Temazepam : monographie de produit

1 INDICATIONS

TEMAZEPAM (témazépam) est indiqué pour le soulagement des symptômes de l’insomnie transitoire et de courte durée caractérisée par une difficulté d’endormissement, des réveils nocturnes fréquents ou des réveils précoces le matin.

L’emploi d’hypnotiques devrait se limiter aux cas d’insomnie où le trouble du sommeil entraîne une perturbation du fonctionnement diurne.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Les données probantes d’études cliniques et l’expérience acquise indiquent que l’utilisation du médicament chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité.

L’utilisation à long terme de TEMAZEPAM doit être évitée chez les patients âgés. Une surveillance accrue est recommandée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Chutes et fractures; 4.1 Considérations posologiques).

2 CONTRE-INDICATIONS

TEMAZEPAM est contre-indiqué chez les patients :

• présentant une hypersensibilité connue à ce médicament, à d’autres benzodiazépines ou à tout ingrédient de la préparation, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;
• atteints de myasthénie grave;
• présentant un syndrome d’apnée du sommeil;
• ayant déjà manifesté des réactions paradoxales à la suite de la prise d’alcool, de sédatifs ou des deux.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

Toxicomanie, abus et mésusage

L’utilisation de benzodiazépines (p. ex. TEMAZEPAM) peut entraîner des abus, un mésusage, une toxicomanie, une dépendance physique et des réactions de sevrage. L’abus et le mésusage peuvent causer une surdose ou la mort, en particulier lorsque les benzodiazépines sont prises en concomitance avec d’autres médicaments (comme les opioïdes), de l’alcool ou des drogues illicites.

• Évaluer le risque de chaque patient avant de prescrire TEMAZEPAM.
• Surveiller régulièrement tous les patients pour détecter l’apparition de ces comportements ou affections.
• TEMAZEPAM doit être conservé en lieu sûr afin d’éviter le vol ou son utilisation abusive.

Sevrage

Les benzodiazépines, comme TEMAZEPAM, peuvent entraîner des symptômes de sevrage graves ou menaçant le pronostic vital.

• Éviter l’arrêt brusque du traitement ou la réduction rapide de la dose de TEMAZEPAM.

• Arrêter le traitement par TEMAZEPAM en diminuant graduellement la

  posologie sous surveillance étroite.

(Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance)

Risques liés à l’utilisation concomitante d’opioïdes

L’utilisation concomitante de TEMAZEPAM et d’opioïdes peut causer une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et la mort (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Utilisation concomitante d’opioïdes).

• Réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients pour qui les autres options thérapeutiques ne sont pas possibles.
• Limiter la dose et la durée du traitement au minimum requis.
• Assurer le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Une difficulté à dormir peut être l’indice d’un trouble physique ou psychiatrique sous-jacent.

  Par conséquent, il ne faut instaurer un traitement symptomatique de l’insomnie qu’après avoir soigneusement évalué le patient.

• TEMAZEPAM doit toujours être prescrit à la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible.
• TEMAZEPAM peut entraîner des symptômes de sevrage ou un phénomène de rebond à la suite d’un arrêt brusque ou d’une réduction rapide de la dose (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Sevrage; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance). Il faut éviter l’arrêt brusque du traitement; même s’il est de courte durée, le traitement doit être arrêté en diminuant graduellement la posologie sous surveillance étroite.
• La réduction graduelle de la dose doit être adaptée à chaque patient. Il faut porter une attention particulière aux patients ayant des antécédents de convulsions.
• Si un patient présente des signes et symptômes de sevrage, il faut envisager de reporter la réduction graduelle ou d’augmenter la dose de la benzodiazépine à la dose précédente avant de passer à une réduction progressive de la dose.

• Les personnes âgées en particulier peuvent être plus sensibles aux benzodiazépines

  (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Chutes et fractures).

• L’utilisation à long terme de TEMAZEPAM doit être évitée chez les patients âgés.

  Une surveillance accrue est recommandée.

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Posologie recommandée

Adultes : La dose recommandée de TEMAZEPAM est de 30 mg pris avant le coucher; toutefois, une dose de 15 mg peut être suffisante chez certains patients.

Patients âgés ou affaiblis : La dose initiale ne doit pas dépasser 15 mg pris avant le coucher (voir 7.1.4 Personnes âgées).

Pédiatrie : TEMAZEPAM n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans (voir 7.1.3 Pédiatrie).

Modification posologique

On doit utiliser la plus faible dose efficace de TEMAZEPAM (témazépam). La durée du traitement par TEMAZEPAM ne doit généralement pas excéder 7 à 10 jours consécutifs. L’administration du produit pour plus de 2 à 3 semaines consécutives nécessite une réévaluation complète du patient. Les ordonnances de TEMAZEPAM devraient être rédigées pour une courte période (7 à 10 jours) et la quantité prescrite ne devrait pas représenter une provision de plus d’un mois.

Une dose appropriée d’hypnotique doit produire l’effet recherché, sans entraîner une sédation trop importante ni entraver les activités du lendemain.

TEMAZEPAM ne doit être utilisé qu’à court terme. Par conséquent, on ne doit pas en prescrire une quantité supérieure à celle qui est nécessaire pour la période de traitement visée. En outre, on ne doit pas renouveler l’ordonnance sans réévaluation des besoins du patient.

4.4 Administration

Les capsules sont destinées à l’administration par voie orale.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie une dose, dites-lui de sauter la dose oubliée et de prendre la dose suivante selon le schéma posologique établi.

5 SURDOSAGE

On peut s’attendre à ce que les manifestations de l’intoxication aiguë par temazepam, comme dans le cas des autres benzodiazépines, consistent en une aggravation des effets du médicament sur le système nerveux central (SNC) et comprennent de la somnolence, de la confusion et un coma avec diminution ou disparition des réflexes. Dans le cas de l’ingestion de doses très élevées, on observe une dépression respiratoire, de l’hypotension et, finalement, un coma. Si le patient est conscient, on doit provoquer le vomissement, mécaniquement ou à l’aide d’émétiques (p. ex., de 20 à 30 ml de sirop d’ipéca). On recommande le recours à des mesures de soutien générales. Le maintien d’une ventilation pulmonaire suffisante est essentiel, et l’administration i. v. de liquides est nécessaire pour stimuler la diurèse. L’administration i. v. de vasopresseurs, tels que le bitartrate de norépinéphrine ou le métaraminol, peut s’avérer utile pour combattre l’hypotension, mais ne doit être pratiquée qu’en cas de nécessité absolue. Les

avantages de la dialyse comme traitement d’urgence dans le surdosage par les benzodiazépines n’ont pas été démontrés. En cas d’excitation, il ne faut pas administrer de barbituriques, car on ne doit pas oublier la possibilité que le patient ait ingéré plusieurs substances.

Le flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines, est un antidote spécifique administré en cas de surdose connue ou soupçonnée de benzodiazépines.

Pour la prise en charge d’une surdose médicamenteuse soupçonnée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

Tableau 1 : Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

TEMAZEPAM à 15 mg : Capsules containing 15 mg of temazepam (pink opaque body, maroon opaque cap, hard gelatin capsule, imprinted APO 15, with white powder fill) are available in bottles of 100.

TEMAZEPAM à 30 mg : Capsules contenant 30 mg de témazépam (capsules de gélatine dure composées d’un corps opaque de couleur bleu clair et d’une coiffe opaque de couleur marron, portant l’inscription « APO 30 » et remplies d’une poudre blanche) offertes en bouteilles de 100 capsules.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

La persistance de l’insomnie après 7 à 10 jours de traitement peut traduire la présence d’une affection psychiatrique ou médicale primaire ou une mauvaise perception de l’état de sommeil.

L’aggravation de l’insomnie ou la survenue de nouveaux troubles de la pensée ou du comportement peuvent être la conséquence d’une affection psychiatrique ou physique méconnue. Ces effets peuvent également être associés à l’utilisation de médicaments qui

agissent aux sites récepteurs des benzodiazépines.

Utilisation concomitante d’opioïdes : L’utilisation concomitante de benzodiazépines, y compris TEMAZEPAM, et d’opioïdes peut causer une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et la mort. Compte tenu de ces risques, il convient de réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients pour qui les autres options thérapeutiques ne sont pas possibles (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Risques liés à l’utilisation concomitante d’opioïdes; 9.1 Interactions médicamenteuses importantes).

Des études observationnelles ont révélé que l’utilisation concomitante d’analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmentait le risque de mortalité liée au médicament comparativement à l’utilisation d’analgésiques opioïdes seuls. Compte tenu de la similitude de leurs propriétés pharmacologiques, il est raisonnable de s’attendre à ce que d’autres médicaments dépresseurs du SNC soient associés à un risque similaire lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec des analgésiques opioïdes.

Si la décision est prise de prescrire TEMAZEPAM en concomitance avec des opioïdes, il faut prescrire la dose efficace la plus faible et la durée d’administration concomitante la plus courte. Si le patient prend déjà un analgésique opioïde, on doit lui prescrire une dose initiale de TEMAZEPAM plus faible que la dose indiquée en l’absence de traitement opioïde, puis augmenter graduellement la dose selon la réponse clinique. Si un traitement par un analgésique opioïde est instauré chez un patient prenant déjà TEMAZEPAM, on doit lui prescrire une dose initiale plus faible d’analgésique opioïde, puis augmenter graduellement la dose selon la réponse clinique. Il convient de surveiller étroitement les patients pour déceler les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation (voir 5 SURDOSE).

On doit aviser les patients et leurs aidants des risques de dépression respiratoire et de sédation associés à l’utilisation de TEMAZEPAM en concomitance avec des opioïdes.

On doit aviser les patients de s’abstenir de conduire un véhicule ou de faire fonctionner de la machinerie lourde tant que les effets de l’utilisation concomitante de l’opioïde n’ont pas été déterminés.

Potentialisation des effets de certains médicaments : TEMAZEPAM peut potentialiser les effets d’autres dépresseurs du système nerveux central, tels que l’alcool, les barbituriques, les hypnotiques non barbituriques, les antihistaminiques, les narcotiques, les antipsychotiques, les antidépresseurs et les anticonvulsivants. Par conséquent, on ne devrait pas employer simultanément différentes benzodiazépines et on doit faire preuve de prudence lorsque d’autres dépresseurs du SNC sont administrés en association avec TEMAZEPAM. On doit mettre les patients en garde contre l’utilisation simultanée d’autres dépresseurs du SNC et la prise d’alcool en raison des risques de potentialisation de leurs effets respectifs (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Dépendance/tolérance

L’utilisation de benzodiazépines, comme TEMAZEPAM, peut entraîner des abus, un mésusage, une toxicomanie, une dépendance physique (y compris une tolérance) et des réactions de sevrage. L’abus et le mésusage peuvent causer une surdose ou la mort, en particulier lorsque les benzodiazépines sont prises en concomitance avec d’autres médicaments (comme les opioïdes), de l’alcool ou des drogues illicites.

Le risque de dépendance augmente avec des doses plus élevées et une utilisation à plus long terme. Une dépendance peut toutefois survenir lors d’une utilisation à court terme aux doses thérapeutiques recommandées. Le risque de dépendance est plus élevé chez les patients ayant des antécédents de troubles mentaux ou de trouble lié à l’utilisation de substances (y compris l’alcool).

• Discuter avec le patient des risques du traitement par TEMAZEPAM, en envisageant d’autres options thérapeutiques (y compris des options non médicamenteuses).
• Avant de prescrire TEMAZEPAM, évaluer soigneusement le risque d’abus, de mésusage et de toxicomanie de chaque patient, en tenant compte de son état de santé et des medicaments concomitants. Chez les personnes susceptibles de présenter un trouble lié à l’utilisation de substances, TEMAZEPAM ne doit être administré que s’il est jugé nécessaire sur le plan médical. De plus, il faut faire preuve d’une extrême prudence et assurer une supervision étroite.
• TEMAZEPAM doit toujours être prescrit à la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible.
• On doit surveiller régulièrement l’apparition de signes et de symptômes de mésusage ou d’abus chez tous les patients prenant des benzodiazépines. Si l’on soupçonne la présence d’un trouble lié à l’utilisation de substances, il faut évaluer le patient et l’orienter afin qu’il reçoive un traitement pour les toxicomanies, selon le cas.

Sevrage : À la suite de l’interruption brusque du traitement ou d’une réduction rapide de la dose, les benzodiazépines, comme TEMAZEPAM, peuvent entraîner des signes et des symptômes de sevrage d’intensité légère à grave et pouvant même menacer le pronostic vital. D’autres facteurs peuvent précipiter le sevrage : le passage d’une benzodiazépine à action prolongée à une benzodiazépine à courte durée d’action, la diminution des concentrations sanguines du médicament ou l’administration d’un antagoniste. Le risque de sevrage augmente avec des doses plus élevées ou une utilisation prolongée. Un sevrage peut toutefois survenir lors d’une utilisation à court terme aux doses thérapeutiques recommandées.

L’apparition des signes et symptômes de sevrage peut survenir de quelques heures à quelques semaines après l’arrêt du médicament. Elle peut même se produire à une dose réduite. Certains symptômes peuvent persister pendant des mois. Étant donné que ces symptômes sont souvent semblables à ceux pour lesquels le patient est traité, il peut être difficile de les distinguer d’une rechute de la maladie du patient.

Les symptômes de sevrage graves ou menaçant le pronostic vital comprennent les suivants : catatonie, delirium tremens, dépression, effets dissociatifs (p. ex. hallucinations), manie, psychose, convulsions (y compris un état de mal épileptique), idées et comportements suicidaires.

Les autres symptômes de sevrage comprennent les suivants : crampes abdominales, déficit cognitif, diarrhée, dysphorie, anxiété extrême ou crises de panique, céphalées, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique, insomnie, irritabilité, douleur ou raideur musculaire, paresthésie, agitation, transpiration, tension, tremblements et vomissements. Il existe également un risque d’anxiété réactionnelle ou d’insomnie de rebond.

• Il faut éviter l’arrêt brusque du traitement; même s’il est de courte durée, le traitement doit être arrêté en diminuant graduellement la posologie sous surveillance étroite.
• La réduction graduelle de la dose doit être adaptée à chaque patient. Il faut porter une attention particulière aux patients ayant des antécédents de convulsions.
• Si un patient présente des symptômes de sevrage, il faut envisager de reporter la réduction graduelle ou d’augmenter la dose de la benzodiazépine à la dose précédente avant de passer à une réduction progressive de la dose.
• Informer les patients des risques liés à un arrêt brusque, une réduction rapide de la dose ou un changement de médicament.
• Souligner l’importance de consulter leur professionnel de la santé afin d’arrêter le traitement en toute sécurité.
• Les patients présentant des symptômes de sevrage doivent consulter immédiatement un médecin.

(Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Toxicomanie, abus et mésusage; 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Sevrage; 4.1 Considérations posologiques)

Conduite d’un véhicule et utilisation de machines

En raison de l’effet dépresseur de TEMAZEPAM sur le SNC, on doit avertir les patients qui reçoivent ce médicament de s’abstenir d’exercer des activités dangereuses exigeant toute leur vigilance mentale, telles que faire fonctionner des machines ou conduire un véhicule motorisé. De même, il faut aviser les patients de ne pas consommer d’alcool ou de médicaments dépresseurs du SNC pendant qu’ils prennent TEMAZEPAM.

Chutes et fractures

Des cas de chutes et de fractures ont été signalés chez des utilisateurs de benzodiazépine en raison d’effets indésirables tels que la sédation, les étourdissements et l’ataxie. Le risque est accru chez les patients prenant des sédatifs concomitants (y compris des boissons alcoolisées) et les patients âgés ou affaiblis.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Le témazépam est o-conjugué dans le foie. Par conséquent, il faut user de prudence lorsqu’on prescrit TEMAZEPAM aux patients souffrant d’une insuffisance hépatique.

Système immunitaire

Choc anaphylactique grave et réactions de type anaphylactique : Des cas d’œdème de Quincke touchant la langue, la glotte ou le larynx ont été signalés à de rares occasions après la dose initiale ou les doses subséquentes de sédatifs hypnotiques, incluant temazepam. Certains patients ont manifesté d’autres symptômes tels que dyspnée, enflure de la gorge ou nausées et vomissements qui laissent supposer l’anaphylaxie. Certains patients ont dû recevoir un traitement médical d’urgence. Un œdème de Quincke touchant la gorge, la glotte ou le larynx peut entraîner une obstruction des voies respiratoires et est parfois d’issue fatale. Les patients qui manifestent un œdème de Quincke suivant le traitement par TEMAZEPAM ne doivent pas envisager une reprise du traitement avec ce médicament.

Fonction neurologique

Trouble de la mémoire : On a signalé des cas d’amnésie antérograde d’intensité variable suivant la prise de doses thérapeutiques de benzodiazépines. Cet effet se produit rarement avec temazepam. L’amnésie antérograde est un phénomène lié à la dose, dont le risque augmente chez les personnes âgées. Des cas d’amnésie globale transitoire et d’« amnésie du voyageur » ont également été associés aux benzodiazépines. L’amnésie du voyageur a été observée chez des sujets ayant pris le médicament, souvent au milieu de la nuit, pour provoquer le sommeil pendant des déplacements.

L’amnésie globale transitoire et l’amnésie du voyageur sont imprévisibles et ne sont pas nécessairement liées à la dose. On doit informer les patients de ne pas prendre TEMAZEPAM lorsqu’ils ne peuvent bénéficier d’une nuit complète de sommeil pour permettre l’élimination du médicament avant de reprendre leurs activités normales.

Psychiatrique

Troubles de la pensée et troubles psychotiques : On a signalé la survenue de troubles de la pensée et de troubles psychotiques lors de l’utilisation de benzodiazépines, y compris temazepam, quoique rarement. Certaines de ces modifications peuvent être caractérisées par une diminution de l’inhibition se traduisant par de l’agressivité ou une extraversion excessive, semblables à celles que l’on observe avec l’alcool et d’autres dépresseurs du SNC (p. ex., sédatifs, hypnotiques). On doit donc user de prudence, particulièrement chez les patients ayant des antécédents de comportement violent et de réactions inhabituelles aux sédatifs, y compris l’alcool et les benzodiazépines. Parmi les troubles psychotiques signalés avec les benzodiazépines, on note le comportement étrange, les hallucinations et la dépersonnalisation. Bien qu’ils puissent survenir durant le traitement de courte durée, le traitement d’entretien ou le sevrage, les comportements anormaux associés à l’emploi de benzodiazépines ont été signalés surtout lors d’une utilisation prolongée ou de la prise de doses élevées.

On peut rarement déterminer avec certitude si l’un des comportements énumérés ci-dessus est lié au médicament, s’il est d’origine spontanée ou s’il découle d’un trouble psychiatrique sous-jacent. Néanmoins, l’émergence de tout nouveau signe ou symptôme comportemental inquiétant nécessite une évaluation minutieuse et immédiate.

Anxiété/agitation : On a observé une augmentation de l’anxiété ou une agitation le jour au cours du traitement par temazepam. Ces manifestations peuvent être imputables à l’effet de sevrage entre deux doses, en raison de la courte demi-vie d’élimination du médicament.

Comportements somnambuliques complexes : Des troubles complexes du comportement liés au sommeil, notamment « la conduite somnambulique » (c.-à-d. conduire en état d’éveil partiel après avoir pris un sédatif hypnotique et ne conserver aucun souvenir de l’événement) ont été signalés chez des patients ayant pris temazepam. On a rapporté d’autres comportements potentiellement dangereux chez des patients qui s’étaient levés en état de somnambulisme, après avoir pris un sédatif hypnotique : préparer et consommer de la nourriture, faire des appels téléphoniques, sortir de la maison, etc. Tout comme lors de somnambulisme au volant, la plupart des patients n’avaient aucun souvenir de ces actes. La consommation d’alcool et d’autres dépresseurs du SNC, associée à la prise de temazepam, semble accroître le risque de tels comportements, au même titre que l’utilisation de temazepam à des doses excédant la dose maximale recommandée. TEMAZEPAM ne doit pas être pris avec de l’alcool (voir 9.3 Interactions médicament-comportement). Il faut faire preuve de

prudence lorsque TEMAZEPAM est administré en association avec d’autres dépresseurs du SNC (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). En raison du risque pour le patient et la collectivité, on recommande fortement l’arrêt du traitement par TEMAZEPAM chez les patients qui signalent l’un de ces troubles complexes de comportement liés au sommeil.

Confusion : Les benzodiazépines ont une incidence sur les fonctions mentales, notamment la concentration, l’attention et la vigilance. Le risque de confusion est plus élevé chez les personnes âgées et chez les patients atteints d’une déficience cérébrale.

Dépression : On doit faire preuve de prudence lorsqu’on administre TEMAZEPAM à des patients présentant des signes ou des symptômes de dépression, ceux-ci pouvant être exacerbés par les hypnotiques. Le risque d’emploi à des fins autodestructrices (p. ex. surdose intentionnelle) étant élevé chez les patients dépressifs, on doit faire en sorte qu’ils ne disposent que de la plus petite quantité possible de médicaments à la fois.

Il faut redoubler de prudence chez les patients souffrant de dépression grave ou montrant des signes de dépression latente. On doit reconnaître que le risque de suicide existe et que des mesures de protection pourraient être nécessaires.

Insomnie de rebond : Un syndrome transitoire, appelé « insomnie de rebond », où les symptoms ayant conduit au traitement par une benzodiazépine réapparaissent sous une forme plus aiguë, peut se manifester à l’arrêt du traitement hypnotique.

Fonction rénale

Le témazépam est principalement excrété par les reins. Par conséquent, il faut user de prudence lorsqu’on prescrit TEMAZEPAM aux patients souffrant d’une insuffisance rénale.

Santé de la reproduction : potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

Les données cliniques sur l’effet de TEMAZEPAM sur la fertilité ne sont pas disponibles.

• Risque tératogène

Aucune étude adéquate et bien contrôlée sur TEMAZEPAM n’a été menée chez la femme enceinte. Des études menées chez l’animal sur d’autres agents sédatifs anxiolytiques ont suggéré un risque accru de malformations congénitales (voir 7.1.1 Femmes enceintes; 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE Toxicologie de la reproduction et du développement).

Fonction respiratoire

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit TEMAZEPAM aux patients atteints d’une insuffisance pulmonaire grave, puisqu’une dépression respiratoire a été signalée chez des patients présentant des troubles respiratoires.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’utilisation de TEMAZEPAM n’est pas recommandée pendant la grossesse.

Les benzodiazépines peuvent causer des lésions fœtales lorsqu’elles sont administrées au cours de la grossesse. Plusieurs études ont laissé entendre que la prise de benzodiazépines durant le premier trimestre de la grossesse augmente le risque de malformations congénitales. Au cours des dernières semaines de la grossesse, la prise de doses thérapeutiques d’un hypnotique de la classe des benzodiazépines a entraîné une dépression néonatale du SNC en raison d’une distribution transplacentaire.

Si on administre le médicament à une femme en âge de procréer, il faut l’informer du risque potentiel pour le fœtus et lui recommander de consulter son médecin en ce qui concerne l’arrêt du traitement si elle compte devenir enceinte ou soupçonne de l’être.

Effets non tératogènes : un enfant né d’une mère prenant des benzodiazépines est susceptible d’éprouver des symptômes de sevrage au cours de la période postnatale. Par ailleurs, on a signalé un cas de flaccidité néonatale chez un enfant né d’une mère ayant reçu des benzodiazépines.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ne sait pas si temazepam est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, les mères qui allaitent ne doivent pas prendre ce médicament.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Les patients affaiblis ou qui souffrent d’un syndrome cérébral organique sont susceptibles de présenter une dépression du SNC, malgré la prise de faibles doses de benzodiazépines, et peuvent éprouver des réactions paradoxales à ces médicaments. Par conséquent, on doit administrer à ces patients la plus faible dose possible de TEMAZEPAM et l’ajuster au besoin en surveillant étroitement la réponse du patient.

On doit éviter l’emploi à long terme de TEMAZEPAM chez les patients âgés ou affaiblis qui peuvent être plus sensibles aux benzodiazépines. Il existe un risque accru de déficit cognitif, de délire, de chutes, de fractures, d’hospitalisations et d’accidents de la route chez ces utilisateurs. Une surveillance accrue est recommandée dans cette population.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Dans les essais cliniques, la somnolence, les étourdissements et la confusion sont survenus à une fréquence plus élevée chez les patients traités par TEMAZEPAM que chez ceux ayant reçu

le placebo.

L’ataxie a été signalée avec une fréquence de 0,5 à 0,9 % dans les essais cliniques.

Des cas de chutes et de fractures ont été signalés chez des utilisateurs de benzodiazépine en raison d’effets indésirables tels que la sédation, les étourdissements et l’ataxie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Chutes et fractures).

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables observés peuvent ne pas refléter les taux obtenus en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination de ses effets indésirables et l’approximation des taux de ces derniers en situation réelle.

Au cours d’essais cliniques contrôlés, dans le cadre desquels 1 076 patients ont reçu témazépam au coucher, les réactions indésirables ci-dessous se sont manifestées chez au moins 1 % des sujets.

Tableau 2 – Incidence des événements indésirables liés au traitement dans le cadre d’études contrôlées par placebo sur l’insomnie

8.3 Effets indésirables moins fréquents observés au cours des essais cliniques

Les événements indésirables suivants, dont l’incidence variait entre 0,5 et 0,9 %, ont été signalés :

Troubles cardiaques : dyspnée, palpitations.

Troubles oculaires : sensation de brûlure aux yeux.

Troubles gastro-intestinaux : vomissements.

Troubles métaboliques et de la nutrition : anorexie.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : douleurs dorsales.

Troubles du système nerveux : ataxie, perte d’équilibre, tremblements, augmentation des rêves.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : hyperhidrose.

Les événements indésirables suivants ont été signalés à une incidence de moins de 0,5 % :

Troubles oculaires : nystagmus horizontal.

Troubles du système nerveux : agitation, surstimulation.

Troubles psychiatriques : amnésie, hallucinations.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Lésions, intoxications et complications liées aux interventions

Des cas de chutes et de fractures ont été signalés chez des utilisateurs de benzodiazépine en raison d’effets indésirables tels que la sédation, les étourdissements et l’ataxie. Le risque est accru chez les patients prenant des sédatifs concomitants (y compris des boissons alcoolisées) et les patients âgés ou affaiblis.

Dépendance/sevrage

L’apparition d’une dépendance physique et d’un sevrage après l’arrêt du traitement a été observée avec des benzodiazépines, comme temazepam. Des symptômes graves et menaçant le pronostic vital ont été signalés (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Toxicomanie, abus et mésusage; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

L’utilisation concomitante de TEMAZEPAM et d’opioïdes peut causer une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et la mort.

• Réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients pour qui les autres options thérapeutiques ne sont pas possibles.
• Limiter la dose et la durée du traitement au minimum requis.
• Assurer le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

(voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Utilisation concomitante d’opioïdes)

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

TEMAZEPAM peut provoquer des effets dépresseurs additifs sur le SNC lorsqu’on l’administre en concomitance avec de l’alcool, des antihistaminiques sédatifs, des anticonvulsivants ou des psychotropes susceptibles d’entraîner une dépression du SNC. (voir 9.3 Interactions médicament- comportement et 9.4 interactions médicament-médicament)

L’activité des benzodiazépines, y compris celle de TEMAZEPAM, peut être accrue par des composés qui inhibent certaines enzymes hépatiques telles que les enzymes du cytochrome P450. (voir 9.4 Interactions médicament-médicament)

9.3 Interactions médicament-comportement

TEMAZEPAM peut produire des effets dépresseurs additifs sur le SNC lorsqu’il est administré avec de l’alcool. On doit avertir les patients de ne pas consommer d’alcool en raison des risques de potentialisation de leurs effets respectifs.

9.4 Interactions médicament-médicament

Dépresseurs du SNC : TEMAZEPAM peut potentialiser les effets d’autres dépresseurs du système nerveux central, tels que l’alcool, les barbituriques, les hypnotiques non barbituriques, les antihistaminiques, les narcotiques, les antipsychotiques, les antidépresseurs et les anticonvulsivants. Par conséquent, on ne devrait pas employer simultanément différentes benzodiazépines et on doit faire preuve de prudence lorsque d’autres dépresseurs du SNC sont administrés en association avec TEMAZEPAM. On doit mettre les patients en garde contre l’utilisation simultanée d’autres dépresseurs du SNC en raison des risques de potentialisation de leurs effets respectifs.

Cytochrome P450 : Les composés qui inhibent certaines enzymes hépatiques (en particulier le cytochrome P450) peuvent augmenter l’activité des benzodiazépines, y compris TEMAZEPAM. La cimétidine et l’érythromycine en sont des exemples.

Opioïdes : En raison de l’effet dépresseur additif sur le SNC, l’utilisation concomitante de benzodiazépines (y compris TEMAZEPAM) et d’opioïdes augmente le risque de sédation

profonde, de dépression respiratoire, de coma et de décès. Réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients pour qui les autres options thérapeutiques sont inadéquates. Limiter au minimum requis les doses et la durée du traitement concomitant par des benzodiazépines et des opioïdes. Suivre de près les patients pour déceler une dépression respiratoire et une sédation (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS », Risques liés à l’utilisation concomitante d’opioïdes; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Utilisation concomitante d’opioïdes).

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-épreuve de laboratoire

Les interactions avec des épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Témazépam est une benzodiazépine ayant des propriétés hypnotiques.

Les benzodiazépines agissent comme des dépresseurs du système nerveux central (SNC). On croit que les benzodiazépines augmentent ou stimulent les effets de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), un neurotransmetteur inhibiteur.

Les benzodiazépines exercent une activité agoniste aux sites récepteurs des benzodiazépines. Le complexe ionophore benzodiazépine-récepteur GABA-chlorure a pour principale fonction d’ouvrir le canal chlorure. On croit que les benzodiazépines produisent leurs effets pharmacologiques en facilitant la transmission médiée par le GABA dans le SNC, ce qui augmente vraisemblablement la fréquence de l’ouverture du canal chlorure.

Au cours d’études menées en laboratoire du sommeil, on a comparé l’effet du témazépam aux doses de 15 mg et de 30 mg à celui d’un placebo, pendant une période de 2 semaines. On a observé une amélioration linéaire de la relation dose-effet quant à la durée totale du sommeil et au délai d’endormissement, marquée par des différences significatives par rapport au placebo en ce qui concerne la durée totale du sommeil aux deux teneurs, et en ce qui a trait au délai d’endormissement à la teneur la plus élevée. La durée du sommeil paradoxal est demeurée essentiellement inchangée et celle du sommeil à ondes lentes a diminué.

Lors des études menées en laboratoire du sommeil, on n’a constaté aucun effet mesurable sur la vigilance ni sur l’activité fonctionnelle le jour, que ce soit à l’arrêt du traitement par témazépam ou durant la période de sevrage, même si on a observé une modification transitoire de certains paramètres du sommeil après le retrait des doses les plus élevées.

La durée de l’effet hypnotique et le profil des effets indésirables peuvent être influencés par les demi- vies alpha (distribution) et bêta (élimination) du médicament administré et de tout métabolite actif résultant. Lorsque les demi-vies sont longues, le médicament ou ses métabolites peuvent s’accumuler pendant les périodes d’administration en soirée et être associés à divers types d’altération de la fonction cognitive ou motrice à l’état de veille. À l’opposé, si les demi-vies sont courtes, le médicament et ses métabolites sont éliminés avant la prise de la dose suivante, et les effets résiduels liés à la sédation ou à la dépression du SNC sont minimes ou absents. Toutefois, lorsque le médicament est administré le soir durant une période prolongée, une tolérance pharmacodynamique ou une accoutumance à certains effets des hypnotiques de la classe des benzodiazépines peuvent s’installer.

Si le médicament possède une demi-vie d’élimination très courte, il est possible qu’une carence relative (liée au site récepteur) survienne à tout moment dans l’intervalle qui sépare une dose prise le soir de la suivante. Ce fait pourrait expliquer deux manifestations cliniques signalées après plusieurs semaines d’utilisation, le soir, d’hypnotiques d’élimination rapide appartenant à la classe des benzodiazépines :1) réveils plus fréquents dans le troisième tiers de la nuit et 2) installation d’une anxiété accrue le jour (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrie, Anxiété/agitation).

10.2 Pharmacodynamie

Chez les animaux, le témazépam a des effets sédatifs et myorelaxants. À des doses plus élevées, il a un certain effet dépresseur cardiovasculaire. Chez des lapins et des chiens non anesthésiés, le témazépam a entraîné de légères baisses, significatives toutefois, de la pression artérielle à des doses de 5 à 20 mg/kg administrées par voie orale.

Le témazépam réduit l’activité spontanée lors de l’administration par voie orale d’une dose de 2,5 à 5 mg/kg chez la souris, de 20 mg/kg chez le rat et de 10 mg/kg chez le chien. Il entraîne l’ataxie chez la souris et le rat à une dose de 10 mg/kg administrée par voie orale et à une dose de 20 mg/kg administrée par voie orale chez le chien. La perte du réflexe de redressement s’est produite chez la souris et le rat à une dose de 40 mg/kg administrée par voie orale; le tonus musculaire a été réduit chez la souris à une dose administrée par voie orale de 10 à 40 mg/kg, et de 20 mg/kg chez le rat et le chien. Le ptosis, le myosis et l’horripilation se sont produits chez la souris à une dose administrée par voie orale de 2,5 à 5 mg/kg et de 10 à 20 mg/kg chez le rat; chez le chien, la bradycardie est survenue à une dose de 20 à 40 mg/kg et la photophobie à une dose de 80 mg/kg administrée par voie orale.

Le témazépam potentialise l’effet somnifère de l’hexobarbitone, provoque le sommeil chez les capucins à la dose minimum efficace de 3,75 mg/kg administrée par voie orale et bloque le réflexe lingo- mandibulaire chez les chats à la dose de 0,1 à 1,0 mg/kg administrée par voie intraveineuse. Le témazépam inhibe également les convulsions induites par le pentylènetétrazol chez la souris à la dose de 0,23 mg/kg administrée par voie orale.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Le témazépam administré par voie orale est bien absorbé chez l’être humain. L’administration par voie orale de 15 à 45 mg de témazépam chez l’être humain a donné lieu à l’absorption rapide du médicament; les concentrations sanguines étaient importantes

après 30 minutes et les pics plasmatiques ont été atteints en 2 à 3 heures.

Distribution

Environ 96 % du médicament sous forme inchangée se lie aux protéines plasmatiques. Au cours d’une étude comportant l’administration de doses multiples, l’état d’équilibre était pratiquement atteint après la deuxième dose quotidienne, et on n’a constaté aucune accumulation après 5 doses quotidiennes consécutives de 30 mg de témazépam. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre, 2,5 heures suivant l’administration, s’élevaient à 382 ± 192 ng/ml.

Métabolisme

Une étude sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion (ADME) d’une dose unique et de doses multiples de médicament marqué au ³H a révélé que témazépam possède un faible métabolisme de premier passage (8 %). Aucun métabolite actif ne s’est formé, et le seul métabolite important présent dans le sang était l’o-conjugué. Il y a eu formation du métabolite inactif o-conjugué, dont la demi-vie de distribution était de 10 heures, et la demi-vie d’élimination, d’environ 2 heures. C’est donc l’o-conjugaison qui réduit la vitesse de la biodisposition.

À la dose de 30 mg une fois par jour pendant 8 semaines, on n’a constaté aucun signe d’induction enzymatique chez l’être humain.

Élimination

Les concentrations sanguines de médicament ont diminué de façon biphasique; la demi-vie initiale était courte, allant de 0,4 à 0,6 heure, tandis que la demi-vie terminale variait de 3,5 à 18 heures (moyenne de 9 heures). Vingt-quatre heures après une dose orale unique de témazépam, environ 80 à 90 % du médicament a été récupéré dans l’urine, principalement sous forme de métabolite o-conjugué. Témazépam étant éliminé par o-conjugaison, il ne s’accumule pratiquement pas. Au cours des études utilisant des doses uniques ou multiples, on a retrouvé au total environ 95 % de la substance dans les fèces et dans l’urine; un taux de seulement 3 à 13 % de la radioactivité était détectable dans les fèces. Moins de 1 % de la dose était excrétée sous forme inchangée ou de N-déméthyltémazépam. Une relation proportionnelle à la dose a été établie relativement à l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps pour ce qui est des doses supérieures à la plage posologique de 15 à 30 mg.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Conserver à la température ambiante (15 °C à 25 °C) dans un contenant hermétique résistant à la lumière.

TEMAZEPAM ne doit jamais être jeté dans les ordures ménagères. On recommande d’avoir recours au programme de récupération offert par les pharmacies pour la mise au rebut du médicament.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : témazépam

Nom chimique : 1) 2H-1,4-Benzodiazepine-2-one,7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-methyl-5-phenyl-;

1. 2)

   7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-méthyl-5-phényl-

   2H-1, 4-benzodiazépine-2-one

Formule moléculaire et poids moléculaire : C₁₆H₁₃ClN₂O₂ et 300,74 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline inodore blanche ou presque blanche. Pratiquement insoluble dans l’eau, légèrement soluble dans l’alcool et très soluble dans le chloroforme. Le point de fusion se situe entre 156 °C et 162 °C.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

14.2 Étude de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative croisée, à répartition aléatoire et à dose unique portant sur les capsules TEMAZEPAM de 30 mg (Apotex Inc.) et les capsules RESTORIL^MD de 30 mg (Sandoz Canada Inc.) a été menée chez des sujets adultes masculins en bonne santé et à jeun. Les données de biodisponibilité comparative chez 19 sujets qui étaient comprises dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

RÉSUMÉ DE L’ÉTUDE DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ TEMAZEPAM (témazépam), capsules à 30 mg (Apotex Inc.) ² RESTORIL^MD (témazépam), capsules à 30 mg (Sandoz Canada Inc.) ³ Exprimé sous forme de médiane (intervalle) seulement

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale : Lors des études de toxicité aiguë, les DL₅₀ du témazépam étaient les suivantes :

Tableau 3 – Toxicité aiguë – DL₅₀ du témazépam

On a remarqué une sédation manifeste lors de tous les tests de toxicité aiguë; une ataxie et une locomotion réduite ont également été observées lors de certains tests.

On a mené des études de toxicité subaiguë de 6 à 13 semaines chez des rats (9 à 250 mg/kg/jour par voie orale) et des chiens (80 à 200 mg/kg/jour par voie orale). Chez le rat, on a observé des changements de la fonction hépatique à des doses supérieures à 100 mg/kg/jour.

Lors des études de toxicité subaiguë menées chez les chiens, les symptômes liés au traitement comprenaient la locomotion réduite, la sédation, la distension abdominale et la perte de poids. Une hyperexcitabilité sporadique a été observée chez certains animaux. Des études de toxicité chronique de 6 à 12 mois ont été menées chez des rats (10 à 160 mg/kg/jour par voie orale) et des chiens (5 à 120 mg/kg/jour par voie orale). Chez le rat, la principale constatation a été une augmentation du poids du foie à des doses élevées et une dyslipidose hépatique minimale aux doses moyennes et élevées. Les chiens ayant reçu des doses plus élevées ont manifesté une faible léthargie.

Deux études de 18 mois ont été menées chez les souris à des doses de 11 à 158 mg/kg/jour. Dans le cadre de l’une des études, on a observé une augmentation de 4 % par rapport aux groupes témoins des adénomes hépatocellulaires chez les souris femelles. Cette incidence est conforme à celle observée dans les groupes témoins pour les espèces étudiées.

Toxicologie de la reproduction et du développement : Des rats (25 à 840 mg/kg/jour) et des lapins (5 à 60 mg/kg/jour) ont été utilisés pour évaluer les effets possibles sur la reproduction et la tératologie.

Deux études de type segment II menées chez les rats ont démontré l’incidence accrue possible de résorptions fœtales à des doses de 30 à 120 mg/kg. Lors d’études sur les périodes périnatale et postnatale menées chez les rats à des doses de 60 et de 120 mg/kg/jour, on a observé une mortalité accrue chez les petits. Des effets indésirables minimes ont été constatés sur le taux de survie des nouveau-nés. Lors de deux études de type segment II menées chez les lapins, on n’a décelé aucun signe d’effets tératologiques éventuels.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1.

   RESTORIL^® (Capsule, 15 mg and 30 mg), Numéro de contrôle de la présentation:

   248569, Product Monograph, AA Pharma Inc. (novembre 16, 2021)