Teva-Prazosin : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES RÉCENTES APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Santé reproductive : Effets potentiels chez les femmes et les hommes

11/2024

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections sans objet au moment de l’autorisation du produit ne figurent pas aux présentes.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................... 4

1.1 Enfants .......................................................................................................................... 4 1.2 Personnes âgées ........................................................................................................... 4 2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 4

4.1 Considérations posologiques ....................................................................................... 4 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ......................................................... 4 4.4 Administration .............................................................................................................. 6 4.5 Dose oubliée ................................................................................................................. 6 5 SURDOSAGE ................................................................................................................ 6

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ......... 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .............................................................................. 7

7.1 Cas particuliers ............................................................................................................. 8

7.1.1 Grossesse .............................................................................................................. 9 7.1.2 Allaitement ........................................................................................................... 9 7.1.3 Enfants .................................................................................................................. 9 7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................... 9 8 EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................. 9

8.1 Aperçu des effets indésirables ..................................................................................... 9 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques .......................................... 9 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit .......................... 11 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .......................................................................... 11

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................... 11 9.4 Interactions médicament-médicament ..................................................................... 11 9.5 Interactions médicament-aliments ............................................................................ 12 9.6 Interactions médicament-plantes médicinales .......................................................... 12 9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ................................................... 12 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................................... 12

10.1 Mode d’action ............................................................................................................ 12 10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................... 13 10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................... 14 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ....................................................... 15

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ..................................................... 15

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 16

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................. 16

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................. 17

14.2 Études de biodisponibilité comparative ..................................................................... 17 15 MICROBIOLOGIE .................................................................................................... 19

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................. 19

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE ......................................................... 21

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS ............................... 22

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

TEVA-PRAZOSIN (comprimés de chlorhydrate de prazosine) est indiqué pour :

• le traitement de l’hypertension essentielle légère ou modérée.

  Ce médicament s’emploie dans le cadre d’un programme de traitement général en association avec un diurétique thiazidique et/ou avec d’autres antihypertenseurs, selon les besoins du patient.

TEVA-PRAZOSIN peut être essayé comme agent monothérapeutique si l’emploi d’un autre agent est inapproprié ou cause des effets secondaires.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de prazosine n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Santé Canada ne disposant pas de données à ce sujet, on ne peut établir si l’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de prazosine diffèrent chez les personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

TEVA-PRAZOSIN est contre-indiqué chez les patients présentant une sensibilité connue à ce médicament ou à d’autres quinazolines ainsi qu’aux ingrédients, médicinaux ou non, de la préparation et aux constituants du contenant. Voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour en connaître la liste complète.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Pour obtenir la dose de départ de 0,5 mg nécessaire lors de l’ajustement posologique, un comprimé de 1 mg devra être divisé en deux.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

• La dose initiale de TEVA-PRAZOSIN est de 0,5 mg. La dose doit être augmentée graduellement par incréments de 0,5 mg bid ou tid pendant au moins 3 jours. Après cette période, la dose pourra être doublée en fonction de l’effet hypotenseur si le patient n’a pas eu d’effet indésirable, de sorte qu’il recevra 1 mg bid ou tid pendant 3 autres journées au moins.

• Par la suite, la dose sera augmentée graduellement en fonction de la réponse du patient

  à l’effet hypotenseur du médicament. En général, si une dose de TEVA-PRAZOSIN donnée est susceptible de produire une réponse, celle-ci survient après 1 à 14 jours de traitement. Une fois qu’on en a observé une, on doit continuer le traitement à la dose qui l’a provoquée jusqu’à ce que la réponse soit optimale avant de poursuivre l’augmentation posologique.

• L’augmentation par incréments graduels doit ensuite se poursuivre jusqu’à obtention de l’effet désiré, ou jusqu’à ce que la dose maximale de 20 mg par jour soit atteinte.
• La dose d’entretien de TEVA-PRAZOSIN peut être administrée en deux ou trois prises quotidiennes.

Insuffisance rénale

• On recommande d’amorcer le traitement par l’administration de 0,5 mg par jour chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée ou grave, et d’augmenter la posologie graduellement. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale.

Emploi avec d’autres médicaments

Patients sous diurétiques

• Après avoir réduit la dose du diurétique à la dose d’entretien pertinente, commencer le traitement par TEVA-PRAZOSIN en administrant d’abord une dose de 0,5 mg hs, puis poursuivre avec 0,5 mg bid ou tid. Après la période d’observation initiale, augmenter graduellement la dose de TEVA-PRAZOSIN en fonction de la réponse du patient.

Patients sous autres antihypertenseurs

• Comme des effets additifs risquent de se produire, la dose de l’autre agent (p. ex.

  propranolol* ou autres bêtabloquants*, alpha-méthyldopa, réserpine, clonidine*, etc.) doit être réduite et l’administration de TEVA-PRAZOSIN doit débuter à raison de 0,5 mg hs d’abord, puis de 0,5 mg bid ou tid par la suite. Toute augmentation posologique ultérieure doit être faite en fonction de la réponse du patient.

Patients sous TEVA-PRAZOSIN devant recevoir un autre agent antihypertenseur

• Avant d’ajouter un diurétique ou un autre antihypertenseur au schéma thérapeutique d’un patient sous TEVA-PRAZOSIN, on doit ramener la dose de ce dernier à 1 mg ou 2 mg bid ou tid, puis procéder à une nouvelle augmentation graduelle.

* Il faut prendre des précautions appropriées lorsque l’on réduit la dose des autres antihypertenseurs.

4.4 Administration

On recommande de prendre les comprimés TEVA-PRAZOSIN avec des aliments, de préférence pendant le repas du soir, et au moins deux ou trois heures avant le coucher.

4.5 Dose oubliée

S’il a passé tout droit, le patient doit prendre la dose omise dès qu’il se rend compte de son oubli. Toutefois, si l’heure de la prochaine dose approche, le patient doit laisser tomber la dose oubliée et poursuivre son traitement selon l’horaire habituel.

5 SURDOSAGE

Symptômes

Quelques cas de surdosage de chlorhydrate de prazosine ont été documentés. Les symptômes de surdosage observés le plus fréquemment sont l’hypotension et la somnolence.

Les symptômes observés chez un enfant de 2 ans ayant ingéré accidentellement au moins 50 mg de chlorhydrate de prazosine ont été une somnolence profonde accompagnée d’une diminution des réflexes. Aucune diminution de la tension artérielle n’a été notée et l’enfant s’est remis sans séquelles.

Traitement

Le soutien de la fonction cardiovasculaire est d’une importance capitale en cas d’hypotension causée par le surdosage. La fréquence cardiaque peut être normalisée et la tension artérielle restaurée en maintenant le patient en décubitus dorsal. L’administration de vasopresseurs est recommandée au besoin, mais si cette mesure échoue, le choc doit être traité par expansion volumique. Surveiller et soutenir la fonction rénale au besoin. Les données de laboratoire indiquent que la prazosine n’est pas dialysable en raison du fait que ce médicament est lié aux protéines.

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

TEVA-PRAZOSIN est offert dans les teneurs suivantes :

1 mg : Un comprimé biconvexe orange en forme de capsule portant l’inscription « no|vo »

gravée d’un côté et le chiffre « 1 » gravé de l’autre contient l’équivalent de 1 mg de prazosine sous forme de chlorhydrate.

2 mg : Un comprimé biconvexe blanc de forme ronde portant l’inscription « novo » gravée d’un côté et le chiffre « 2 » entre deux rainures verticales de l’autre contient l’équivalent de 2 mg de prazosine sous forme de chlorhydrate.

5 mg : Un comprimé biconvexe blanc en forme de losange portant l’inscription « no|vo »

gravée d’un côté et le chiffre « 5 » gravé de l’autre contient l’équivalent de 5 mg de prazosine sous forme de chlorhydrate.

Offert en flacons de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Fonction cardiovasculaire

L’administration de TEVA-PRAZOSIN peut causer une syncope et/ou une hypotension excessive avec perte de connaissance soudaine. Dans la plupart des cas, cet effet résulte, croit-on, d’une hypotension orthostatique excessive. Il est cependant arrivé, à quelques reprises, qu’un épisode de syncope ait été associé à un accès de tachycardie grave, avec une fréquence cardiaque se situant entre 120 et 160 bpm. La syncope survient dans environ 0,8 % des cas lorsqu’on augmente la dose graduellement — tel qu’on le décrit dans la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION —, mais sa fréquence est plus élevée si la dose initiale dépasse 0,5 mg. Des épisodes de syncope ont été observés 30 à 90 minutes après l’administration de la dose initiale. Des cas ont également été signalés lors d’une augmentation de la dose ainsi que chez un patient déjà sous diurétiques ou autres antihypertenseurs chez qui le chlorhydrate de prazosine a été ajouté au schéma thérapeutique. On recommande donc que la dose initiale se limite à 0,5 mg bid ou tid, et que l’augmentation de la posologie se fasse de manière graduelle. Il est également recommandé de faire preuve de prudence lorsqu’on ajoute un autre antihypertenseur au schéma thérapeutique du patient, quel que soit l’antihypertenseur additionnel en question.

L’ajout de TEVA-PRAZOSIN au schéma thérapeutique d’un patient dont la tension artérielle n’est pas maîtrisée adéquatement par l’administration de fortes doses d’un bêtabloquant, comme le propranolol, peut provoquer une hypotension aiguë. Par conséquent, pour réduire le risque d’hypotension aiguë chez ce type de patients, on doit d’abord diminuer la dose du bêtabloquant avant de commencer à administrer TEVA-PRAZOSIN. On recommande aussi fortement de commencer le traitement par TEVA-PRAZOSIN par l’administration de faibles doses initiales (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique).

En cas de syncope, placer le patient en position couchée et administrer des mesures de soutien. La syncope est spontanément résolutive et, dans la plupart des cas, il n’y a pas de récidive lorsque le patient commence à recevoir une dose d’entretien régulière. Il faut toutefois l’avertir d’éviter les situations dans lesquelles il pourrait se blesser si une syncope devait survenir durant le traitement par TEVA-PRAZOSIN. Cette précaution est particulièrement importante au début du traitement, période pendant laquelle la dose est ajustée.

Les symptômes associés à une chute de la tension artérielle, à savoir les étourdissements et la sensation de tête légère, sont plus fréquents que la perte de connaissance. On doit mettre le patient en garde contre les effets indésirables possibles du médicament et les conseiller sur les mesures à prendre le cas échéant.

Surveillance et épreuves de laboratoire

L’augmentation des concentrations urinaires d’acide vanylmandélique (AVM) et de méthoxyhydroxyphénylglycol (MHPG), métabolites de la norépinéphrine, peut entraîner de faux positifs lors du dépistage du phéochromocytome chez les patients qui reçoivent TEVA-PRAZOSIN. En cas de valeurs élevées des concentrations d’AVM, interrompre l’administration de TEVA-PRAZOSIN et refaire le test de dépistage un mois plus tard.

Fonction rénale

Emploi chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée ou grave : Étant donné que certains patients souffrant d’insuffisance rénale modérée ou grave ont répondu à l’administration de doses de chlorhydrate de prazosine plus faibles que celles utilisées habituellement, on recommande d’amorcer le traitement par TEVA-PRAZOSIN à raison de 0,5 mg, et d’user de prudence chaque fois que l’on augmente la dose de chlorhydrate de prazosine.

Santé reproductive : Effets potentiels chez les femmes et les hommes

Priapisme : Une association entre l’administration d’antagonistes α₁-adrénergiques, comme la prazosine, et la survenue d’un priapisme a été observée dans de rares cas. Or comme cette affection peut entraîner une impuissance permanente si elle n’est pas traitée rapidement, les patients doivent être avertis de sa gravité.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

Bien qu’aucun effet tératogène n’ait été observé lors d’épreuves menées chez les animaux, il n’existe pas d’étude comparative rigoureuse qui établisse l’innocuité du chlorhydrate de prazosine chez la femme enceinte. Si l’on s’en remet aux quelques cas, limités et sans groupe témoin, d’utilisation pour le traitement de l’hypertension en fin de grossesse, le chlorhydrate de prazosine, en administration conjointe avec un bêtabloquant, pourrait abaisser la tension artérielle chez les patientes enceintes. Le médicament semble toutefois être moins efficace chez les patientes atteintes de protéinurie, qui devaient généralement recevoir de l’hydralazine i.v. en sus. Par conséquent, TEVA-PRAZOSIN ne doit être employé durant la grossesse que si, de l’avis du médecin, les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques pour la mère et l’enfant.

7.1.2 Allaitement

La prazosine étant excrétée en petites quantités dans le lait maternel, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on administre TEVA-PRAZOSIN à une mère qui allaite.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Faute de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Santé Canada ne disposant pas de données à ce sujet, on ne peut établir si l’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de prazosine diffèrent chez les personnes âgées.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les réactions le plus fréquemment associées au chlorhydrate de prazosine sont les suivantes : étourdissements orthostatiques (11 %), nausées (9,5 %), somnolence (8,7 %), céphalées (8,4 %), palpitations (6,6 %), sécheresse buccale (5,6 %), faiblesse (4,6 %) et fatigue/malaises (4,5 %). Dans la plupart des cas, l’effet secondaire disparaît avec la poursuite du traitement ou peut être toléré sans que la dose n’ait à diminuer.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

Les réactions suivantes, de fréquence inconnue, ont également été observées lors de l’administration de chlorhydrate de prazosine.

Troubles cardiaques : Syncope (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Fonction cardiovasculaire), tachycardie, évanouissement

Troubles otiques et labyrinthiques : Vertiges, acouphènes

Troubles oculaires : Vue brouillée, rougissement de la sclère

Troubles gastro-intestinaux : Vomissements, diarrhée, constipation, gêne/douleur abdominale, pancréatite

Troubles généraux et problèmes

au point d’administration : Œdème, fièvre

Troubles hépatobiliaires : Anomalies de la fonction hépatique (hausse de l’ASAT ou de l’ALAT)

Hématologie : Diminution de l’hématocrite/hémoglobine, présence d’anticorps antinucléaires

Troubles de l’appareil locomoteur

et des tissus conjonctifs : Arthralgie

Troubles du système nerveux : Paresthésie

Troubles psychiatriques : Nervosité, dépression, hallucinations

Troubles rénaux et urinaires : Pollakiurie, incontinence

Troubles reproducteurs et mammaires : Impuissance, priapisme

Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux : Dyspnée, épistaxis, congestion nasale

Troubles de la peau et des

tissus sous-cutanés : Éruption cutanée, prurit, alopécie, lichen plan, diaphorèse

Troubles vasculaires : Hypotension orthostatique

Des cas isolés de taches pigmentaires et de rétinopathie séreuse ont été signalés. La relation de cause à effet dans ces cas précis n’a pas été établie avec exactitude, car bon nombre de fois, les observations initiales étaient inadéquates.

Aucune anomalie ophtalmologique associée au médicament n’a été signalée dans les études où les patients, après examen initial adéquat, ont subi un examen du fond de l’œil ainsi qu’un examen par lampe à fente.

Des comptes rendus font état d’une association entre le traitement par le chlorhydrate de prazosine et l’aggravation d’une narcolepsie préexistante. Il existe toutefois un doute quant la possibilité d’une relation causale dans ces cas.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Réaction allergique.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’expérience clinique à ce jour est limitée, mais aucune interaction médicamenteuse défavorable n’est survenue par suite de l’administration concomitante de chlorhydrate de prazosine et des médicaments suivants : 1) glucosides cardiotoniques : digitale et digoxine ; 2) hypoglycémiants : insuline, chlorpropramide, tolazamide et tolbutamide ; 3) tranquillisants et sédatifs : chlordiazépoxide, diazépam et phénobarbital ; 4) antigoutteux : allopurinol, colchicine et probénécide ; 5) antiarythmiques : procaïnamide, propranolol (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction cardiovasculaire) et quinidine ; 6) analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires : propoxyphène, AAS, indométhacine et phénylbutazone.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans la liste ci-après y figurent soit parce que des comptes rendus ou des études d’interactions médicamenteuses en font état, soit parce qu’il s’agit d’agents dont l’administration concomitante est contre-indiquée en raison de l’importance et de la gravité des interactions auxquelles ils pourraient donner lieu.

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament potentielles ou établies

Légende : T = Interaction théorique

9.5 Interactions médicament-aliments

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les aliments.

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les plantes médicinales.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

La hausse des concentrations urinaires d’acide vanylmandélique (AVM) et de méthoxyhydroxyphénylglycol (MHPG), métabolites de la norépinéphrine, peut entraîner de faux positifs lors du dépistage du phéochromocytome chez les patients qui reçoivent TEVA-PRAZOSIN.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

TEVA-PRAZOSIN est une préparation de chlorhydrate de prazosine à libération prolongée traditionnelle. La prazosine produit une diminution de la résistance périphérique totale. Il semble, d’après les études menées chez l’animal, que l’effet vasodilatateur de la prazosine soit lié au blocage sélectif des récepteurs α₁-adrénergiques post-synaptiques. Les résultats d’expériences menées sur le membre antérieur du chien montrent que l’effet vasodilatateur périphérique est confiné principalement au niveau des vaisseaux résistifs (artérioles). Les résultats d’études hémodynamiques menées chez des sujets humains ayant reçu une dose unique aiguë ou sous traitement d’entretien au long cours confirment que l’effet thérapeutique de la prazosine consiste en une chute de la tension artérielle ne s’accompagnant d’aucune variation cliniquement importante de la fréquence cardiaque, du débit sanguin rénal et du débit de filtration glomérulaire. Chez les hypertendus, le débit cardiaque varie peu. De plus, des études de pharmacologie clinique ont montré que la prazosine et la prazosine GITS contrecarrent toutes deux l’effet vasopresseur de la phényléphrine intraveineuse, agoniste α₁-adrénergique.

Chez l’homme, la tension artérielle est réduite en position couchée comme en position debout. L’effet hypotenseur du chlorhydrate de prazosine est toutefois plus marqué lorsque le patient se tient en position verticale, et une légère tachycardie réflexe peut se produire. Aucune tolérance au médicament n’a été observée à la suite d’un traitement au long cours et il ne semble pas que l’interruption brusque du traitement par le chlorhydrate de prazosine entraîne d’élévation rebond de la tension artérielle.

Bien que la plupart des études cliniques indiquent que le traitement chronique par le chlorhydrate de prazosine a peu d’effet sur l’activité rénine plasmatique, un compte rendu unique semble montrer une hausse transitoire à la suite de la première dose, suivie d’une hausse transitoire de moindre ampleur lors des doses subséquentes.

10.2 Pharmacodynamie

Action hypotensive

La nature de l’action hypotensive du chlorhydrate de prazosine a été étudiée in vitro comme in vivo. Chez le chien, l’administration intraveineuse de chlorhydrate de prazosine a produit une hypotension prolongée accompagnée d’une diminution de la résistance périphérique totale. Une hausse passagère du débit et de la fréquence cardiaques a également été observée, de même qu’une augmentation du débit sanguin dans les lits vasculaires fémoral, rénal et splanchnique. Le chlorhydrate de prazosine n’a pas déprimé la réponse cardiaque à la stimulation électrique des nerfs cardioaccélérateurs ni produit de blocage des ganglions sympathiques ou des neurones adrénergiques. Bien que le chlorhydrate de prazosine ait contrecarré la réponse pressive à l’épinéphrine chez l’animal intact, l’abolition du tonus sympathique, par blocage ganglionnaire, n’a que légèrement diminué son activité vasodilatatrice.

Les données physiologiques et celles sur la liaison directe de radioligands provenant des études menées chez des animaux de laboratoire indiquent que l’effet hypotenseur du chlorhydrate de prazosine, que l’on attribue à la vasodilatation périphérique, résulte principalement du blocage compétitif des récepteurs α₁-adrénergiques vasculaires post-synaptiques. Comme la prazosine agit de préférence sur les récepteurs α₁-adrénergiques post-synaptiques, le rétrocontrôle exercé par les récepteurs α₂ présynaptiques sur la libération neuronale de la norépinéphrine ne subit aucun changement.

Chez le chien, la perfusion intraveineuse de métaraminol ou de norépinéphrine a contrecarré l’effet hypotenseur du chlorhydrate de prazosine i.v.

Autres effets

Administré à des doses considérablement plus élevées que celles nécessaires à l’obtention d’un effet antihypertenseur, le chlorhydrate de prazosine diminue la norépinéphrine cardiaque chez le rat, réduit l’épinéphrine surrénalienne et a une légère action dépressive sur le SNC. Il provoque une diurèse chez le chien anesthésié, mais entraîne une rétention liquidienne chez la souris et le chien conscients et a des effets hyperglycémiants chez le rat.

En général, dans les études cliniques où ils ont été suivis, les taux de lipides observés avant et après le traitement n’ont accusé aucune variation indésirable.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Les concentrations plasmatiques de chlorhydrate de prazosine observées après l’administration orale du produit à des volontaires sains et à patients hypertendus ont atteint un maximum au bout d’environ 3 heures ; la demi-vie plasmatique, quant à elle, s’est chiffrée à 2 à 3 heures.

Distribution

Le médicament est abondamment (97 %) lié aux protéines plasmatiques. L’administration chronique n’a donné lieu à aucune accumulation apparente du médicament, et aucune diminution manifeste des concentrations plasmatiques n’a été observée. La présence de pics et d’épaules secondaires sur la courbe des concentrations plasmatiques suggère la probabilité d’une circulation entéro-hépatique.

Métabolisme

Les études menées chez l’animal indiquent que le chlorhydrate de prazosine subit un métabolisme important, principalement par déméthylation et conjugaison. Un métabolisme similaire a été documenté dans les études menées chez l’être humain.

Élimination

Les études menées chez l’animal indiquent que le chlorhydrate de prazosine est excrété principalement dans la bile et les fèces (essentiellement sous forme de glucuronoconjugués). Un mode d’excrétion similaire a été documenté dans les études menées chez l’être humain.

Population et cas particuliers

• Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de prazosine n’ayant pas été établies chez les patients de moins de 18 ans, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants.
• Personnes âgées (> 65 ans) : Santé Canada ne disposant pas de données à ce sujet, on ne peut établir si l’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de prazosine diffèrent chez les personnes âgées.
• Sexe : Aucune information à ce sujet n’est disponible pour ce produit.

• Grossesse et allaitement : Le chlorhydrate de prazosine ne doit être employé durant la grossesse que si, de l’avis du médecin, les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques pour la mère et l’enfant. Voir 7.1.1 Grossesse.

  L’administration de chlorhydrate de prazosine à une mère qui allaite commande la prudence. Voir 7.1.2 Allaitement.

• Polymorphisme génétique : Aucune information à ce sujet n’est disponible pour ce produit.
• Origine ethnique : Aucune information à ce sujet n’est disponible pour ce produit.
• Insuffisance hépatique : Aucune information à ce sujet n’est disponible pour ce produit.
• Insuffisance rénale : Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale.
• Obésité : Aucune information à ce sujet n’est disponible pour ce produit.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

TEVA-PRAZOSIN doit être conservé à l’abri de la lumière, entre 15 °C et 30 °C.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Chlorhydrate de prazosine

Dénomination systématique : Chlorhydrate de 1-(4-amino-6,7-diméthoxy-2-quinazolinyl)-4-

(2-furanylcarbonyl)pipérazine

Formule de structure :

Formule et masse moléculaires : C₁₉H₂₁N₅O₄ • HCl ; 419,87 g/mol

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de prazosine se présente sous forme de poudre cristalline blanche légèrement soluble dans l’eau et dans une solution de NaCl isotonique.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.2 Études de biodisponibilité comparative

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de prazosine de 5 mg —TEVA-PRAZOSIN (Teva Canada Limitée) et ^PrMINIPRESS® (Pfizer Canada Inc.) —, mesurés dans le cadre d’une étude de biodisponibilité croisée à double permutation au cours de laquelle des adultes de sexe masculin en bonne santé ont reçu, après répartition aléatoire, une dose unique des composés en conditions de jeûne. Les données figurant dans le tableau ci-dessous proviennent de 23 sujets ayant été inclus dans l’analyse statistique.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Comprimés TEVA-PRAZOSIN (chlorhydrate de prazosine) de 5 mg (Teva Canada Limitée).

² Comprimés ^PrMINIPRESS® (chlorhydrate de prazosine) de 5 mg (Pfizer Canada Inc.).

³ Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) uniquement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de trois types de préparations de prazosine — comprimés TEVA-PRAZOSIN de 1 mg (Teva Canada Limitée), comprimés TEVA-PRAZOSIN de 2 mg (Teva Canada Limitée) et comprimés ^PrMINIPRESS® de 2 mg (Pfizer Canada Inc.) —, mesurés dans le cadre d’une étude de biodisponibilité croisée à triple permutation au cours de laquelle des adultes de sexe masculin en bonne santé ont reçu, après répartition aléatoire, une dose unique des composés en conditions de jeûne. Les données figurant dans le tableau ci-dessous proviennent de 24 sujets ayant été inclus dans l’analyse statistique de la comparaison entre les comprimés TEVA-PRAZOSIN de 1 mg (2 x 1 mg) et les comprimés ^PrMINIPRESS® de 2 mg (1 x 2 mg).

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Comprimés TEVA-PRAZOSIN (chlorhydrate de prazosine) de 1 mg (Teva Canada Limitée).

² Comprimés ^PrMINIPRESS® (chlorhydrate de prazosine) de 2 mg (Pfizer Canada Inc.).

³ Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) uniquement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de trois types de préparations de prazosine — comprimés TEVA-PRAZOSIN de 1 mg (Teva Canada Limitée), comprimés TEVA-PRAZOSIN de 2 mg (Teva Canada Limitée) et comprimés ^PrMINIPRESS® de 2 mg (Pfizer Canada Inc.) —, mesurés dans le cadre d’une étude de biodisponibilité croisée à triple permutation au cours de laquelle des adultes de sexe masculin en bonne santé ont reçu, après répartition aléatoire, une dose unique des composés en conditions de jeûne. Les données figurant dans le tableau ci-dessous proviennent de 24 sujets ayant été inclus dans l’analyse statistique de la comparaison entre les comprimés TEVA-PRAZOSIN de 2 mg et les comprimés ^PrMINIPRESS® de 2 mg.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Comprimés TEVA-PRAZOSIN (chlorhydrate de prazosine) de 2 mg (Teva Canada Limitée). ² Comprimés ^PrMINIPRESS® (chlorhydrate de prazosine) de 2 mg (Pfizer Canada Inc.). ³ Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) uniquement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est exigée pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

Les résultats d’études sur la toxicité aiguë d’une dose unique de chlorhydrate de prazosine sont présentés dans le Tableau 3.

Tableau 3 – Toxicité aiguë du chlorhydrate de prazosine

Les signes de toxicité observés après l’administration de ce composé comprennent la dépression, une diminution de la respiration, le ptosis, des contorsions, de l’ataxie, des tremblements et des convulsions. Ces manifestations ont, pour la plupart, été observées autant chez la souris que chez le rat, quelle qu’ait été la voie d’administration.

Les manifestations suivantes ont été observées chez des chiens bâtards ayant reçu une dose orale unique de 250 ou de 500 mg/kg : ataxie, dépression, diarrhée occasionnelle, relâchement de la membrane nictitante, ptosis et tremblements occasionnels. Une tachycardie a également été notée chez trois chiens ayant reçu la dose de 250 mg/kg. Un cas d’anorexie a été observé 48 heures après l’administration de la dose chez l’un des chiens ayant reçu 500 mg/kg.

Toxicité chronique

Des doses de chlorhydrate de prazosine de 2, 10 ou 25 mg/kg/jour ont été administrées à des chiens sept jours par semaine pendant un an. Une atrophie et une dégénérescence testiculaires accompagnées d’une atrophie et d’une fibrose de la prostate ont été observées chez les mâles ayant reçu la dose de 25 mg/kg/jour.

(Dans les études cliniques menées chez l’être humain, les effets possibles du médicament sur la fonction testiculaire ont été surveillés pendant 3 à 33 mois chez 105 patients, par dosage des 17-cétostéroïdes urinaires. Une analyse de tendances de l’excrétion des 17-cétostéroïdes a mis en évidence une variation saisonnière mais n’a pas donné lieu de croire à effet du médicament. L’analyse courante du sperme de 27 patients ayant reçu du chlorhydrate de prazosine pendant une période allant jusqu’à 51 mois n’a révélé aucune anomalie.)

Des doses de chlorhydrate de prazosine de 5, 25, 75 ou 150 mg/kg/jour ont été administrées à des rats pendant une période de 18 mois. Au cours des 18 premières semaines de l’étude, les manifestations d’origine médicamenteuse suivantes ont été observées : dégénérescence et/ou nécrose hépatocellulaires et nécrose cortico-médullaire à la dose de 150 mg/kg ; altérations de type dégénératif et/ou nécrose hépatocellulaires légères à la dose de 75 mg/kg.

Les altérations pathologiques suivantes ont été observées aux doses de 150 et de 75 mg/kg entre les semaines 19 et 53 : nécrose testiculaire accompagnée d’une adhérence inguinale et/ou scrotale, néphrite néphrotoxique chronique, plissement et contraction dégénératifs de la surface rétinienne (rétinopathie proliférante), pléthore surrénalienne, nécrose gastrique et nécrose hépatique. Un petit nombre d’altérations testiculaires, rénales et gastriques ont été observées à la dose de 25 mg/kg et, comme ces mêmes changements ont été observés en plus grand nombre chez les animaux ayant reçu les deux doses les plus élevées, il semble que ces changements soient liés au médicament.

Les altérations suivantes sont survenues aux doses de 150, 75 et 25 mg/kg entre la semaine 54 et le 18^e mois : atrophie et/ou dégénérescence des testicules accompagnées d’adhérence inguinale et/ou scrotale ; rétinopathie proliférante (aux doses de 150 et de 75 mg/kg seulement) et dégénérescence et/ou nécrose hépatique. De plus, des cataractes bilatérales (non observées antérieurement) sont apparues aux doses de 150 et de 75 mg/kg. Une néphrite chronique et une pléthore surrénalienne (dégénérescence kystique), d’incidence antérieurement (semaines 19 à 53) plus élevée aux doses de 150, 75 et 25 mg/kg, et de 150 et 75 mg/kg, respectivement, sont survenues à une fréquence à peu près identique à toutes les autres doses, y compris aux doses témoins.

Carcinogénicité

Aucun signe de carcinogénicité n’a été observé chez des rats ayant reçu des doses de chlorhydrate de prazosine allant jusqu’à 75 mg/mg/jour par voie alimentaire pendant 18 mois lors d’une étude de toxicité chronique.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

Aucune altération induite par le médicament n’a été observée lors d’études sur les effets tératogènes et sur la reproduction menées chez des rats et des lapins ayant reçu des doses de 25 et de 75 mg/kg/jour.

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE

1. 1. Monographie de ^PrMINIPRESS, comprimés de 1 mg, 2 mg et 5 mg, Numéro de contrôle de la présentation : 277885, AA Pharma Inc., 15 mars 2024.