jour pendant 1 semaine, le natéglinide a montré un comportement pharmacocinétique linéaire, tant pour ce qui est de l’ASC (courbe de concentration plasmatique en fonction du temps) que de la C_max. Le T_max s’est révélé indépendant de la dose dans cette population. La biodisponibilité absolue est de 73 % environ. La prise au moment du repas ne modifie nullement le degré d’absorption du natéglinide (ASC). On observe cependant un ralentissement de l’absorption, dont témoignent la diminution de la C_max et la prolongation du T_max. En règle générale, le natéglinide est pris immédiatement avant le repas (soit 1 minute avant), mais son ingestion peut précéder le repas de 30 minutes (voir Posologie et administration).

Distribution

Selon les données obtenues par suite d’une administration intraveineuse, le volume de distribution du natéglinide à l’état d’équilibre est de 10 litres environ. Le natéglinide se lie dans une forte proportion (98 %) aux protéines sériques, surtout à l’albumine sérique et, dans une moindre mesure, à la glycoprotéine acide ∝₁. L’importance de la liaison aux protéines sériques n’est pas fonction de la concentration du médicament dans la plage étudiée, à savoir de 0,1 à 10 μg/mL.

Métabolisme

Avant son élimination, le natéglinide est principalement métabolisé par l’oxydase à fonction mixte. Les principales voies métaboliques sont l’hydroxylation, suivie de la glucuronoconjugaison. Le natéglinide est plus puissant que ses principaux métabolites.

L’isoprène, métabolite mineur, possède toutefois une puissance comparable à celle de la molécule mère.

Les données disponibles provenant d’expériences menées in vitro et in vivo révèlent que le natéglinide est métabolisé principalement par l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P₄₅₀

(70 %) et, dans une moindre mesure, par l’isoenzyme CYP3A4 (30 %) (voir Précautions -

Interactions médicamenteuses).

Excrétion

Le natéglinide et ses métabolites sont éliminés rapidement et complètement après administration par voie orale. Dans un délai de 6 heures suivant la prise du médicament, on récupère dans l’urine environ 75 % du natéglinide marqué au C¹⁴. La majeure partie du natéglinide marqué au C¹⁴ est excrétée dans l’urine (83 %), seulement 10 % étant excrété dans les fèces. Environ 16 % du natéglinide marqué au C¹⁴ est éliminé dans l’urine sous forme inchangée. Lors de toutes les études ayant porté sur des volontaires sains et sur des sujets atteints de diabète de type 2, la concentration plasmatique du natéglinide a diminué rapidement, la demi-vie d’élimination moyenne s’étant établie à 1,5 heure. La prise de doses multiples suivant une posologie maximale de 240 mg 3 fois par jour pendant 7 jours ne s’est pas traduite par une accumulation apparente de natéglinide, ce qui reflète la brève demi-vie d’élimination.

Populations spéciales

Personnes âgées – On n’a pas observé de différence quant à l’innocuité et l’efficacité du natéglinide chez les personnes âgées dans la population générale. En outre, l’âge n’a pas influé sur les propriétés pharmacocinétiques du natéglinide. Il n’y a donc pas lieu de modifier la posologie chez les sujets âgés.

Sexe – On n’a pas observé de différence pharmacocinétique notable sur le plan clinique entre les hommes et les femmes. Il n’y a donc pas lieu d’adapter la posologie du natéglinide selon le sexe du patient.

Race – On a procédé à une analyse pharmacocinétique qui portait sur des sujets de race blanche (n = 255), de race noire (n = 12) ou d’une autre origine ethnique (n = 45). Selon les résultats obtenus, la race n’influe pas sur le comportement pharmacocinétique du natéglinide, mais l’échantillon étudié était restreint.

Insuffisance rénale – On n’a pas noté de différence cliniquement significative aux chapitres de la disponibilité générale et de la demi-vie du natéglinide chez des sujets diabétiques présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (clairance de la créatinine : 0,25-

0,83 mL/sec./1,73 m² ou 15-50 mL/min/1,73m²), qu’ils soient dialysés ou non, et chez des sujets sains. Il n’y a donc pas lieu de modifier la posologie.

Insuffisance hépatique : La disponibilité générale et la demi-vie du natéglinide chez des personnes non diabétiques présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et chez des sujets sains ne diffèrent pas de manière cliniquement significative. Il n’y a donc pas lieu de modifier la posologie chez des patients présentant une hépatopathie légère ou modérée.

Comme on n’a pas étudié l’emploi du natéglinide en présence d’une hépatopathie modérée ou grave, on devra utiliser ce médicament avec prudence chez de tels patients.

Propriétés pharmacodynamiques et effets cliniques

Lors des essais cliniques, la prise du natéglinide a permis d’améliorer la maîtrise de la glycémie, telle que mesurée par l’hémoglobine glycosylée A_1c (HbA_lc) et la glycémie postprandiale. On a également noté une réduction de la glycémie plasmatique à jeun (GPJ).

Ces effets reflètent le mode d’action du natéglinide qui agit en rétablissant l’insulinosécrétion précoce en abaissant, du coup, la glycémie postprandiale. L’amélioration de la maîtrise de la glycémie s’est révélée durable, s’étant maintenue pendant au moins 52 semaines, le point de comparaison étant la valeur de départ. Pendant les essais cliniques contrôlés par placebo

d’une durée de 24 semaines, on a enregistré un gain pondéral moyen de 1 kg ou moins chez les patients traités à l’aide du natéglinide.

Essais cliniques

Chez des sujets sains, le natéglinide a été associé à une hausse plus rapide de la concentration d’insuline (dans un délai de 30 minutes) et à une durée d’action plus brève (retour aux valeurs du groupe placebo en 1,5 vs 4 heures) que la répaglinide, si bien que l’exposition totale à l’insuline a été moins élevée. En outre, le natéglinide a amorti plus efficacement que la répaglinide les oscillations glycémiques postprandiales (89 % vs 56 %) sans pour autant entraîner d’hypoglycémie prolongée.

La perte de la sécrétion insulinique de première phase est caractéristique du diabète de type 2.

Or, le natéglinide rétablit cette insulinosécrétion chez les sujets atteints de diabète de type 2.

Au total, 2 122 patients atteints de diabète de type 2 ont reçu Starlix* lors d’essais à double insu contrôlés par placebo ou témoin actif. Ces essais sont les suivants : 2 essais de

24 semaines contrôlés par placebo, 2 essais de 24 semaines contrôlés par témoin actif et

5 essais sur l’efficacité lors desquels le traitement a duré 8 semaines (2 essais), 12 semaines

(2 essais) ou 16 semaines. En outre, on a porté la période d’étude à 52 semaines de façon contrôlée dans 3 de ces essais. Lors de ces neuf essais, on a prévu un sevrage thérapeutique de longue durée afin d’atténuer le plus possible l’effet des antidiabétiques antérieurs et d’évaluer ainsi avec justesse l’action de Starlix*. Dans le cadre de ces essais, enfin, Starlix* a été administré avant les principaux repas, habituellement le déjeuner, le dîner et le souper.

Effet sur la glycémie postprandiale

Le rétablissement de l’insulinosécrétion prandiale précoce, qui se traduit par une glycémie postprandiale moins élevée, constitue un aspect important du traitement optimal du diabète de type 2.

Lors d’un essai de 8 semaines au cours duquel on a comparé l’effet, sur les tableaux glycémiques et insuliniques diurnes, de Starlix* à 120 mg pris avec les repas, du glyburide à

10 mg 1 fois par jour et du placebo, Starlix* a été associé à une baisse plus marquée des oscillations glycémiques postprandiales et à une exposition totale à l’insuline moins élevée.

Taux d’insuline non pondéré – Variation par rapport à la valeur de départ (avant traitement)

L’élévation rapide et la brièveté de l’insulinosécrétion associées à Starlix* ont pour effet d’atténuer les fluctuations glycémiques pendant toute la journée. Starlix* a entraîné une diminution significative de l’écart-type de la glycémie par rapport au glyburide. Les résultats illustrés à la figure qui précède donnent à penser que la sécrétion postprandiale d’insuline après la prise de Starlix* se rapproche du schéma sécrétoire normal.

Après l’ingestion d’une préparation orale nutritive liquide (Sustacal*, Mead Johnson),

Starlix* et le glyburide ont tous les deux réduit l’exposition différentielle au glucose pendant quatre heures. Cette diminution était toutefois plus marquée pour Starlix* que pour le glyburide, et l’écart était significatif sur le plan statistique (la variation de l’ASC_0-4, par rapport à la valeur de départ, s’est établie à - 64 %, à - 32 % et à - 1 % pour Starlix*, le glyburide et le placebo, respectivement).

Lors d’un essai de 24 semaines contrôlé par placebo, qui portait sur l’effet de Starlix* en monothérapie ou en association avec la metformine, on a observé une réduction statistiquement significative de l’ASC_{(0-130 min)} de la glycémie prandiale différentielle. Les

oscillations glycémiques postprandiales ont diminué de 16 % dans le groupe metformine, de

34 % dans le groupe qui prenait Starlix* à 120 mg avant les repas et de 40 % chez les sujets qui recevaient Starlix* à 120 mg avant les repas en association avec la metformine à raison de 500 mg 3 fois par jour.

Ces données confirment que Starlix* continue d’abaisser efficacement la glycémie postprandiale lorsqu’on le prend en concomitance avec un médicament présentant un mode d’action complémentaire.

Monothérapie

On a mené 2 essais de 24 semaines contrôlés par placebo chez des patients atteints de diabète de type 2 et n’arrivant pas à maîtriser leur glycémie par les seules mesures diététiques. Dans l’essai A, on a noté des réductions, significatives sur le plan statistique et liées à la dose, de l’HbA_1c par suite de l’administration de Starlix* en monothérapie à des doses de 60 à 180 mg juste avant le déjeuner, le dîner et le souper. La variation moyenne par rapport à la valeur de départ de l’HbA_1c a été de 0,004 à 0,006 (de 0,4 à 0,6 %). Quant à l’écart entre Starlix* à

120 mg – pris avant le déjeuner, le dîner et le souper – et le placebo, il a été de 0,006 à 0,01

(de 0,6 à 1,0 %). Enfin, on a noté une baisse statistiquement significative de la glycémie plasmatique à jeun (GPJ) variant de 0,61 à 0,93 mmol/L.

Lors d’un second essai de 24 semaines (essai B) sur l’emploi de Starlix* en monothérapie, la variation moyenne par rapport à la valeur de départ en ce qui concerne la diminution de l’HbA_1c s’est établie à 0,005 (0,5 %). Quant à la différence entre Starlix* à 120 mg – pris avant le déjeuner, le dîner et le souper – et le placebo, elle s’est inscrite à 0,009 (0,9 %), écart significatif du point de vue statistique.

Association à la metformine

Les résultats de l’essai B laissent entrevoir une synergie entre Starlix* et la metformine lorsque ces agents sont utilisés en concomitance, synergie qui découlerait de modes d’action complémentaires. En associant les deux médicaments, on a obtenu un taux de réponse de

84 %, la réponse étant définie comme une diminution de plus de 10 % par rapport à la valeur de départ de l’HbA_1c. La variation du taux d’HbA_1c et de la GPJ a été plus marquée chez les sujets traités par l’association Starlix*-metformine que chez ceux qui ont reçu l’un ou l’autre agent en monothérapie. L’effet sur la glycémie postprandiale a été presque entièrement attribuable à Starlix*. En revanche, la metformine a agi davantage sur l’HbA_1c que le natéglinide.

Autres essais

Lors d’un essai de 24 semaines contrôlé par témoin actif, on a stabilisé l’état des sujets par l’administration d’une forte dose de sulfonylurée pendant au moins 3 mois, puis on les a fait passer directement à une monothérapie par Starlix* à raison de 60 ou de 120 mg avant les repas. On a alors observé une hausse de la GPJ et de l’HbA_1c, laquelle témoignait d’une maîtrise moins rigoureuse de la glycémie.

Lors d’un essai de 12 semaines mené chez des patients qui ne parvenaient pas à maîtriser leur glycémie en prenant du glyburide à raison de 10 mg 1 fois par jour, l’ajout de Starlix* à

120 mg, pris avant les repas, n’a pas amené de bienfaits additionnels.

INDICATIONS ET EMPLOI CLINIQUE

L’emploi de Starlix* (natéglinide) est indiqué en monothérapie, en complément aux mesures diététiques et à l’exercice, pour la baisse de la glycémie chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 chez lesquels la diète et l’exercice ne permettent pas, à eux seuls, d’obtenir une maîtrise adéquate.

L’utilisation de Starlix* (natéglinide) est également indiquée en association avec la metformine lorsque la diète et l’exercice en concomitance avec soit le natéglinide ou la metformine employé seul ne conduisent pas à une maîtrise satisfaisante de la glycémie.

Dans le diabète de type 2, les mesures diététiques doivent faire partie intégrante du traitement.

La restriction calorique, la perte pondérale et l’exercice sont essentiels au traitement de la personne diabétique. Ce sont là des éléments importants non seulement lors de la prise en

charge initiale, mais aussi pour le maintien de l’efficacité du traitement médicamenteux.

Avant de prescrire Starlix*, on doit s’assurer que la maîtrise déficiente de la glycémie n’est pas imputable à une cause secondaire, par exemple une infection, puis, le cas échéant, appliquer le traitement indiqué.

CONTRE-INDICATIONS

Starlix* (natéglinide) est contre-indiqué:

1. 1. en présence d’une hypersensibilité connue au médicament ou à l’un de ses excipients ;
2. 2. en présence du diabète de type 1 ;
3. 3. en présence d’une acidocétose diabétique ;
4. 4.

   durant la grossesse et l’allaitement (voir la section PRÉCAUTIONS – Grossesse,

   Allaitement)

PRÉCAUTIONS

Hypoglycémie – Des cas d’hypoglycémie ont été signalés chez des patients atteints de diabète de type 2 traités par des antidiabétiques administrés par voie orale (voir la section

EFFETS INDÉSIRABLES

). Les personnes âgées et celles qui souffrent de malnutrition, d’insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, ou d’insuffisance rénale grave sont plus sensibles à l’effet hypoglycémiant des antidiabétiques. En outre, un effort physique intense, l’ingestion d’alcool ou un apport calorique insuffisant peuvent accroître le risque d’hypoglycémie.

L’association de Starlix* à d’autres antidiabétiques oraux peut augmenter le risque d’hypoglycémie.

L’hypoglycémie peut être difficile à déceler chez les personnes âgées et chez celles qui reçoivent un β-bloquant.

Une perte de la maîtrise glycémique peut survenir à la suite d’une exposition à un facteur de stress tel que la fièvre, un traumatisme, une infection ou une intervention chirurgicale chez les patients dont le diabète était maîtrisé au moyen d’un antidiabétique, quel qu’il soit. Dans un tel cas, il peut s’avérer nécessaire de suspendre la prise du traitement antidiabétique pour administrer temporairement de l’insuline.

Comme on n’a pas étudié l’emploi de Starlix* chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave, on devra utiliser ce médicament avec prudence chez de tels patients.

Grossesse

Comme aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée chez la femme enceinte, Starlix* ne doit pas être employé pendant la grossesse (voir CONTRE-INDICATIONS).

Chez le lapin, on a noté des effets néfastes sur le développement embryonnaire de même qu’une incidence accrue d’agénésie vésiculaire ou de petitesse de la vésicule biliaire à une dose de 300 mg/kg (soit 36 fois la dose quotidienne maximale chez l’être humain selon l’exposition générale au natéglinide), mais ces effets n’ont pas été relevés à la dose de

150 mg/kg (25 fois l’exposition quotidienne maximale thérapeutique chez l’être humain).

L’administration d’une dose de 500 mg/kg (42 fois l’exposition quotidienne maximale thérapeutique chez l’être humain) a entraîné la perte totale de la portée et s’est révélée toxique pour la mère.

Le natéglinide ne s’est pas montré tératogène chez le rat à des doses ayant atteint 1 000 mg/kg

(soit 59 fois l’exposition quotidienne maximale thérapeutique chez l’être humain).

Les expositions mentionnées ci-dessus étaient fondées sur l’administration du schéma posologique de 120 mg, 3 fois par jour, chez l’être humain.

Selon les données actuelles, il y a tout lieu de croire qu’une glycémie anormale pendant la grossesse est associée à une incidence plus élevée d’anomalies congénitales ainsi qu’à une morbidité et à une mortalité néonatales accrues. C’est pourquoi la plupart des experts

recommandent le recours à l’insuline pendant la grossesse afin que la glycémie demeure le plus proche possible de la normale.

Travail et accouchement

L’effet de Starlix* sur le travail et l’accouchement chez l’être humain est inconnu. Starlix* ne doit pas être employé durant la grossesse (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

Allaitement

On a constaté, lors d’études réalisées chez des rates allaitant, que le natéglinide était excrété dans le lait maternel ; l’ASC_{0-48 h} du ratio lait-plasma se situait à environ 1,4. La progéniture des rates traitées par le natéglinide à raison de 1 000 mg/kg pendant les périodes périnatale et postnatale présentait un poids corporel plus faible que celle des autres animaux. On ne sait pas si Starlix* passe dans le lait maternel chez l’être humain. Cependant, comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain, on ne doit pas administrer Starlix*

à une femme qui allaite.

Enfants et adolescents

L’innocuité et l’efficacité de Starlix* chez l’enfant n’ont pas été établies.

Personnes âgées

Parmi les patients ayant reçu Starlix* en monothérapie lors d’essais cliniques contrôlés d’une durée de 8 semaines à 1 an, on dénombre 436 personnes (30 %) de 65 ans ou plus et

80 sujets (5,4 %) de 75 ans ou plus. On n’a observé aucune différence entre ces patients et ceux de moins de 65 ans quant à l’innocuité et à l’efficacité de Starlix*. Par ailleurs, l’hypoglycémie n’a pas été plus fréquente chez les personnes de plus de 65 ans que chez les autres sujets. Cela dit, on ne saurait exclure une plus grande sensibilité à Starlix* chez certaines personnes âgées.

Interactions médicamenteuses

Starlix* se lie en forte proportion (98 %) aux protéines plasmatiques, surtout à l’albumine.

Lors d’une étude de déplacement in vitro ayant porté sur des médicaments se fixant en forte proportion aux protéines, tels que le furosémide, le propranolol, le captopril, la nicardipine, la pravastatine, le glyburide, la warfarine, la phénytoïne, l’acide acétylsalicylique, le tolbutamide et la metformine, les agents en question n’ont pas influé sur la quantité de natéglinide s’étant liée aux protéines. Dans une autre étude in vitro, Starlix* n’a eu aucun effet sur la liaison aux protéines sériques du propranolol, du glyburide, de la nicardipine, de la warfarine, de la phénytoïne, de l’acide acétylsalicylique et du tolbutamide.

Les données disponibles provenant d’expériences sur la biotransformation menées in vitro et in vivo révèlent que le natéglinide est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P₄₅₀ (70 %) et, dans une moindre mesure, par l’isoenzyme CYP3A4 (30 %). In vitro, le natéglinide a la capacité d’inhiber la transformation du tolbutamide, un substrat de l’isoenzyme CYP2C9. À en juger par les expériences in vitro, on ne s’attend pas à ce que le produit inhibe les réactions métaboliques de l’isoenzyme CYP3A4 ; il est donc peu susceptible d’entraîner des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques cliniquement notables.

Interactions possibles entre Starlix* et d’autres médicaments

Inhibiteurs de la

CYP2C9 :

• fluconazole
• gemfibrozil
• sulfinpyrazone

Autres :

• anti-inflammatoires

  non stéroïdiens

• salicylés

• inhibiteurs de la

  monoamine-oxydase

• β-bloquants non

  sélectifs

• hormones

  anabolisantes

• guanéthidine
• Gymnema sylvestris

• glucomannane,

  acide alpha-lipoïque

  • Médicaments et classes de médicaments qui peuvent potentialiser l’action hypoglycémiante des antidiabétiques oraux.
  • Lors d’une étude d’interaction avec le sulfinpyrazone, un inhibiteur puissant et sélectif de l’isoenzyme CYP2C9, une légère augmentation de l’ASC du natéglinide (28 %) a été observée chez des volontaires sains, et ce, sans aucun changement de la C_max moyenne et de la demi-vie d’élimination. Une prolongation de l’effet ainsi qu’un risque possible de développer une hypoglycémie ne peuvent donc être exclus en ce qui concerne les patients chez qui l’on administre le natéglinide et des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP2C9 de manière concomitante.
  • Lorsqu’on administre l’un de ces agents ou qu’on cesse de l’administrer à un patient recevant Starlix*, on doit être à l’affût de toute variation dans la maîtrise de la glycémie.

Interactions alimentaires

La composition d’un repas (forte teneur en protéines, en lipides ou en glucides) n’influe nullement sur le comportement pharmacocinétique de Starlix*. Starlix* n’a aucun effet sur la vidange gastrique.

Renseignements destinés au patient

Il convient de transmettre au patient l’information ci-après.

Le traitement du diabète de type 2 repose sur l’observation d’une diète, la pratique régulière d’activités physiques et l’évaluation périodique de la glycémie et de l’hémoglobine glycosylée A_1c (HbA_lc).

Les antidiabétiques oraux peuvent tous provoquer une hypoglycémie. Les personnes âgées et celles qui souffrent de malnutrition ou d’insuffisance surrénalienne ou hypophysaire sont plus sensibles à l’effet hypoglycémiant de ces agents. En outre, le risque d’hypoglycémie peut être

accru si le patient saute ou retarde un repas, fournit un effort physique intense ou prend en concomitance des antidiabétiques oraux. Les personnes en hypoglycémie ne devraient pas conduire un véhicule ni faire fonctionner une machine quelconque. L’hypoglycémie peut être difficile à déceler chez les personnes âgées et chez celles qui reçoivent un β-bloquant.

Starlix* doit être pris avant les repas. En règle générale, on le prend immédiatement avant le repas (soit 1 minute avant), mais son ingestion peut précéder le repas de

30 minutes. Le patient qui saute un repas doit s’abstenir de prendre la dose correspondante de Starlix* (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Épreuves de laboratoire

Comme Starlix* agit principalement en abaissant la glycémie postprandiale (facteur contribuant de façon essentielle au taux d’HbA_1c), on peut évaluer la réponse à Starlix* en mesurant la glycémie une ou deux heures après le repas. En outre, on devrait évaluer périodiquement le taux d’hémoglobine glycosylée (HbA_1c).

EFFETS INDÉSIRABLES

On a administré Starlix* (natéglinide) en monothérapie ou en traitement d’association à

2 122 patients atteints de diabète de type 2 ; 1 791 personnes ont été exposées au traitement pendant au moins 12 semaines, 1 224, pendant au moins 24 semaines et 190, pendant

52 semaines. Au total, 1 136, 789 et 113 de ces patients ont été exposés à Starlix* en monothérapie pendant, respectivement, 12, 24 et 52 semaines.

On a mis fin au traitement pour cause d’effets indésirables chez 4,9 % des patients traités par

Starlix* contre 5,5 % de ceux qui recevaient un placebo. Chez les sujets qui ont pris Starlix*, les causes d’interruption les plus fréquentes ont été la fatigue (0,8 %), la soif (0,7 %) et la polyurie (0,5 %). On a mis fin à la médication en raison d’une hypoglycémie chez seulement

0,3 % des personnes traitées au moyen de Starlix*.

On trouve, dans le tableau ci-après, la liste des effets indésirables observés de façon courante chez les patients traités par Starlix*, sans égard au lien de causalité avec le médicament à

l’essai au cours des essais contrôlés par placebo et des essais contrôlés par traitement actif

(metformine et glyburide) d’une durée maximale de 24 semaines.

Effets indésirables courants (% de patients)*

* Effets observés chez ≥ 2 % du groupe Starlix* dans les essais contrôlés par placebo et = effets notés dans le groupe placebo

** Tout effet ayant entraîné des symptômes, et confirmé par la mesure d’une glycémie

plasmatique ≤ 3,3 mmol/L

Les symptômes d’hypoglycémie les plus fréquents chez les sujets traités par Starlix* ont été les tremblements, la sudation, les étourdissements, l’augmentation de l’appétit, les palpitations, les nausées, la fatigue et l’asthénie. Ces manifestations se sont généralement

révélées légères et, la plupart du temps, sont survenues le jour, dans un délai de quatre heures suivant la dose et le repas précédents.

De rares cas d’augmentation des enzymes hépatiques ont été signalés.

On a signalé de rares réactions d’hypersensibilité, telles qu’une éruption cutanée, un prurit et de l’urticaire.

Dans tous les essais cliniques menés à bonne fin, on n’a établi aucun lien entre la dose et la fréquence globale des manifestations indésirables.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Dans le cadre d’un essai clinique mené chez des sujets souffrant de diabète de type 2, on a administré Starlix* (natéglinide) suivant une posologie croissante jusqu’à concurrence de

720 mg par jour pendant 7 jours, et aucun effet indésirable important du point de vue clinique n’a été signalé. Aucun patient n’a reçu une surdose de Starlix* au cours des essais cliniques.

Cela dit, un surdosage pourrait abaisser exagérément la glycémie et donner lieu, du coup, à des symptômes d’hypoglycémie. En présence de pareils symptômes sans perte de conscience ni manifestation neurologique, on administrera au patient du glucose par voie orale, puis on modifiera la posologie et (ou) la structure des repas. En cas de réactions hypoglycémiques graves avec coma, convulsions ou autre symptôme neurologique, on aura recours à du glucose par voie intraveineuse. Comme le natéglinide se lie en forte proportion aux protéines, la dialyse ne représente pas une méthode efficace pour éliminer cette substance du sang.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Starlix* doit être pris avant les repas. En règle générale, on le prend immédiatement avant le repas (soit 1 minute avant), mais son ingestion peut précéder le repas de

30 minutes. Le patient qui saute un repas doit s’abstenir de prendre la dose correspondante de Starlix*.

Monothérapie

La posologie de départ et d’entretien habituelle est de 120 mg, avant les repas.

Si la réponse obtenue n’est pas satisfaisante, on peut porter la posologie à 180 mg, avant les repas, ou adjoindre de la metformine au traitement initial (voir Traitement d’association à l’aide de metformine). Une dose de 60 mg de Starlix* peut être utilisée chez les patients dont le taux d’HbA_1c se situe près de l’objectif thérapeutique (exemple : HbA_1c < 0,075) lors de l’initiation du traitement.

Comme Starlix* agit principalement en abaissant la glycémie prandiale (facteur contribuant de façon essentielle au taux d’HbA_1c), on peut évaluer la réponse à Starlix* en mesurant la glycémie une ou deux heures après le repas. En outre, on devrait évaluer périodiquement le taux d’hémoglobine glycosylée (HbA_1c).

Traitement d’association à l’aide de metformine

Lorsqu’une monothérapie à l’aide de Starlix* doit être appuyée par un traitement d’appoint, on peut adjoindre de la metformine à la dose d’entretien.

Chez les patients traités par metformine en monothérapie qui ont besoin d’un traitement d’appoint, la posologie habituelle de Starlix* est de 120 mg, avant les repas. Si le patient a presque atteint son objectif thérapeutique (exemple : HbA_1c < 0,075), la prise de Starlix* à raison de 60 mg, avant les repas, peut suffire.

Posologie chez les personnes âgées