Tiazac Xc : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

1. 2.

   CONTRE-INDICATIONS 2022-12

   TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .......................................... 2

TABLEAU DES MATIÈRES ....................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........................ 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................. 4

1.1 Enfants ............................................................................................................ 4

1.2 Personnes âgées ............................................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS................................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques .......................................................................... 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................ 5

4.4 Administration ................................................................................................. 6

4.5 Dose oubliée ................................................................................................... 6

5 SURDOSAGE ................................................................................................................. 6

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 8

7.1 Populations particulières ............................................................................... 10

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................ 10

7.1.2 Allaitement ..................................................................................................... 10

7.1.3 Enfants .......................................................................................................... 10

7.1.4 Personnes âgées ........................................................................................... 10

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................. 11

8.1 Aperçu des effets indésirables....................................................................... 11

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques ................................ 11

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques ... 12

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché ................................ 13 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ...................................................................... 14

9.1 Interactions médicamenteuses graves .......................................................... 14

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ................................................... 14

9.3 Interactions médicament-comportement ........................................................ 15

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................... 15

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................... 23

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ................................................... 23

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ................................................ 23

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 23

10.1 Mode d’action ................................................................................................ 23

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................ 24

10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................ 26

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ......................................................... 28

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ......................................................................... 29

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 29

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 30

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude ........... 30

14.2 Études comparatives de biodisponibilité ........................................................ 31

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 32

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ........................................ 37

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

• Hypertension essentielle

  TIAZAC XC (chlorhydrate de diltiazem en comprimés à libération prolongée) est indiqué pour le traitement de l’hypertension artérielle essentielle légère à modérée. L’innocuité de l’administration concomitante de TIAZAC XC et d’autres antihypertenseurs n’a pas été établie.

• Angine chronique stable

  Pour le traitement de l’angine chronique stable (angine de poitrine associée à l’effort) sans manifestation de vasospasme chez les patients qui restent symptomatiques en dépit de doses adéquates de bêta-bloquants et/ou de dérivés nitrés organiques, ou qui ne peuvent tolérer ces agents (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Association avec les bêta-bloquants).

  TIAZAC XC peut être essayé en association avec des bêta-bloquants chez les patients présentant une angine chronique stable et dont la fonction ventriculaire est normale. Quand on instaure un tel traitement d’association, il faut surveiller les patients de près (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Association avec les bêta-bloquants).

  Comme l’innocuité et l’efficacité de TIAZAC XC dans le traitement de l’angine instable ou vasospastique n’ont pas été démontrées, son utilisation dans ces indications n’est pas recommandée.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : L’administration du diltiazem aux personnes âgées (65 ans et plus) requiert la prudence (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

TIAZAC XC est contre-indiqué chez :

• les patients atteints de la maladie du sinus, sauf en présence d’un stimulateur ventriculaire cardiaque;
• les patients présentant un bloc AV du 2e ou du 3e degré;
• les patients avec une hypersensibilité connue au diltiazem ou aux excipients;

• les patients atteints d’une hypotension grave (tension artérielle systolique inférieure à 90 mm

  Hg);

• les patients avec bradycardie sévère (plus bas que 40 battements par minutes) ;
• les patients ayant subi un infarctus du myocarde et qui présentent une insuffisance ventriculaire gauche se manifestant par une congestion pulmonaire;
• les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer (voir 7.1.1. Femmes enceintes);
• Durant l’allaitement;
• en cas d’utilisation concomitante d’une perfusion de dantrolène (voir 9.4 Interactions médicament-médicament);
• en cas d’utilisation concomitante d’ivabradine (voir 9.4 Interactions médicament- médicament);
• en cas d’utilisation concomitante de mésylate de lomitapide, cela peut amener une augmentation de concentration de mésylate de lomitapide due à l’inhibition de CYP3A4 (voir 9.4 Interactions médicament-médicament);

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Le système de libération prolongée du TIAZAC XC (chlorhydrate de diltiazem) est conçu pour avoir son effet antihypertenseur maximal le matin lorsqu’il est pris au coucher. TIAZAC XC devrait donc être administré une fois par jour au coucher. TIAZAC XC peut être pris avec ou sans aliments, mais il devrait toujours être pris de la même manière.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Hypertension artérielle

En monothérapie, la dose initiale habituelle pour l’hypertension est de 180 à 240 mg une fois par jour. L’effet antihypertenseur maximal s’observe généralement après 2 à 4 semaines de traitement; des ajustements posologiques doivent donc être effectués en conséquence.

La dose maximale est de 360 mg par jour et ne devrait pas être dépassée. Il se peut qu’on doive ajuster la dose de TIAZAC XC ou celle des antihypertenseurs concomitants quand on ajoute un produit à un autre (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Association avec les bêta-bloquants).

Angine de poitrine

On devrait déterminer la posologie selon la réponse du patient. Le traitement devrait débuter à une dose de 180 mg une fois par jour que l’on peut augmenter à intervalles de 7 à 14 jours si on n’obtient pas une réponse satisfaisante. On n’obtient pas nécessairement un effet anti- angineux plus marqué à des doses plus élevées. La dose maximale est de 360 mg une fois par jour. TIAZAC XC peut être associé sans danger aux dérivés nitrés à courte ou longue durée d’action.

Les patients peuvent prendre de la nitroglycérine sublinguale au besoin afin de prévenir des attaques angineuses aiguës durant le traitement au TIAZAC XC.

Posologique chez les enfants (< 18 ans) :

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

Posologique chez les personnes âgées (> 65 ans) :

Des évidences provenant d’études cliniques et d’expérience suggèrent que l’utilisation dans la population gériatrique est associée à des différences d’innocuité ou d’efficacité.

La pharmacocinétique du diltiazem pour les personnes âgées n’est pas encore bien élucidée. Les données préliminaires suggèrent de diminuer la dose dans cette population (voir 7 MISES EN GARDES ET PRÉCAUTIONS, 7.1.4 Personnes âgées).

Certains résultats sont disponibles concernant le dosage pour les patients avec insuffisance rénale ou fonction hépatique. Si le diltiazem doit être utilisé, le dosage doit être ajusté prudemment et l’ajustement doit être graduel dépendant de la tolérance et de la réponse du patient (voir 7 MISES EN GARDES ET PRÉCAUTIONS, 7.1.4 Personnes âgées).

4.4 Administration

TIAZAC XC ne doit pas être croqué ni écrasé.

4.5 Dose oubliée

Si vous avez manqué une dose, prenez-la dès que possible. Cependant, si le temps de prendre votre prochaine dose est pratiquement venu, ne prenez pas la dose oubliée et prenez seulement la prochaine dose prévue à l’horaire. Ne prenez pas deux doses en même temps.

5 SURDOSAGE

Le surdosage au diltiazem entraîne une toxicité cardiovasculaire et systémique et peut être fatal. L’ingestion de la préparation à libération contrôlée comme TIAZAC XC peut retarder l’apparition des effets toxiques. Les effets observés après surdosage par le diltiazem comprenaient : hypotension prononcée pouvant mener au collapsus, lésion rénale, bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique, arrêt sinusal, trouble de conduction auriculo- ventriculaire, et arrêt cardiaque. L’état mental des patients présentant une hypotension est rarement affecté bien qu’ils puissent être somnolents ou comateux. Une hypoxie pourrait être causée par une lésion pulmonaire non cardiogénique résultant d’une vasodilatation précapillaire. Des troubles de la motilité intestinale peuvent causer un iléus. Les patients sont souvent hyperglycémiques en raison de problèmes dans la libération de l’insuline. Des décès peuvent survenir suite à un surdosage important et chez les patients souffrant de cardiopathies concomitantes ou ayant ingéré conjointement d’autres substances cardiotoxiques.

Les patients présentant des symptômes graves d’empoisonnement au diltiazem devraient recevoir de l’oxygène et être stabilisés de façon conventionnelle tout en s’assurant de maintenir le fonctionnement des voies aériennes et de rétablir la circulation. On devrait faire un électrocardiogramme et une analyse sanguine de routine incluant les électrolytes, le glucose et la détection usuelle de substances concomitantes.

Le vomissement provoqué est contre-indiqué. Les patients se présentant dans l’heure qui suit une surdose importante au diltiazem devraient recevoir un lavage d’estomac, suivi de charbon activé. Le lavage n’est pas indiqué chez les patients qui arrivent tard. On pourrait considérer une irrigation intestinale totale chez les patients ayant ingéré une forte dose de diltiazem à libération prolongée. Dans le cas d’un surdosage ou d’une réponse exagérée, on devra utiliser des mesures de soutien appropriées, accompagnées d’un lavage gastrique.

Les mesures suivantes peuvent être envisagées:

Bradycardie

L’administration d’atropine et de soluté intraveineux pourrait suffire dans les cas de surdosage léger.

Bloc AV de degré élevé

Même traitement que pour la bradycardie. Un bloc AV du 3e degré persistant doit être traité par stimulation cardiaque

Insuffisance cardiaque

Administrer des agents inotropes (isoprotérénol, dopamine ou dobutamine) et des diurétiques.

Hypotension

Les sels de calcium par voie intraveineuse (devraient être évités chez les patients qui ont également pris de la digoxine). On peut utiliser les catécholamines vasopressives pour améliorer la contractilité cardiaque (adrénaline, dopamine, dobutamine, isoprotérénol) ou le tonus vasculaire (noradrénaline, adrénaline, dopamine). Des doses élevées d’insuline administrées avec du glucose ou du glucagon pourraient être efficaces chez les patients qui ne répondent pas aux catécholamines.

Les bloqueurs de canaux calciques à libération prolongée peuvent retarder l’apparition des effets toxiques et, lorsqu’ils se manifestent, ces effets toxiques peuvent durer plusieurs jours. Les patients qui présentent des symptômes suite à l’ingestion de TIAZAC XC devraient être traités et suivis jusqu’à ce que tous les symptômes de toxicité aient disparu. Les patients qui ne présentent aucun symptôme et dont les signes vitaux sont normaux durant une période d’observation de 24 heures peuvent quitter l’hôpital.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région. Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-

844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Les comprimés de TIAZAC XC (chlorhydrate de diltiazem) à libération prolongée sont disponibles dans les teneurs suivantes. Chaque comprimé pelliculé blanc est marqué en creux d’un « B » sur un côté et de la teneur sur l’autre.

• TIAZAC XC dosés à 120 mg sont offerts en flacons de 90 comprimés.
• TIAZAC XC dosés à 180 mg sont offerts en flacons de 90 comprimés.
• TIAZAC XC dosés à 240 mg sont offerts en flacons de 90 comprimés.
• TIAZAC XC dosés à 300 mg sont offerts en flacons de 90 comprimés.
• TIAZAC XC dosés à 360 mg sont offerts en flacons de 90 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Cardiovasculaire

Conduction cardiaque

TIAZAC XC (chlorhydrate de diltiazem) prolonge les périodes réfractaires du nœud AV, sans toutefois augmenter de façon significative le temps de récupération du nœud sinusal, sauf chez les patients souffrant de la maladie du sinus. Cet effet peut, dans de rares cas, entraîner une fréquence cardiaque anormalement lente (surtout chez les patients atteints de la maladie du sinus) ou un bloc AV du 2e ou du 3e degré (13 sur 3007 patients, ou 0,43 %). L’administration concomitante de diltiazem et de bêta- bloquants ou de dérivés digitaliques peut entraîner des effets additifs sur la conduction cardiaque.

Insuffisance cardiaque congestive

En raison de son effet inotrope négatif in vitro et de son action sur la conduction cardiaque, le diltiazem doit s’employer avec précaution et sous étroite surveillance médicale dans les cas d’insuffisance cardiaque (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients utilisant du diltiazem à des doses thérapeutiques. Les patients plus à risque semblent avoir une fonction ventriculaire gauche réduite, une bradycardie sévère ou une hypotension sévère.

Avant l'anesthésie générale, l'anesthésiste doit être informé de la poursuite du traitement par le diltiazem. La dépression de la contractilité cardiaque, de la conductivité et de l'automaticité, ainsi que la dilatation vasculaire associée aux anesthésiques, les anesthésiques peuvent être potentialisées par les inhibiteurs calciques

Les patients présentant une fraction d’éjection réduite après un infarctus sont particulièrement à risque de souffrir d’insuffisance cardiaque suite à un traitement au diltiazem. On doit donc éviter d’administrer le diltiazem chez les patients présentant une fraction d’éjection considérablement réduite.

Hypotension

Une baisse tensionnelle associée au traitement par le chlorhydrate de diltiazem peut parfois entraîner une hypotension symptomatique.

Patients ayant subi un infarctus du myocarde

L’instauration d’un traitement par diltiazem à libération immédiate à la dose de 240 mg par jour 3 à 15 jours après un infarctus du myocarde a été associée à une augmentation des événements cardiaques chez les patients atteints d’une congestion pulmonaire, mais sans avoir d’effet global sur la mortalité. Bien qu’il n’existe pas d’étude sur l’administration du diltiazem à libération prolongée dans l’infarctus aigu du myocarde, son utilisation peut avoir des effets analogues à ceux du diltiazem à libération immédiate dans l’infarctus aigu du myocarde.

Association avec les bêta-bloquants

En règle générale, on ne doit pas administrer de diltiazem aux patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche s’ils reçoivent déjà des bêta-bloquants. Cependant, dans des cas exceptionnels, si le médecin estime que cette association médicamenteuse est essentielle, elle devrait être instaurée de façon graduelle, en milieu hospitalier. Une étroite surveillance médicale est recommandée. L’association du diltiazem à des bêta-bloquants commande la prudence, car on a observé chez certains patients des effets additifs sur la fréquence cardiaque, la conduction cardiaque, la tension artérielle ou la fonction ventriculaire gauche.

Le diltiazem n’offre aucune protection contre les dangers d’un arrêt brusque du traitement aux bêta- bloquants, et la cessation de ce dernier doit être effectuée par réduction progressive de la dose du bêta- bloquant.

Endocrinien et métabolisme

Patients atteints de diabète

Une surveillance attentive est nécessaire pour détecter l’apparition éventuelle d’un diabète, ou chez les patients ayant déjà le diabète (de type 1 ou de type 2) à cause de l’augmentation de la glycémie.

Gastro-intestinal

Le diltiazem a un effet inhibiteur sur la motilité intestinale. Par conséquent, il doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque de développer une obstruction intestinale.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Lésions hépatiques aiguës

Dans de rares cas, des hausses significatives de la phosphatase alcaline, de la CPK, de la LDH, de l’AST et de l’ALT, ainsi que des symptômes correspondant à une lésion hépatique aiguë ont été observés. Ces réactions ont disparu à l’arrêt du traitement. Bien qu’aucun lien de cause à effet n’ait été établi, on soupçonne une réaction d’hypersensibilité déclenchée par le diltiazem (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Comme avec tout médicament administré pendant une longue période, il est recommandé de vérifier régulièrement les paramètres de laboratoire.

En raison de l’importance du métabolisme de TIAZAC (chlorhydrate de diltiazem) par le foie, et de son excrétion par le rein et dans la bile, il est recommandé, chez les insuffisants hépatiques ou rénaux, de surveiller les paramètres de laboratoire et de procéder à l’augmentation progressive de la dose avec prudence (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Insuffisance hépatique

Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration du diltiazem à des patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique. En raison de l’importance du métabolisme du diltiazem par le foie, et de son excrétion par le rein et dans la bile, il est recommandé, chez les insuffisants hépatiques ou rénaux, de surveiller les paramètres de laboratoire relatifs à la fonction rénale ou hépatique et de procéder à l’augmentation progressive de la dose avec prudence (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Neurologique

Les bloqueurs de canaux calciques, tels que le diltiazem, peuvent être associés à des changements d’humeur, incluant de la dépression (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Peau

Les effets d’ordre dermatologique (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES) peuvent être passagers et disparaître avec la poursuite du traitement par diltiazem. Dans certains cas, bien que peu fréquents, l’éruption cutanée a progressé pour faire place à un érythème polymorphe ou à une érythrodermie. Si la réaction cutanée persiste, il faut cesser l’administration du médicament.

Rénal

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d’insuffisances rénales aiguées ont été reportés chez des patients utilisant du diltiazem à une posologie thérapeutique. Les patients courant le plus de risques semblent avoir avec une fonction ventriculaire gauche réduite, une bradycardie sévère ou bien une hypotension sévère.

Insuffisance rénale

Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration du diltiazem à des patients atteints d’insuffisance rénale. En raison de l’importance du métabolisme du diltiazem par le foie, et de son excrétion par le rein et dans la bile, il est recommandé, chez les insuffisants rénaux, de surveiller les paramètres de laboratoire relatifs à la fonction rénale et de procéder à l’augmentation progressive de la dose avec prudence (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Respiratoire

L’utilisation de diltiazem peut induire des bronchospasmes, incluant une aggravation de l’asthme, et ce spécialement chez les patients ayant une hyperactivité bronchiale préexistante. Certains cas ont été signalés après une augmentation de la dose. Les patients devraient être suivis pour les signes et symptômes de détresse respiratoire durant leur traitement avec diltiazem.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Chez l’animal, on a observé des malformations fœtales et des effets indésirables sur la gestation (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.2 Allaitement

Le diltiazem passe dans le lait humain. Une observation semble indiquer que les concentrations de diltiazem dans le lait maternel se rapprochent des taux sériques. Si on juge essentiel d’administrer TIAZAC XC à la mère, il faudra nourrir le bébé autrement.

7.1.3 Enfants

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

L’administration du diltiazem aux personnes âgées (65 ans et plus) requiert la prudence. La fréquence des manifestations indésirables est d’environ 13 % plus élevée dans ce groupe d’âge. Les effets indésirables le plus souvent observés sont les suivants : œdème périphérique, bradycardie, palpitations, étourdissements, éruptions cutanées et polyurie. Il est donc conseillé de faire preuve de prudence lors de l’augmentation progressive de la dose.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables le plus couramment observés ont été les suivants : céphalées (4,6 %), œdème (4,6 %), étourdissements (3,5 %), asthénie (2,7 %), bloc AV du 1er degré (2,4 %), bradycardie (1,7 %), bouffées vasomotrices (1,5 %), nausées (1,4 %), éruption cutanée (1,2 %) et dyspepsie (1,0 %).

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Hypertension

Le tableau 2 présente les effets indésirables les plus fréquents qui ont été rapportés lors d’essais sur l’hypertension artérielle contrôlés par placebo chez des patients ayant reçu jusqu’à 360 mg de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée (posologie uniquotidienne).

Tableau 2 – Effets indésirables > 1 % : Chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée Administration une fois par jour en soirée - Essais sur l’hypertension contrôlés par placebo

Angine de poitrine

Dans l’essai clinique sur l’angine de poitrine, le profil d’effets indésirables de TIAZAC XC était semblable à celui décrit précédemment avec TIAZAC XC et les autres formulations de chlorhydrate de diltiazem. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont été rapportés chez les patients prenant TIAZAC XC sont présentés au tableau 3.

Tableau 3 – Effets indésirables > 1 % : Chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée Administration une fois par jour - Essais sur l’angine de poitrine contrôlés par placebo

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

On a rapporté avec une incidence de moins de 1 % les effets indésirables suivants reliés au traitement durant l’essai clinique de TIAZAC XC :

• Troubles cardiovasculaires : bloc auriculoventriculaire du 1er degré, palpitations.
• Troubles oculaires : opacités mobiles dans le corps vitré, diplopie.
• Troubles gastro-intestinaux : dyspepsie, nausées.
• Troubles généraux et aspect du site d’administration : se sentir agité, gonflement articulaire, léthargie, enflure du cou, œdème n.s.a., enflure périphérique, enflure n.s.a.
• Investigations : augmentation de l’aspartate aminotransférase.
• Troubles du système nerveux et psychiatriques : étourdissements (les vertiges), céphalées d’origine sinusale.
• Troubles rénaux et urinaires : pollakiurie.
• Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée n.s.a.
• Troubles cutanés et sous-cutanés : dermatite n.s.a., érythème n.s.a., œdème facial, prurit n.s.a., éruption généralisée.
• Troubles vasculaires : bouffées vasomotrices.

En outre, on a signalé les manifestations indésirables suivantes à une fréquence inférieure à 1 % avec d’autres préparations de diltiazem :

• Cardiovasculaire : angor, arythmie, bloc AV (du 2e ou 3e degré), bloc de branche, insuffisance cardiaque congestive (dysfonction ventriculaire gauche), anomalies à l’ECG, hypotension, palpitations, syncope, tachycardie, extrasystoles ventriculaires.
• Dermatologiques : pétéchies, photosensibilité, prurit, urticaire.
• Troubles oculaires : amblyopie, irritation des yeux.
• Troubles gastro-intestinaux : anorexie, constipation, diarrhée, sécheresse de la bouche, dysgueusie, soif, vomissements, gain de poids.
• Troubles généraux et anomalies au site d’administration : malaise (signalé comme un effet indésirable courant), douleur ostéo-articulaire.
• Investigations : élévations légères de l’AST, de l’ALT, de la LDH et de la phosphatase alcaline (voir 7 MISES EN GARDE, Hépatique), augmentation de la créatine kinase.
• Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie, hyperuricémie.
• Système nerveux et troubles psychiatriques : rêves anormaux, amnésie, dépression, anomalie de la démarche, hallucinations, insomnie, nervosité, paresthésie, modification de la personnalité, somnolence, acouphènes, tremblements.
• Troubles rénaux et urinaires : nycturie, polyurie.
• Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée, épistaxis, congestion nasale.
• Troubles de la fonction et de l’identité sexuelle : impuissance, difficultés sexuelles.
• Troubles vasculaires : hypotension orthostatique.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Les effets indésirables signalés au cours de l'expérience après commercialisation sont dérivés de rapports spontanés et, par conséquent, la fréquence de ces effets indésirables n'est pas connue.

• Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie, anémie hémolytique, augmentation du temps de saignement, leucopénie
• Système nerveux et troubles psychiatriques: changements d'humeur, y compris dépression, symptômes extrapyramidaux
• Affections cardiaques: bloc sino-auriculaire, insuffisance cardiaque congestive, arrêt des sinus, arrêt cardiaque (asystolie)
• Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: bronchospasme (y compris aggravation de l'asthme)
• Affections gastro-intestinales: hyperplasie gingivale
• Troubles du métabolisme et de la nutrition: hyperglycémie, diabète (nouvelle apparition), aggravation d'un diabète existant (type 1 ou type 2)
• Affections de la peau et des tissus sous-cutanés: photosensibilité (y compris kératose lichénoïde au niveau des zones cutanées exposées au soleil), œdème angioneurotique, érythème polymorphe (y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), sudation, dermatite exfoliatrice (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), pustulose exanthémateuse aiguë généralisée, occasionnellement érythème desquamatif avec ou sans fièvre, réactions allergiques, alopécie, purpura
• Affections vasculaires: un certain nombre de cas bien connus d'éruptions cutanées généralisées, certains caractérisés comme une vascularite leucocytoclastique
• Affections hépatobiliaires: hépatite
• Troubles rénaux: lésion / insuffisance rénale aiguë
• Troubles de l'appareil reproducteur et des seins: gynécomastie
• Troubles oculaires: rétine détachée, rétinopathie
• Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: myopathie

Des cas isolés d'œdème de Quincke ont été signalés. L'œdème de Quincke peut s'accompagner de difficultés respiratoires. De plus, des événements tels que l'infarctus du myocarde ont été observés qui ne se distinguent pas facilement de l'histoire naturelle de la maladie chez ces patients. Cependant, une relation de cause à effet définitive entre ces événements et le traitement par TIAZAC XC reste à établir.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• En cas d’utilisation concomitante d’une perfusion de dantrolène.
• En cas d’utilisation concomitante d’ivabradine.
• En cas d’utilisation concomitante de mésylate de lomitapide
• Utilisation concomitante d'anticoagulants oraux directs (AODs ; p. ex., apixaban, rivaroxaban, dabigatran, voir 9.4 Interactions médicament-médicament)

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Système Cytochrome P450

Comme avec tous les médicaments, la prudence est de rigueur quand on traite des patients avec plusieurs médicaments. La biotransformation du diltiazem, un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), est principalement assurée par le CYP3A4, une isoenzyme du cytochrome P450. Le diltiazem est également un inhibiteur du CYP3A4 (modéré) et de la P-gp.

La coadministration du diltiazem avec d’autres agents suivant la même voie de biotransformation, ou qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs de ces enzymes, peut modifier la biodisponibilité du diltiazem ou de ces agents. Quand on commence ou arrête un traitement concomitant par diltiazem, il se peut qu’on doive ajuster la posologie des médicaments subissant des métabolismes similaires, en particulier ceux qui ont un coefficient thérapeutique faible, et surtout dans les cas d’insuffisance rénale ou hépatique, afin de maintenir des taux sanguins thérapeutiques optimaux.

9.3 Interactions médicament-comportement

Alcool

L’alcool peut avoir un effet hypotenseur. L’administration concomitante avec des agents antihypertenseurs, y compris le diltiazem, peut entraîner des effets additifs sur la tension artérielle et l’orthostatisme. Les patients doivent être avertis que l’alcool peut potentialiser les effets hypotenseurs du diltiazem, en particulier au début du traitement et suite à une augmentation posologique. Il faut user de prudence en passant d’une position assise ou couchée à la position debout, et les patients doivent aviser leur médecin s’ils éprouvent des étourdissements, des sensations ébrieuses, une syncope, des troubles de la station debout ou de la tachycardie.

Troubles de la fonction et de l’identité sexuelle

Impuissance, difficultés sexuelles.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 4 – Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique 9.5 Interactions médicament-aliment

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse peut augmenter les concentrations plasmatiques du diltiazem administré par voie orale chez certains patients. Le mécanisme proposé est l’inhibition par certains composants du jus de pamplemousse du métabolisme de premier passage dépendant du CYP450 3A4 dans la paroi intestinale.

Les patients qui consomment régulièrement du pamplemousse ou du jus de pamplemousse doivent être surveillés pour une éventuelle augmentation des effets indésirables du diltiazem comme des maux de tête, des battements de cœur irréguliers, un œdème, un gain de poids

inexpliqué et des douleurs thoraciques. Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse si l’on soupçonne une interaction.

Multivitamines avec minéraux

Les produits contenant du calcium peuvent réduire l’efficacité des bloqueurs de canaux calciques en saturant les canaux calciques de calcium. Le chlorure de calcium a été utilisé pour traiter la toxicité aiguë sévère due au vérapamil. Il est recommandé de contrôler l’efficacité du traitement par bloqueur de canaux calciques lors de l’administration concomitante avec des produits contenant du calcium.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec les produits de phytothérapie n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Les interactions avec les essais de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

TIAZAC XC (chlorhydrate de diltiazem) est un inhibiteur de l’influx cellulaire de l’ion calcium (bloqueur de l’entrée du calcium ou antagoniste des ions calcium) qui appartient à la classe de la benzothiazépine (non-dihydropyridinique).

Il semble que l’effet thérapeutique de ce groupe de médicaments soit relié à son activité cellulaire spécifique, qui consiste à inhiber de façon sélective le flux transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. La contractilité de ces tissus dépend de l’entrée du calcium extracellulaire dans les cellules par l’intermédiaire de canaux ioniques spécifiques. Le diltiazem bloque l’entrée des ions calcium à travers les canaux lents de la membrane sans avoir d’effet significatif sur le flux transmembranaire de l’ion sodium à travers le canal rapide. Il en résulte une réduction des ions calcium libres à l’intérieur des cellules des tissus cardiovasculaires susmentionnés. Le diltiazem ne modifie pas la quantité totale de calcium sérique.

Hypertension

L’effet antihypertenseur du diltiazem serait attribuable, dans une large mesure, à son action vasodilatatrice sur les vaisseaux sanguins périphériques, qui entraîne une diminution de la résistance vasculaire périphérique.

Angine de poitrine

Le mécanisme précis par lequel le diltiazem soulage l’angine de poitrine n’a pas été entièrement élucidé, mais il s’agit probablement là aussi d’un effet vasodilatateur.

Dans l’angine causée par un spasme coronarien, le diltiazem augmente l’apport myocardique en oxygène en dilatant les petites et grosses artères coronaires et en inhibant le spasme coronarien à des doses ayant un faible effet inotrope négatif. L’augmentation du débit coronarien qui en résulte et accompagnée d’une diminution proportionnelle à la dose de la tension artérielle systémique et une diminution de la résistance périphérique.

Dans l’angor d’effort, l’action du diltiazem serait reliée à la réduction de la demande du myocarde en oxygène. Ce phénomène est probablement causé par une baisse de la TA résultant d’une baisse de la résistance périphérique et de la fréquence cardiaque.

10.2 Pharmacodynamie

Hypertension

Dans une étude clinique à double insu, une formulation pour essai clinique de chlorhydrate de diltiazem avec le même enrobage de billes que le TIAZAC XC, administrée chaque soir durant 7 semaines à des doses de 120 mg, 240 mg, 360 mg et 540 mg a été comparée à l’administration de 360 mg le matin. La dose de 540 mg n’est pas approuvée au Canada.

La baisse moyenne de la tension artérielle diastolique entre 6 h et 12 h, tel que mesurée par monitorage ambulatoire de la pression artérielle (MAPA), dans le groupe ayant pris 120 mg, 240 mg, 360 mg et 540 mg en soirée était respectivement de 4,7, 8,9, 10,2 et 14,8 mm Hg, corrigé par placebo. Ces baisses de la tension artérielle diastolique à toutes les doses étaient significativement différentes du groupe placebo et étaient reliées à la dose. Durant la période de 6 h à 12 h, la dose de 360 mg prise en soirée a résulté en une réduction plus marquée de 3,3 mm Hg de la TAD et qui était statistiquement significative comparé à la dose de 360 mg prise le matin.

Lorsque les changements dans la tension artérielle diastolique moyenne en position assise ont été évalués à 8 h, comparé aux valeurs initiales, on a noté les baisses suivantes : placebo 6,6 mm Hg; 120 mg en soirée 10,5 mm Hg; 240 mg en soirée 13,1 mm Hg; 360 mg en soirée 15,5 mm Hg; 540 mg en soirée 20,3 mm Hg, avec p < 0,0001 pour toutes les doses comparativement aux valeurs initiales. Pour la dose de 360 mg du matin, une baisse moyenne de 10,8 mm Hg a été notée, p < 0,0001. Lors de la prise de la tension artérielle à 18 h, les baisses suivantes ont été notées : placebo 5,5 mm Hg; 120 mg en soirée 5,2 mm Hg; 240 mg en soirée 8,7 mm Hg; 360 mg en soirée 10,3 mm Hg; 540 mg en soirée 14,1 mm Hg, avec p < 0,0001 pour toutes les doses comparativement aux valeurs initiales. Pour la dose de 360 mg du matin, une baisse moyenne de 13,1 mm Hg a été notée, p < 0,0001.

Angine de poitrine

Dans une étude à double insu portant sur 311 patients souffrant d’angine chronique stable, on a comparé des doses de 180, 360 et 420 mg administrées le soir d’une formulation pour essai clinique de TIAZAC XC au placebo et à une dose de 360 mg administrée le matin. La dose de 420 mg n’est pas approuvée au Canada. Toutes les doses administrées en soirée ont permis d’augmenter la tolérance à l’effort lorsque comparé au placebo après 21 heures, durant le creux plasmatique du diltiazem. L’effet médian, sans tenir compte du placebo, était de 20 à 28 secondes pour les trois doses; on n’a démontré aucune relation dose-effet, c.-à-d. que les doses plus élevées n’ont pas entraîné une augmentation constante de la tolérance à l’effort. La dose de 360 mg administrée le matin a permis également d’améliorer la tolérance à l’effort lorsque mesuré 25 heures plus tard. Tel que prévu, l’effet était moins prononcé que les effets mesurés 21 heures après l’administration en soirée. L’effet de TIAZAC XC sur l’augmentation de la tolérance à l’effort était plus marqué au pic plasmatique plutôt qu’au creux.

Effets hémodynamiques et électrophysiologiques

Le diltiazem exerce son effet antihypertenseur en décubitus dorsal et en position debout. En règle générale, la fréquence cardiaque au repos est légèrement moindre. Pendant l’exercice dynamique, l’élévation de la tension artérielle diastolique est inhibée, tandis que la tension artérielle systolique maximale n’est habituellement pas modifiée. La fréquence cardiaque pendant l’intensité d’exercice maximale est réduite. Les études menées jusqu’à maintenant, principalement chez des patients ayant une fonction ventriculaire normale, n’ont démontré aucun effet sur le débit cardiaque, la fraction d’éjection et la pression télédiastolique du ventricule gauche.

Les taux de catécholamines plasmatiques circulantes peuvent rester les mêmes ou diminuer pendant un traitement prolongé par le diltiazem. Toutefois, aucune augmentation de l’activité de l’axe rénine- angiotensine-aldostérone n’a été observée.

Le diltiazem inhibe les effets rénaux et périphériques de l’angiotensine II.

Chez l’homme, l’administration du diltiazem par voie intraveineuse en doses de 20 mg prolonge d’environ 20 % le temps de conduction AH ainsi que les périodes réfractaires fonctionnelle et effective du nœud AV. L’administration prolongée du diltiazem par voie orale à des doses pouvant atteindre 540 mg par jour a provoqué un léger allongement de l’intervalle PR. On a observé des cas de bloc AV du 2e ou du 3e degré (voir 7 MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS). Chez les patients atteints de la maladie du sinus, le diltiazem prolonge considérablement le cycle sinusal (jusqu’à 50 % dans certains cas).

Observations in vitro

Les premières expériences ont révélé que le diltiazem est un vasodilatateur coronaire et périphérique. Les recherches subséquentes ont confirmé que l’effet relaxant du diltiazem sur les muscles lisses, ainsi que l’effet inotrope négatif résultent de la capacité du médicament de bloquer le phénomène excitation-contraction en inhibant la conduction par les canaux calciques lents. Lors de l’examen de segments d’artère coronaire humaine isolée prélevés au moment d’une greffe cardiaque, le diltiazem ajouté au bain a produit une relaxation musculaire presque complète des segments contractés par du potassium.

Des études portant sur divers modèles expérimentaux ont confirmé l’effet inotrope négatif du diltiazem. À des doses peu élevées (1,1 x 10^-7 M), le diltiazem a réduit la force contractile du muscle papillaire chez le cobaye sans produire d’effet manifeste sur le potentiel d’action.

Cependant, aux concentrations plus élevées (1,1 x 10^-5 M), on a observé une baisse de la tension contractile ainsi que de la valeur dp/dt maximale. Lors d’études menées avec des cœurs isolés perfusés de rat, on a observé que le diltiazem (10^-6 M) réduit la contractilité sans avoir d’effet sur la durée du potentiel d’action ni sur le potentiel de membrane au repos. Dans plusieurs modèles expérimentaux, il a été démontré que la concentration de diltiazem nécessaire pour produire la relaxation du muscle lisse et la vasodilatation est significativement inférieure à celle requise pour produire un effet inotrope négatif.

Observations in vivo

D’après les expériences effectuées avec des modèles chien à thorax ouvert et à thorax fermé, le diltiazem accroît le débit sanguin coronarien et réduit la résistance vasculaire coronarienne. L’administration du diltiazem par voie intraveineuse (100 mcg/kg) a fait augmenter de 90 % le débit sanguin coronarien, cet effet se manifestant surtout dans les grosses artères coronaires et dans les artères collatérales. On a aussi obtenu une augmentation du débit coronarien après l’administration du diltiazem dans les régions épicardiques et sous-endocardique, avec des modèles tant ischémiques que non ischémiques. On a également noté une baisse de la pression aortique moyenne et de la résistance vasculaire systémique liée à la dose ainsi qu’une augmentation du débit systolique et du débit cardiaque. Aucun changement significatif n’a été relevé dans les déterminants de la fonction ventriculaire gauche comme la PTDVG (pression télédiastolique ventriculaire gauche) ou la dp/dt VG.

La baisse tensionnelle obtenue avec le diltiazem est due à un effet vasodilatateur direct, sans l’aide d’un blocage des récepteurs alpha-adrénergiques, d’une stimulation des récepteurs bêta- adrénergiques ou d’un blocage ganglionnaire sympathiques. Il a été démontré que le diltiazem inhibe les réponses vasopressives déclenchées par la noradrénaline et l’angiotensine II.

Dans les études expérimentales chez l’animal, l’effet inotrope négatif du diltiazem semble être contrebalancé par sa capacité de réduire la postcharge et de provoquer une légère réponse adrénergique réflexe.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Le diltiazem est bien absorbé au passage dans les voies gastro-intestinales et est soumis à une forte métabolisation de premier passage, ce qui lui donne une biodisponibilité absolue d’environ 40 % (comparativement à l’administration par voie intraveineuse).

Distribution

Les concentrations sanguines thérapeutiques semblent être de l’ordre de 50 à 200 ng/mL. Des études in vitro portant sur les liaisons sériques chez l’homme ont révélé que 70 à 80 % du diltiazem est lié à des protéines plasmatiques. Le diltiazem présente une pharmacocinétique non linéaire.

Métabolisme

Les voies métaboliques du diltiazem comprennent la N-déméthylation et la O-déméthylation (réalisées par le système du cytochrome P450), la désacétylation (effectuée par les estérases plasmatiques et tissulaires), ainsi que la conjugaison (sulfoconjugaison et glycuroconjugaison). Des études in vitro ont démontré que CYP 3A4 est la principale isoenzyme intervenant dans la N- déméthylation (voir 9 INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES). Le métabolite actif, le désacétyl diltiazem, est présent dans le plasma à des concentrations équivalentes à 10 à 20 % de celles de la molécule mère et son pouvoir vasodilatateur coronarien se situe entre 25 et 50 % de celui du diltiazem.

Élimination

À la suite d’un métabolisme hépatique important, seulement 2 à 4 % du médicament apparaît sous forme inchangée dans l’urine, et 6 à 7 % sous forme de métabolites.

Comprimés TIAZAC XC

Le système de libération prolongée de TIAZAC XC est conçu pour l’administration au coucher, résultant en des concentrations plasmatiques maximales de diltiazem le matin.

Dans une étude, on a décelé des concentrations plasmatiques de diltiazem 3 à 4 heures après l’administration au coucher de TIAZAC XC sur un estomac vide et des concentrations plasmatiques maximales entre 11 et 18 heures après l’administration. Après une dose unique, la biodisponibilité du diltiazem était de 2,5 % à 16 % durant les six premières heures. La demi- vie d’élimination apparente de TIAZAC XC après l’administration d’une ou de plusieurs doses a été de 6 à 9 heures. Lorsque l’on a comparé une dose unique de comprimés TIAZAC XC à 360 mg administrée en soirée, et la même dose administrée le matin, on a constaté que l’exposition systémique et l’exposition maximale étaient respectivement 18 % et 11 % plus élevées avec l’administration en soirée. À l’état d’équilibre, l’administration en soirée a résulté en une exposition systémique et l’exposition maximale 22 % et 16 % plus élevée respectivement comparée à l’administration le matin.

Lorsque l’on a administré des doses uniques de comprimés TIAZAC XC à 360 mg le matin pour déterminer de possibles interactions avec les aliments, les rapports de moyennes entre nourri et à jeun étaient les suivants : ASCTAO 112,4 % (IC à 90 %; 101,2 à 124,9) et Cmax 104,0 % (IC à 90 %; 92,9 à 116,5) (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Bien que les comprimés de TIAZAC XC et les capsules de TIAZAC XC possèdent le même noyau de billes contenant du diltiazem pour libération immédiate, l’enrobage de polymère à libération contrôlée des billes est différent et, par conséquent, leur biodisponibilité est différente. En outre, dans la formulation TIAZAC XC, les billes de TIAZAC XC sont à l’intérieur d’une capsule de gélatine, alors que les billes du comprimé TIAZAC XC sont mélangées avec des billes de cire inertes et des excipients et ensuite pressées en comprimés.

L’évolution cinétique du diltiazem, telle qu’observée dans des études où l’on a évalué les comprimés de TIAZAC XC et les capsules de TIAZAC XC, est présentée à la figure 1.

Figure 1: Évolution de la concentration plasmatique de diltiazem durant 24 heures à l’état d’équilibre¹

¹Les données des graphiques proviennent de différentes études.

Aucune étude ayant comparé directement la biodisponibilité relative des comprimés de TIAZAC XC et des capsules de TIAZAC XC n’est disponible.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : Aucune étude n’a été menée sur la pharmacocinétique de TIAZAC XC chez les enfants.
• Personnes âgées : Aucune étude n’a été menée sur la pharmacocinétique de TIAZAC XC

chez les personnes âgées. On sait cependant qu’il faut être prudent lors de l’administration du diltiazem aux personnes âgées (65 ans et plus). La fréquence des manifestations indésirables est d’environ 13 % plus élevée dans ce groupe d’âge.

• Sexe : Dans des études de pharmacocinétique chez des volontaires sains, on n’a noté aucune différence statistiquement significative entre les femmes et les hommes relativement à l’ASC (p = 0,099) et la Cmax (p = 0,295).
• Origine ethnique : Aucune étude pharmacocinétique n’a évalué les effets de la race.

• Insuffisance hépatique : Aucune étude n’a été menée sur la pharmacocinétique de TIAZAC

  XC chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.

• Insuffisance rénale : Aucune étude n’a été menée sur la pharmacocinétique de TIAZAC XC chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à une température entre 15 °C et 30 °C.

Évitez l'humidité excessive et les températures supérieures à 30 °C. Conservez hors de la vue et de la portée des enfants.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre: Chlorhydrate de diltiazem

Nom chimique: (+)- acétate de (diméthylamino-2 éthyl)-5 cis-(méthoxy-4 phényl)- 2 oxo-4 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 yle-3 chlorhydrate.

Formule moléculaire: C₂₂H₂₆N₂O₄S.HCl

Masse moléculaire: 450,98 g/mol

Formule de structure:

Propriétés physicochimiques

Description : Le chlorhydrate de diltiazem est une poudre cristalline blanche.

Point de fusion : 210 ºC à 215 ºC.

Solubilité : Le chlorhydrate de diltiazem est facilement soluble dans l’eau, le chloroforme, l’acide formique et le méthanol. Il est modérément soluble dans l’alcool déshydraté et dans l’éther.

pH : Le pH du diltiazem est de 4,3 à 5,3 (solution à 1 %).

pKa : La valeur du pKa est de 7,7.

• HCl

N

S

H₃CO H H O

O

N CH₃ CH₃

CH₃

O

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Une étude clinique a été menée chez des sujets présentant une hypertension artérielle légère à modérée et une chez des sujets souffrant d’angine chronique stable.

Tableau 5 – Étude clinique

Hypertension

Dans une étude clinique à double insu, une formulation pour essai clinique de chlorhydrate de diltiazem avec le même enrobage de billes que le TIAZAC XC, administrée chaque soir durant 7 semaines à des doses de 120 mg, 240 mg, 360 mg et 540 mg, a été comparée à l’administration de 360 mg le matin. La dose de 540 mg n’est pas approuvée au Canada.

La baisse moyenne de la tension artérielle diastolique entre 6 h et 12 h, tel que mesurée par monitorage ambulatoire de la pression artérielle (MAPA), dans le groupe ayant pris 120 mg, 240 mg, 360 mg et 540 mg en soirée était respectivement de 4,7, 8,9, 10,2 et 14,8 mm Hg, corrigé par placebo. Ces baisses de la tension artérielle diastolique à toutes les doses étaient significativement différentes du groupe placebo et étaient reliées à la dose. Durant la période de 6 h à 12 h, la dose de 360 mg prise en soirée a résulté en une réduction plus marquée de 3,3 mm Hg de la TAD et qui était statistiquement significative comparé à la dose de 360 mg prise le matin.

Lorsque les changements dans la tension artérielle diastolique moyenne en position assise ont été évalués à 8 h, comparé aux valeurs initiales, on a noté les baisses suivantes : placebo 6,6 mm Hg; 120 mg en soirée 10,5 mm Hg; 240 mg en soirée 13,1 mm Hg; 360 mg en soirée 15,5 mm Hg; 540 mg en soirée 20,3 mm Hg, avec p < 0,0001 pour toutes les doses comparativement aux valeurs initiales. Pour la dose de 360 mg du matin, une baisse moyenne de 10,8 mm Hg a été notée, p < 0,0001. Lors de la prise de la tension artérielle à 18 h, les baisses suivantes ont été notées : placebo 5,5 mm Hg; 120 mg en soirée 5,2 mm Hg; 240 mg en soirée 8,7 mm Hg; 360 mg en soirée 10,3 mm Hg; 540 mg en soirée 14,1 mm Hg, avec p < 0,0001 pour toutes les doses comparativement aux valeurs initiales. Pour la dose de 360 mg du matin, une baisse moyenne de 13,1 mm Hg a été notée, p < 0,0001.

Angine de poitrine

Dans une étude à double insu portant sur 311 patients souffrant d’angine chronique stable, on a comparé des doses de 180, 360 et 420 mg administrées le soir d’une formulation pour essai clinique de TIAZAC XC au placebo et à une dose de 360 mg administrée le matin. La dose de 420 mg n’est pas approuvée au Canada. Toutes les doses administrées en soirée ont permis d’augmenter la tolérance à l’effort lorsque comparé au placebo après 21 heures, durant le creux plasmatique du diltiazem. L’effet médian, sans tenir compte du placebo, était de 20 à 28 secondes pour les trois doses; on n’a démontré aucune relation dose-effet, c.-à-d. que les doses plus élevées n’ont pas entraîné une augmentation constante de la tolérance à l’effort. La dose de 360 mg administrée le matin a permis également d’améliorer la tolérance à l’effort lorsque mesuré 25 heures plus tard. Tel que prévu, l’effet était moins prononcé que les effets mesurés 21 heures après l’administration en soirée. L’effet de TIAZAC XC sur l’augmentation de la tolérance à l’effort était plus marqué au pic plasmatique plutôt qu’au creux.

14.2 Études comparatives de biodisponibilité

Le système de libération prolongée de TIAZAC XC est conçu pour l’administration au coucher, résultant en des concentrations plasmatiques maximales de diltiazem le matin.

Dans une étude, on a décelé des concentrations plasmatiques de diltiazem 3 à 4 heures après l’administration au coucher de TIAZAC XC sur un estomac vide et des concentrations plasmatiques maximales entre 11 et 18 heures après l’administration. Après une dose unique, la biodisponibilité du diltiazem était de 2,5 % à 16 % durant les six premières heures. La demi- vie d’élimination apparente de TIAZAC XC après l’administration d’une ou plusieurs doses a été de 6 à 9 heures.

Lorsque l’on a comparé une dose unique de comprimés TIAZAC XC à 360 mg, administrée en soirée, et la même dose administrée le matin, on a constaté que l’exposition systémique et l’exposition maximale étaient respectivement 18 % et 11 % plus élevées avec l’administration en soirée. À l’état d’équilibre, l’administration en soirée a résulté en une exposition systémique et l’exposition maximale 22 % et 16 % plus élevée respectivement comparée à l’administration le matin.

Lorsque l’on a administré des doses uniques de comprimés TIAZAC XC à 360 mg le matin pour déterminer de possibles interactions avec les aliments, les rapports de moyennes entre nourri et à jeun étaient les suivants : ASCTAO 112,4 % (IC à 90 %; 101,2 à 124,9) et Cmax 104,0 % (IC à 90 %; 92,9 à 116,5) (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

Tableau 6 – Toxicité aiguë

Les effets toxiques sont survenus rapidement et la toxicité s’est manifestée notamment par la réduction de l’activité spontanée, le ptosis, l’horripilation, l’ataxie, l’abaissement du tonus musculaire et la perte du réflexe de redressement. La nécropsie macroscopique des animaux décédés et l’examen des survivants n’ont révélé aucune anomalie.

On a évalué la tolérabilité chez le lapin et le chien. Les chiens ont reçu par voie orale des doses de 12,5, 25, 50 ou 100 mg/kg. On a observé ataxie, désorientation, activité réduite, diurèse et mydriase à la dose de 25 mg/kg. À la dose de 50 mg/kg, on a aussi relevé une sédation marquée et des vomissements. À 100 mg/kg, il y a eu convulsions et l’un des deux animaux est mort. Les lapins ont reçu 100, 200, 300 et 400 mg/kg. Les principaux symptômes ont été une baisse d’activité, une respiration accélérée, le ptyalisme et l’opisthotonos. L’un des deux lapins est mort à la dose de 300 mg/kg et les deux lapins du groupe 400 mg/kg sont morts.

Toxicité subaiguë

On a administré oralement à des rats des doses de 10, 20, 50, 100, 250 ou 500 mg/kg/jour de diltiazem pendant 28 ou 30 jours. Le poids relatif du foie a augmenté chez les animaux recevant 250 mg/kg/jour et 500 mg/kg/jour. L’examen microscopique a révélé une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales liée au médicament dans le groupe recevant la dose la plus élevée.

Quand on a administré le médicament par voie intrapéritonéale à des rats à raison de 25 mg/kg/jour pendant 30 jours, on a observé une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales. La moitié des rats dans cette étude ont aussi manifesté une dégénérescence maculaire hyaloïdienne du cœur.

Des études de trente jours sur la toxicité subaiguë chez des chiens ont révélé une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales quand le diltiazem a été administré à raison de 25 mg/kg/jour par voie orale et à raison de 5 mg/kg/jour par voie intraveineuse. Deux chiens sur les 5 ayant reçu 50 mg/kg/jour par voie orale sont morts.

Toxicité chronique/Cancérogénicité

Le diltiazem a été administré à des doses de 5, 15 ou 30 mg/kg/jour à des souris femelles pendant une période de 21 mois. En raison d’un taux de survie moins élevé, les mâles avaient été retirés de l’étude au bout de 20 mois. L’examen macroscopique et histopathologique n’a révélé aucune augmentation de la fréquence des lésions néoplasiques ou autres lésions toxiques liée au traitement.

Des rats ont reçu 6,25, 25 ou 100 mg/kg/jour de diltiazem pendant 24 mois. Un autre groupe a reçu 200 mg/kg pendant 12 mois. On a mis fin au traitement au bout de 23 mois chez les femelles recevant 100 mg/kg en raison du faible taux de survie. La prise de poids chez les femelles était plus marquée aux doses de 100 et 200 mg/kg, puis la consommation d’aliments était plus élevée chez les deux sexes à ces doses. Les données sur le poids des organes ont révélé une augmentation significative du poids hépatique chez les rats des deux sexes ayant reçu 200 mg/kg. L’évaluation microscopique a révélé des signes de vacuolisation reliée à la dose dans le cytoplasme hépatique des rats traités aux doses de 100 et 200 mg/kg/jour et sacrifiés au bout de 12 mois. On a observé des résultats semblables chez les animaux témoins et traités au bout de 24 mois. Les rats traités par le diltiazem n’ont présenté aucune augmentation de la fréquence des lésions néoplasiques ou autres lésions toxiques.

Le diltiazem a été administré par voie orale à des chiens pendant 12 mois, aux doses de 5, 10 et 20 mg/kg/jour. Une suppression du gain pondéral liée à la dose était perceptible au bout de 6 mois.

Mutagénicité

Aucun changement mutagène n’a été observé lors du test de recombinaison ni lors de deux tests d’Ames de mutagénicité inverse.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Tableau 7 – Résultats chez la souris

Tableau 8 – Résultats chez le rat

Tableau 9 – Résultats chez le lapin

Dans la progéniture de souris recevant une dose orale unique de 50 ou de 100 mg/kg le 12^e jour de la gestation, l’incidence des fentes palatines et des malformations des extrémités a été significativement plus élevée. Les malformations vertébrales étaient le plus prévalentes quand les mères avaient reçu le médicament le jour 9. Chez les rates, une plus forte mortalité fœtale a été observée avec l’administration de 200 et de 400 mg/kg par voie orale du 9^e au 14^e jour de la gestation. Des études avec des doses orales uniques administrées à des rates ont donné une fréquence significative de malformations squelettiques dans la progéniture du groupe recevant 400 mg/kg le 11^e jour. Chez les lapines, tous les sujets gravides recevant 70 mg/kg par voie orale du 6^e au 18^e jour de leur gestation ont avorté; à la dose de 35 mg/kg, on a noté une augmentation significative des malformations squelettiques dans leur progéniture.

Dans des études de fécondité, on a administré par voie orale à des rats femelles des doses de 12,5, 25, 50 et 100 mg/kg. Dans le groupe sous 100 mg/kg, le nombre d’accouplements fructueux était moins élevé. Néanmoins, le pourcentage global de femelles gravides et le temps pré coïtal moyen étaient comparables.

Dans des études périnatales et postnatales, des rates ont reçu du diltiazem à raison de 10, 30 ou 100 mg/kg/jour à partir du 14e jour de la gestation jusqu’au 21e jour dans le postpartum. Le diltiazem a été associé à une baisse du poids initial et du taux de survie des ratons. Il y a eu dystocie à la dose de 100 mg/kg/jour. Des malformations de la rétine et de la langue ont été plus fréquentes dans la progéniture des groupes recevant 30 et 100 mg/kg/jour.