Monographie de produit - Td Adsorbed
1. INDICATIONS
Administré en dose unique, Td ADSORBÉES (anatoxines tétanique et diphtérique adsorbées) est indiqué pour l’immunisation active primaire et de rappel de tout individu âgé de 7 ans ou plus en vue de la prévention du tétanos et de la diphtérie.
Les personnes qui ont déjà contracté le tétanos ou la diphtérie doivent tout de même être vaccinées car ces infections cliniques ne confèrent pas toujours l’immunité.
Les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) doivent être vaccinées contre le tétanos et la diphtérie, qu’elles présentent ou non des symptômes, et ce, conformément aux schémas de référence.
Td ADSORBÉES ne doit pas être employé dans le traitement des maladies causées par les infections à Corynebacterium diphtheriae ou à Clostridium tetani.
1.1 Enfants
Td ADSORBÉES n’est pas indiqué pour l’immunisation des enfants âgés de moins de 7 ans.
1.2 Personnes âgées
Td ADSORBÉES est indiqué pour l’immunisation des personnes âgées de 7 ans ou plus.
Prophylaxie antitétanique dans le traitement des plaies
La nécessité de procéder à une immunisation active à l’aide d’une préparation contenant de l’anatoxine tétanique comme Td ADSORBÉES avec ou sans immunisation passive avec l’immunoglobuline antitétanique, dépend à la fois de l’état de la plaie et de l’historique de vaccination du patient (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
2. CONTRE-INDICATIONS
Hypersensibilité
Tout antécédent de réaction d’hypersensibilité systémique à l’un des composants de Td ADSORBÉES ou de réaction ayant mis la vie en danger lors d’une administration antérieure de ce vaccin ou d’un vaccin contenant un ou plusieurs des mêmes composants doit être considéré comme une contre-indication à cette vaccination (voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE). Comme solution de rechange, ces personnes peuvent être orientées vers un allergologue pour évaluer si une reprise de la vaccination peut être envisagée.
4.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.2 Dose recommandée et modification posologique
Primovaccination
Pour la primovaccination des personnes âgées de 7 ans ou plus, il faut prévoir une série de trois doses (0,5 mL). Les deux premières doses doivent être administrées à 4 à 8 semaines d’intervalle, et la troisième de 6 à 12 mois plus tard.
L’interruption du schéma recommandé à la suite d’un retard survenant entre les administrations ne devrait pas perturber l’immunité finale que procure Td ADSORBÉES. Il est inutile de reprendre à zéro la série d’injections, quel que soit le temps écoulé entre les administrations.
Vaccination de rappel
Pour la vaccination de rappel des personnes âgées de 7 ans ou plus, il faut injecter une dose unique (0,5 mL).
Aucune donnée ne permet actuellement de préconiser un intervalle optimal pour les administrations de rappel ultérieures de Td ADSORBÉES. Pour les personnes qui ont déjà été vaccinées contre le tétanos et la diphtérie, une dose de 0,5 mL doit être administrée tous les 10 ans environ à titre de renforcement.
Il faut éviter de fractionner la dose (< 0,5 mL). L’effet des doses fractionnées sur l’innocuité et l’efficacité n’a pas été déterminé.
Lors du traitement ordinaire des plaies, les professionnels de la santé doivent consulter les lignes directrices établies par le CCNI en matière de prophylaxie antitétanique (voir le Tableau 1).
Tableau 1 – Recommandations du CCNI concernant l’utilisation d’agents immunisants dans le traitement des plaies
Antécédents de vaccination contre le tétanos | Plaies mineures et propres | Autres plaies, de tous types | ||
| dT* | IGT† (Humaine) | dT | IGT (Humaine) | |
Incertains ou < 3 doses d’une série vaccinale** | Oui | Non | Oui | Oui |
| ≥ 3 doses d’une série vaccinale** | Non‡ | Non | Non§ | Non†† |
* Anatoxines diphtérique et tétanique en formulation pour adultes. † Injection d’immunoglobuline antitétanique en un site distinct de celui du dT. ** La primovaccination comporte au moins trois doses à intervalles convenant à l’âge. ‡ Oui, si > 10 ans depuis le dernier rappel.
§ Oui, si > 5 ans depuis le dernier rappel.
†† Oui, si le sujet souffre d’un trouble grave de l’immunité humorale (par exemple, infection à VIH, agammaglobulinémie), car la réaction immunitaire à l’anatoxine tétanique peut être sous-optimale dans ce cas.
Aucun effort ne doit être épargné pour établir si le patient à traiter a terminé sa primovaccination. Les personnes qui ont achevé leur primovaccination contre le tétanos et qui ont des plaies mineures et non contaminées doivent recevoir une injection de rappel d’une préparation contenant de l’anatoxine tétanique si elles n’ont pas reçu d’anatoxine tétanique au cours des 10 dernières années. Les plaies constituant un terrain propice pour le tétanos (p. ex., plaies contaminées par de la saleté, des excréments, de la terre ou de la salive, plaies punctiformes, avulsions et plaies par projectile ou par écrasement, brûlures ou gelures) justifient l’administration d’une dose de rappel si le patient n’a pas reçu de préparation d’anatoxine tétanique au cours des cinq dernières années.
4.4 Administration
Précautions liées à la voie d’administration : Ne pas administrer Td ADSORBÉES par injection intravasculaire; s’assurer que l’aiguille n’a pas pénétré dans un vaisseau sanguin.
Ne pas utiliser les voies d’administration intradermique ou sous-cutanée.
Td ADSORBÉES ne doit pas être injecté dans la fesse.
Avant l’utilisation, examiner le vaccin pour y déceler la présence éventuelle de particules étrangères ou d’une coloration anormale (voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE). Si c’est le cas, le produit ne doit pas être administré.
Bien agiter la fiole jusqu’à obtenir une suspension uniforme et trouble. Nettoyer le bouchon de la fiole à l’aide d’un germicide adéquat avant de prélever la dose. Ne pas retirer le bouchon ni le sceau métallique qui le maintient en place. Utiliser une technique aseptique. Utiliser une aiguille et une seringue stériles distinctes, ou une aiguille montée stérile à usage unique pour chaque patient afin d’éviter toute transmission de maladie. Ne pas remettre les capuchons sur les aiguilles, et se débarrasser de celles-ci conformément aux lignes directrices relatives aux déchets biologiques dangereux (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Avant l’administration, nettoyer la peau au point d’injection à l’aide d’un germicide approprié. Administrer l’intégralité du volume (0,5 mL) par voie intramusculaire (i.m.), de préférence dans le muscle deltoïde.
Remettre au patient un carnet de vaccination personnel permanent. De plus, il est essentiel que le médecin ou l’infirmière inscrive les antécédents vaccinaux dans le dossier médical permanent de chaque patient. Ce dossier doit contenir le nom du vaccin, la date d’inoculation, la dose, le nom du fabricant et le numéro du lot.
5. SURDOSAGE
Si vous soupçonnez un surdosage, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
6. FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE
Pour assurer la traçabilité des vaccins pour la tenue des dossiers de vaccination des patients ainsi que la surveillance de l’innocuité, les professionnels de la santé doivent enregistrer l’heure et la date d’administration, la quantité de dose administrée (le cas échéant), le site anatomique et la voie d’administration, la marque et la dénomination commune du vaccin, le numéro de lot du produit et la date de péremption.
Tableau 2 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage
Description
Td ADSORBÉES se présente dans des fioles, sous la forme d’une suspension stérile, trouble, blanche et uniforme.
Une dose (0,5 mL) contient : 5 Lf d’anatoxine tétanique et 2 Lf d’anatoxine diphtérique.
Les ingrédients non médicinaux sont les suivants :
Td ADSORBÉES avec 2 phénoxyéthanol (pas comme agent de conservation) : phosphate d’aluminium
| Voie d’administration | Forme posologique/teneur/ | Ingrédients non médicinaux | ||
| composition | ||||
Injection intramusculaire | Une dose (0,5 mL) contient : Principes actifs : Anatoxine tétanique : 5 Lf Anatoxine diphtérique : 2 Lf | Td ADSORBÉES avec 2-phénoxyéthanol (pas comme agent de conservation) : Phosphate d’aluminium (adjuvant), 2-phénoxyéthanol, solution isotonique de chlorure de sodium dans de l’eau pour injection Résidus du processus de fabrication : du formaldéhyde est présent en traces infimes. Td ADSORBÉES sans 2-phénoxyéthanol : Phosphate d’aluminium (adjuvant) solution physiologique salée et de l’eau pour injection. Résidus du processus de fabrication : du formaldéhyde est présent en traces infimes. | ||
(adjuvant) (1,5 mg); 2-phénoxyéthanol (0,6% v/v) et solution isotonique de chlorure de sodium dans de l’eau pour injection (q.s. ad 0,5 mL). Du formaldéhyde est présent en traces infimes.
Td ADSORBÉES (sans 2-phénoxyéthanol) : Phosphate d’aluminium (adjuvant) (1,5 mg); solution physiologique salée à 0,9 % (q.s. ad 0,5 mL) et de l’eau pour injection (q.s. ad 0,5 mL). Du formaldéhyde est présent en traces infimes.
Emballage
Td ADSORBÉES est présenté en fioles de verre d’une dose unique de 0,5 mL.
Les fioles sont faites en verre de type I. Le système de fermeture de Td ADSORBÉES ne contient pas de latex (caoutchouc naturel).
Td ADSORBÉES est disponible dans la présentation suivante :
Td ADSORBÉES avec 2 phénoxyéthanol (pas comme agent de conservation) : 5 fioles d’une dose unique.
Td ADSORBÉES (sans 2-phénoxyéthanol) : 10 fioles d’une dose unique.
7. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
Avant d’administrer Td ADSORBÉES, les prestataires de soins de santé doivent informer le patient à immuniser, son parent ou son tuteur des avantages et des risques de la vaccination, se renseigner sur l’état de santé récent du patient, rechercher ses éventuels antécédents d’hypersensibilité à ce vaccin ou à un vaccin similaire, déterminer ses antécédents vaccinaux ainsi que toute contre-indication à la vaccination, et se conformer aux exigences locales relatives aux renseignements à fournir au patient ou à son tuteur avant une vaccination.
Il est extrêmement important d’interroger le patient, son parent ou son tuteur sur tout symptôme ou signe de réaction indésirable éventuellement apparu après l’administration d’une dose antérieure de vaccin (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
La fréquence et la gravité des effets indésirables constatés chez les patients traités par anatoxine tétanique sont influencées par le nombre de doses déjà reçues et par la concentration préexistante d’antitoxines.
Une syncope peut survenir après avoir reçu un vaccin, ou même avant, dû à une réaction psychogène aux injections pratiquées avec des aiguilles. Il faut prendre les précautions nécessaires pour prévenir les chutes et les blessures, et pour prendre en charge une éventuelle syncope.
Comme avec tout vaccin, il est possible que Td ADSORBÉES ne protège pas tous les sujets vaccinés.
Maladie fébrile et aiguë : La vaccination doit être reportée en cas de maladie aiguë ou fébrile. En revanche, une maladie qui ne s’accompagne que d’une faible fièvre ne constitue habituellement pas une raison suffisante pour retarder la vaccination.
Hématologique
Comme les injections intramusculaires font courir un risque de formation d’hématome local aux personnes qui souffrent de troubles hémostatiques tels que l’hémophilie ou la thrombopénie, ou qui sont traitées par un anticoagulant, on évitera de leur administrer Td ADSORBÉES par cette voie, sauf si les avantages escomptés l’emportent sur le risque encouru. Si l’on décide d’administrer un quelconque produit par injection intramusculaire à de tels patients, on procédera avec précaution en prenant des mesures pour éviter le risque de formation d’un hématome après l’injection.
Immunitaire
Le risque d’apparition d’une réaction allergique chez les personnes sensibles aux composants du vaccin doit être évalué. Une réaction d’hypersensibilité peut survenir après l’utilisation de Td ADSORBÉES même chez des personnes qui ne comptent pas d’antécédent d’hypersensibilité aux composants du produit (voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE).
Comme avec tous les autres produits, il faut pouvoir disposer immédiatement d’une solution de chlorhydrate d’épinéphrine (1:1 000), ainsi que d’autres agents appropriés, au cas où une réaction anaphylactique ou d’hypersensibilité aiguë surviendrait. Les prestataires de soins de santé doivent bien connaître les dernières recommandations en matière de premiers soins de l’anaphylaxie en milieu non hospitalier, y compris la prise en charge adéquate des voies aériennes. Pour tout renseignement concernant le diagnostic et le traitement des réactions anaphylactiques, consulter la dernière édition du Guide canadien d’immunisation ou visiter le site web de Santé Canada.
Il est possible que les personnes immunodéprimées (en raison d’une maladie ou d’un traitement) n’obtiennent pas la réponse immunitaire attendue. Dans la mesure du possible, il conviendra de retarder leur vaccination jusqu’à la fin du traitement immunodépresseur. En revanche, la vaccination des personnes souffrant d’immunodéficience chronique, due par exemple à une infection à VIH, est recommandée, même si la réponse immunitaire risque d’être incomplète.
Neurologique
Une analyse effectuée par l’Institute of Medicine (IOM) des États-Unis a mis en évidence des signes d’une relation de cause à effet entre l’administration d’anatoxine tétanique et l’apparition d’une névrite brachiale ou d’un syndrome de Guillain-Barré. Si le syndrome de Guillain-Barré apparaît dans les 6 semaines qui suivent l’administration d’un vaccin contenant de l’anatoxine tétanique, il conviendra d’évaluer soigneusement les avantages potentiels et les risques possibles de l’administration de Td ADSORBÉES ou de tout autre vaccin contenant cette même anatoxine.
Quelques cas de maladies démyélinisantes du système nerveux central, de mononeuropathies périphériques et de mononeuropathies crâniennes ont été signalés après l’administration de vaccins contenant des anatoxines tétanique et/ou diphtérique, bien que l’IOM ait conclu que ces données ne permettaient ni d’affirmer ni de rejeter une relation de cause à effet entre ces affections et la vaccination.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
Aucune étude n’a porté sur l’effet de Td ADSORBÉES sur la reproduction et la fécondité des animaux. On ignore également si Td ADSORBÉES peut entraîner des lésions fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte ou s’il peut affecter la capacité de reproduction. Td ADSORBÉES ne doit être administré à une femme enceinte qu’en cas de nécessité manifeste, conformément aux recommandations nationales.
7.1.2 Allaitement
On ignore si les substances actives contenues dans Td ADSORBÉES sont excrétées dans le lait maternel. L’effet de l’administration de Td ADSORBÉES pendant l’allaitement n’a pas été évalué. Comme Td ADSORBÉES est inactivé, la mère et l’enfant ne courent probablement aucun danger. Cependant, il convient d’évaluer les risques et les avantages de la vaccination avant de décider de la proposer à une femme qui allaite.
8. EFFETS INDÉSIRABLES
8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques
Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.
Lors des essais cliniques, les réactions indésirables le plus souvent associées à l’administration de Td ADSORBÉES étaient une douleur, un œdème et un érythème au point d’injection dans tous les groupes d’âge, qu’il s’agisse d’une primovaccination ou d’une vaccination de rappel.
Dans une étude clinique effectuée au Canada sur la primovaccination, Td ADSORBÉES a été administré en une série de trois doses à 18 sujets, dont 8 étaient âgés de 6 à 9 ans et 10, de 17 à 56 ans. Dans trois études consacrées à la vaccination de rappel effectuées au Canada, Td ADSORBÉES a été administré à 773 sujets en tout, âgés de 12 à 59 ans.
Dans deux des études portant sur la vaccination de rappel, une dose de Td ADSORBÉES a été administrée à des sujets que l’on présumait avoir déjà bénéficié d’une primovaccination contre le tétanos et la diphtérie et qui n’avaient pas reçu d’anatoxine tétanique ou diphtérique au cours des 5 années précédant leur admission. Les résultats de ces études sont présentés au Tableau 3.
Aucun événement indésirable grave n’a été signalé après une vaccination par Td ADSORBÉES lors de ces études.
Tableau 3 – Fréquence d’apparition, dans les 72 heures suivant l’administration d’une dose de Td ADSORBÉES, de certains événements indésirables recherchés à l’interrogatoire, observés chez des sujets que l’on présumait avoir déjà bénéficié d’une primovaccination.
| Événement | TC9704 | TD9707 | |
| Adolescents* N = 37 (%) | Adultes N = 263 (%) | Adultes N = 126 (%) | |
| Réactions au point d’injection | |||
| Érythème | 5,4 | 8,4 | 21,4 |
| Œdème | 16,2 | 13,3 | 10,3 |
| Événement | TC9704 | TD9707 | |
| Douleur | 81,1 | 84,8 | 84,9 |
| Réactions générales | |||
| Fièvre (≥ 38,0 °C) | 2,7 | 4,2 | 0,8 |
| Frissons | 8,1 | 4,6 | 5,6 |
Œdème ou douleur articulaire | 8,1 | 5,3 | 5,6 |
* âgés de 12 à 17 ans
8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché
Les autres événements indésirables suivants ont été spontanément signalés depuis la commercialisation de Td ADSORBÉES ou d’un vaccin similaire fabriqué par Sanofi Pasteur, renfermant soit un contenu antigénique identique, mais avec du thimérosal au lieu de 2 -phénoxyéthanol, soit un contenu en antigène tétanique de nature identique, mais également une plus faible quantité d’antigène diphtérique, ainsi que du thimérosal au lieu de 2-phénoxyéthanol. Étant donné que ces événements ont été déclarés volontairement dans une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’évaluer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au vaccin. La décision de mentionner ou non ces événements dans la notice a été prise en fonction d’un ou de plusieurs des facteurs suivants : 1) gravité de l’événement, 2) fréquence de notification, 3) puissance de la probabilité d’une relation causale avec Td ADSORBÉES.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Lymphadénopathie
Affections du système immunitaire
Des réactions allergiques, y compris l’anaphylaxie et les réactions anaphylactiques, l’urticaire et l’œdème de la bouche
Affections du système nerveux
Paresthésie, étourdissements, syncope
Un syndrome de Guillain Barré (SGB) a été signalé à titre exceptionnel.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Bronchospasme
Affections gastro-intestinales
Vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Éruption cutanée, prurit, éruption érythémateuse, éruption maculopapuleuse
Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif et osseux
Myalgie, douleur dans les extrémités
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Réactions au point d’injection (y compris inflammation, masse, œdème, induration, chaleur, prurit, cellulite, inconfort)
Fatigue, œdème périphérique
Les médecins, les infirmières et les pharmaciens doivent signaler tout incident lié dans le temps à l’administration du produit conformément aux règlements locaux (se reporter à la section RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT, Déclaration des effets secondaires soupçonnés des vaccins).
9. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.4 Interactions médicament-médicament
Interactions entre le vaccin et certains médicaments
Les traitements immunodépresseurs peuvent perturber le bon déroulement de la réaction immunitaire attendue. (7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Administration concomitante d’autres vaccins
On ne dispose d’aucune donnée à propos de l’administration concomitante de Td ADSORBÉES et d’autres vaccins vivants ou inactivés parentéraux. Le vaccin administré simultanément doit être injecté à l’aide d’une seringue distincte et à un endroit différent, en tenant compte de l’âge et des antécédents vaccinaux du patient.
Le vaccin ne doit pas être mélangé à d’autres produits médicamenteux.
10. PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1 Mode d’action
Tétanos et diphtérie
Le tétanos est une maladie aiguë et souvent mortelle qui est causée par une neurotoxine extrêmement virulente sécrétée par C. tetani. Cette toxine provoque un dysfonctionnement neuromusculaire qui se traduit par une rigidité et des spasmes des muscles squelettiques. Une protection contre la maladie attribuable à C. tetani est conférée lors de l’apparition d’anticorps capables de neutraliser la toxine tétanique. Un taux sérique d’antitoxine tétanique d’au moins 0,01 UI/mL, tel que mesuré par un test de neutralisation, constitue le niveau de protection minimum. Un taux d’antitoxine tétanique d’au moins 0,1 UI/mL, tel que mesuré par le test ELISA utilisé dans les études cliniques portant sur Td ADSORBÉES, est considéré comme protecteur contre le tétanos. Un taux de 1,0 UI/mL a été associé à une protection à long terme.
Les souches de C. diphtheriae qui produisent la toxine diphtérique peuvent provoquer une maladie grave ou mortelle qui se caractérise par une inflammation des muqueuses des voies respiratoires supérieures ainsi que par des lésions du myocarde et du système nerveux dues à la toxine. Une protection contre la maladie attribuable à C. diphtheriae est conférée lors de l’apparition d’anticorps qui neutralisent la toxine diphtérique. Un taux sérique d’antitoxine diphtérique de 0,01 UI/mL est le taux le plus faible capable de conférer une certaine protection. Des taux d’antitoxine d’au moins 0,1 UI/mL sont généralement considérés comme protecteurs. Un taux de 1,0 UI/mL a été associé à une protection à long terme.
- 11. ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT
Conserver entre 2 et 8 °C (35 et 46 °F). Ne pas congeler. Jeter le produit s’il a été exposé au gel.
12. INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Ne pas utiliser après la date de péremption.
PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES
- 13. INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom propre : Anatoxines tétanique et diphtérique, vaccin adsorbé
Caractéristiques du produit
Td ADSORBÉES [anatoxines tétanique et diphtérique adsorbées] se présente sous la forme d’une suspension stérile, trouble, blanche et uniforme d’anatoxines tétanique et diphtérique adsorbées séparément sur du phosphate d’aluminium et mises en suspension dans une solution isotonique de chlorure de sodium pour Td ADSORBÉES avec 2-phénoxyéthanol (pas comme agent de conservation) et en suspension dans une solution saline pour Td ADSORBÉES (sans 2-phénoxyéthanol).
C. diphtheriae est cultivé dans un milieu de culture de Mueller modifié. Après purification par fractionnement au sulfate d’ammonium, la toxine diphtérique est détoxifiée au formaldéhyde, puis diafiltrée. C. tetani est cultivé dans un milieu de culture modifié de Mueller-Miller contenant de l’hydrolysat acide de caséine sans infusion de cœur de bœuf. La toxine tétanique est détoxifiée au formaldéhyde et purifiée par fractionnement au sulfate d’ammonium et diafiltration. Les anatoxines diphtérique et tétanique sont adsorbées séparément sur du phosphate d’aluminium.
Td ADSORBÉES avec 2-phénoxyéthanol (pas comme agent de conservation) : Les composants adsorbés de diphtérie et de tétanos sont combinés à du phosphate d’aluminium (en guise d’adjuvant), du 2-phénoxyéthanol (en guise d’excipient) et de l’eau pour injection.
Td ADSORBÉES (sans 2-phénoxyéthanol) : Les composants adsorbés de diphtérie et de tétanos sont combinés à du phosphate d’aluminium (en guise d’adjuvant), solution physiologique salée et de l’eau pour injection.
La puissance des anatoxines tétanique et diphtérique est mesurée par des dosages immuno-enzymatiques (ELISA) de l’antigénicité in vitro, qui détectent les épitopes immunologiquement pertinents. Sinon, la puissance peut être évaluée chez les cobayes, l’anatoxine tétanique induisant au moins 2 unités neutralisantes/mL de sérum et l’anatoxine diphtérique induisant au moins 0,5 unités neutralisantes/mL de sérum.
14. ESSAIS CLINIQUES
14.1 Essais cliniques par indication
Prévention Du Tétanos Et De La Diphtérie En Dose Unique Chez Les Personnes De 7 Ans Et Plus.
Trois essais cliniques (TC9704, TD9707 et la Primary Immunization Study) menés au Canada constituent les fondements cliniques qui ont permis au fabricant de Td ADSORBÉES d’obtenir l’autorisation de mise sur le marché au Canada.
Tableau 4 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques consacrés à Td ADSORBÉES
| Nº d’étude | Plan de l’étude |
Posologie et voie d’administration
Nombre de sujets *(N = ITT†) | Âge moyen (Tranche) | Sexe | |||
| TC9704 | Essai comparatif, randomisé, contrôlé, à double insu, multicentrique utilisant Td comme témoin. | 0,5 mL i.m. | Adolescents (N = 37) Adultes (N = 263) | 33,5 ans (12,0 – 53,9) | Hommes (N = 95) Femmes (N = 205) |
| TD9707 | Essai comparatif, randomisé, contrôlé, à simple insu, multicentrique utilisant Td comme témoin. | 0,5 mL i.m. | Adultes (N = 126) | 37,93 ans (19,43 – 58,48) | Hommes (N = 44) Femmes (N = 82) |
Primary Immunization Study | Essai ouvert, unicentrique | 0,5 mL i.m. | Enfants (N = 8) Adultes (N = 9) | 18,75 ans (7 – 30,5) | Hommes (N = 5) Femmes (N = 12) |
* Toutes les études exigeaient que les participants soient en bonne santé et qu’ils n’aient pas été vaccinés contre la diphtérie ou le tétanos au cours des cinq dernières années.
† La population jugée de façon pragmatique (ITT, en intention de traiter) comprend tous les participants randomisés et traités par Td ADSORBÉES.
L’efficacité des anatoxines tétanique et diphtérique utilisées dans Td ADSORBÉES [Anatoxines tétanique et diphtérique adsorbées] a été déterminée sur la base d’études d’immunogénicité.
Résultats de l’étude
Innocuité
Études TC9704 et TD9707 portant sur la vaccination de rappel
Dans deux des études portant sur la vaccination de rappel effectuées au Canada, une dose de Td ADSORBÉES a été administrée aux participants que l’on présumait avoir déjà été primovaccinés contre le tétanos et la diphtérie et qui n’avaient pas reçu d’anatoxine tétanique ou diphtérique au cours des 5 années précédant leur admission. Dans les deux études, une enquête téléphonique a été menée pour rechercher les événements indésirables 24 heures, 72 heures, puis 14 jours après la vaccination. Les renseignements concernant les événements indésirables survenus après 14 jours ont été recueillis lors d’une consultation ultérieure, un mois environ après la vaccination. Certains centres d’étude ont distribué des formulaires aux participants pour les aider à enregistrer les événements indésirables, mais le mode d’utilisation et le contenu de ces formulaires n’étaient pas normalisés. Les fréquences d’apparition, à n’importe quel moment au cours des 72 premières heures suivant la vaccination, des événements indésirables recherchés à l’interrogatoire sont présentées au Tableau 5. Un participant à l’étude TD9707 a signalé un œdème de toute la partie supérieure du bras utilisé pour l’injection. Aucun événement indésirable grave n’a été signalé après la vaccination par Td ADSORBÉES au cours de ces études.
Tableau 5 – Fréquence d’apparition, dans les 72 heures suivant l’administration d’une dose de Td ADSORBÉES, de certains événements indésirables recherchés à l’interrogatoire, observés chez des sujets que l’on présumait avoir déjà bénéficié d’une primovaccination
| Événement | TC9704 | TD9707 | |
Adolescents* de 12 à 17 ans N = 37 | Adultes de 18 à 54 ans N = 263 | Adultes de 19 à 59 ans N = 126 | |
| % | % | % | |
Local Érythème Quelconque ≥ 35 mm ≥ 50 mm ≥ 100 mm Œdème Quelconque ≥ 35 mm ≥ 50 mm ≥ 100 mm Douleur Quelconque Modérée† ou pire Intense‡ | 5,4 2,7 2,7 0,0 16,2 13,5 10,8 2,7 81,1 18,9 0,0 | 8,4 1,5 1,1 0,4 13,3 5,7 3,8 1,5 84,8 12,2 0,4 | 21,4 3,2 0,0 0,0 10,3 7,1 4,0 0,8 84,9 15,1 0,8 |
Général Fièvre ≥ 38,0 ºC ≥ 38,3 ºC Frissons Œdème ou douleur articulaires | 2,7 0,0 8,1 8,1 | 4,2 0,0 4,6 5,3 | 0,8 0,0 5,6 5,6 |
* Âgés de 12 à 17 ans. † Modérée : perturbant les activités, mais ne justifiant pas de soins médicaux ni un absentéisme.
‡ Intense : rendant incapable d’accomplir les activités habituelles, justifiant des soins médicaux ou un absentéisme.
Aucun événement indésirable grave n’a été signalé après la vaccination par Td ADSORBÉES au cours de ces études.
14.3 Immunogénicité
Des corrélats sérologiques de protection ont été définis pour la diphtérie et le tétanos. L’efficacité des anatoxines tétanique et diphtérique utilisées dans Td ADSORBÉES a été déduite du fait que les réactions immunitaires à ces antigènes atteignent des niveaux précédemment reconnus comme protecteurs (≥ 0,1 UI/mL).
Un taux sérique d’antitoxine diphtérique de 0,01 UI/mL est le taux le plus faible capable de conférer une certaine protection. Des taux d’antitoxine ≥ 0,1 UI/mL sont généralement considérés comme protecteurs. Un taux de 1,0 UI/mL a été associé à une protection à long terme.
Un taux sérique d’antitoxine tétanique ≥ 0,01 UI/mL mesuré par un test de neutralisation est considéré comme le taux protecteur minimal. Un taux d’antitoxine tétanique ≥ 0,1 UI/mL, tel que mesuré par le test ELISA utilisé dans les études cliniques de Td ADSORBÉES, est considéré comme protecteur.
Primovaccination
La primovaccination effectuée à l’aide des anatoxines tétanique et diphtérique contenues dans Td ADSORBÉES et administrée en une série de trois doses de Td a été évaluée chez 17 participants âgés de 6 à 56 ans dans une étude effectuée au Canada. Les deux premières doses étaient administrées à deux mois d’intervalle, pour être suivies d’une troisième dose, de six à huit mois après la deuxième. Les taux sériques d’antitoxine tétanique étaient mesurés par un test de neutralisation in vivo, et ceux d’antitoxine diphtérique par un test de neutralisation in vitro. Les 17 participants avaient tous des taux sériques d’antitoxines tétanique et diphtérique < 0,01 UI/mL avant la vaccination et 7 jours après, ce qui corrobore l’absence d’immunisation antérieure. Quatre semaines après la deuxième dose, les 17 participants présentaient tous un taux sérique d’antitoxine tétanique > 0,1 UI/mL et un taux sérique d’antitoxine diphtérique ≥ 0,01 UI/mL. Quatre semaines après la troisième dose, les 17 participants présentaient tous un taux sérique d’antitoxine diphtérique > 0,1 UI/mL.
Vaccination de rappel
Dans deux études effectuées au Canada (TC9704 et TD9707), les réponses immunitaires à une dose de Td ADSORBÉES ont été évaluées chez des sujets que l’on présumait avoir déjà été primovaccinés contre le tétanos et la diphtérie et qui n’avaient pas reçu d’anatoxine tétanique ou diphtérique au cours des 5 années précédant leur admission. Avant la vaccination et de 28 à 35 jours après celle-ci, les taux sériques d’antitoxine tétanique ont été mesurés par un test ELISA qui s’est avéré être en corrélation avec un test de neutralisation in vivo, tandis que les taux sériques d’antitoxine diphtérique étaient mesurés par un test de neutralisation in vitro. Les résultats de ces études sont présentés aux Tableau 6 et Tableau 7.
Tableau 6 – Taux d’antitoxine tétanique et taux de réponse au rappel observés chez des adolescents et des adultes que l’on présumait avoir déjà été primovaccinés et qui avaient reçu une dose de Td ADSORBÉES
Étude/Groupe d’âge | Période* | Pourcentage de sujets présentant des taux spécifiés d’antitoxine et une réponse au rappel | |||||||
| ≥ 0,01 UI/mL | ≥ 0,1 UI/mL | ≥ 1,0 UI/mL | Réponse au rappel† | ||||||
| % | IC à 95 % | % | IC à 95 % | % | IC à 95 % | % | IC à 95 % | ||
| TC9704 | |||||||||
| Adolescents‡ (N = 37) | Avant | 97,3 | (85,8 - 99,9) | 89,2 | (74,6 - 97,0) | 10,8 | (3,0 - 25,4) | - | - |
| Après | 100 | (90,5 - 100) | 100 | (90,5 - 100) | 100 | (90,5 - 100) | 100 | (90,5 - 100) | |
| Adultes (N = 263) | Avant | 98,9 | (96,7 - 99,8) | 95,1 | (91,7 - 97,3) | 54,4 | (48,1 - 60,5) | - | - |
| Après | 100 | (98,6 - 100) | 99,6 | (97,9 - 100) | 98,9 | (96,7 - 99,8) | 80,6 | (75,3 - 85,2) | |
| TD9707 | |||||||||
| Adultes (N = 122) | Avant | 99,2 | (95,5 - 100) | 92,6 | (86,5 - 96,6) | 59,0 | (49,7 - 67,8) | - | - |
| Après | 100 | (97,0 - 100) | 100 | (97,0 - 100) | 96,7 | (91,8 - 99,1) | 81,2 | (73,1 - 87,7) | |
* Avant : avant la vaccination.
Après : de 28 à 35 jours après la vaccination. † Réponse au rappel : augmentation du taux prévaccinal d’antitoxine par un facteur ≥ 4 et obtention d’un taux postvaccinal ≥ 0,1 UI/mL.
‡ Adolescents âgés de 12 à 17 ans.
Tableau 7 – Taux d’antitoxine diphtérique et taux de réponse au rappel observés chez des adolescents et des adultes que l’on présumait avoir déjà été primovaccinés et qui avaient reçu une dose de Td ADSORBÉES
Étude/Groupe d’âge | Période* | Pourcentage de sujets présentant des taux spécifiés d’antitoxine et une réponse au rappel | |||||
| ≥ 0,01 UI/mL | ≥ 0,1 UI/mL | Réponse au rappel† | |||||
| % | IC à 95 % | % | IC à 95 % | % | IC à 95 % | ||
| TC9704 | |||||||
| Adolescents‡ (N = 37) | Avant | 89,2 | (74,6 - 97,0) | 56,8 | (39,5 - 72,9) | - | - |
| Après | 100 | (90,5 - 100) | 100 | (90,5 - 100) | 100 | (90,5 - 100) | |
| Adultes (N = 263) | Avant | 78,7 | (73,3 - 83,5) | 38,4 | (32,5 - 44,6) | - | - |
| Après | 98,9 | (96,7 - 99,8) | 84,8 | (79,9 - 88,9) | 77,6 | (72,0 - 82,5) | |
| TD9707 | |||||||
| Adultes (N = 122) | Avant | 82,8 | (74,9 - 89,0) | 35,2 | (26,8 - 44,4) | - | - |
| Après | 98,4 | (94,2 - 99,8) | 89,3 | (82,5 - 94,2) | 83,6 | (75,8 - 89,7) | |
* Avant : avant la vaccination.
Après : de 28 à 35 jours après la vaccination.
† Réponse au rappel : augmentation du taux prévaccinal d’antitoxine par un facteur ≥ 4 et obtention d’un taux postvaccinal ≥ 0,1 UI/mL.
‡ Adolescents âgés de 12 à 17 ans.
15 MICROBIOLOGIE
Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
Aucune constatation inattendue ni aucun effet toxique sur les organes cibles ne sont ressortis des données recueillies chez les animaux.