Monographie de produit - Teva-Tamoxifen
Modifications majeures récentes apportées à la monographie
| 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et épreuves de laboratoire | 12/2025 |
|---|---|
| 7 Mises en garde et précautions, Appareil locomoteur | 12/2025 |
| 7 Mises en garde et précautions, Système cardiovasculaire | 12/2024 |
Table des matières
Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la préparation de la plus récente monographie de produit autorisée ne figurent pas aux présentes.
Modifications majeures récentes apportées à la monographie ............................................... 2
Table des matières ................................................................................................................. 2
Partie 1 : Renseignements pour le professionnel de la santé ................................................... 4
1 Indications .................................................................................................................. 4
1.1 Enfants .......................................................................................................................... 4
2 Contre-indications ...................................................................................................... 4
3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ......................................... 5
4 Posologie et administration ........................................................................................ 5
4.1 Considérations posologiques ....................................................................................... 5
4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ......................................................... 5
4.4 Administration .............................................................................................................. 6
4.5 Dose oubliée ................................................................................................................. 6
5 Surdosage ................................................................................................................... 6
6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement .......................... 6
7 Mises en garde et précautions .................................................................................... 7
7.1 Cas particuliers ........................................................................................................... 11
7.1.1 Grossesse ............................................................................................................ 11
7.1.2 Allaitement ......................................................................................................... 11
7.1.3 Enfants ................................................................................................................ 12
8 Effets indésirables ..................................................................................................... 12
8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................... 12
8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ........................................ 12
8.3 Effets indésirables peu fréquents observés dans les essais cliniques ....................... 15
8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation ............................................ 17
9 Interactions médicamenteuses .................................................................................. 17
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................... 17
9.3 Interactions médicament-comportement ................................................................. 18
9.4 Interactions médicament-médicament ..................................................................... 18
9.5 Interactions médicament-aliments ............................................................................ 19
9.6 Interactions médicament-plantes médicinales .......................................................... 19
9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ................................................... 19
10 Pharmacologie clinique .............................................................................................. 19
10.1 Mode d’action ............................................................................................................ 19
10.2 Pharmacodynamie ..................................................................................................... 19
10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................... 20
11 Conservation, stabilité et mise au rebut ..................................................................... 20
Partie 2 : Renseignements scientifiques ................................................................................ 21
13 Renseignements pharmaceutiques ............................................................................ 21
14 Essais cliniques .......................................................................................................... 21
14.1 Essais cliniques, par indication ................................................................................... 21
14.2 Études de biodisponibilité comparatives ................................................................... 21
16 Toxicologie non clinique ............................................................................................ 23
17 Monographie ayant servi de référence ....................................................................... 28
Renseignements sur le médicament, à l’intention des patientes ............................................ 29
Partie 1 : Renseignements pour le professionnel de la santé
1 Indications
TEVA-TAMOXIFEN (comprimés de citrate de tamoxifène) est indiqué dans :
- le traitement adjuvant du cancer du sein de stade précoce chez les femmes dont les tumeurs présentent des récepteurs d’œstrogènes positifs ;
- le traitement des femmes dont le cancer du sein hormonosensible est localement avancé ou métastatique.
1.1 Enfants
Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée à ce sujet ; par conséquent, aucune indication n’a été autorisée par Santé Canada chez les enfants et les adolescents.
2 Contre-indications
TEVA-TAMOXIFEN est contre-indiqué chez les personnes qui présentent une hypersensibilité connue à ce médicament ou à tout autre ingrédient de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ainsi qu’aux constituants du contenant. Pour en connaître la liste complète, voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
TEVA-TAMOXIFEN ne doit pas être administré pendant la grossesse. Un petit nombre d’avortements spontanés, de malformations congénitales et de morts fœtaux ont été signalés chez des femmes ayant pris du citrate de tamoxifène, mais aucune relation de cause à effet n’a été établie.
Les femmes doivent être avisées de ne pas devenir enceintes pendant la prise de TEVA-TAMOXIFEN et les neuf mois suivant la fin du traitement, et d’utiliser des barrières contraceptives ou d’autres méthodes de contraception non hormonales si elles sont actives sur le plan sexuel. Les patientes non ménopausées doivent subir un examen minutieux avant le traitement afin d’écarter toute possibilité de grossesse. Les femmes doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus si elles deviennent enceintes pendant la prise de TEVA-TAMOXIFEN ou dans les neuf mois qui suivent la fin du traitement.
Dans le cadre de la prévention (indication non approuvée au Canada), TEVA-TAMOXIFEN est contre-indiqué chez les patientes ayant des antécédents d’AVC, de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire, de même que chez les patientes qui courent un risque accru de cancer de l’endomètre.
3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes
Le traitement par le citrate de tamoxifène a été associé à des événements graves menaçant le pronostic vital ; il s’agissait de malignité utérine, d’accident vasculaire cérébral (AVC), d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde, lors de l’essai NSABP P-1 portant sur la prévention du cancer du sein. L’emploi de TEVA-TAMOXIFEN pour la prévention du cancer du sein n’est pas une indication approuvée au Canada. Dans l’essai NSABP P-1, le risque relatif à l’emploi du le citrate de tamoxifène par rapport au placebo était de 3,1 pour le cancer de l’endomètre, de 4,0 pour le sarcome utérin, de 1,6 pour l’AVC, de 3,0 pour l’embolie pulmonaire et de 1,6 pour la thrombose veineuse profonde. Ces événements ont été mortels dans certains cas. Il incombe aux fournisseurs de soins de prendre connaissance des risques possibles associés au traitement par TEVA-TAMOXIFEN et d’en discuter avec leurs patientes. CHEZ LA PLUPART DES FEMMES TRAITEES CONFORMEMENT A L’INDICATION APPROUVEE AU CANADA POUR LE TRAITEMENT DU CANCER DU SEIN, LES BIENFAITS DU TRAITEMENT PAR TEVA-TAMOXIFEN L’EMPORTENT SUR LES RISQUES. |
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4 Posologie et administration
4.1 Considérations posologiques
La durée du traitement par TEVA-TAMOXIFEN dépend de la réponse de la patiente. On doit poursuivre le traitement tant que la réponse est favorable.
En présence d’une progression évidente de la maladie, il faut arrêter le traitement. Toutefois, comme il peut arriver qu’une patiente présente une poussée locale de la maladie ou une intensification de la douleur osseuse peu de temps après le début du traitement par le citrate de tamoxifène, il est parfois difficile, pendant les quelques premières semaines de traitement, de déterminer si la maladie progresse, se stabilise ou répond au traitement continu (voir 8 Effets indésirables). D’après certaines données, il semble qu’il soit préférable de ne pas interrompre le traitement, dans la mesure du possible, avant un minimum de trois ou quatre semaines.
Lors des études cliniques, la durée médiane du traitement avant l’apparition d’une réponse objective certaine a été de deux mois. Cependant, environ 25 % des patientes qui ont finalement réagi au médicament ont dû être traitées pendant quatre mois ou plus avant que l’on puisse noter une réponse objective certaine.
4.2 Dose recommandée et ajustement posologique
La dose quotidienne recommandée de TEVA-TAMOXIFEN est de 20 mg à 40 mg, fractionnée en une ou deux prises. On doit toujours utiliser la plus faible dose efficace. On recommande un traitement d’au moins 5 ans pour un cancer de stade précoce. La durée optimale du traitement reste à déterminer.
Emploi chez les enfants : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’emploi de ce médicament chez les enfants.
4.4 Administration
TEVA-TAMOXIFEN ne doit être administré que par la voie orale.
4.5 Dose oubliée
Si la patiente oublie une dose, elle doit prendre la prochaine dose habituelle dès qu’elle s’aperçoit de son oubli. Il ne faut pas prendre deux doses en même temps.
5 Surdosage
Jusqu’à maintenant, aucun cas de surdosage aigu n’a été signalé. Les effets possibles d’un surdosage pourraient comprendre des bouffées de chaleur, des nausées et des vomissements et un saignement vaginal. Comme il n’existe pas de mesures thérapeutiques spécifiques connues en cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique.
Dans le cas d’ingestion accidentelle par un enfant, le lavage gastrique est recommandé.
Selon des observations rapportées dans la littérature médicale, l’administration d’une quantité de citrate de tamoxifène équivalant à plusieurs fois la dose standard peut entraîner un allongement de l’intervalle QT de l’ECG.
| Pour prendre connaissance des renseignements les plus récents sur les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou contactez Santé Canada au numéro sans frais 1-844-POISON-X (1-844-764-7669). |
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6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs et composition
| Voie d’administration | Forme pharmaceutique / Teneurs / Composition | Ingrédients non médicinaux |
|---|---|---|
| Orale | Comprimés pelliculés / 10 mg et 20 mg | Dioxyde de titane, glycolate d’amidon sodique, hydroxypropylméthycellulose, mannitol, polyéthylène glycol, |
| povidone, silice colloïdale et stéarate de magnésium |
Description
Comprimés pelliculés
10 mg : Comprimés blancs à blanc cassé, ronds, biconvexes, pelliculés, portant l’inscription gravée « N » au-dessus de « 10 » de part et d’autre de la rainure d’un côté, et uni de l’autre, contenant du citrate de tamoxifène équivalant à 10 mg de tamoxifène. Offerts en flacons de 60, de 100 ou de 250, ainsi qu’en boîtes de 6 plaquettes alvéolées de 10 comprimés chacune.
20 mg : Comprimés blancs à blanc cassé, ronds, biconvexes, pelliculés, portant l’inscription gravée « N » au-dessus de « 20 » de part et d’autre de la rainure d’un côté, et uni de l’autre, contenant du citrate de tamoxifène équivalant à 20 mg de tamoxifène. Offerts en flacons de 60 ou de 100 ainsi qu’en boîtes de 3 plaquettes alvéolées de 10 comprimés chacune.
7 Mises en garde et précautions
Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.
Généralités
TEVA-TAMOXIFEN (citrate de tamoxifène) ne doit être employé que dans les cas mentionnés dans la section 1 Indications.
Une réduction de l’efficacité du citrate de tamoxifène a été signalée avec l’emploi concomitant de certains antidépresseurs de la classe des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex. la paroxétine, un inhibiteur connu du CYP2D6) (voir 9 Interactions médicamenteuses).
Carcinogenèse et génotoxicité
Une hausse de la fréquence des tumeurs malignes utérines a été signalée en association avec le traitement par le citrate de tamoxifène. Le mécanisme sous-jacent en est inconnu, mais pourrait être lié aux effets œstrogéniques de TEVA-TAMOXIFEN. La plupart des malignités utérines observées en association avec le citrate de tamoxifène se classent parmi les adénocarcinomes de l’endomètre. Toutefois, de rares cas de sarcome utérin, y compris des tumeurs mullériennes mixtes malignes, ont aussi été signalés. Les sarcomes utérins sont généralement à un stade FIGO élevé (III/IV) lors du diagnostic, que l’on associe à un pronostic plus sombre et à une survie écourtée. Les sarcomes utérins ont été rapportés comme étant plus fréquents chez les personnes qui prennent le citrate de tamoxifène depuis longtemps (≥ 2 ans) par rapport à celles qui ne le prennent pas.
Une fréquence accrue du cancer de l’endomètre et du sarcome utérin (en grande partie des tumeurs mullériennes mixtes malignes) a été associée à un traitement par le citrate de tamoxifène. La fréquence et les caractéristiques de cette augmentation laissent croire que le mécanisme sous-jacent pourrait être lié aux propriétés œstrogéniques du citrate de tamoxifène. Toute patiente qui reçoit TEVA-TAMOXIFEN ou qui en a déjà reçu et qui présente des symptômes gynécologiques anormaux, en particulier un saignement vaginal, doit être examinée rapidement.
Les taux de fréquence des événements suivants ont été estimés à partir d’une étude clinique à long terme appelée essai NSABP P-1 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Breast Cancer Prevention). Dans cet essai clinique, les patientes à haut risque ont été randomisées pour recevoir soit le citrate de tamoxifène, soit un placebo, pour la prévention du cancer du sein. Les cas de malignité utérine ont été séparés en adénocarcinomes de l’endomètre et en sarcomes utérins. Le risque relatif à l’emploi du citrate de tamoxifène par rapport au placebo était de 3,1 pour le cancer de l’endomètre, de 4,0 pour le sarcome utérin, de 1,6 pour l’AVC, de 3,0 pour l’embolie pulmonaire et de 1,6 pour la thrombose veineuse profonde.
Des cas de carcinome hépatocellulaire ont été signalés chez des rats ayant reçu du citrate de tamoxifène lors d’une étude d’oncogénicité de deux ans (voir 16 Toxicologie non clinique). De plus, des cas de tumeurs gonadiques ont été observés lors d’études prolongées, chez des souris sous citrate de tamoxifène (voir 16 Toxicologie non clinique). La portée clinique de ces observations n’a pu être établie.
Un certain nombre de secondes tumeurs primitives, survenant ailleurs que dans l’endomètre ou l’autre sein, ont été signalées au cours d’essais cliniques après le traitement du cancer du sein par le citrate de tamoxifène. Aucune relation causale n’a été établie, et la signification clinique de ces observations demeure obscure.
Système cardiovasculaire
Une augmentation du risque d’AVC a été associée à l’administration du citrate de tamoxifène chez des patientes à haut risque sous traitement prophylactique du cancer du sein. L’emploi de TEVA-TAMOXIFEN pour la prévention du cancer du sein n’est pas une indication approuvée au Canada.
À la dose recommandée, TEVA-TAMOXIFEN peut prolonger l’intervalle QTc sur l’électrocardiogramme (ECG) des patientes ayant des risques sous-jacents de prolongation du QT ou des comorbidités cardiaques. Par conséquent, une surveillance de l’ECG et des électrolytes avant et pendant le traitement est recommandée chez ces patientes.
Conduite d’un véhicule et utilisation de machines
Il est peu probable que TEVA-TAMOXIFEN affaiblisse la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines. Toutefois, des cas de fatigue et d’asthénie ayant été signalés avec l’emploi du citrate de tamoxifène, les patientes qui conduisent ou utilisent des machines doivent demeurer prudents tant et aussi longtemps que ces symptômes persistent.
Système endocrinien et métabolisme
Comme dans le cas d’autres hormonothérapies additives (œstrogènes et androgènes), on a observé des cas d’hypercalcémie chez certaines patientes atteintes d’un cancer du sein et porteuses de métastases osseuses, et ce, quelques semaines après le début du traitement par le citrate de tamoxifène. Tout symptôme d’hypercalcémie doit être évalué sans délai. Des dosages périodiques du calcium sérique doivent être effectués au cours des premières semaines du traitement par le citrate de tamoxifène chez toute patiente porteuse de métastases osseuses. En cas d’hypercalcémie, il faut prendre les mesures appropriées et, si l’affection est grave, arrêter le traitement par TEVA-TAMOXIFEN.
Le premier examen de contrôle de la patiente doit avoir lieu moins d’un mois après le début du traitement. Par la suite, l’intervalle entre les examens de contrôle peut être de un à deux mois.
La douleur osseuse, le cas échéant, peut nécessiter l’emploi d’analgésiques.
Système sanguin et lymphatique
TEVA-TAMOXIFEN doit être employé avec prudence en présence de thrombocytopénie ou de leucopénie préexistantes. Des cas de diminution de la numération plaquettaire, chutant généralement à 80 000 – 90 000/mm3 et dans de rares cas plus bas encore, ont parfois été observés pendant le traitement par le citrate de tamoxifène. Cependant, aucune tendance à l’hémorragie n’a été rapportée, et le nombre de plaquettes s’est normalisé même avec la poursuite du traitement.
Des cas peu fréquents de leucopénie et/ou de thrombocytopénie, parfois en association avec de l’anémie, ont été signalés. Des cas de neutropénie, y compris d’agranulocytose, ont également été signalés en de rares occasions. On recommande d’effectuer des hémogrammes et des mesures de la numération plaquettaire périodiquement.
Une augmentation de la fréquence de thromboembolies, y compris la thrombose veineuse profonde et l’embolie pulmonaire, a été notée fréquemment lors de l’emploi du citrate de tamoxifène (voir 8 Effets indésirables). Lorsque le citrate de tamoxifène est administré en concomitance avec la chimiothérapie, la fréquence des effets thromboemboliques peut s’en trouver accrue (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Pour le traitement du cancer du sein, les risques et les bienfaits de TEVA-TAMOXIFEN doivent être considérés soigneusement chez les femmes ayant des antécédents d’événements thromboemboliques.
Étant donné que le citrate de tamoxifène a été associé à des taux accrus d'événements thromboemboliques, TEVA-TAMOXIFEN peut augmenter le risque de complications après une reconstruction mammaire microvasculaire. Une étude rétrospective a révélé que les femmes traitées par le citrate de tamoxifène dans les 28 jours précédant une reconstruction mammaire différée avaient un taux plus élevé de complications (21,5 %), y compris la perte totale du lambeau (3,9 %), que les femmes qui n'avaient pas reçu de citrate de tamoxifène dans les 28 jours précédant la chirurgie (15 % et 0,4 %, respectivement). En ce qui concerne les pertes totales du lambeau, 90 % d’entre elles étaient dues à une thrombose veineuse ou artérielle. Il convient d'envisager l'arrêt temporaire de l'administration du TEVA-TAMOXIFEN avant de procéder à une reconstruction mammaire microvasculaire différée après une évaluation minutieuse du rapport bienfaits-risques de chaque patiente.
L’administration concomitante de TEVA-TAMOXIFEN et d’anticoagulants coumariniques peut entraîner une augmentation importante de l’effet anticoagulant (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).
Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique
De fréquents cas de hausse de l’alanine aminotransférase (ALAT), de l’aspartate aminotransférase (ASAT) et de la gamma-glutamyltranspeptidase (GGT) ont été signalés lors du traitement par le citrate de tamoxifène. À l’occasion, de graves maladies hépatiques sont survenues, provoquant le décès de certaines patientes traitées par le tamoxifène. Les anomalies hépatiques rapportées incluaient la stéatose hépatique, la cholestase et l’hépatite, l’insuffisance hépatique, la cirrhose et des lésions hépatocellulaires (y compris la nécrose hépatique). Des cas de kystes hépatiques et de péliose hépatique ont également été signalés à l’occasion (voir 8 Effets indésirables). On recommande de surveiller les résultats des épreuves fonctionnelles hépatiques durant le traitement par TEVA-TAMOXIFEN.
Système immunitaire
Des réactions d’hypersensibilité, y compris des cas d’érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique, de vascularite cutanée, de pemphigoïde bulleuse et d’œdème de Quincke ont été signalés (voir 8 Effets indésirables).
Chez les patients ayant un œdème de Quincke héréditaire, TEVA-TAMOXIFEN pourrait provoquer ou exacerber les symptômes d’œdème de Quincke (voir 8 Effets indésirables).
Surveillance et épreuves de laboratoire
L’état des récepteurs des œstrogènes et de la progestérone devrait être déterminé en laboratoire à l’aide d’un test validé.
Il est recommandé d’effectuer une surveillance par ECG et de vérifier les électrolytes avant et durant le traitement chez les patientes présentant des risques sous-jacents d’allongement de l’intervalle QT et d’affections cardiaques concomitantes.
Il est recommandé de surveiller la santé osseuse globale durant le traitement par TEVA-TAMOXIFEN chez les femmes préménopausées.
Appareil locomoteur
De fréquents cas de myalgie ont été signalés chez des patientes recevant du citrate de tamoxifène. Dans ces cas, l’arrêt du traitement a entraîné la disparition des symptômes (voir 8 Effets indésirables).
Le citrate de tamoxifène pourrait réduire la densité minérale osseuse chez les femmes préménopausées. Il faut aviser les femmes préménopausées qui prennent TEVA-TAMOXIFEN des mesures à prendre pour préserver leur santé osseuse.
Fonction visuelle
Des cataractes ont aussi été signalées lors d’une étude d’oncogénicité de deux ans sur des rats. Depuis lors, il a été établi que la prise du citrate de tamoxifène est associée à une hausse de la fréquence de cataractes.
Les autres troubles visuels comprennent des cristaux rétiniens, de l’œdème maculaire, de la kératopathie et de rares cas de modifications de la cornée. On a signalé de rares cas de neuropathie et de névrite optiques chez des patientes prenant du tamoxifène et, dans un petit nombre de cas, la cécité est survenue (voir 8 Effets indésirables). Les patientes doivent êtres averties de consulter un médecin si elles ont un trouble visuel quelconque.
Santé reproductive
Des troubles de la fonction menstruelle, notamment des cas d’oligoménorrhée et d’aménorrhée, ont été observés dans une certaine proportion chez des patientes non ménopausées traitées par le citrate de tamoxifène pour un cancer du sein. Les données disponibles indiquent que le cycle menstruel s’est rétabli normalement après la fin du traitement chez les patientes qui ont été traitées au moyen du citrate de tamoxifène pour un cancer du sein de stade précoce pendant une période pouvant atteindre deux ans et qui ont manifesté des troubles de la fonction menstruelle au cours du traitement.
Fertilité
Il n’existe pas de données concernant l’effet de TEVA-TAMOXIFEN sur la fertilité humaine.
7.1 Cas particuliers
7.1.1 Grossesse
TEVA-TAMOXIFEN ne doit pas être administré durant la grossesse. Un petit nombre d’avortements spontanés, de malformations congénitales et de morts du fœtus ont été signalés chez des femmes ayant pris TEVA-TAMOXIFEN, mais aucune relation de cause à effet n’a été établie (voir 2 Contre-indications).
7.1.2 Allaitement
On ignore si le citrate de tamoxifène est excrété dans le lait maternel et en conséquence, on ne peut en recommander l’usage au cours de l’allaitement. La décision d’interrompre l’allaitement ou l’emploi de TEVA-TAMOXIFEN doit tenir compte de l’importance du médicament pour la mère.
7.1.3 Enfants
Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée à ce sujet ; par conséquent, aucune indication n’a été autorisée par Santé Canada chez les enfants et les adolescents.
8 Effets indésirables
8.1 Aperçu des effets indésirables
Les effets indésirables peuvent être classés en deux catégories, soit ceux qui sont dus à l’action pharmacologique du médicament, par exemple les bouffées de chaleur, l’écoulement vaginal, le prurit vulvaire, et ceux qui nécessitent un examen plus approfondi, par exemple le saignement vaginal (pour exclure la présence d’un cancer de l’endomètre) et la poussée tumorale (pour exclure une progression de la maladie). Certains effets secondaires peuvent également être considérés comme plus généraux, par exemple l’intolérance gastro-intestinale (incluant des événements tels que nausées, vomissements, constipation et diarrhée), les céphalées, la sensation de tête légère et, à l’occasion, la rétention aqueuse et l’alopécie. Lorsque de tels effets secondaires sont intenses, il peut être possible d’en venir à bout en réduisant simplement la dose (à l’intérieur de l’éventail posologique recommandé) sans pour autant perdre la maîtrise de la maladie.
8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques
Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que la fréquence des effets indésirables observée dans ces conditions ne reflète pas celle observée en pratique. Par conséquent, cette fréquence ne doit pas être comparée aux fréquences observées dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament.
Sauf indication contraire, les catégories de fréquence suivantes ont été calculées à partir du nombre d’événements indésirables signalés dans le groupe témoin d’une vaste étude de phase III au cours de laquelle 3094 patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein opérable ont été traitées pendant 5 ans par le citrate de tamoxifène et où le lien de causalité avec le médicament à l’étude selon l’investigateur n’a pas été pris en compte.
Tableau 2 Effets indésirables associés au citrate de tamoxifène**
| Fréquence | Classe de système ou d’organe (SOC) | Effet indésirable | |
|---|---|---|---|
Très fréquents (≥ 10 %) | Appareil digestif |
| |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
| ||
| Métabolisme et nutrition |
| ||
| Troubles psychiatriques | |||
| Fréquence | Classe de système ou d’organe (SOC) | Effet indésirable | |
|---|---|---|---|
| |||
| Appareil reproducteur et seins |
| ||
| Peau et tissu sous-cutané |
| ||
| Système vasculaire |
| ||
Fréquents (≥ 1 % et < 10 %) | Sang et système lymphatique |
| |
| Yeux |
| ||
| Système immunitaire |
| ||
| Constantes biologiques |
| ||
| Appareil locomoteur et tissu conjonctif |
| ||
| Néoplasmes bénins, malins et non précisés |
| ||
| Système nerveux |
| ||
| Appareil reproducteur et seins |
| ||
| Peau et tissu sous-cutané |
| ||
| Appareil digestif |
| ||
| Troubles hépatobiliaires |
| ||
| Fréquence | Classe de système ou d’organe (SOC) | Effet indésirable | |
|---|---|---|---|
| Termes SOC multiples |
| ||
* Les fréquences d’effets indésirables ne s’appliquent pas nécessairement aux femmes non ménopausées ou aux femmes traitées pour une maladie localement avancée ou métastatique.
a La fréquence exacte est inconnue, mais on sait que ces effets sont survenus chez ≤ 0,1 % des participantes à l’étude ATAC (A Randomized, Double-Blind Trial Comparing anastrozole to tamoxifen citrate).
Des éruptions cutanées et, souvent, des réactions d’hypersensibilité ont été signalées.
Des cas de cataractes et de rétinopathie associés à l’administration du citrate de tamoxifène ont souvent été signalés (voir 7 Mises en garde et précautions).
De fréquents cas de paresthésie (picotements, sensations de piqûre et engourdissement de la peau) ont été signalés chez les patientes recevant du citrate de tamoxifène.
Des données probantes indiquent une hausse de la fréquence et la survenue fréquente des événements cérébrovasculaires ischémiques et des thromboembolies, y compris des cas de thrombose veineuse profonde et d’embolie pulmonaire, pendant le traitement par le citrate de tamoxifène (voir 7 Mises en garde et précautions). Une fréquence accrue de thrombose microvasculaire a également été rapportée chez les femmes traitées par le citrate de tamoxifène qui subissaient une reconstruction mammaire microvasculaire différée (voir 7 Mises en garde et précautions).
Dans le cadre de la prévention, le traitement par le citrate de tamoxifène a été associé à une augmentation du risque d’AVC (voir 7 Mises en garde et précautions). Lorsque le citrate de tamoxifène est pris en association avec des agents cytotoxiques, le risque d’événements thromboemboliques augmente.
La myalgie a été fréquemment signalée chez les patientes traitées par le citrate de tamoxifène. Dans ces cas, l’arrêt du traitement a entraîné la disparition des symptômes. L’utilisation de certains agents hormonaux dans le traitement du cancer du sein a été associée à la myalgie. Dans les essais cliniques, des cas de myalgie ont été signalés chez des patientes ayant reçu du citrate de tamoxifène. La fréquence des cas de myalgie observée chez les patientes sous tamoxifène dans ces essais cliniques était semblable à celle observée avec un inhibiteur de l’aromatase réputé être associé à cet événement.
Une élévation des taux d’alanine aminotransférase (ALAT), d’aspartate aminotransférase (ASAT) et de gamma-glutamyltranspeptidase (GGT) a été signalée fréquemment au cours du traitement par le citrate de tamoxifène. À l’occasion, de graves maladies hépatiques sont survenues, provoquant le décès de certaines patientes traitées par le tamoxifène. Les anomalies hépatiques rapportées incluaient la stéatose hépatique.
Fatigue et asthénie ont été signalées très fréquemment chez les patientes recevant du citrate de tamoxifène.
8.3 Effets indésirables peu fréquents observés dans les essais cliniques
Tableau 3 ― Effets indésirables observés avec le citrate de tamoxifène*
| Fréquence | Appareil ou système | Effet indésirable |
|---|---|---|
Peu fréquents (≥ 0,1% - < 1 %) | Sang et système lymphatique |
|
| Yeux |
| |
| Appareil digestif |
| |
| Métabolisme et nutrition |
| |
| Néoplasmes bénins, malins et non précisés |
| |
| Système nerveux |
| |
| Fonctions respiratoire, thoracique et médiastinale |
| |
| Troubles hépatobiliaires |
| |
Rares (≥ 0,01% - 0,1 %) | Sang et système lymphatique |
|
| Yeux |
| |
| Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes) |
| |
| Appareil reproducteur et seins |
| |
| Système nerveux |
| |
| Troubles hépatobiliaires |
| |
| Peau et tissu sous-cutané |
|
| Fréquence | Appareil ou système | Effet indésirable |
|---|---|---|
| ||
| Troubles congénitaux, familiaux et héréditaires |
|
* Les fréquences d’effets indésirables ne s’appliquent pas nécessairement aux femmes non ménopausées ou aux femmes traitées pour une maladie localement avancée ou métastatique.
a La fréquence exacte est inconnue, mais on sait que ces effets sont survenus chez < 0,1 % des participantes à l’étude ATAC (A Randomized, Double-Blind Trial Comparing Anastrozole to Tamoxifen Citrate).
b L’événement n’a pas été observé dans d’autres études cliniques d’envergure. La fréquence a été calculée à l’aide de la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % pour l’estimation (basé sur 3/X, où X représente l’échantillon total de 13 357 patientes dans les études cliniques d’envergure). Le calcul est donc 3/13 357, ce qui correspond à la catégorie de fréquence « rare ».
De rares cas d’érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson, de vascularite cutanée, de pemphigoïde bulleuse et d’œdème de Quincke ont été signalés.
Une intensification de la douleur osseuse ou tumorale, ainsi qu’une poussée locale de la maladie ont également été notées. Elles sont parfois associées à une bonne réponse de la tumeur. Les patientes dont les tissus mous sont touchés peuvent constater l’apparition de nouvelles lésions ou encore la progression soudaine de l’étendue des lésions préexistantes, parfois accompagnées d’un érythème marqué sur les lésions ou en périphérie. La douleur osseuse ou la poussée de la maladie, quand elles se produisent, surviennent peu après le début du traitement par le citrate de tamoxifène et, en général, disparaissent rapidement. Fait peu courant, une hypercalcémie est survenue au début du traitement chez des patientes ayant des métastases osseuses (voir 7 Mises en garde et précautions).
Les troubles visuels comprennent des cristaux rétiniens, de l’œdème maculaire, de la kératopathie et de rares cas de modifications de la cornée. On a signalé de rares cas de neuropathie et de névrite optiques chez des patientes prenant du tamoxifène et, dans un petit nombre de cas, la cécité est survenue.
Une dysgueusie (perte ou altération du goût) a été peu fréquemment rapportée chez les patientes recevant du citrate de tamoxifène.
Des cas de diminution de la numération plaquettaire, chutant généralement à 80 000 à 90 000/mm3 et dans quelques cas plus bas encore, ont parfois été observés chez des patientes recevant du citrate de tamoxifène.
Des cas peu fréquents de leucopénie et/ou de thrombocytopénie, parfois en association avec de l’anémie, ont été signalés. Des cas de neutropénie, y compris d’agranulocytose, ont également été signalés en de rares occasions (voir 7 Mises en garde et précautions).
Les anomalies hépatiques signalées comprenaient, la cholestase et l’hépatite, l’insuffisance hépatique, la cirrhose et des lésions hépatocellulaires (y compris la nécrose hépatique). À l’occasion, des cas de kystes hépatiques et de péliose hépatique ont également été signalés.
Des cas peu fréquents de cancer de l’endomètre et de rares cas de sarcomes utérins (principalement des tumeurs mullériennes mixtes malignes) ont été signalés en association avec le traitement par le citrate de tamoxifène (voir 7 Mises en garde et précautions).
Un dégoût pour la nourriture a été observé de manière peu fréquente chez les patients recevant du citrate de tamoxifène.
De rares cas de lupus érythémateux cutané et de porphyrie cutanée tardive ont été observés chez des patientes recevant du citrate de tamoxifène. Dans ces cas, l’arrêt du traitement a entraîné la résolution des symptômes.
8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été signalés après l’approbation du citrate de tamoxifène :
Système immunitaire : Cas d’exacerbation de l’œdème de Quincke chez les patients ayant un œdème de Quincke héréditaire
Appareil locomoteur : Myalgie
Fonctions mentale et psychique : Dépression
Peau et tissu sous-cutané : Nécrolyse épidermique toxique
Des cas de rappel d’effets radiothérapeutiques ont été observés chez les patientes recevant du citrate de tamoxifène après la commercialisation du produit. Cette réaction est habituellement réversible à l’arrêt temporaire du traitement et la réinstauration de ce dernier pourrait entraîner une réaction plus bénigne. Dans la plupart des cas, le traitement par le citrate de tamoxifène a été poursuivi.
9 Interactions médicamenteuses
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses
On sait que la déméthylation, catalysée par les enzymes du CYP3A4, est en grande partie responsable du métabolisme du citrate de tamoxifène chez l’humain. Une interaction pharmacocinétique avec la rifampicine, inducteur du CYP3A4, comportant une réduction des taux plasmatiques de tamoxifène a été mentionnée dans la littérature médicale. On ne connaît pas la pertinence clinique de cette observation.
Dans la littérature médicale, on a signalé une interaction pharmacocinétique avec les inhibiteurs du CYP2D6, résultant en une réduction du taux plasmatique d’un métabolite actif du tamoxifène, le 4-N-hydroxy-desméthyltamoxifène (endoxifène). L’emploi à long terme d’inhibiteurs du CYP2D6 peut entraîner des concentrations plasmatiques réduites d’un métabolite actif (voir 7 Mises en garde et précautions).
9.3 Interactions médicament-comportement
L’interaction entre le citrate de tamoxifène et les risques comportementaux individuels (p. ex. tabagisme, consommation de cannabis et/ou consommation d’alcool) n’a pas fait l’objet d’études.
9.4 Interactions médicament-médicament
TEVA-TAMOXIFEN est un promédicament qui nécessite une activation métabolique par le CYP2D6. On note une faible activité du CYP 2D6 chez les patientes porteuses de certains allèles du CYP2D6 (c.-à-d. *4) ou à la suite de l’emploi à long terme d’inhibiteurs du CYP2D6 ; cette faible activité peut mener à des réductions persistantes des concentrations plasmatiques d’un métabolite actif du citrate de tamoxifène (endoxifène). On a signalé une efficacité réduite du citrate de tamoxifène lors de l’emploi concomitant de certains antidépresseurs de la classe des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex. la paroxétine, un inhibiteur connu du CYP2D6). Par conséquent, l’emploi concomitant et prolongé d’inhibiteurs du CYP2D6 pouvant nuire à l’efficacité du citrate de tamoxifène doit si possible être évité (voir 7 Mises en garde et précautions).
Les interactions listées ci-dessous sont basées soit sur des comptes rendus ou des études d’interactions médicamenteuses, soit sur des interactions potentielles en raison de l’ampleur et de la gravité prévues de l’interaction (c.-à-d. les interactions identifiées en tant que contre-indication).
L’utilisation concomitante du citrate de tamoxifène et d’anticoagulants coumariniques peut entraîner une augmentation importante de l’effet anticoagulant (voir 7 Mises en garde et précautions). En pareils cas, on recommande de surveiller de près le temps de Quick.
Lorsque le citrate de tamoxifène est utilisé en association avec des agents cytotoxiques, le risque d’événements thromboemboliques augmente (voir 7 Mises en garde et précautions).
L’emploi concomitant du citrate de tamoxifène et d’un inhibiteur de l’aromatase comme traitement adjuvant n’a pas démontré une efficacité supérieure comparativement au citrate de tamoxifène en monothérapie. Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein, une diminution de 27 % de la concentration plasmatique d’anastrozole est observée lorsque celui-ci est administré en concomitance avec du citrate de tamoxifène plutôt que seul. On ignore cependant la portée clinique de cette réduction.
9.5 Interactions médicament-aliments
On n’a pas établi d’interactions avec les aliments.
9.6 Interactions médicament-plantes médicinales
On n’a pas établi d’interactions avec les produits à base de plantes médicinales.
9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire
On n’a pas établi d’interactions avec les épreuves de laboratoire.
10 Pharmacologie clinique
10.1 Mode d’action
Le citrate de tamoxifène, l’ingrédient actif, est un agent non stéroïdien qui, lors de tests sur des animaux, a manifesté de puissantes propriétés anti-œstrogènes. Ses effets anti-œstrogènes tiennent au pouvoir qu’il a d’entrer en compétition avec les œstrogènes au niveau des sites de fixation dans des tissus cibles, comme le sein et l’utérus. Le citrate de tamoxifène inhibe l’induction du carcinome mammaire du rat par le diméthylbenzanthracène (DMBA) et entraîne la régression de tumeurs déjà provoquées par le DMBA. Dans ce type de cancer chez le rat, le citrate de tamoxifène semble exercer ses effets antitumoraux en se fixant aux récepteurs d’œstrogènes.
Dans des cytosols provenant d’adénocarcinomes utérins et mammaires ainsi que de l’endomètre humain, le citrate de tamoxifène entre en compétition avec l’œstradiol pour se fixer aux protéines réceptrices des œstrogènes.
10.2 Pharmacodynamie
On a montré, dans les cas de tumeurs mammaires avec récepteurs d’œstrogènes positifs ou inconnus chez la femme, qu’un traitement adjuvant avec du citrate de tamoxifène réduisait significativement la récidive du cancer et améliorait la survie à 10 ans ; l’effet est significativement meilleur après un traitement de cinq ans qu’après un traitement de un ou deux ans. Dans la majorité des cas, ces avantages ne semblent pas liés à l’âge, au statut ménopausique, à la dose de citrate de tamoxifène ni à la chimiothérapie additionnelle.
Lors de l’analyse d’échantillons prélevés d’une même tumeur et comparables du point de vue histologique, les résultats variaient parfois entre 0 et 300 fmol/mg de protéines, un écart considérable. De plus, le prélèvement, le transport et l’entreposage des échantillons peuvent avoir une influence sur la validité des dosages des récepteurs d’œstrogènes.
Le manque apparent de corrélation entre la présence de récepteurs d’œstrogènes et la réponse clinique peut également s’expliquer par les récentes données in vitro indiquant que les effets d’inhibition tumorale du citrate de tamoxifène n’interviennent pas tous au niveau des récepteurs d’œstrogènes. On a démontré que le citrate de tamoxifène a une faible affinité pour les récepteurs d’androgènes et agit sur un site de fixation distinct des récepteurs d’œstrogènes. On a également soulevé la possibilité que le citrate de tamoxifène gêne l’action des stéroïdes hormonaux sur la croissance des cellules, qu’il module l’action des hormones peptidiques au niveau de leurs récepteurs en agissant sur les membranes cellulaires, et qu’il inhibe la prostaglandine synthétase, ce qui lui donnerait le pouvoir de limiter la croissance tumorale. Il est reconnu que le citrate de tamoxifène a également des effets semblables à ceux des œstrogènes sur plusieurs composantes du corps, y compris l’endomètre, les os et les lipides sanguins.
10.3 Pharmacocinétique
Métabolisme
Des tests pharmacocinétiques préliminaires effectués chez des femmes recevant du citrate de tamoxifène radiomarqué ont montré que la plus grande partie de la radioactivité est excrétée lentement dans les fèces et qu’une faible proportion seulement apparaît dans l’urine. Le produit est excrété surtout sous forme de substances conjuguées. Environ 30 % du médicament se retrouve sous forme inchangée ou sous forme de métabolites hydroxylés. Après l’administration de doses orales uniques d’environ 0,3 mg/kg, la radioactivité totale dans le sang a atteint des valeurs maximales de 0,06 – 0,14 μg/mL 3 à 7 heures après l’administration. Il ne restait plus que 20 % – 30 % du médicament sous forme de citrate de tamoxifène. On a constaté une demi-vie initiale de 7 à 14 heures avec des pics secondaires au bout de 4 jours ou plus. Il semble que la persistance de la radioactivité dans le sang et l’excrétion fécale soient dues à la présence d’un cycle entéro-hépatique.
11 Conservation, stabilité et mise au rebut
Conserver TEVA-TAMOXIFEN à la température ambiante (15 °C à 30 °C) et à l’abri de la lumière.
Partie 2 : Renseignements scientifiques
13 Renseignements pharmaceutiques
Substance médicamenteuse
Nom propre : Citrate de tamoxifène
Nom chimique : 2-Hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate de (Z)-2-[4-(1,2-diphényl-1-butényl)phénoxy]-N,N-diméthyléthanamine (1:1)
Formule et masse moléculaires : C26H29NO • C6H8O7 ; 563,62 g/mol
Formule développée :
TEVA-TAMOXIFEN est l’isomère trans d’un dérivé du triphényléthylène.
Propriétés physicochimiques : Le citrate de tamoxifène est une fine poudre cristalline, blanche, essentiellement inodore, dont le point de fusion se situe entre 142,0 °C et 144,5 °C. Il est hygroscopique et photosensible.
14 Essais cliniques
14.1 Essais cliniques, par indication
Les données originales sur la base desquelles l’indication a été approuvée ne sont pas disponibles.
14.2 Études de biodisponibilité comparatives
Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de citrate de tamoxifène de 20 mg — TEVA-TAMOXIFEN (Teva Canada Limitée) et
NOLVADEX®-D (Zeneca Pharma Inc.) — obtenus dans le cadre d’une étude de biodisponibilité croisée à deux variables indépendantes dans laquelle 10 adultes de sexe masculin, à jeun et en bonne santé, ont reçu une dose unique de 20 mg du médicament et du produit de référence après répartition aléatoire. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau suivant.
Résumé des données de biodisponibilité comparative
Tamoxifène (1 × 20 mg) Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (% CV) | ||||
|---|---|---|---|---|
| Paramètre | Produit testé1 | Produit de référence2 | Rapport (%) des moyennes géométriques | Intervalle de confiance à 90 % |
ASCT (ng•/mL) | 2141,52 (35) | 2243,28 (28) | ||
Cmax (ng/mL) | 32,67 (32) | 32,99 (20) | ||
| tmax3 (h) | 5,52 (8,7) | 5,28 (13) | ||
1 Comprimés TEVA-TAMOXIFEN (citrate de tamoxifène) de 20 mg, Teva Canada Ltée. 2 Comprimés NOLVADEX®-D (citrate de tamoxifène) de 20 mg, Zeneca Pharma Inc., Canada 3 Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement. | ||||
Une autre étude sur la biodisponibilité, en deux groupes parallèles, à dose unique, a été effectuée pour comparer les comprimés TEVA-TAMOXIFEN de 20 mg (Teva Canada Ltée) avec ceux de NOLVADEX®-D de 20 mg (Zeneca Pharma Inc.). Au total, 69 hommes volontaires en bonne santé et à jeun ont aléatoirement été répartis en deux groupes ; ils ont tous terminé l’étude en deux groupes parallèles, à répartition aléatoire. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau suivant.
Résumé des données de biodisponibilité comparative
Tamoxifène (1 × 20 mg) Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (% CV) | ||||
| Paramètre | Produit testé1 | Produit de référence2 | Rapport (%) des moyennes géométriques | Intervalle de confiance à 90 % |
ASC0-72h (ng•h/mL) | 763,4 782,1 (22) | 819,7 846,9 (27) | 93,1 | 84,5 – 102,6 |
ASCI (ng•h/mL) | 2154,1 2251,0 (30) | 2327,4 2458,9 (34) | 93 | |
Cmax (ng/mL) | 27,31 28,10 (26) | 29,48 30,36 (25) | 92,7 | 84,1 – 102,1 |
| tmax3 (h) | 5,2 (34) | 5,0 (26) | ||
| t½ 3 (h) | 180,0 (27) | 177,3 (30) | ||
1 Comprimés TEVA-TAMOXIFEN (citrate de tamoxifène) de 20 mg, Teva Canada Ltée. 2 Comprimés NOLVADEX®-D (citrate de tamoxifène) de 20 mg, Zeneca Pharma Inc., Canada 3 Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement. | ||||
16 Toxicologie non clinique
Toxicologie générale
Toxicité aiguë
Le citrate de tamoxifène a manifesté une faible toxicité aiguë chez toutes les espèces animales étudiées, soit la souris, le rat, le lapin et le marmouset. La DL50 orale aiguë est supérieure à 1 g/kg chez tous ces animaux.
Études sur la toxicité de doses multiples
On a effectué des études de toxicité chronique sur des rats, des chiens et des marmousets. Dans l’étude de trois mois chez les rats, le citrate de tamoxifène a été administré à des doses quotidiennes de 2, 20 et 100 mg/kg, sous forme d’un mélange contenant approximativement 10 % de l’isomère cis correspondant, lequel est un œstrogène. Les changements observés ont été une diminution du poids des ovaires, des testicules, des vésicules séminales et de la prostate ventrale, par rapport au poids du corps. On a également noté une diminution du nombre de kystes du corps jaune et de kystes folliculaires, ainsi qu’une réduction de la taille de l’utérus.
Sur l’endomètre de toutes les rates traitées, on a noté une absence totale de glandes, l’épithélium consistant en une seule couche de cellules cylindriques comportant de petites aires d’aplatissement et une métaplasie squameuse occasionnelle. Le stroma endométrial était quelque peu condensé, ce qui lui donnait un aspect plus fibreux.
Chez les rats traités à doses élevées, la maturation des spermatozoïdes a cessé et on a pu voir des cellules nécrosées dispersées dans l’épithélium séminifère. On a noté des changements semblables, mais à un degré moindre, chez les rats ayant reçu une dose intermédiaire. Dans les testicules des rats ayant reçu de faibles doses, on a observé une réduction du nombre de spermatocytes et une atrophie de certains tubes séminifères.
Un certain nombre de rats traités ont présenté un léger épaississement de l’épithélium thyroïdien et, chez tous, on pouvait observer une mince zone de congestion et d’œdème du cortex surrénal.
Dans une étude de six mois, on a administré à des rats des doses orales de citrate de tamoxifène de 0,05 mg, 0,8 mg, 2,4 mg, 4,8 mg et 9,6 mg/kg. Des changements produits par le citrate de tamoxifène ont été principalement observés chez les rats ayant reçu des doses de 2,4, 4,8 et 9,6 mg/kg. Les organes reproducteurs de ces animaux ont présenté une atrophie grave qui s’accentuait avec la dose (de 2,4 à 9,6 mg/kg). Les concentrations sériques de phosphatase alcaline et de sodium ont monté, tandis que les taux d’alanine aminotransférase, d’aspartate aminotransférase et d’albumine ont baissé.
Le foie n’a présenté aucun changement histologique appréciable.
Des chiens traités pendant trois mois ont reçu des doses de 1, de 10 et de 50 mg/kg par voie orale. On a utilisé le même mélange cis-trans que pour l’étude de trois mois chez le rat. Chez les chiens mâles de tous les groupes de traitement, on a noté une diminution du poids des testicules et de l’hypophyse. Chez les chiennes, on a constaté une augmentation du poids de l’utérus. L’examen histologique a révélé ce qui suit :
Une atrophie des testicules chez tous les chiens traités. L’épithélium de la plupart des tubes séminifères ne comprenait qu’une couche de spermatogonies et de cellules de Sertoli. Il y avait augmentation considérable du stroma fibreux entourant les tubes séminifères à cause de la condensation de tissu interstitiel normal résultant de l’atrophie. On attribue ce changement à l’effet « œstrogénique » du mélange cis-trans.
Les ovaires des chiennes traitées présentaient des nombres réduits de follicules, un arrêt de l’ovulation et une hyperplasie de l’épithélium germinatif. Ce dernier changement constitue une amplification des phénomènes physiologiques du métœstrus. Ces changements étaient moins marqués chez les chiennes soumises à des doses plus faibles.
L’utérus de toutes les femelles traitées était atteint de métaplasie squameuse de l’endomètre accompagnée d’endométrite grave. Le myomètre montrait une séparation du faisceau musculaire par du tissu conjonctif fortement œdémateux, de sorte que le muscle paraissait réduit. Cependant, il est peu probable qu’il y ait eu modification de la masse musculaire globale.
Le foie de trois mâles et d’une femelle du groupe traité à la dose la plus élevée présentait des bouchons de bile dans les canalicules biliaires et des pigments dans les cellules de Kupffer. Le foie était normal sauf qu’on notait un léger amincissement des travées de Remak. Ces constatations recoupent l’observation biochimique d’une hausse de la phosphatase alcaline sérique. Il faut se rappeler que la dose utilisée dans ce cas était de 500 fois supérieure à celle qui est nécessaire pour empêcher l’implantation chez le chien. L’état de tous les autres organes était normal.
Une étude de six mois a permis d’évaluer les effets de l’administration répétée de citrate de tamoxifène chez le marmouset auquel on a administré par voie orale des doses de 0,8, 4,0 et 8,0 mg/kg. Le seul effet pathologique significatif relié au traitement a été la formation de follicules kystiques dans les ovaires des femelles du groupe ayant reçu 8,0 mg/kg.
Génotoxicité
Le citrate de tamoxifène a présenté des effets génotoxiques au cours de certains essais in vitro et d’essais de génotoxicité in vivo chez des rongeurs.
Carcinogénicité
Dans le cadre d’une étude de carcinogénicité de deux ans, on a administré du citrate de tamoxifène par gavage à des rats à raison de 5, 20 et 35 mg/kg (toutes ces doses représentent des multiples élevés des doses recommandées chez l’humain, soit 20 à 40 mg/jour). On a signalé la présence d’hépatomes à toutes les doses. La fréquence de ces tumeurs était toutefois plus élevée chez les rats qui ont reçu des doses de 20 ou de 35 mg/kg/jour (69 %) que chez ceux qui ont reçu 5 mg/kg/jour (14 %). En outre, il semble y avoir une hausse de la fréquence des cataractes reliée à la dose.
Les études comparatives entre le citrate de tamoxifène et les œstrogènes classiques chez la souris ont révélé que l’activité œstrogénique du tamoxifène provoquait des tumeurs gonadiques. On a commencé par une étude de 15 mois au cours de laquelle le mélange cis-trans décrit ci-dessus a été administré par voie orale à des doses de 5 et de 50 mg/kg par jour. Puis, on a fait une étude de 13 mois où on a comparé les formes pures cis et trans avec le mélange cis-trans, à une dose de 20 mg/kg et avec le stilbœstrol et l’éthinylœstradiol. Au cours d’une autre étude subséquente de 14 mois, on a administré une dose quotidienne de 0,1 mg/kg dans le but de comparer les effets de faibles doses des formes cis, trans et cis-trans et du mélange de citrate de tamoxifène avec le stilbœstrol et l’éthinylœstradiol. On a constaté la présence de tumeurs des cellules interstitielles des testicules et de tumeurs de la granulosa des ovaires attribuables au produit. Après six mois de traitement, les souris ont subi une déformation rachidienne avec cyphose. La lésion était caractérisée par une élongation des vertèbres. De plus, il y avait opacification des os longs causée par l’ossification de la cavité médullaire. Quelques-uns de ces effets peuvent être attribués à l’activité œstrogénique ; d’autres sont de cause inconnue et ne se sont pas produits lorsqu’on a administré des doses plus faibles.
Mutagénicité
Une série d’études sur le pouvoir mutagène in vitro et in vivo indique que le citrate de tamoxifène n’est pas mutagène.
Toxicologie relative à la reproduction et au développement
Des études de toxicité sur la reproduction effectuées chez les rats, les lapins et les singes n’ont montré aucun potentiel tératogène.
Chez des modèles de rongeurs où on a étudié le développement fœtal du système reproducteur, le tamoxifène a été associé à des changements semblables à ceux causés par l’œstradiol, l’éthinylœstradiol, le clomifène et le diéthylstilbœstrol (DES). Bien que la pertinence clinique de ces changements n’ait pas été établie, quelques-uns d’entre eux, particulièrement l’adénose vaginale, sont semblables à ceux qui ont été observés chez des jeunes femmes exposées au DES in utero et qui ont une chance sur 1000 de présenter un adénocarcinome à cellules claires du vagin ou du col de l’utérus. Un petit nombre de femmes enceintes ont été exposées au citrate de tamoxifène. Aucun rapport n’a signalé qu’une telle exposition causait une adénose vaginale ou un adénocarcinome à cellules claires du vagin ou du col de l’utérus subséquents chez des jeunes femmes exposées in utero au citrate de tamoxifène.
On a entrepris des études de tératogénicité chez des rats et des lapins. Cependant, comme le citrate de tamoxifène arrête les implantations, certaines difficultés ont été éprouvées au cours de ces travaux. Chez les rates, on a utilisé une dose de 0,02 à 4,0 mg/kg par voie orale et, chez les lapines, une dose de 0,01 à 2,0 mg/kg (mélangée à la nourriture). La seule anomalie décelable due au produit a été constatée chez les rats et consistait en une difformité réversible des côtes dont l’incidence, dans certaines conditions, pouvait atteindre 50 %. Il semble qu’il s’agisse d’un trouble mécanique dû à un défaut de croissance utérine attribuable à la propriété anti-œstrogènes du produit.
Toxicologie particulière
On a effectué une autre étude de deux mois sur les rats afin de comparer l’action du tamoxifène avec celle de l’isomère cis pur et celle de l’isomère trans pur, à une dose de 20 mg/kg par voie orale. Dans tous les groupes traités, les changements produits au niveau des tissus des organes reproducteurs étaient semblables à ceux qui ont été énumérés précédemment, mais on n’a noté des lésions des surrénales et de la thyroïde que chez les rats ayant reçu l’isomère cis.
On a pratiqué un test de réversibilité sur des rates auxquelles on a administré du citrate de tamoxifène à des doses quotidiennes de 0,5 et de 2,0 mg/kg par voie orale pendant trois mois.
Chez le tiers de ces rates, on a cessé l’administration du médicament pendant trois mois additionnels. Après les trois mois de traitement, on a observé des changements dans les ovaires et l’utérus semblables à ceux qu’on a décrits plus haut. Ces changements n’apparaissaient pas chez les rates non traitées avec du citrate de tamoxifène pendant les trois mois additionnels.
On a effectué sur des chiennes une étude de réversibilité au cours de laquelle on a comparé le citrate de tamoxifène avec le stilbœstrol et le clomifène. On a administré du citrate de tamoxifène à une dose quotidienne de 0,1 mg/kg pendant trois mois, puis on a suspendu le traitement chez un animal sur quatre pendant un autre mois pour les besoins de l’épreuve de réversibilité.
Il y avait absence de métaplasie squameuse dans les utérus des chiennes traitées au citrate de tamoxifène. On a noté une diminution du collagène dans le myomètre ainsi qu’une fragmentation des faisceaux. Une zone œdémateuse séparait les faisceaux musculaires. L’arrêt du traitement au citrate de tamoxifène a entraîné un effet semblable à un léger changement œstrogénique, avec augmentation du collagène dans les faisceaux épais. Dans les ovaires, on a remarqué un arrêt de l’ovulation et une légère hyperplasie de l’épithélium germinatif.
On a effectué une série de trois tests pour évaluer la toxicité oculaire du citrate de tamoxifène comparativement à celle de produits de structure chimique similaire entraînant des lésions oculaires, tels le clomifène et le triparanol. Dans les deux premiers tests, des rates ont été accouplées et traitées au citrate de tamoxifène, au clomifène ou au clomifène B, le 11e jour. On a ensuite fait l’examen histologique des yeux des fœtus, en plus de l’évaluation des changements survenus dans l’utérus et dans le fœtus. Lors de la troisième expérience, on a administré du clomifène le 11e jour de la gestation et retiré les fœtus par césarienne le 22e jour. Les petits ont immédiatement été confiés à des animaux-témoins jusqu’à la période de sevrage, puis on les a sacrifiés et examinés pour vérifier s’ils avaient des cataractes. Les résultats des deux premiers tests n’ont indiqué aucune augmentation importante de la mortalité embryonnaire ou fœtale dans les groupes traités. On a remarqué de l’hydramnios chez les rates traitées ainsi qu’une hausse du poids du placenta et une baisse du poids de l’utérus. On a constaté des cataractes chez les fœtus dans le cas du clomifène et du clomifène B, mais non dans le cas du citrate de tamoxifène. Chez les nouveau-nés du troisième groupe mis en nourrice, la fréquence des cataractes causées par le clomifène était de 9,5 %.
Effets anti-œstrogènes
Dans les espèces où le citrate de tamoxifène exerce une activité anti-œstrogènes, cette propriété se manifeste de diverses façons. Ainsi, chez les rates castrées, on peut empêcher la kératinisation du vagin qu’entraîne l’injection sous-cutanée quotidienne d’œstradiol par l’administration orale concomitante de citrate de tamoxifène et on peut, de la même manière, inhiber l’effet utérotrophique des œstrogènes chez les jeunes rates.
Chez les rates également, le citrate de tamoxifène peut mettre fin à un début de grossesse en empêchant l’implantation des blastocystes. On sait que, chez ces animaux, les œstrogènes sécrétés par les ovaires le quatrième jour de la gestation amorcent l’implantation le cinquième jour. Il a été prouvé qu’à la dose la plus faible permettant d’empêcher l’implantation, le citrate de tamoxifène exerce une activité anti-œstrogènes. Chez les rates normales dont les cycles œstraux sont réguliers, on peut retarder l’ovulation par l’administration d’une seule dose de citrate de tamoxifène le jour du diœstrus ou le jour précédent. Chez la rate (et autres espèces à ovulation spontanée), il semble que la libération, au moment de l’ovulation, de l’hormone lutéinisante par l’hypophyse soit « déclenchée » par l’action des œstrogènes sur l’hypothalamus et/ou l’hypophyse. La sécrétion d’œstrogènes par les ovaires atteint un maximum avant cette libération de l’hormone lutéinisante. L’effet inhibiteur du citrate de tamoxifène sur l’ovulation est attribué à son intervention dans la rétroaction des œstrogènes au niveau hypothalamique ou hypophysaire.
Chez le macaque à queue de cochon (M. nemestrina), l’action anti-œstrogène du citrate de tamoxifène est mise en évidence par la réponse de la région périnéale (« peau sexuelle ») aux œstrogènes. Les femelles adultes de cette espèce sont menstruées régulièrement à des intervalles d’environ 28 jours. Au cours de la phase folliculinique du cycle, il se forme un gonflement œdémateux de la « peau sexuelle », lequel se résorbe au moment prévu pour l’ovulation en moins de temps qu’il n’a fallu pour se former. Ce gonflement est dû aux œstrogènes endogènes et ne se rencontre pas chez les animaux ovariectomisés, à moins qu’on ne leur administre des œstrogènes. Chez le macaque femelle à queue de cochon ovariectomisé, l’administration quotidienne de fortes doses de citrate de tamoxifène n’a pas provoqué ce gonflement de la « peau sexuelle ». Par ailleurs, le gonflement provoqué par l’injection quotidienne d’œstradiol a été presque complètement inhibé par l’administration concomitante de faibles doses de citrate de tamoxifène par voie orale.
Bien que la propriété du citrate de tamoxifène (mise en évidence chez les guenons et les rates castrées) d’inhiber la réponse aux œstrogènes suffise à expliquer les effets mentionnés ci-dessus chez les animaux non castrés de ces espèces, on ne peut encore exclure la possibilité que le tamoxifène inhibe également la production endogène d’œstrogènes.
À des doses très élevées, le citrate de tamoxifène entraîne chez les rates castrées une certaine augmentation du poids de l’utérus et une kératinisation partielle du vagin, ce qui indique qu’il exerce une certaine activité œstrogénique. Dans une autre espèce, la souris, il joue un rôle œstrogénique, sans aucune activité anti-œstrogènes démontrable, quelle que soit la dose.
17 Monographie ayant servi de référence
- 1. NOLVADEX® - D (comprimés, 20 mg), no de contrôle : 299438, monographie de produit, AstraZeneca Canada Inc. (2025-11-05).