Monographie de produit - Tranexamic Acid Injection BP (Sandoz Canada)
RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE
| 2 CONTRE-INDICATIONS | 2022-05 |
| 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.4 Administration | 2022-05 |
| 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS | 2022-05 |
TABLE DES MATIÈRES
Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.
RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .....................................................2
TABLE DES MATIÈRES .................................................................................................................2
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ............................4
1 INDICATIONS .......................................................................................................................4
1.1 Enfants ......................................................................................................................4
1.2 Personnes âgées ........................................................................................................4
2 CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................................4
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .......................................................................................5
4.1 Considérations posologiques .....................................................................................5
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ................................................5
4.3 Reconstitution ...........................................................................................................5
4.4 Administration...........................................................................................................7
5 SURDOSAGE ........................................................................................................................7
6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE .................8
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................................8
7.1 Populations particulières .........................................................................................10
7.1.1 Femmes enceintes ...............................................................................................10
7.1.2 Femmes qui allaitent............................................................................................11
7.1.3 Enfants .................................................................................................................12
7.1.4 Personnes âgées ..................................................................................................12
8 EFFETS INDÉSIRABLES .......................................................................................................12
8.1 Aperçu des effets indésirables .................................................................................12
8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ......................................12 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants ...................12
8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ...............13
8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants ............................................................................................................................13
8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ....................................................13
8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ..........................................13
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .................................................................................13
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses..............................................................13
9.4 Interactions médicament-médicament ....................................................................14
9.5 Interactions médicament-aliment............................................................................14
9.6 Interactions médicament-plante médicinale............................................................14
9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ..................................................14
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .............................................................................................14
10.1 Mode d’action......................................................................................................14
10.2 Pharmacodynamie ...............................................................................................15
10.3 Pharmacocinétique ..............................................................................................15
11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ......................................................................17
12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .........................................................17
PARTIE II : INFORMATION PHARMACEUTIQUES .......................................................................18
13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ................................................................................18
14 ÉTUDES CLINIQUES ...........................................................................................................18
14.1 Études cliniques, par indication ............................................................................18
14.2 Études de biodisponibilité comparatives ..............................................................18
14.3 Immunogénicité ...................................................................................................18
14.4 Études cliniques – Médicament biologique de référence .....................................18
15 MICROBIOLOGIE ...............................................................................................................18
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ...........................................................................................19
17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ......................................................................20
RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ...................................................21
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ
1 INDICATIONS
Acide Trenaxemique Injection BP est indiqué pour :
- Fibrinolyse locale accrue lorsque le diagnostic indique une hyperfibrinolyse comme dans le cas d’une extraction dentaire chez les patients présentant des troubles de la coagulation (conjointement avec le facteur antihémophilique).
1.1 Enfants
Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’acide tranexamique pour injection intraveineuse; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
1.2 Personnes âgées
Les essais cliniques sur l’acide tranexamique n’ont pas porté sur assez de sujets de 65 ans ou plus pour déterminer s’ils répondaient différemment des sujets plus jeunes. L’expérience clinique ne fait pas état de différences de réponse entre les patients âgés et les plus jeunes. De façon générale, il faut être prudent au moment d’établir la posologie chez un patient âgé et entreprendre le traitement aux doses les plus faibles de l’éventail posologique, vu la fréquence plus élevée d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux dans cette population.
2 CONTRE-INDICATIONS
- L’administration intrathécale et péridurale d’acide tranexamique est contre-indiquée.
- L’acide tranexamique ne doit pas être administré à des patients présentant des antécédents ou un risque de thrombose, à moins qu’un traitement aux anticoagulants puisse être administré simultanément. La préparation ne doit pas être administrée à des patients présentant des troubles de vision des couleurs acquis. Si le patient se plaint de troubles visuels durant le traitement, l’administration de la préparation doit être interrompue.
- L’acide tranexamique ne doit pas être administré aux patients atteints de troubles thromboemboliques actifs, tels qu’une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire ou une thrombose cérébrale.
- On ne doit pas administrer l’acide tranexamique aux patients qui souffrent d’hémorragies sous-arachnoïdiennes : l’expérience médicale limitée démontre que la diminution des risques de nouveaux saignements s’accompagne d’une augmentation du taux d’ischémie cérébrale.
- Hématurie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)
- L’acide tranexamique est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à un ingrédient de sa présentation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.1 Considérations posologiques
- Acide Trenaxemique Injection BP ne doit être administrée que par injection ou par perfusion intraveineuses.
- L’administration par erreur de Acide Trenaxemique Injection BP par voie intrathécale ou péridurale a entraîné des conséquences graves, dont la mort (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
- La concentration sanguine d’acide tranexamique est plus élevée en cas d’insuffisance rénale. Un ajustement posologique s’impose donc chez les patients qui en sont atteints (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).
- L’injection rapide de Acide Trenaxemique Injection BP peut entraîner une hypotension artérielle.
- Le risque de thromboembolie peut être plus élevé chez les patientes qui utilisent des contraceptifs hormonaux. Si Acide Trenaxemique Injection BP doit leur être prescrit, demandez-leur d’utiliser une autre méthode de contraception efficace (non hormonale) (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique
- En chirurgie dentaire chez les patients souffrant de coagulopathie : 2 heures avant l’intervention, le facteur VIII et le facteur IX doivent être administrés conjointement avec Acide Tranexamique Injection BP, 10 mg par kilogramme de poids corporel par voie intraveineuse. Après l’intervention, des comprimés d’acide tranexamique sont habituellement donnés et le patient n’a généralement plus besoin de traitement substitutif.
- Patients avec une fonction rénale altérée : Chez les patients dont les concentrations sériques de créatine varient de 120 à 250 μmol/L, la dose recommandée est de 10 mg/kg par voie intraveineuse 2 fois par jour; à des concentrations sériques de créatine de 250 à 500 μmol/L, la dose recommandée est de 10 mg/kg par voie intraveineuse à un intervalle de 24 heures; à des concentrations sériques de créatine de 500 μmol/L ou plus, la même posologie peut être prescrite avec un intervalle de 48 heures entre les doses.
4.3 Reconstitution
Produits parentéraux :
Pour une perfusion intraveineuse, Acide tranexamique injection BP est compatible et stable pendant 24 heures à la température de la pièce lorsque dilué à 2 mg/mL avec soit du dextrose 5 % ou du chlorure de sodium 0,9 % dans des sacs de chlorure de polyvinyle (CPV). On peut ajouter de l’héparine à Acide tranexamique injection BP. Acide tranexamique injection BP ne devrait pas être mélangée avec le sang et des solutions pour perfusion contenant de la pénicilline.
Préparation de la solution intraveineuse :
Tableau 1 – Dilution pour perfusion intraveineuse continue
Acide tranexamique Injection BP | Volume de solution | Volume final | Concentration finale | |||
| IV compatible | ||||||
| 1 mL | 50 mL | 51 mL | 2 mg/mL | |||
Le volume nécessaire d’Acide tranexamique injection BP peut être ajouté à une solution pour perfusion afin d’atteindre une concentration finale de 1 ou 2 g par 100 mL (10 ou 20 mg/mL, 1 % ou 2 %). Le tableau 2 présente les proportions à employer pour obtenir un volume total de 100 mL.
Tableau 2 – Reconstitution
| Volume de la fiole | Volume de diluant à ajouter à la fiole | Volume approximatif du mélange obtenu | Concentration par mL |
| 10 ml | q.s.p. 100 mL | 2 g | Solution à 1 % (10 mg/mL) |
| 2 x 10 mL | q.s.p. 100 mL | qsp 100 mL | Solution à 2 % (20 mg/mL) |
* Voir plus haut pour connaître les diluants compatibles.
Remarque : On obtient 1 g d’acide tranexamique à partir d’une fiole de 10 mL.
On obtient 2 g d’acide tranexamique à partir de 2 fioles de 10 mL.
Le tableau 3 présente un exemple de préparation et d’administration d’une solution pour perfusion intraveineuse :
| Tableau 3 – Débits de perfusion pour les solutions d’acide tranexamique diluées et non diluées | ||||||||
| Poids (kg) | Bolus (50 mg/min) | |||||||
| Solution non | Solution diluée | |||||||
| diluée (100 | ||||||||
| 1 % (10 mg/mL) | 2 % (20 mg/mL) | |||||||
| mg/mL) | ||||||||
| Débit de perfusion | - | 0,5 mL/min | 5 mL/min | 2,5 mL/min | ||||
| Tableau 3 – Débits de perfusion pour les solutions d’acide tranexamique diluées et non | |||||||||
| diluées | |||||||||
| Poids (kg) | Bolus (50 mg/min) | ||||||||
| Solution non | Solution diluée | ||||||||
| diluée (100 | |||||||||
| 1 % (10 mg/mL) | 2 % (20 mg/mL) | ||||||||
| mg/mL) | |||||||||
Exemple pour un patient recevant 10 mg/kg | 70 | 7 mL (14 min) | 70 mL (14 min) | 35 mL (14 min) | |||||
Le mélange doit être utilisé immédiatement après la préparation. S’il y a lieu, le mélange doit être conservé à une température de 2 à 8 °C pendant 24 heures au maximum. Si le mélange n’est pas utilisé dans les 24 heures suivant sa préparation, il faut le jeter.
Les fioles d’Acide tranexamique injection BP sont stériles. Acide tranexamique injection BP est destiné à un usage unique. Il faut jeter le produit non utilisé. Comme avec tout autre produit parentéral, il faut examiner Acide tranexamique injection BP avant de l’administrer, si le liquide et le contenant le permettent, afin de s’assurer de sa transparence et de l'absence de particules, de précipité, de changement de couleur ou de fuite.
4.4 Administration
Acide Tranexamique Injection BP ne doit être administrée que par injection ou par perfusion intraveineuses.
L’administration par erreur de Acide Tranexamique Injection BP par voie intrathécale ou péridurale a entraîné des conséquences graves, dont la mort (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Acide Tranexamique Injection BP doit être administrée par voie intraveineuse (injection ou perfusion). Son administration doit se faire lentement pendant au moins 5 minutes. Le débit recommandé d’administration en bolus est de 50 mg/min. Pour administrer directement 50 mg/min de solution en injection, il faut administrer 0,5 mL/min d’Acide tranexamique injection BP non diluée (100 mg/mL) par injection intraveineuse lente. Pour administrer 50 mg/min en perfusion, on peut administrer des solutions diluées à 1 % d’acide tranexamique (c.-à-d. 1 g par 100 mL ou 10 mg/mL) à raison de 5 mL/min ou des solutions diluées à 2 % d’acide tranexamique à raison de 2,5 mL/min.
5 SURDOSAGE
On ne connaît aucun cas de surdosage par l’acide tranexamique chez l’humain. Les symptômes peuvent être des nausées, de la diarrhée, des étourdissements, des céphalées, des convulsions, des vomissements, des symptômes orthostatiques et de l’hypotension. Le traitement du surdosage consisterait à provoquer des vomissements, effectuer un lavage gastrique, administrer un traitement au charbon de bois et administrer un traitement symptomatique. On s’assurera que la diurèse est adéquate.
On a observé une légère intoxication après l’administration d’une dose de 37 g d’acide tranexamique chez une jeune fille de dix-sept ans qui avait subi un lavage gastrique.
En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE
Tableau 3 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage
| Voie d’administration | Forme posologique/ | Ingrédients non médicinaux | ||
| concentration/ composition | ||||
| Voie intraveineuse | Solution / 100 mg/mL / acide tranexamique | Acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium, eau pour injection | ||
Emballage
Acide tranexamique injection BP, 100 mg/mL, sans agent de conservation, est disponible en fioles à usage unique de 10 mL, boîtes de 10.
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
Des cas d’administration par erreur de l’acide tranexamique par voie intrathécale ou péridurale ont été signalés; ils ont entraîné des effets indésirables graves, dont la mort.
Il faut veiller à confirmer que l’acide tranexamique est administré par la voie appropriée, lorsque d’autres médicaments injectables sont administrés en concomitance.
Cardiovasculaire
Des cas de thrombose ou de thromboembolie veineuse ou artérielle ont été signalés chez des patients traités par l’acide tranexamique. Les patientes à risque élevé de thrombose (événement thromboembolique préalable et antécédents familiaux de troubles thromboemboliques) ne devraient utiliser l’acide tranexamique que s’il est fortement indiqué et sous étroite surveillance médicale.
Dans le cas des patients souffrant de coagulation intravasculaire disséminée (CID), qui doivent prendre l’acide tranexamique, la surveillance étroite d’un médecin qualifié dans le traitement de ce trouble est nécessaire.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L’acide tranexamique peut causer des étourdissements et, par conséquent, avoir une influence sur l’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.
Endocrinien/métabolisme
Contraception hormonale : On sait que les contraceptifs hormonaux combinés accroissent le risque de thromboembolie veineuse, de même que le risque de thrombose artérielle (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde). L’acide tranexamique étant un antifibrinolytique, il peut accroître ce risque encore davantage si on le prescrit à une femme qui prend déjà un contraceptif hormonal. Il ne faut donc le prescrire aux femmes qui prennent un contraceptif hormonal qu’en cas d’extrême nécessité et seulement si les bienfaits éventuels de l’acide tranexamique l’emportent sur l’augmentation du risque thrombotique. La prise de contraceptifs hormonaux pourrait être associée à un risque accru de manifestations de nature thromboembolique; il convient par conséquent de conseiller aux patientes qui doivent prendre l’acide tranexamique d’utiliser une autre méthode contraceptive efficace, non hormonale (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Les patients suivants doivent consulter leur médecin avant de commencer un traitement par l’acide tranexamique : patients obèses et diabétiques, patientes ayant un syndrome des ovaires polykystiques ou des antécédents familiaux (parente du premier degré) de cancer de l’endomètre, femmes prenant un estrogène seul (sans progestatif) ou du tamoxifène.
Système sanguin et lymphatique
Éviter d’employer l’acide tranexamique avec des médicaments à activité prothrombotique, parce qu’une telle association peut augmenter davantage le risque d’effets indésirables de nature thromboembolique qu’on attribue à l’acide tranexamique.
Les patientes qui ont des menstruations irrégulières ne devraient pas utiliser l’acide tranexamique avant d’avoir établi la cause de cette irrégularité.
Les patientes doivent consulter leur médecin si les saignements menstruels n’ont pas diminué après trois cycles menstruels.
Lorsque l’acide tranexamique ne parvient pas efficacement à réduire les saignements menstruels, on doit envisager un traitement de rechange.
Patients prenant des anticoagulants (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).
Système nerveux
Des convulsions ont été signalées en lien avec le traitement par l’acide tranexamique.
Ophtalmologique
Des cas de troubles visuels, y compris de déficience visuelle, de vision floue et de perturbation de la perception des couleurs, ont été signalés en association avec l’acide tranexamique. Un examen ophtalmique (acuité visuelle, vision des couleurs, fond de l’œil, champ de vision, etc.) est recommandé chez les patients qui doivent être traités avec l’acide tranexamique durant plusieurs semaines, si possible avant de commencer le traitement, et à intervalles réguliers durant le traitement.
Rénal
Le traitement à l’acide tranexamique n’est pas indiqué dans l’hématurie due aux maladies du parenchyme rénal. Une précipitation intravasculaire de fibrine se produit fréquemment dans ces conditions et peut aggraver la maladie. De plus, dans les cas d’une hémorragie rénale massive de quelque cause que ce soit, le traitement antifibrinolytique peut causer la rétention d’un caillot dans le bassinet du rein.
Un soin particulier doit être pris dans les cas d’insuffisance rénale à cause d’un risque d’accumulation, d’une hématurie prononcée dans le haut appareil urinaire, car quelques cas isolés d’obstruction du passage ont été observés dans l’appareil urinaire (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).
Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes
- Fertilité
Il existe peu de données cliniques concernant l’effet de l’acide tranexamique sur la fertilité.
Après l'administration orale ou intraveineuse, l’acide tranexamique passe dans le sperme et inhibe son activité fibrinolytique, sans toutefois affecter la motilité des spermatozoïdes.
Sensibilité et résistance
Des cas de réactions allergiques, y compris l’anaphylaxie et des réactions anaphylactoïdes, ont été signalés avec l’administration intraveineuse d’acide tranexamique; ces cas portent à croire à l’existence d’un lien de causalité. Il faut donc exercer une surveillance étroite des patients pour détecter toute réaction allergique sévère susceptible de suivre l’administration du produit.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
L’acide tranexamique pénètre le placenta; sa concentration dans le sang du cordon ombilical après l’injection intraveineuse de 10 mg/kg à des femmes enceintes est d’environ 30 mg/L, une concentration aussi élevée que dans le sang de la mère.
L’activité fibrinolytique est très élevée chez les nouveau-nés. Toutefois, nous ne savons pas d’une façon certaine si une réduction de cette activité durant les premières heures de vie est nuisible. Kullander et Nilsson, qui possèdent une vaste expérience avec l’utilisation de l’acide tranexamique dans les cas d’accouchement, n’ont observé aucun effet négatif chez le nourrisson.
Avant de décider d’administrer de l’acide tranexamique à une femme enceinte, il faut tenir compte des possibles risques liés à l’administration d’acide tranexamique pour le foetus et de la nécessité d’administrer ce médicament à la mère sur le plan clinique; le médecin traitant doit évaluer précisément le rapport risques-bienfaits avant de prendre sa décision. Les données publiées provenant d’études, de séries de cas et de rapports de cas sur l’administration d’acide tranexamique à des femmes enceintes durant le deuxième et le troisième trimestres ou au moment de l’accouchement ne permettent pas de déterminer si un risque de fausse couche ou d’effets indésirables sur la mère ou le foetus pourrait être associé à ce médicament. On a observé des cas d’anomalies morphologiques foetales ayant entraîné le décès du nouveau-né à la suite de l’administration d’acide tranexamique à la mère au moment de la conception ou du premier trimestre de grossesse; cependant, le lien entre le risque réel de malformations grave et l’administration d’acide tranexamique n’est pas clair en raison de la présence de facteurs de confusion.
En tout, 13 études cliniques ont fait état de problèmes liés à la capacité fonctionnelle chez le foetus et/ou le nouveau-né, comme un score d’Apgar peu élevé, une septicémie néonatale et un céphalhématome, et on a observé une altération de la croissance, notamment un faible poids à la naissance et des accouchements prématurés (âge gestationnel de 22 à 36 semaines) chez des foetus et des nouveau-nés exposés à l’acide tranexamique in utero dans le cadre de 9 études cliniques.
Une femme présentant une hémorragie fibrinolytique dans son quatrième mois de grossesse a été traitée avec l’acide tranexamique pendant une durée de 64 jours. La dose totale était de 256 g. L’accouchement s’est fait spontanément durant la 30e semaine de grossesse et a été normal à tous points de vue. Le bébé était en bonne santé.
Un autre cas révèle qu’une patiente, qui avait déjà perdu deux enfants à la suite d’un décollement prématuré du placenta et qui était menacée d’une troisième fausse couche, a été traitée avec l’acide tranexamique. En effet, l’hémorragie s’est déclenchée durant la 26e semaine de sa troisième grossesse, indiquant un autre décollement du placenta. On a diagnostiqué une protéolyse pathologique due à une activation prédominante du système fibrinolytique. Entre la 26e et la 33e semaine de grossesse, on lui a administré environ 250 g d’acide tranexamique par voie intraveineuse et orale. L’hémorragie s’est arrêtée et elle a accouché, par césarienne, d’un bébé bien portant.
Le risque estimé de malformation congénitale grave et de fausse couche chez les humains est inconnu. Toutes les grossesses sont associées à un risque d’anomalies congénitales, d’avortement spontané ou d’autres effets néfastes.
7.1.2 Femmes qui allaitent
L’acide tranexamique est sécrété dans le lait maternel à une concentration de 1/100 seulement des taux sériques correspondants.
La littérature scientifique publiée indique que l’acide tranexamique est excrété dans le lait maternel. On ne dispose d’aucune donnée concernant les effets de l’acide tranexamique sur l’enfant allaité ou la production de lait maternel. Il convient de peser les avantages de l’allaitement pour le développement et pour la santé du nourrisson en regard de la nécessité clinique d’administrer de l’acide tranexamique à la mère et des effets indésirables que pourrait subir le nourrisson, qu’ils soient imputables à de l’acide tranexamique ou à l’affection sous-jacente de la mère.
7.1.3 Enfants
Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’acide tranexamique pour injection intraveineuse; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
Voir 1.1 Enfants.
7.1.4 Personnes âgées
Les essais cliniques de l’acide tranexamique n’ont pas porté sur assez de sujets de 65 ans ou plus pour déterminer s’ils répondaient différemment des sujets plus jeunes. L’expérience clinique ne fait pas état de différences de réponse entre les patients âgés et les plus jeunes. De façon générale, il faut être prudent au moment d’établir la posologie chez un patient âgé et entreprendre le traitement aux doses les plus faibles de l’éventail posologique, vu la fréquence plus élevée d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux dans cette population. Voir 1.2 Personnes âgées.
8 EFFETS INDÉSIRABLES
8.1 Aperçu des effets indésirables
Troubles gastro-intestinaux : Des symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée) peuvent se produire, mais disparaissent lorsque la dose est réduite.
Troubles du système immunitaire : On a signalé des cas moins fréquents de réactions allergiques cutanées.
Troubles du système nerveux : Des cas isolés d’étourdissements et d’hypotension artérielle ont été rapportés.
8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques
Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.
Troubles oculaires : Lors de l’examen ophtalmique, aucun changement rétinien n’a été rapporté ou observé chez les patients traités par l’acide tranexamique durant plusieurs semaines ou plusieurs mois. Des cas de changements rétiniens avaient pourtant été observés lors des études expérimentales chez l’animal (le chien et le chat) après l’administration prolongée de fortes doses d’acide tranexamique.
8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants
On ne dispose d’aucune donnée additionnelle chez l’enfant qui différerait des données obtenues auprès d’adultes (voir 8.1).
8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques
Voir 8.1.
8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants
On ne dispose d’aucune donnée additionnelle chez l’enfant qui différerait des données obtenues auprès d’adultes (voir 8.1).
8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives
Il n’existe aucune donnée concernant des résultats anormaux aux épreuves de laboratoire et le traitement par l’acide tranexamique.
8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation
De rares cas de réactions indésirables ont été signalés avec l’administration d’acide tranexamique.
Troubles oculaires : déficience visuelle, vision floue, perturbation de la perception des couleurs (chromatopsie).
Troubles du système immunitaire : Des cas de réactions allergiques, y compris l’anaphylaxie et des réactions anaphylactoïdes, ont été signalés avec l’administration intraveineuse d’acide tranexamique; ces cas portent à croire à l’existence d’un lien de causalité.
Troubles du système nerveux : étourdissements et crises convulsives.
Troubles vasculaires : événements thromboemboliques (infarctus aigu du myocarde, thrombose, thrombose artérielle d’un membre, thrombose de la carotide, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose cérébrale, nécrose aiguë du cortex rénal et occlusion de l’artère et de la veine centrales de la rétine). L’injection rapide d’acide tranexamique peut entraîner de l’hypotension artérielle.
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses
Les interactions entre l’acide tranexamique et d’autres médicaments n’ont fait l’objet d’aucune étude. En raison de l’absence d’études à ce sujet, le traitement simultané avec des anticoagulants se fera sous l’étroite surveillance d’un médecin qualifié dans ce domaine. 9.4 Interactions médicament-médicament
L’acide tranexamique étant un antifibrinolytique, faut éviter de l’employer avec des médicaments à activité prothrombotique, car le risque d’effet indésirable de nature thromboembolique associé à l’acide tranexamique pourrait s’accroître.
Interactions médicamenteuses possibles pouvant se solder par un infarctus du myocarde : contraceptifs hormonaux, hydrochlorothiazide, desmopressine, sulbactame-ampicilline, carbazochrome, ranitidine, nitroglycérine. L’emploi concomitant de contraceptifs hormonaux et de l’acide tranexamique peut accroître le risque thrombotique associé à la contraception hormonale combinée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
9.5 Interactions médicament-aliment
Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.
9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire
Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1 Mode d’action
L’acide tranexamique exerce un effet antifibrinolytique en inhibant par compétition l’activation du plasminogène en plasmine. C’est aussi un faible inhibiteur non compétitif de la plasmine. Ces propriétés permettent à l’acide tranexamique d’être utilisé cliniquement comme agent antifibrinolytique dans le traitement d’hémorragies fibrinolytiques systémiques ou locales. In vitro, son mécanisme d’action est similaire à celui de l’acide E aminocaproïque (AEAC), mais environ 10 fois plus puissant.
L’acide tranexamique se lie beaucoup plus fortement aux sites faibles et forts de la molécule de plasminogène que l’AEAC. Le rapport de fixation correspond à la différence de puissance des deux composés. La signification pharmacologique de la liaison à ces différents sites n’a pas encore été évaluée.
La concentration plasmatique thérapeutique de l’acide tranexamique est de 5 à 15 mg/L. L’interaction fonctionnelle entre le plasminogène et l’activateur tissulaire, localisée principalement sur la fibrine, est empêchée par la dissociation du complexe entre la fibrine et les sites de liaison spécifiques du substrat sur le plasminogène. Un effet potentialisateur sur les inhibiteurs naturels semble aussi contribuer à l’effet clinique durant la thérapie antifibrinolytique.
10.2 Pharmacodynamie
Lorsque le médicament est administré 36 à 48 heures avant une intervention chirurgicale en 4 doses de 10 à 20 mg par kg de poids corporel, une concentration active antifibrinolytique (10 mcg/mL) d’acide tranexamique demeure jusqu’à 17 heures dans les tissus examinés, et jusqu’à 7 à 8 heures dans le sérum.
L'acide tranexamique (5 x 10-2M) inhibe compétitivement l'activation de la trypsinogène par l'entérokinase, et inhibe non compétitivement l'activité protéolytique de la trypsine à une concentration 4 fois supérieure (p. ex., Dubber et coll., 1965). Alors que l'acide aminocaproïque inhibe modérément la trypsine (40 %), la kallikréine urinaire (30 %) et la kallikréine pancréatique (60 %), l'acide tranexamique a peu d'effet (moins de 10 %) sur chacun de ces enzymes.
Un effet encore plus faible est exercé sur la thrombine (7 x 10-3M, 100 mg/L) (Andersson et coll., 1965). L'acide tranexamique (7 x 10-2M) ajouté au sang, n'a pas d'influence sur la numération des plaquettes, sur le temps de coagulation, sur la méthode de Quick, ou sur le temps de Howell. Les taux plasmatiques du facteur AH, du facteur IX, de la prothrombine, du facteur VII, du facteur V et de la fibrinogène demeurent inchangés in vitro.
L'acide tranexamique (7 x 10-3M, 1 g/L) n'augmente pas l'agrégation plaquettaire chez l'humain in vitro. Au contraire, in vivo chez le chien, une dose de 30 mg/kg IV a démontré une diminution de l'agrégabilité induite par l'ADP et un effet stabilisateur sur l'adhésivité aux billes de verre (test de rétention des plaquettes) durant 24 heures après l’administration.
L'activité de la chymotrypsine n'est pas diminuée par l'action des antifibrinolytiques synthétiques, et une inhibition de l'action de la pepsine est observée seulement à hautes concentrations, 6 x 10-3 M. La dégradation de la bradykinine dans le plasma humain n'est pas inhibée significativement à 10-2M.
L'acide tranexamique administré par perfusion i.v., chez le chat anesthésié, à raison de 0,4 à 2 mg/kg/min durant 60 minutes, et administré par voie i.m. chez le lapin, le chat et le chien à raison de 170 mg/kg, ne produit pas de changement significatif de la pression artérielle, de la respiration ou de l'ECG (Marmo et coll., 1973).
Le mécanisme d'action de l'acide tranexamique sur le système cardiovasculaire est moins évident que celui de l'acide E aminocaproïque qui semble produire un effet sympathomimétique indirect. En relation avec son effet thérapeutique, l'acide tranexamique exerce un effet 10 fois moins puissant que celui de l'acide E aminocaproïque sur la pression artérielle. Les doses-seuil pour augmenter la pression artérielle et le pouls chez les chats anesthésiés sont de 50 à 100 mg/kg pour l'acide tranexamique, et de 30 à 50 mg/kg pour l’acide E aminocaproïque.
10.3 Pharmacocinétique
Absorption
Chez l’humain, son absorption dans le tube digestif est incomplète (40 %). Trois heures après une dose orale unique de 25 mg par kilogramme de poids corporel, la concentration sérique maximale était de 15,4 mg par L, et le taux de l’humeur aqueuse était de 1,6 mg par L.
Distribution
L’acide tranexamique ne se fixe pas à la sérum-albumine. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques semble négligeable comparé aux taux plasmatiques thérapeutiques de 5 à 10 mg/L et semble être entièrement expliqué par la fixation au plasminogène.
Une administration intraveineuse de 10 mg par kilogramme de poids corporel donne des concentrations plasmatiques de 18,3 μg, 9,6 μg et 5 μg par mL, une heure, trois heures et cinq heures après l’injection.
La capacité que possède l’acide tranexamique de traverser la barrière hémato-encéphalique a été démontrée lors de son administration à des patients présentant des ruptures d’anévrisme intracrânien.
L’acide tranexamique se répand rapidement dans le liquide articulaire et dans la membrane synoviale.
La concentration retrouvée dans le liquide articulaire est la même que celle retrouvée dans le sérum. La demi-vie biologique dans le liquide articulaire était d’environ trois heures.
Métabolisme
Les voies possibles de biotransformation sont l’acétylation ou la désamination suivie de l’oxydation ou de la réduction.
Élimination
L’acide tranexamique est éliminé par filtration glomérulaire. À la suite d’une administration intraveineuse de 10 mg par kilogramme de poids corporel, 30 % du produit est excrété en une heure, 55 % en 3 heures et 90 % en 24 heures. À la suite d’une administration orale de 10 à 15 mg par kilogramme de poids corporel, l’excrétion est de 1 % en une heure, 7 % en 3 heures et 39 % en 24 heures.
Populations et états pathologiques particulier
- Enfants
On ne possède pas d’expérience clinique avec l’acide tranéxamique pour injection intraveineuse chez les enfants de moins de 18 ans.
- Femmes enceintes ou qui allaitent
L’acide tranexamique pénètre le placenta. Après une injection intraveineuse de 10 mg par kilogramme, la concentration dans le sérum du foetus peut s’élever à environ 30 μg par mL.
L’acide tranexamique se retrouve aussi dans le lait maternel durant la lactation, à des concentrations de 1/100 des taux sériques correspondants.
- Insuffisance rénale
Voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique.
11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT
Conserver entre 15 et 30°C. Jeter toute portion inutilisée. Protéger de la lumière.
Le mélange doit être utilisé immédiatement après la préparation. S’il y a lieu, le mélange doit être conservé à une température de 2 à 8 °C pendant 24 heures au maximum. Si le mélange n’est pas utilisé dans les 24 heures suivant sa préparation, il faut le jeter.
Les fioles d’Acide tranexamique injection BP sont stériles. Acide tranexamique injection BP est destiné à un usage unique. Il faut jeter le produit non utilisé. Comme avec tout autre produit parentéral, il faut examiner Acide tranexamique injection BP avant de l’administrer, si le liquide et le contenant le permettent, afin de s’assurer de sa transparence et de l'absence de particules, de précipité, de changement de couleur ou de fuite.
Le bouchon n'est pas fabriqué avec du latex de caoutchouc naturel.
12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Aucune.
PARTIE II : INFORMATION PHARMACEUTIQUES
13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom propre : Acide tranexamique
Nom chimique : Acide trans-4-(aminométhyl)cyclohexane-1-carboxylique
Formule moléculaire et masse moléculaire : C8H15NO2 ; 157,2 g/mol
Formule développée :
Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche inodore ou presque inodore.
Caractéristiques du produit :
Solubilité : L’acide tranexamique est soluble dans l’eau et l’acide acétique; très légèrement soluble dans l’éthanol et pratiquement insoluble dans l’alcool, l’acétone et l’éther.
pH : Entre 7,0 et 8,0.
Point de fusion : 184-187°C
14 ÉTUDES CLINIQUES
14.1 Études cliniques, par indication
- On ne dispose pas de données.
14.2 Études de biodisponibilité comparatives
- On ne dispose pas de données.
14.3 Immunogénicité
- On ne dispose pas de données.
14.4 Études cliniques – Médicament biologique de référence
- On ne dispose pas de données.
15 MICROBIOLOGIE
Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
Toxicologie générale
Les résultats d’essais non cliniques ont montré que l’acide tranexamique est associé à des effets toxiques sur la rétine. Chez le chat, la toxicité s’est manifestée par une atrophie rétinienne commençant par des modifications de l’épithélium pigmentaire de la rétine et progressant vers un décollement de la rétine. La toxicité semble reliée à la dose, et les modifications observées, partiellement réversibles aux doses plus faibles. Chez le chat, ces effets (certains entièrement réversibles) ont été observés à des doses pertinentes sur le plan clinique, alors que chez le chien, ils étaient observés uniquement à des niveaux de dosage extrêmement élevés de 2 x 400 mg/kg/jour et à des concentrations plasmatiques maximales d’environ 200 mg par litre. Par comparaison, chez l’humain, les concentrations plasmatiques maximales varient de 10 à 20 mg par litre à la suite de l’administration d’une dose orale thérapeutique d’environ 30 mg par kilogramme de poids corporel.
Les résultats des études portent à croire que le mécanisme sous-jacent à la toxicité rétinienne pourrait être associé à une ischémie rétinienne transitoire lors de l’exposition à des doses supérieures, laquelle serait liée à l’effet sympathomimétique connu de concentrations plasmatiques élevées d’acide tranexamique. La portée clinique de ces observations n’a pas été établie.
Dans des études de toxicité subaiguë, des doses quotidiennes d’acide tranexamique ont été administrées par voie orale à des rats (1 à 5 g/kg durant 10 semaines) et à des chiens (de 100 à
500 mg/kg durant 4 mois) ainsi que par voie intrapéritonéale à des rats (de 0 à 1 000 mg/kg pendant 2 semaines); elles ont entraîné divers effets liés à la dose : vomissements, selles molles ou diarrhée et diminution du gain pondéral.
L’administration intraveineuse d’acide tranexamique à des lapins (de 60 à 180 mg/kg pendant 13 jours) a produit une tachypnée liée à la dose.
Dans l’étude d’un mois, les chiens ayant reçu une injection i.v. de 20, 100 ou 500 mg/kg/jour ont présenté des vomissements et un ptyalisme aux deux doses les plus élevées. L’étude microscopique a révélé une thromboembolie pulmonaire chez un chien du groupe ayant reçu la dose intermédiaire et chez un autre ayant reçu la dose plus élevée. Ce dernier chien avait également deux thrombophlébites dans la vessie. Aucune hémorragie cardiaque n’a été notée.
Chez l’animal, l’administration d’acide tranexamique par la voie intrathécale a été associée à une activité épileptogénique.
Aucune autre observation significative n’a été signalée lors des études de toxicologie générale.
Cancérogénicité
Dans l'une des études de carcinogénicité dans laquelle de fortes doses d'acide tranexamique ont été administrées à des rats, l'hyperplasie biliaire, le cholangiome et l'adénome du foie furent rapportés.
Ces observations ne se sont pas répétées dans un certain nombre d'études subséquentes sur l'action carcinogène. Une augmentation d'incidence des leucémies (bien que statistiquement insignifiante) a été rapportée dans une étude sur des souris ayant reçu 4,8 % d'acide tranexamique durant 20 mois. Dans d'autres études, la fréquence et l'apparence histologique des tumeurs examinées étaient similaires dans les groupes d’animaux traités et non traités.
Toxicologie pour la reproduction et le développement
Dans le cadre des études sur la toxicité touchant la reproduction, l’administration d’acide tranexamique à des doses pertinentes sur le plan clinique n’a pas eu d’effet indésirable sur les paramètres liés à la reproduction chez des souris, des rats et des lapins.
17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN
- 1.
PrCYKLOKAPRON solution pour injection, 100 mg/mL, numéro de contrôle : 254356,
Monographie de produit, Pfizer Canada SRI. 25 novembre 2021.