Timoptic-Xe (Purdue Pharma) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

TIMOPTIC-XE^® (collyre au maléate de timolol avec gellane) est indiqué pour réduire la pression intraoculaire chez les patients qui présentent une hypertension oculaire.

Lors des études cliniques, on a démontré que TIMOPTIC-XE^® réduisait la pression intraoculaire :

• chez les patients atteints de glaucome chronique à angle ouvert;
• chez les patients présentant une hypertension oculaire;
• chez les patients aphaques atteints de glaucome, y compris ceux qui portent des verres de contact;
• chez les patients présentant un angle irido-cornéen étroit ou ayant des antécédents de fermeture de l’angle, spontanée ou iatrogénique, dans l’œil opposé et chez qui une réduction de la pression intraoculaire s’impose (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

CONTRE-INDICATIONS

• Affection respiratoire réactionnelle, y compris l’asthme bronchique ou des antécédents d’asthme bronchique, et bronchopneumopathie chronique obstructive grave.

• Bradycardie sinusale, maladie du sinus, bloc sino-atrial, bloc auriculoventriculaire du

  2^e ou du 3^e degré, insuffisance cardiaque manifeste, choc cardiogénique.

• Hypersensibilité à l’un des composants du produit. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Comme c’est le cas avec d’autres collyres, ce médicament peut être absorbé par l’organisme. Les mêmes types d’effets cardiovasculaires, pulmonaires et autres effets indésirables observés après l’administration de bêta-bloquants à action générale peuvent survenir lors d’un traitement au moyen d’un bêta-bloquant topique.

Système cardiovasculaire

Chez les patients hypotendus atteints d’une maladie cardiovasculaire (p. ex., une maladie coronarienne, l’angor de Prinzmetal et une insuffisance cardiaque), le traitement au moyen de bêta-bloquants doit être évalué attentivement et le recours à d’autres substances actives doit être envisagé.

Avant d’instaurer un traitement avec TIMOPTIC-XE^®, il est nécessaire de maîtriser adéquatement l’insuffisance cardiaque. Chez les patients présentant des antécédents de maladies cardiovasculaires, y compris l’insuffisance cardiaque, il faut surveiller les signes d’aggravation de ces maladies et vérifier la fréquence du pouls.

En raison de leur effet négatif sur le temps de conduction, les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence aux patients présentant un bloc cardiaque du premier degré.

Des réactions respiratoires et cardiaques ont été rapportées après l’administration de TIMOPTIC^® (collyre au maléate de timolol, USP), y compris des décès attribuables à un bronchospasme chez des asthmatiques et, rarement, des décès reliés à une insuffisance cardiaque. Ces réactions peuvent également survenir lors d’un traitement au moyen de TIMOPTIC-XE^®.

En raison des effets possibles des bêta-bloquants sur la tension artérielle et le pouls, il faut user de prudence lorsqu’on administre ces médicaments à des patients souffrant d’insuffisance vasculaire cérébrale. Si des signes ou des symptômes évocateurs d’une baisse du débit sanguin cérébral apparaissent après l’instauration du traitement avec TIMOPTIC-XE^®, il faudrait songer à une solution de rechange.

Les patients atteints d’un trouble grave de la circulation sanguine périphérique (p. ex., une forme grave de la maladie ou du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.

Système endocrinien/métabolisme

Masquage des symptômes d’hypoglycémie chez les patients atteints de diabète

On doit administrer TIMOPTIC-XE^® avec prudence aux patients sujets à l’hypoglycémie spontanée et aux patients diabétiques (surtout dans les cas de diabète instable) qui prennent de l’insuline ou des hypoglycémiants par voie orale. Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et les symptômes d’une hypoglycémie aiguë.

Masquage de la thyréotoxicose

Les bêta-bloquants peuvent masquer certains signes cliniques d’hyperthyroïdie (par exemple la tachycardie). Aussi, les sujets chez qui une thyréotoxicose peut se manifester doivent faire l’objet d’une attention particulière afin que la prise du bêta-bloquant ne soit pas interrompue brusquement, ce qui pourrait déclencher une crise thyréotoxique.

Système immunitaire

Risque de réaction anaphylactique

Les patients qui ont des antécédents d’atopie ou de réactions anaphylactiques graves à l’égard d’une variété d’allergènes peuvent, au cours d’un traitement avec des bêta-bloquants, présenter des réactions plus prononcées à la suite de contacts répétés avec ces allergènes que ce soit de façon accidentelle, ou dans un contexte diagnostique ou thérapeutique. Il est possible également que ces patients ne répondent pas au traitement des réactions anaphylactiques avec les doses usuelles d’épinéphrine puisque le timolol peut amortir l’effet stimulant de l’épinéphrine sur les récepteurs bêta-adrénergiques. Dans de tels cas, il faut envisager d’utiliser des solutions de rechange au traitement avec l’épinéphrine.

Troubles ophtalmiques

Chez les patients atteints de glaucome à angle étroit, l’objectif immédiat du traitement consiste à agrandir l’angle irido-cornéen. Pour ce faire, il faut produire une constriction de la pupille à l’aide d’un myotique. Le maléate de timolol n’exerce que peu ou pas d’effet sur la pupille. Par conséquent, lorsque l’objectif du traitement est de réduire la pression intraoculaire dans un cas de glaucome à angle étroit, il faut administrer TIMOPTIC-XE^® conjointement avec un myotique.

Décollement choroïdien

Un décollement choroïdien a été rapporté lors de traitements visant à diminuer l’élaboration de l’humeur aqueuse (timolol, acétazolamide ou association médicamenteuse) à la suite d’une chirurgie filtrante. Dans les cas de décollement choroïdien chronique ou récidivant, on doit cesser toute forme de traitement visant à diminuer la production d’humeur aqueuse et juguler énergiquement l’inflammation endogène.

Comme dans le cas d’autres antiglaucomateux, une diminution de la réponse thérapeutique a été rapportée chez certains patients à la suite d’un traitement prolongé avec TIMOPTIC^® (collyre au maléate de timolol, USP). Toutefois, dans des études cliniques d’une durée minimale de 3 ans auxquelles ont participé 164 patients, aucune différence significative de la pression intraoculaire moyenne n’a été observée après la stabilisation initiale de l’hypertension oculaire.

Verres de contact

Le préservateur contenu dans TIMOPTIC-XE^® est le bromure de benzododécinium. Ce préservateur est un composé d’ammonium quaternaire qui peut être absorbé par les verres de contact souples. Aucune étude n’a été effectuée avec TIMOPTIC-XE^® auprès de patients portant des verres de contact. Dans une étude clinique cependant, le temps requis pour que 50 % du collyre avec gellane soit éliminé de l’œil a atteint jusqu’à 30 minutes.

Troubles neurologiques

Faiblesse musculaire

On a rapporté que les bêta-bloquants pouvaient aggraver la faiblesse musculaire accompagnant certains symptômes myasthéniques (par exemple diplopie, ptosis et faiblesse générale). On a rapporté, quoique rarement, que le timolol augmentait la faiblesse musculaire chez les patients présentant des symptômes myasthéniques.

Considérations périopératoires

Intervention chirurgicale importante

Les avis sont partagés sur la nécessité ou l’utilité de cesser tout traitement avec des bêta-bloquants avant une intervention chirurgicale importante. Le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques altère la capacité du cœur de répondre à des stimuli réflexes à médiation bêta-adrénergique, ce qui peut augmenter le risque lié à une anesthésie générale au cours d’une intervention chirurgicale.

Les préparations ophtalmiques à base de bêta-bloquants peuvent inhiber les effets généraux des bêta-agonistes (p. ex., l’adrénaline). Lorsqu’un patient est traité au moyen de TIMOPTIC-XE^®, l’anesthésiste doit en être informé.

Certains patients traités au moyen de bêta-bloquants ont présenté une hypotension grave et prolongée au cours de l’anesthésie. On a aussi rapporté des cas où il a été difficile de rétablir ou de maintenir le rythme cardiaque. C’est pourquoi certains experts recommandent le retrait graduel du traitement avec un bêta-bloquant lorsqu’une intervention chirurgicale n’est pas urgente. Dans les cas où cela s’avère nécessaire pendant l’intervention, il est possible d’inverser les effets des bêta-bloquants par l’administration de doses suffisantes de stimulants adrénergiques (agonistes), tels l’isoprotérénol, la dopamine, la dobutamine et le lévartérénol.

Appareil respiratoire

Chez les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) légère ou modérée, TIMOPTIC-XE^® doit être administré avec prudence, et seulement si les avantages escomptés l’emportent sur les risques possibles.

Populations particulières

Femmes enceintes

TIMOPTIC-XE^® n’a pas fait l’objet d’études chez les femmes enceintes. Par conséquent, l’administration de TIMOPTIC-XE^® dans ces cas requiert que l’on soupèse les avantages escomptés en regard des risques éventuels. Des études sur la tératogenèse effectuées chez des souris et des lapins recevant du timolol à des doses de 2 à 50 mg/kg/jour n’ont pas révélé d’effet tératogène, mais ont évoqué une embryotoxicité à la dose la plus forte.

Femmes qui allaitent

Le timolol se retrouve dans le lait maternel chez l’humain. À cause des risques d’effets indésirables graves chez le nouveau-né nourri au sein, la mère devrait soit interrompre le traitement, soit cesser d’allaiter, selon l’importance du traitement pour la mère.

Enfants

L’innocuité et l’efficacité de TIMOPTIC-XE^® n’ont pas été établies chez les enfants.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les effets indésirables liés au médicament et leurs taux approximatifs.

TIMOPTIC-XE^® est habituellement bien toléré. L’effet indésirable relié au médicament rapporté le plus fréquemment (6,0 %) dans les premières études cliniques avec TIMOPTIC-XE^® a été une vision brouillée transitoire, d’une durée de 30 secondes à 5 minutes, après l’instillation.

Comme c’est le cas avec d’autres collyres, TIMOPTIC-XE^® pénètre dans la circulation générale, ce qui peut causer des effets indésirables semblables à ceux observés avec les bêta-bloquants généraux. Les autres effets indésirables comprennent les réactions observées avec la classe des bêta-bloquants ophtalmiques.

Les effets indésirables suivants, peut-être, probablement ou certainement reliés au médicament, ont été signalés à une fréquence d’au moins 1 % dans les études cliniques contrôlées par un traitement actif :

Yeux

Brûlure et irritation oculaires, sécrétions, sensation de corps étranger dans l’œil et démangeaison.

Les effets indésirables rapportés avec TIMOPTIC^® (collyre au maléate de timolol, USP) peuvent également survenir avec l’administration de TIMOPTIC-XE^® (voir la liste ci-dessous).

Organisme entier

Céphalées, asthénie, fatigue.

Système cardiovasculaire

On a observé le déclenchement ou l’aggravation de certains troubles cardiovasculaires, pulmonaires ou autres, probablement reliés aux effets généraux du blocage des récepteurs bêta-adrénergiques (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), tels que bradycardie, douleur thoracique, arythmie, hypotension, syncope, bloc cardiaque, accident vasculaire cérébral, ischémie cérébrale, palpitations, bloc auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, œdème, claudication, phénomène de Raynaud, froideur des extrémités. Une hypoglycémie dont les symptômes avant-coureurs avaient été masqués chez les patients présentant un diabète insulinodépendant a aussi été signalée, quoique rarement.

Appareil digestif

Dysgeusie, nausées, diarrhée, dyspepsie, sécheresse de la bouche, douleur abdominale, vomissements.

Hypersensibilité

Signes et symptômes de réactions allergiques, y compris anaphylaxie, œdème angioneurotique, prurit, urticaire, éruption cutanée localisée ou générale.

Système immunitaire

Lupus érythémateux disséminé.

Structures cutanées

Alopécie, éruption psoriasiforme ou exacerbation d’un psoriasis.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypoglycémie.

Appareil musculosquelettique

Myalgie.

Système nerveux/troubles psychiatriques

Dépression, insomnie, cauchemars, perte de mémoire, aggravation des signes et des symptômes de myasthénie grave, étourdissements, paresthésie.

Appareil respiratoire

Bronchospasme (en particulier chez les patients présentant une maladie bronchospasmodique préexistante), insuffisance respiratoire, dyspnée, toux.

Sens

Signes et symptômes d’irritation oculaire : sensation de brûlure et picotements, démangeaison, larmoiement, rougeur des yeux, conjonctivite, hyperémie conjonctivale, blépharite, kératite, vision brouillée, diminution de la sensibilité de la cornée et sécheresse des yeux. Troubles de la vision : y compris des troubles de la réfraction (causés dans certains cas par l’arrêt du traitement au moyen d’un myotique), diplopie, érosion de la cornée, ptose, décollement choroïdien à la suite d’une chirurgie filtrante (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) et acouphène.

Appareil génito-urinaire

Diminution de la libido, maladie de La Peyronie, dysfonction sexuelle.

Effets indésirables de cause indéterminée

Les effets indésirables suivants ont été rapportés, mais aucune relation de cause à effet avec l’administration de TIMOPTIC^® n’a été établie : œdème microkystique de la macula chez l’aphaque, congestion nasale, anorexie, effets sur le système nerveux central (par exemple modifications du comportement y compris confusion, hallucinations, anxiété, désorientation, nervosité, somnolence et autres troubles psychiques), hypertension, fibrose rétropéritonéale, pseudopemphigus.

Les effets indésirables rapportés au cours d’études cliniques effectuées avec le maléate de timolol à action générale pourraient également se produire avec l’administration du produit sous forme de collyre.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Bêta-bloquants

On doit surveiller de près l’état des patients qui reçoivent déjà un bêta-bloquant par voie orale et à qui l’on administre TIMOPTIC-XE^® afin de déceler tout effet additif possible sur la pression intraoculaire, ou encore sur les effets généraux du blocage des récepteurs bêta-adrénergiques (hypotension ou bradycardie, ou les deux). L’administration concomitante de deux bêta-bloquants topiques n’est pas recommandée.

Bloqueurs des canaux calciques et médicaments provoquant une déplétion en catécholamines

L’administration de TIMOPTIC-XE^® en même temps que l’administration par voie orale de bloqueurs des canaux calciques, de bêta-bloquants, de médicaments provoquant une déplétion en catécholamines, telle la réserpine, d’antiarythmiques, de glucosides digitaliques, de parasympathomimétiques ou de guanéthidine, peut entraîner des effets additifs et causer de l’hypotension ou une bradycardie marquée, ou les deux à la fois.

Clonidine

Les bêta-bloquants administrés par voie orale peuvent exacerber l’hypertension de rebond qui peut suivre l’arrêt du traitement au moyen de la clonidine. Si ces deux médicaments sont administrés de façon concomitante, il faut cesser l’administration du bêta-bloquant plusieurs jours avant le retrait graduel de la clonidine. Lorsqu’on veut remplacer la clonidine par un bêta-bloquant, il faut attendre plusieurs jours après le retrait de la clonidine avant d’instaurer le traitement au moyen du bêta-bloquant.

Épinéphrine

Même si le maléate de timolol administré seul n’exerce que peu ou pas d’effet sur le diamètre de la pupille, quelques cas de mydriase ont été observés après l’administration concomitante d’épinéphrine.

Le risque de mydriase existe également lorsque TIMOPTIC-XE^® est administré conjointement avec de l’épinéphrine.

Quinidine

Une potentialisation du blocage général des récepteurs bêta-adrénergiques (par exemple une diminution de la fréquence cardiaque, une dépression) a été observée au cours d’un traitement concomitant au moyen d’inhibiteurs du CYP2D6 (p. ex. quinidine et inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine) et de timolol.

Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions avec des produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies.

Effets du médicament sur les constantes biologiques

Analyses de laboratoire

Des modifications importantes du point de vue clinique dans les résultats des analyses courantes de laboratoire ont rarement été reliées à l’administration de maléate de timolol à action générale. De légères augmentations du taux d’azote uréique sanguin et des taux sériques de potassium, d’acide urique et de triglycérides ainsi que de faibles diminutions du taux d’hémoglobine, de l’hématocrite et du taux de HDL-cholestérol ont été observées. Cependant, ces modifications n’étaient ni évolutives ni reliées à des manifestations cliniques.

Aucune étude précise portant sur les interactions médicamenteuses n’a été effectuée avec TIMOPTIC^®.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Dose recommandée et ajustement de la posologie

La posologie initiale habituelle de TIMOPTIC-XE^® est de une goutte du collyre à 0,25 % dans chaque œil atteint, une fois par jour. Si la réponse clinique est insatisfaisante, on peut augmenter la posologie en instillant une goutte du collyre à 0,5 % dans chaque œil atteint, une fois par jour. Inverser le flacon fermé et l’agiter une fois avant l’administration. Il n’est pas nécessaire d’agiter le flacon plus d’une fois.

Au besoin, on peut administrer un myotique ou de l’épinéphrine par voie topique ou un inhibiteur de l’anhydrase carbonique par voie générale de façon concomitante à TIMOPTIC-XE^®. Les autres médicaments topiques doivent être administrés au moins dix minutes avant l’instillation de TIMOPTIC-XE^®.

On peut réduire l’absorption générale du médicament en pratiquant une occlusion lacrymonasale ou en fermant les paupières pendant 2 minutes. Il peut en résulter une diminution des effets indésirables généraux et une augmentation de l’activité locale.

Remplacement d’un autre médicament par TIMOPTIC-XE^®

Quand on veut remplacer TIMOPTIC^® (collyre au maléate de timolol, USP) par TIMOPTIC-XE^®, il faut cesser le traitement avec TIMOPTIC^® en administrant la dose quotidienne complète. Le lendemain, on peut commencer le traitement avec TIMOPTIC-XE^® de la même teneur.

Quand on veut remplacer un autre bêta-bloquant ophtalmique administré par voie topique par TIMOPTIC-XE^®, il faut cesser le traitement précédent en administrant la dose quotidienne complète. Le lendemain, on commence le traitement avec TIMOPTIC-XE^® à raison de une goutte du collyre à 0,25 % dans chaque œil atteint, une fois par jour. Si la réponse clinique est insatisfaisante, on peut augmenter la posologie en instillant une goutte du collyre à 0,5 % dans chaque œil atteint, une fois par jour.

Quand on veut remplacer un antiglaucomateux administré seul, autre qu’un bêta-bloquant ophtalmique topique par TIMOPTIC-XE^®, il faut maintenir l’administration de ce médicament et y ajouter l’instillation de une goutte de TIMOPTIC-XE^® à 0,25 % dans chaque œil atteint, une fois par jour. Le lendemain, il faut cesser complètement l’administration de l’autre antiglaucomateux et poursuivre le traitement avec TIMOPTIC-XE^®. Si une réponse plus importante se révèle nécessaire, on augmente la posologie en instillant une goutte de collyre TIMOPTIC-XE^® à 0,5 % dans chaque œil atteint, une fois par jour.

Dose oubliée

Si une dose est oubliée, elle doit être administrée le plus tôt possible. Cependant, s’il est presque temps d’administrer la dose suivante, les gouttes oubliées doivent être omises et la dose suivante doit être administrée selon l’horaire habituel.

SURDOSAGE

On a rapporté des cas de surdosage accidentel avec TIMOPTIC^® (collyre au maléate de timolol, USP) qui se sont manifestés par des effets généraux semblables à ceux observés avec les bêta-bloquants administrés par voie orale, notamment des étourdissements, des céphalées, une dyspnée, une bradycardie, un bronchospasme et un arrêt cardiaque (voir aussi EFFETS INDÉSIRABLES).

Les mesures thérapeutiques recommandées sont les suivantes :

Ingestion du produit : Pratiquer un lavage gastrique. Des études ont montré que le timolol n’est pas dialysé facilement.

Bradycardie symptomatique : Administrer du sulfate d’atropine par voie intraveineuse à raison de 0,25 mg à 2 mg, afin d’obtenir un blocage vagal. Si la bradycardie persiste, administrer avec prudence du chlorhydrate d’isoprotérénol par voie intraveineuse. En dernier recours, il faut envisager l’implantation d’un stimulateur cardiaque par voie transveineuse.

Hypotension : Administrer un vasopresseur sympathicomimétique comme la dopamine, la dobutamine ou le lévartérénol. Selon certains rapports, l’administration de chlorhydrate de glucagon serait bénéfique dans les cas réfractaires.

Bronchospasme : Administrer du chlorhydrate d’isoprotérénol. On peut également envisager un traitement additionnel à base d’aminophylline.

Insuffisance cardiaque aiguë : On recommande d’instaurer immédiatement le traitement habituel au moyen d’un dérivé digitalique, de diurétiques et d’oxygène. Dans les cas réfractaires, on conseille d’administrer de l’aminophylline par voie intraveineuse. Au besoin, ce traitement En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

peut être suivi de l’administration de chlorhydrate de glucagon dont l’action serait bénéfique selon certains rapports.

Bloc cardiaque (du 2^e ou du 3^e degré) : Administrer du chlorhydrate d’isoprotérénol ou implanter un stimulateur cardiaque par voie transveineuse.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le maléate de timolol est un inhibiteur non sélectif des récepteurs bêta-adrénergiques dépourvu d’activité sympathicomimétique intrinsèque importante, d’activité dépressive directe sur le myocarde ou d’effet anesthésique local (activité stabilisatrice de la membrane). Le maléate de timolol se lie de façon réversible à un constituant de la membrane cellulaire, soit le récepteur bêta-adrénergique, inhibant ainsi la réponse biologique qui se produit généralement lorsque le récepteur est activé. Cet antagonisme spécifique de compétition inhibe la stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques provoquée par les catécholamines tant endogènes qu’exogènes (agonistes). Il est possible d’inverser ce blocage en augmentant la concentration de l’agoniste, ce qui rétablira la réponse biologique habituelle.

Pharmacocinétique

Le maléate de timolol [isomère optique S(-)] subit un métabolisme important à la suite d’une administration orale ou ophtalmique. Le médicament et ses métabolites (dérivés hydroxyéthylaminé et hydroxyéthylglycolaminé ainsi qu’un troisième métabolite mineur issu de l’hydroxylation d’un groupement méthyl terminal sur la fraction tertiaire butylaminée) sont excrétés principalement par les reins. Si l’on se fonde sur le métabolisme de la débrisoquine, on peut présumer que le métabolisme du timolol est régi en majeure partie par l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P₄₅₀. La fixation du timolol aux protéines plasmatiques est modérée (< 60 %).

Dans une étude en vue d’évaluer les concentrations plasmatiques du médicament chez six sujets, on a calculé l’exposition générale au timolol après deux administrations quotidiennes par voie topique d’un collyre au maléate de timolol à 0,5 % pendant 8 jours. La concentration plasmatique maximale moyenne a été de 0,46 ng/mL après l’administration du matin et de 0,35 ng/mL après celle de l’après-midi.

On a estimé que la biodisponibilité générale du timolol à la suite d’une administration oculaire équivalait à environ 50 % des concentrations plasmatiques (10 à 20 ng/mL) mesurées après une dose de 5 mg administrée par voie orale.

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Conserver à la température ambiante (15 °C à 25 °C). Protéger de la lumière et du gel.

Ne pas utiliser TIMOPTIC-XE^® pendant plus d’un mois une fois le flacon distributeur ouvert.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

TIMOPTIC-XE^® est une présentation de maléate de timolol contenant un nouvel excipient. C’est une solution aqueuse stérile.

Chaque mL de TIMOPTIC-XE^® à 0,25 % poids/volume contient 2,5 mg de timolol (3,4 mg de maléate de timolol) et chaque mL de TIMOPTIC-XE^® à 0,5 % poids/volume contient 5,0 mg de timolol (6,8 mg de maléate de timolol).

Ingrédients non médicinaux : gomme gellane, mannitol, trométhamine et eau pour injection. Du bromure de benzododécinium à 0,012 % est ajouté comme préservateur.

La gomme gellane utilisée dans cette solution contient un hétéropolysaccharide anionique très purifié. En présence de cations, les solutions aqueuses de gomme gellane à faibles concentrations en polymères forment un gel clair transparent. La concentration du cation sodium dans les larmes est idéale pour provoquer la gélification de la substance instillée dans le sac lacrymal. TIMOPTIC-XE^® se gélifie au contact du film lacrymal précornéen. L’excipient de TIMOPTIC-XE^®, la gomme gellane, permet d’accroître la durée du contact du médicament avec l’œil.

TIMOPTIC-XE^® est une solution ophtalmique aqueuse stérile, incolore ou presque, légèrement opalescente et légèrement visqueuse. Il est offert dans un distributeur ophtalmique translucide en polyéthylène de haute densité, muni d’un embout scellé à débit réglé, d’un côté flexible cannelé que l’on presse pour faire sortir les gouttes et d’un bouchon en deux pièces.

À la première utilisation, le mécanisme du bouchon en deux pièces, blanc, opaque, perfore le sceau de l’embout à débit réglé, puis il se bloque pour devenir un bouchon monopièce pendant la période d’utilisation du flacon distributeur. Une bande de sécurité apposée sur le devant du flacon sert d’indicateur d’effraction.

Collyre TIMOPTIC-XE^® avec gellane contenant 2,5 mg (0,25 % poids/volume) de timolol par mL; présenté dans un distributeur de 5 mL, muni d’une étiquette de couleur bleu pâle sur le bouchon.

Collyre TIMOPTIC-XE^® avec gellane contenant 5 mg (0,5 % poids/volume) de timolol par mL; présenté dans un distributeur de 5 mL, muni d’une étiquette de couleur bleu foncé sur le bouchon.

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : maléate de timolol

Nom chimique : (S)-1-[(1,1-diméthyléthyl)amino]-3-[[4-(4-morpholinyl)-

1,2,5-thiadiazol-3-yl]oxy]-2-propanol (Z)-2-butènedioate (1:1) (sous forme de sel)

Formule moléculaire : C₁₃H₂₄N₄O₃S • C₄H₄O₄

Poids moléculaire : 432,49

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Aspect physique : Le maléate de timolol est un inhibiteur des récepteurs bêta- adrénergiques. Il possède un atome asymétrique de carbone et se présente sous la forme d’isomère lévogyre. Le maléate de timolol est une poudre cristalline blanche, inodore, soluble dans l’eau, le méthanol et l’éthanol.

ÉTUDES CLINIQUES

Selon les résultats des études cliniques, l’effet bénéfique sur la pression intraoculaire de TIMOPTIC-XE^®, administré une fois par jour, est équivalent à celui de TIMOPTIC^®, administré deux fois par jour. L’excipient contenu dans le collyre TIMOPTIC-XE^® accroît la durée du contact du médicament avec l’œil.

En règle générale, TIMOPTIC^® a été bien toléré lorsqu’il a été administré à des patients glaucomateux qui portaient des verres de contact rigides. L’administration de TIMOPTIC^® à des patients portant des verres de contact faits d’un matériau autre que le polyméthylméthacrylate n’a fait l’objet d’aucune étude jusqu’à maintenant.

Aucune étude n’a été effectuée sur TIMOPTIC-XE^® auprès de patients portant des verres de contact.

Dans une étude clinique, le temps requis pour que 50 % du collyre avec gellane soit éliminé de l’œil a été de 30 minutes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

TIMOPTIC^® a été généralement bien toléré et a provoqué des effets indésirables moins nombreux et moins graves en comparaison de la pilocarpine ou de l’épinéphrine. TIMOPTIC-XE^® a un profil d’innocuité générale semblable à celui de TIMOPTIC^® et il est aussi bien toléré. On a rapporté moins de cas de bradycardie reliée à TIMOPTIC-XE^® qu’à TIMOPTIC^®. Dans trois études comparant TIMOPTIC-XE^® à 0,5 %, administré une fois par jour, à TIMOPTIC^® à 0,5 %, administré deux fois par jour, la réduction de la fréquence cardiaque moyenne a été moins importante avec TIMOPTIC-XE^® qu’avec TIMOPTIC^® (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Au moment de l’effet minimal (soit 24 heures après l’administration de TIMOPTIC-XE^® et 12 heures après celle de TIMOPTIC^®), la réduction moyenne a été de 0,8 battement/minute pour TIMOPTIC-XE^® et de 3,6 battements/minute pour TIMOPTIC^®. Deux heures après l’administration, la réduction moyenne de la fréquence cardiaque était comparable (3,8 battements/minute pour TIMOPTIC-XE^® et 5 battements/minute pour TIMOPTIC^®).

On a observé une fréquence plus élevée de vision brouillée temporaire après l’instillation de TIMOPTIC-XE^®.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

TIMOPTIC^® (collyre au maléate de timolol, USP) réduit la pression intraoculaire élevée ou normale, qu’elle soit attribuable ou non au glaucome. Une pression intraoculaire élevée est un facteur de risque important dans la pathogenèse de la perte de la vision reliée au glaucome. Plus la pression intraoculaire est élevée, plus les risques d’amputation du champ visuel et d’atteinte du nerf optique sont grands.

Le début d’action du maléate de timolol est habituellement rapide, soit environ 20 minutes après son instillation dans l’œil. La réduction maximale de la pression intraoculaire se manifeste une ou deux heures après l’administration de TIMOPTIC^® et deux à quatre heures après l’administration de TIMOPTIC-XE^®. On a obtenu une réduction importante de la pression intraoculaire pendant une période pouvant atteindre 24 heures avec les teneurs à 0,25 % et à 0,5 % du collyre TIMOPTIC^®, administré deux fois par jour, et du collyre TIMOPTIC-XE^®, administré une fois par jour. Des examens répétés, échelonnés sur une période de trois ans, indiquent que la réduction de la pression intraoculaire grâce à TIMOPTIC^® se maintient de façon satisfaisante.

Le maléate de timolol est un inhibiteur non sélectif des récepteurs bêta-adrénergiques dépourvu d’activité sympathicomimétique intrinsèque importante, d’activité dépressive directe sur le myocarde ou d’effet anesthésique local (activité stabilisatrice de la membrane).

À l’heure actuelle, le mécanisme exact par lequel le maléate de timolol abaisse la pression intraoculaire n’est pas clairement établi, bien qu’une étude au moyen de la fluorescéine ainsi que

des études tonographiques semblent indiquer que son action se manifesterait principalement par la réduction de la formation de l’humeur aqueuse. Dans certaines études, toutefois, on a observé que le maléate de timolol facilitait légèrement l’écoulement de l’humeur aqueuse. Contrairement aux myotiques, le maléate de timolol abaisse la pression intraoculaire sans affecter l’accommodation ni le diamètre pupillaire ou en ne les affectant que très peu; pour cette raison, les altérations de l’acuité visuelle causées par une augmentation de l’accommodation sont plutôt rares et on ne décèle pas non plus de vision affaiblie ou brouillée ni d’héméralopie comme c’est le cas avec les myotiques. En outre, les patients qui ont des cataractes peuvent voir autour des opacités du cristallin, ce qui n’est pas le cas lorsqu’il y a contraction de la pupille provoquée par un myotique. Dans les cas où le maléate de timolol est substitué à un myotique, un examen de la réfraction peut se révéler nécessaire après la disparition des effets du myotique.

TOXICOLOGIE

Effets oculaires

On n’a observé aucun effet oculaire chez les lapins et les chiens auxquels on a administré TIMOPTIC^® (collyre au maléate de timolol, USP) par voie topique lors d’études d’une durée de 1 et de 2 ans, respectivement.

De même, on n’a observé aucun effet oculaire chez les lapins et les singes auxquels on a administré TIMOPTIC-XE^® par voie topique lors d’études d’une durée de 1 mois et de 12 mois, respectivement.

Table 1: Toxicité aiguë (DL50)

Espèce et âge Sexe Voie d’administration

DL50 mg/kg

Souris (A)

F Orale 1 190 F Intraveineuse 222 F Sous-cutanée 1 040

Rat (JA)

M Orale 947 F Orale 900 M Orale (nourriture) 1 800 M Intrapéritonéale 390 F Intrapéritonéale 383

Rat (S)

M Orale 1 040 F Orale 969 M/F Intrapéritonéale 409

Rat (N)

M/F Orale 241 M/F Sous-cutanée 143

Lapin (A)

M/F Orale 485 M/F Sous-cutanée 34

(A) adulte; (JA) jeune adulte; (S) sevré; (N) nourrisson

Les signes de toxicité se sont manifestés immédiatement après l’administration du médicament par voie intraveineuse et dans les 10 à 30 minutes après l’administration par voie orale, intrapéritonéale ou sous-cutanée. Les signes observés comprenaient larmoiement, ataxie, tremblements et bradypnée. Des convulsions cloniques ont habituellement précédé la mort.

La DL₅₀ de la gomme gellane est supérieure à 5 000 mg/kg chez les rats.

Études sur les interactions médicamenteuses avec le timolol administré par voie orale Des études effectuées chez des souris et portant sur les interactions médicamenteuses aiguës après administration par voie orale du maléate de timolol en même temps que du probénécide, du méthyldopa, de l’hydralazine, de l’hydrochlorothiazide ou du tolbutamide ont montré que ces médicaments n’ont eu aucun effet sur la toxicité attribuable au maléate de timolol. Le maléate de timolol n’a eu aucun effet sur l’hypoprothrombinémie provoquée par la bishydroxycoumarine chez le chien.

Toxicité subaiguë

Chez des rats recevant des doses de 100 à 400 mg/kg/jour pendant sept semaines, on a constaté une salivation excessive proportionnelle à la dose, 5 à 10 minutes après l’administration de timolol, au cours de la première semaine de l’étude. À l’autopsie, des études effectuées sur le poids des organes ont révélé une augmentation significative du poids des reins, de la rate et du foie chez certains animaux traités. Mis à part la congestion splénique, aucun changement morphologique ne pouvait expliquer l’augmentation du poids des organes. Des rats ayant reçu un gramme de timolol par jour pendant huit semaines ont manifesté du ptyalisme, des tremblements musculaires et une pâleur passagère des extrémités.

Des doses égales ou supérieures à 200 mg/kg/jour ont entraîné la mort de certains chiens. On a observé une néphrose tubulaire peu marquée et la présence de traces de cylindres hyalins dans les tubules rénaux (contournés et collecteurs) chez un des deux chiens recevant 100 mg/kg/jour et chez les deux chiens recevant 400 mg/kg/jour. De petits foyers de dégénérescence et de régénérescence tubulaires se sont développés dans les régions néphrotiques. On a constaté une dégénérescence tubulaire semblable, constituée de nombreux petits foyers dans la portion médullaire des deux reins, chez un des quatre chiens participant à une étude de 15 jours sur la toxicité du timolol administré par voie intraveineuse.

Toxicité chronique

Rats

On n’a constaté aucun signe physique ou oculaire ni aucune mortalité pouvant être attribués au médicament chez des rats qui avaient reçu du timolol par voie orale à raison de 5, 10 et 25 mg/kg/jour pendant une période pouvant atteindre 67 semaines.

Chiens

Au cours d’une étude de 54 semaines chez des chiens ayant reçu du timolol par voie orale à raison de 5, 10 ou 25 mg/kg/jour, on n’a noté aucune modification relative au poids des animaux et à la consommation de nourriture, ni aucun signe physique attribuable au traitement.

Cependant, on a constaté un petit foyer d’hyperplasie de l’épithélium transitoire dans le bassinet rénal d’un chien recevant 25 mg/kg/jour.

Études sur la carcinogenèse

Des études portant sur le timolol ont été menées chez des rats et des souris pour la durée de leur vie. Les rats ont reçu du timolol par voie orale à des doses de 25, 100 et 300 mg/kg/jour et les souris, à des doses de 5, 50 et 500 mg/kg/jour. Le timolol n’a exercé aucun effet carcinogène à toutes les doses chez les rats mâles et femelles ainsi que chez les souris mâles, et aux doses de 5 et 50 mg/kg/jour chez les souris femelles. Une légère hausse de la fréquence des adénocarcinomes mammaires a été notée chez les souris femelles qui ont reçu 500 mg/kg/jour du médicament (soit environ 500 fois la dose orale maximale recommandée chez l’humain, en mg par kg). Chez les souris femelles qui avaient reçu des doses égales ou supérieures à 100 mg/kg/jour, le timolol a entraîné une élévation proportionnelle à la dose du taux de prolactine sérique alors que chez les souris mâles, il n’a entraîné que de très légères élévations transitoires à la dose de 500 mg/kg/jour. Comme de nombreuses études ont démontré que l’administration des médicaments qui entraînent une élévation du taux de prolactine sérique s’accompagne de tumeurs mammaires chez les rongeurs, il a été conclu que les tumeurs mammaires apparues chez les souris femelles qui avaient reçu la dose maximale dans cette étude étaient attribuables à l’élévation du taux de prolactine sérique. Chez l’humain, aucun lien n’a été établi entre le taux de prolactine sérique et le cancer du sein.

En outre, chez les femmes adultes qui ont reçu des doses orales allant jusqu’à 60 mg de timolol, soit la dose orale maximale recommandée chez l’humain, on n’a observé aucune variation importante sur le plan clinique du taux de prolactine sérique.

Études sur la reproduction

Des études sur la tératogenèse effectuées chez des souris et des lapins recevant du timolol à des doses de 2 à 50 mg/kg/jour n’ont pas révélé d’effet tératogène, mais ont évoqué une embryotoxicité à la dose la plus forte. L’administration par voie orale de maléate de timolol chez des rats, à des doses de 4 à 100 mg/kg/jour, n’a eu aucun effet défavorable sur la fertilité des rats mâles ou femelles, sur leur capacité de reproduction, ni sur le développement de leur progéniture.

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