Teva-Sucralfate : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

TEVA-SUCRALFATE (sucralfate) est indiqué pour le traitement de l’ulcère duodénal et de l’ulcère gastrique bénin. TEVA-SUCRALFATE est également indiqué pour la prophylaxie de la récidive de l’ulcère duodénal.

CONTRE-INDICATIONS

Il n’existe pas de contre-indication connue à l’emploi du sucralfate. Cependant, s’il envisage l’emploi de TEVA-SUCRALFATE chez une femme enceinte, un enfant ou une patiente en âge de procréer, le médecin est encouragé à consulter la section MISES EN GARDE.

MISES EN GARDE

Emploi durant la grossesse : Compte tenu de l’absence d’expérience sur l’emploi du sucralfate chez les femmes enceintes à ce jour, TEVA-SUCRALFATE (sucralfate) ne doit pas être utilisé durant la grossesse ou l’allaitement, pas plus qu’il ne doit être administré aux femmes en âge de procréer, sauf si, de l’avis du médecin, les avantages prévus l’emportent sur les risques.

Emploi chez les enfants : L’expérience clinique étant limitée chez les enfants, on ne peut recommander l’utilisation de TEVA-SUCRALFATE chez les moins de 18 ans, sauf si, de l’avis du médecin, les avantages prévus l’emportent sur les risques.

PRÉCAUTIONS

Étant donné que la réponse symptomatique à TEVA-SUCRALFATE (sucralfate) n’exclut pas pour autant la possibilité d’un cancer gastrique, il est important de poser un diagnostic adéquat.

Interactions médicamenteuses

Le sucralfate ne doit pas être pris dans les 30 minutes qui précèdent ou qui suivent l’adminis-tration d’un antiacide, car la variation du pH gastrique peut entraîner une diminution de la liaison du sucralfate à la muqueuse gastroduodénale.

D’après les études menées chez l’animal, l’administration concomitante de sucralfate et de tétracycline, de phénytoïne ou de cimétidine entraîne une réduction statistiquement significative de la biodisponibilité de ces agents. Chez l’homme cependant, l’absorption de la cimétidine n’est pas réduite. L’administration concomitante de sucralfate chez des sujets en bonne santé réduit l’ASC moyenne de la digoxine d’environ 19 %. La biodisponibilité de l’AAS et de l’ibuprofène ne subit cependant aucune variation si le sucralfate est administré respectivement 30 et 60 minutes avant ces deux agents.

Apparemment, ces interactions ne touchent pas l’organisme dans sa totalité et résultent de la liaison, dans le tractus gastro-intestinal, du sucralfate à l’agent administré en concomitance. Dans tous les cas, la biodisponibilité a été complètement rétablie lorsqu’un intervalle de deux heures entre l’administration du sucralfate et celle des autres agents a été respecté. À ce titre, on recommande de séparer l’administration de tout médicament de celle du sucralfate et de prendre en considération les répercussions cliniques possibles de ces interactions.

Il est possible que l’ulcère gastrique ou duodénal récidive après un traitement fructueux par le sucralfate. En effet, bien qu’un tel traitement puisse produire une guérison complète de l’ulcère, on ne peut s’attendre à une modification de la cause sous-jacente de la maladie ulcéreuse.

Insuffisance rénale chronique

Patients dialysés : Le sucralfate doit être employé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance rénale chronique. L’administration de sucralfate par voie orale entraîne l’absorption de petites quantités d’aluminium dans le tractus gastro-intestinal (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Les données dont on dispose à l’heure actuelle indiquent que l’élimination urinaire de l’aluminium est adéquate chez les patients dont la fonction rénale est normale et qui reçoivent du sucralfate aux doses recommandées. Cependant, chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique ou dialysés, l’élimination de l’aluminium absorbé est perturbée, et l’on sait que cet élément s’accumule dans le sérum et les tissus de ces derniers. Les patients sous dialyse sont particulièrement exposés, car étant donné qu’il se lie aux protéines plasmatiques (à l’albumine et à la transferrine surtout), l’aluminium ne traverse pas les membranes des hémodialyseurs.

Des cas d’intoxication par l’aluminium (encéphalopathie et ostéopathie aluminique) ont été associés à l’administration de sucralfate ou d’autres sources d’aluminium chez des insuffisants rénaux sous dialyse. On doit donc prendre en considération la charge quotidienne totale en aluminium avant d’administrer du sucralfate en association avec d’autres médicaments contenant de l’aluminium, comme certains antiacides.

Patients non dialysés : Au cours d’une étude menée chez six insuffisants rénaux chroniques non dialysés dont le taux de filtration glomérulaire équivalait à environ 10 % à 40 % de la normale, l’administration de 1 g de sucralfate 4 fois par jour pendant 3 semaines a entraîné une augmentation de la concentration sérique d’aluminium, qui, de 3 µg/L avant le traitement, a plafonné à environ 23 µg/L au bout d’une semaine de traitement. La clairance rénale de l’aluminium a augmenté avec la hausse des taux sériques et est retournée aux valeurs de départ dans les deux semaines qui ont suivi l’interruption du traitement par le sucralfate, tout comme les concentrations sériques d’aluminium. Aucun effet indésirable n’a été signalé chez ces patients.

Ces données montrent que l’élimination de l’aluminium absorbé pouvant être perturbée chez les insuffisants rénaux non dialysés, l’administration de sucralfate doit être laissée à la discrétion du médecin chez ces sujets.

EFFETS INDÉSIRABLES

Très peu d’effets indésirables ont été signalés avec le sucralfate, et les réactions associées à ce médicament ont généralement été légères et n’ont que rarement commandé l’arrêt du traitement.

L’effet secondaire observé le plus fréquemment est la constipation, qui a été signalée par 1,4 % à 2,6 % des patients traités par le sucralfate.

Les autres effets indésirables ayant été signalés avec le sucralfate comprennent la diarrhée, les nausées, les vomissements, la flatulence, des malaises gastriques, l’indigestion, la sécheresse buccale, des éruptions cutanées, le prurit, de la dorsalgie, des étourdissements, des céphalées, la somnolence et le vertige.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n’a jamais été observé avec le sucralfate. Il semble du reste que cette possibilité soit peu probable, car même avec des doses allant jusqu’à 12 g/kg, il n’a pas été possible de déterminer la dose mortelle chez divers animaux.

Il y a de fortes chances que le surdosage, le cas échéant, entraîne des symptômes semblables à ceux qui sont décrits dans la section EFFETS INDÉSIRABLES, comme la constipation. En pareil cas, il serait indiqué d’administrer un traitement symptomatique.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Traitement de l’ulcère duodénal et de l’ulcère gastrique non malin

Chez l’adulte, la dose recommandée pour le traitement par voie orale de l’ulcère gastrique non malin et de l’ulcère duodénal est d’un comprimé de 1 g quatre fois par jour, une heure avant les repas et au coucher. TEVA-SUCRALFATE (sucralfate) doit être pris à jeun de préférence. Pour le traitement de l’ulcère duodénal, TEVA-SUCRALFATE peut également être administré, à jeun, à raison de deux comprimés de 1 g deux fois par jour, au lever et au coucher.

Des antiacides peuvent également administrés en concomitance, afin de soulager la douleur, mais à condition que ce soit une demi-heure avant ou après la prise du sucralfate.

Bien que la cicatrisation s’observe souvent après deux à quatre semaines dans les cas d’ulcère duodénal, le traitement devrait être poursuivi pendant huit à douze semaines, à moins que la guérison n’ait été confirmée par radiographie ou endoscopie.

Dans les cas d’ulcère gastrique non malin, un autre traitement doit être envisagé si aucune amélioration objective n’est observée après six semaines de traitement. Il peut cependant être nécessaire de poursuivre le traitement pendant une plus longue période dans le cas des patients ayant un ulcère gastrique important qui semble évoluer vers une cicatrisation progressive.

Prophylaxie de l’ulcère duodénal

La dose recommandée pour la prophylaxie de la récidive de l’ulcère duodénal est de 1 comprimé de 1 g deux fois par jour, administré à jeun. Le traitement peut être poursuivi jusqu’à un an durant.

Compte tenu du risque d’accumulation d’aluminium chez les insuffisants rénaux chroniques sous dialyse, la durée du traitement continu doit être déterminée par une évaluation périodique des concentrations sériques d’aluminium chez ces patients (voir PRÉCAUTIONS). D’après la documentation médicale actuelle, il y a lieu de surveiller attentivement l’apparition de tout symptôme d’intoxication par l’aluminium chez les patients dont les concentrations sériques avoisinent les 100 μg/L et d’interrompre le traitement si de tels symptômes se manifestent.

Rien n’indique que les insuffisants rénaux chroniques qui peuvent se passer de dialyse soient exposés à l’intoxication aluminique en cas d’administration de sucralfate aux doses recommandées. La durée du traitement doit être laissée à la discrétion du médecin (voir PRÉCAUTIONS).

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

SUBSTANCE MÉDICAMENTEUSE

Dénomination courante : Sucralfate

Dénomination systématique : Complexe d’aluminium et de β-D-fructofuranosyl-α-D-glucopyranoside octakis (hydrogénosulfate)

Formule développée :

R = SO₃(Al₂(OH)_%(H₂O)_y

Formule brute : C₁₂H_mAl₁₆O_nS₈

Description : Le sucralfate est un sel d’aluminium d’un disaccharide sulfaté. Le sucralfate se présente sous forme de poudre blanchâtre ou blanche amorphe et inodore, soluble dans l’acide chlorhydrique et dans l’hydroxyde de sodium dilués, mais pratiquement insoluble dans l’eau, l’eau bouillante, l’éthanol ou le chloroforme. pH : 5 – 6.

STABILITÉ ET RECOMMANDATIONS CONCERNANT LA CONSERVATION

Conserver entre 15 °C et 30 °C. Conserver les doses unitaires à l’abri de l’humidité, entre 15 °C et 25 °C.

PRÉSENTATION DES FORMES POSOLOGIQUES

TEVA-SUCRALFATE (sucralfate) est offert sous forme de comprimés biconvexes, blancs, en forme de capsule, unis d’un côté et portant de l’autre l’inscription novo à l’intérieur d’une bordure surélevée. Chaque comprimé renferme 1 g de sucralfate.

Offert en flacons de 100 et de 500 comprimés ainsi qu’en boîtes de 100 doses unitaires.

PHARMACOLOGIE

Le sucralfate produit plusieurs changements morphologiques et fonctionnels distincts dans la muqueuse gastrique normale, ses effets agissant notamment sur la libération du mucus, le transport des ions et la libération des prostaglandines luminales, laquelle subit une augmentation. Plusieurs études ont en effet montré que le sucralfate peut faire augmenter la synthèse et la libération de la prostaglandine E₂ par la muqueuse, ce qui pourrait expliquer en partie ses propriétés cytoprotectrices.

Les polysaccharides sulfatés possèdent une action inhibitrice sur l’activité protéolytique de la pepsine et un effet prophylactique contre l’ulcère gastroduodénal expérimental. Le sucralfate est un disaccharide sulfaté possédant une action antipepsine et antiulcéreuse marquée.

Contrairement aux saccharides de plus haut degré de polymérisation, le sucralfate est dénué de toute activité anticoagulante. L’activité antiulcérogène du disaccharide est plus prononcée avec le sel aluminique. Le sucralfate ne possède apparemment pas d’effet sur la fonction cardio-vasculaire, le système nerveux central, l’hématopoïèse ou les facteurs de la coagulation.

Activité antiulcérogène

Dans les études menées chez le rat, l’administration d’une dose unique de 150 à 250 mg/kg de sucralfate a entraîné une réduction de la fréquence et de la taille des lésions ulcéreuses provoquées par la ligature du pylore. Un degré de protection semblable a été obtenu par l’administration d’une dose unique de 200 à 2000 mg/kg dans d’autres études utilisant comme modèle l’ulcère de contrainte ou l’ulcère de stress chez le rat. Le médicament s’est en outre révélé efficace pour réduire le nombre de foyers hémorragiques.

La capacité du sucralfate (1000 mg/kg) à favoriser la régénération de la muqueuse a été démontrée dans un modèle d’ulcère provoqué par thermocautérisation chez le rat. Il a également été observé que le sucralfate prévient la digestion in vitro de la muqueuse gastrique par le suc gastrique.

Le sucralfate, a-t-on rapporté, favorise la régénération de la muqueuse dans le modèle d’ulcère provoqué par clampage et administration de cortisone chez le rat. En effet, par comparaison avec les effets observés chez les animaux témoins, l’administration de cet agent a été associée à un accroissement de 161 % de l’indice de cicatrisation mesuré par le degré de contraction de l’ulcère, à une hausse de 132 % de l’indice de régénération de la muqueuse et à une augmentation de 100 % de la croissance des fibres de collagène.

D’autres expériences ont été effectuées chez le rat, dans lesquelles l’ulcère a été provoqué par l’administration d’acide acétique, de prednisolone ou de réserpine, ou encore par la ligature du pylore ou la contrainte. Dans le cas des ulcères provoqués par l’acide acétique, l’administration de 500 mg/kg/jour de sucralfate a entraîné une réduction significative d’environ 44 % de l’indice d’ulcération, d’après la mesure de la surface de l’ulcère. De semblables résultats ont été obtenus dans le cas des ulcères de contrainte et, dans celui des ulcères provoqués par la prednisolone ou la réserpine, l’administration de doses de 500 mg/kg et de 1000 mg/kg de sucralfate a produit une réduction respective d’au moins 53 % et 84 % l’indice d’ulcération, calculée d’après le nombre de rats présentant des ulcères, le nombre total d’ulcères et enfin leur gravité. Dans le cas des ulcères consécutifs à la ligature du pylore, l’indice d’ulcération a également accusé une diminution significative.

Dans le cas des ulcères provoqués par injection d’histamine chez le cobaye, l’administration de 1000 mg/kg et de 2000 mg/kg de sucralfate a réduit l’incidence d’ulcères gastriques d’environ 90 %. Un effet similaire a été observé dans le cas des lésions duodénales.

Les résultats d’études in vivo et in vitro montrent que le sucralfate produit, au siège de l’ulcère, une barrière adhérente et cytoprotectrice qui résiste à la dégradation par l’acide et la pepsine.

La capacité de liaison du sucralfate à la muqueuse a été démontrée chez des rats présentant des ulcères provoqués expérimentalement. Les animaux ont reçu une dose unique de sucralfate, après quoi les organes ulcérés ont été excisés et lavés avec un composé fluorescent qui se fixe au sucralfate. Cette expérience a permis de constater que le sucralfate possède une affinité pour les zones d’ulcération, ce qui corrobore l’affirmation selon laquelle le sucralfate se lie à la muqueuse.

L’affinité du sucralfate pour le siège de l’ulcère a également été démontrée dans une étude menée chez des patients devant subir une résection de l’estomac. Chaque patient a reçu la même dose quotidienne de sucralfate, mais l’intervalle entre la dernière dose et l’opération était variable (2 à 16 heures). Quel qu’ait été l’intervalle cependant, la concentration de sucralfate dans les cratères ulcéreux était plus élevée que celle observée dans les prélèvements de la muqueuse normale effectués chez un même patient.

Plusieurs études in vitro et in vivo ont montré que le sucralfate possède une activité contre la pepsine.

Dans des études in vitro, le sucralfate a produit une diminution de l’activité de la pepsine contenue dans le suc gastrique, une réduction de l’acidité totale et enfin une augmentation du pH du suc gastrique chez des rats présentant un ulcère provoqué par la ligature du pylore.

Les effets du sucralfate sur l’activité de la pepsine ont été suivis pendant 30 minutes chez des patients ulcéreux. Ainsi l’administration de doses de sucralfate de 1, 1,5, 2, 2,5 et 3 g a-t-elle produit une diminution de l’activité de la pepsine de 32 %, 34 %, 44 % et 55 % respectivement.

On a montré, en employant une solution tamponnée d’acide glycocholique, que le sucralfate en suspension réduit in vitro la concentration des sels biliaires, la quantité maximale absorbée dans ces conditions étant d’environ 112 mg par gramme de sucralfate.

La capacité du sucralfate à bloquer la diffusion d’acide a été démontrée in vitro à l’aide d’une cellule de diffusion. Du sucralfate a été fixé à une pellicule d’albumine placée entre deux solutions d’acidité égale. Après augmentation de l’acidité de la solution du compartiment situé du côté du film recouvert de sucralfate, la diminution du pH de l’autre compartiment a accusé un certain retard. En fait, le délai écoulé avant que le pH ne se mette à diminuer avec le sucralfate était plus que deux fois plus élevé qu’avec l’albumine seule, et presque deux fois plus long qu’avec l’albumine associée à un antiacide.

La capacité du sucralfate à bloquer la diffusion de l’acide a été corroborée de plus belle par une autre étude clinique, dans laquelle on a mesuré la différence de potentiel transmural gastrique chez des volontaires sains après administration d’acide glycocholique ou après administration de sucralfate suivie d’acide glycocholique. La diminution de la différence de potentiel produite par l’administration de l’acide glycocholique était moins marquée chez les patients ayant reçu préalablement du sucralfate, ce qui indique un blocage partiel de la rétrodiffusion de l’acide.

Résultats cliniques

L’innocuité et l’efficacité des comprimés TEVA-SUCRALFATE (sucralfate) ont été comparées avec celles des comprimés Sulcrate^® (sucralfate) de Nordic. Pour ce faire, on a réparti aléatoirement 115 patients souffrant de symptômes d’ulcère gastrique, duodénal ou gastroduodénal et présentant un cratère bénin à l’endoscopie dans deux groupes de traitement. Après un examen d’entrée, les patients admis dans l’étude ont reçu l’un ou l’autre agent par voie orale (moins de 24 heures avant l’endoscopie) quatre fois par jour, à jeun, soit une heure avant les repas ainsi qu’au coucher. Les patients ont été examinés de nouveau après 2 et 4 semaines de traitement. Les patients dont l’ulcère n’était toujours pas cicatrisé au bout de 4 semaines (d’après l’examen endoscopique) ont reçu pour consigne de poursuive le traitement pendant 4 semaines supplémentaires et de passer un dernier examen endoscopique après une période de traitement totale de 8 semaines.

Le critère d’efficacité primaire de cette étude a été défini comme étant la guérison de l’ulcère, confirmée définitivement par les résultats de l’endoscopie. La guérison comme telle a été définie comme étant une réépithélisation complète du plus gros cratère. Les critères d’efficacité secondaires comprenaient la fréquence des épisodes de douleur diurnes et nocturnes, l’intensité de chaque épisode, diurne ou nocturne, la durée de chaque épisode et la consommation quotidienne d’antiacides à l’étude.

Le tableau ci-après présente les taux de guérison calculés après 4 et 8 semaines, indépendamment des antécédents de tabagisme.

Il convient de remarquer que, dans le cas des ulcères gastriques, les taux de guérison ne sont basés que sur 16 patients. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre le produit testé et le produit de référence quant au taux de guérison des ulcères de l’un ou l’autre type, non plus qu’en ce qui a trait à tous les autres critères d’efficacité secondaires.

L’évaluation des paramètres relatifs à l’innocuité n’a fait ressortir aucune différence significative entre les deux groupes de traitement et, exception faite de l’activité de la SGPT, aucun de ces paramètres n’a présenté de variation significative au fil du temps. Bien qu’avec le temps l’activité de la SGPT ait accusé une diminution significative dans les deux groupes de traitement, dans les deux cas, elle se situait encore tout à fait dans les limites de la normale lors des 2^e, 4^e et 8^e semaines.

D’après les résultats de cette étude, on peut conclure qu’il n’existe pas de différence significative entre la préparation de sucralfate testée et la préparation de référence eu égard à l’efficacité et à l’innocuité de ces agents dans le traitement de l’ulcère duodénal ou gastrique aigus.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Sa DL₅₀ étant supérieure à 12 g/kg par voie orale, le sucralfate est considéré comme présentant une faible toxicité aiguë chez le rat. Compte tenu du fait que son absorption par voie orale est très faible, ce résultat n’a rien d’inattendu.

Toxicité chronique

Une étude d’une durée de six mois sur la toxicité orale de doses de sucralfate allant jusqu’à 4 g/kg/jour a été menée chez le rat. Une hyperplasie fibreuse dose-dépendante de la muqueuse et de la sous-muqueuse de l’estomac a été observée. Ont également été observées à la dose la plus élevée des modifications rénales décrites comme étant une dégénérescence ou une disparition des cellules de l’épithélium des tubules rénaux.

Chez des lapins ayant reçu des doses allant jusqu’à 1 g/kg/jour pendant un mois, un œdème de la muqueuse ainsi qu’une hémorragie du côlon et du rectum ont été observés, de même qu’une légère augmentation de selles sanguinolentes. Ont également été observées une légère augmentation du nombre de réticulocytes à la dose la plus élevée ainsi qu’une légère néphrose dose-dépendante, chez les femelles seulement.

La seule manifestation toxique associée au traitement observée dans une étude de 12 mois pendant lesquels des chiens ont reçu des doses orales allant jusqu’à 500 mg/kg/jour a été une vacuolisation spumeuse du cytoplasme des cellules épithéliales des tubes contournés proximaux chez les animaux ayant reçu 250 ou 500 mg/kg/jour. Ces altérations ont rétrocédé dans les 7 jours suivant l’interruption du traitement et la fonction rénale n’en a pas été affectée.

Une augmentation de l’hématopoïèse extramédullaire a été observée chez les animaux des deux espèces ayant reçu 1 g/kg/jour (la dose maximale utilisée) dans le cadre d’une étude de 24 mois sur la toxicité orale du sucralfate menée chez la souris et le rat. Aucun signe de pouvoir tumorigène n’a été associé au médicament.

Reproduction et tératologie

Des essais ont été menés chez la souris, le rat et le lapin, vérifiant les trois segments des études sur la reproduction. Dans l’ensemble, aucun effet défavorable n’a été constaté.

Résultat d’une diminution marquée de la consommation de nourriture, des effets toxiques (perte de poids chez les mères) ont été observés chez les animaux ayant reçu 1 g/kg/jour de sucralfate, soit la plus forte dose administrée dans le cadre d’une étude sur le pouvoir tératogène du produit chez le lapin. Cet effet a entraîné une réduction significative du poids moyen des fœtus et une légère diminution de la survie des nouveau-nés à 24 heures.