Tri-Cyclen Tablets - 28-Day : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Les comprimés TRI-CYCLEN^® LO (norgestimate et éthinylestradiol) sont indiqués pour la prévention de la grossesse.

Lors d'une étude clinique active contrôlée,

®

Tableau 1 :

% de grossesses imprévues pendant la

% de femmes continuant d'utiliser le contraceptif un an plus tard³

parfaite²

85

26

40

r

6

25

9 3 2 1

19 4

40 20

26 9

42 56

40 20

20 9

42 56

20 6 56

21 14

5 3

56 61

5

0,5 0,1

2,0 0,8 0,1

1,5 0,6 0,1

81 78 81

0,3 0,3 70

0,5 0,5 100

masculine 0,15 0,10 100

t pas la contraception pour une autre raison.

² Taux de grossesses accidentelles durant la première année chez des couples commençant (ou recommençant) à utiliser une méthode et l’utilisant parfaitement (constamment et correctement), s’ils n’arrêtent pas la contraception pour une autre raison.

l

.

phase postovulatoire.

.

CONTRE-INDICATIONS

cérébrales d’origine vasculaire

Antécédents ou prodromes actuels de thrombose (p. ex. accident ischémique transitoire, angine de poitrine)

• Affection hépatique active, ou épisode actuel ou antécédents de tumeurs hépatiques bénignes ou

Utilisation concomitante avec un traitement contre le virus de l’hépatite C (VHC) associant l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, avec ou sans dasabuvir (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Carcinome de l'endomètre ou autre néoplasie œstrogéno-dépendante connue ou présumée

ou totale de la vue ou une anomalie du champ visuel

Ictère stéroïdo-dépendant, ictère cholostatique ou antécédents d’ictère gravidique • Migraines avec aura focale ou antécédents de la même pathologie.

• Épisode actuel ou antécédents de pancréatite si associée à une hypertriglycéridémie grave. • Présence de facteurs de risque graves ou multiples de thrombose veineuse ou artérielle tels que :

  • Tension artérielle systolique toujours ≥ 160 mm Hg ou tension artérielle diastolique

prédisposition héréditaire ou acquise à la thrombose veineuse ou artérielle, telle que la mutation Leiden du facteur V avec résistance à la protéine C activée (PCA), un déficit en antithrombine III, en protéine C ou en protéine S, une hyperhomocystéinémie (p. ex. due aux mutations MTHFR C677T ou A1298), une mutation G20210A du gène de la prothrombine, ou la présence d’anticorps antiphospholipides (anticardiolipine, anticoagulant lupique)

dyslipoprotéinémie grave

femme âgée de plus de 35 ans qui fume

• Hypersensibilité à ce médicament, à l’un des ingrédients de sa formulation ou à un composant de son contenant. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Interrompre la médication dès le premier signe de l'une ou l'autre des manifestations suivantes :

A. Troubles thromboemboliques ou cardiovasculaires tels que : thrombophlébite, embolie pulmonaire, affection vasculaire cérébrale, ischémie myocardique, thrombose mésentérique ou thrombose rétinienne.

B. Les états qui prédisposent à la stase veineuse et à la thrombose vasculaire (p. ex., immobilisation après un accident ou alitement pendant une longue maladie). D'autres méthodes non hormonales de contraception doivent être utilisées jusqu'à ce que l'utilisatrice reprenne ses activités normales. Quant à l'utilisation des contraceptifs oraux lorsqu'on envisage une intervention chirurgicale, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Considérations périopératoires.

C. Troubles visuels, partiels ou complets.

D. Œdème papillaire ou lésions vasculaires ophtalmiques.

E. Céphalée intense d'origine inconnue ou aggravation des migraines.

F. Augmentation des crises d’épilepsie.

Les renseignements suivants proviennent d’études sur les contraceptifs oraux combinés (COC) :

Bien que le risque de morbidités graves et de mortalité soit réduit chez les femmes en bonne santé sans facteurs de risque sous-jacents, l’utilisation de COC est associée à des risques accrus de plusieurs affections graves : infarctus du myocarde, thromboembolie, accident vasculaire cérébral, néoplasie

Mises en garde et précautions importantes

La cigarette augmente le risque d’événement cardiovasculaire grave associé à l’utilisation de contraceptifs oraux combinés. Ce risque augmente avec l’âge, particulièrement chez les femmes âgées de plus de 35 ans, et en fonction du nombre de cigarettes fumées. Par conséquent, les femmes âgées de plus de 35 ans qui fument ne doivent pas utiliser des contraceptifs oraux combinés, y compris TRI-CYCLEN^® LO (norgestimate et éthinylestradiol) (voir ci-dessous la section Cardiovasculaire).

Les contraceptifs oraux NE PROTÈGENT PAS contre les infections sexuellement transmissibles (IST), y compris le VIH/sida. Pour la protection contre les IST, il est recommandé d’utiliser des condoms en latex ou en polyuréthane EN MÊME TEMPS que les contraceptifs.

hépatique et affection de la vésicule biliaire. Ce risque de morbidités et de mortalité augmente de manière significative s’il est associé à d’autres facteurs de risque tels que l’hypertension, les hyperlipidémies, l’obésité et le diabète. D’autres exemples d’affections médicales qui ont été associées à des événements indésirables concernant le système circulatoire comprennent : lupus érythémateux disséminé¹, syndrome hémolytique et urémique^2-4, maladie intestinale inflammatoire chronique (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse)⁵, drépanocytose⁶, cardiopathie valvulaire et fibrillation auriculaire^7,8.

L’apparition ou l’aggravation des affections présentées ci-dessous ont été signalées durant la grossesse ou lors de la prise de COC, bien qu’un lien direct n’ait pas été clairement établi avec la prise de COC. Ces affections sont : porphyrie⁹, lupus érythémateux disséminé¹⁰, syndrome hémolytique et urémique¹¹, chorée de Sydenham^12,13, herpes gestationis^14,15 et perte auditive liée à l’otospongiose¹⁶.

Dans cette section, les renseignements proviennent principalement d’études conduites chez des femmes qui utilisaient des COC à plus forte teneur en œstrogènes et en progestatifs que ceux couramment utilisés aujourd’hui. L’effet de l’utilisation à long terme de COC moins dosés en œstrogènes comme en progestatifs et administrés oralement reste à déterminer.

Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer du sein

Pour le cancer du sein, l'âge et des antécédents familiaux marqués constituent les facteurs de risque les plus importants. Parmi les autres facteurs de risque établis figurent l'obésité, la nulliparité et une première grossesse à terme tardive. Les groupes de femmes à risque accru d'être atteintes d'un cancer du sein avant la ménopause sont les utilisatrices de longue date de contraceptifs oraux (plus de huit ans) et celles qui ont commencé à les utiliser à un âge précoce. Chez un petit nombre de femmes, l'utilisation des contraceptifs oraux peut accélérer la croissance d'un cancer du sein existant, mais non diagnostiqué. Comme l'accroissement du risque potentiel lié à l'utilisation des contraceptifs oraux est faible, il n'y a pas lieu pour l'instant de modifier les règles de prescription.

On devrait montrer aux femmes qui utilisent des contraceptifs oraux la façon de pratiquer l'auto-examen des seins. Elles doivent prévenir leur fournisseur de soins de santé dès qu'elles décèlent une masse quelconque. Un examen clinique annuel des seins est également recommandé car, si un cancer du sein apparaît, les médicaments contenant de l'œstrogène peuvent provoquer une progression rapide du cancer.

Cancer du col

Pour le cancer du col de l’utérus, le facteur de risque le plus important est une infection persistante à papillomavirus humain (PVH). Des études épidémiologiques ont indiqué que l’utilisation à long terme des COC peut apporter une contribution supplémentaire à ce risque accru mais une controverse persiste quant à savoir dans quelle mesure cette constatation serait attribuable à des facteurs confusionnels, tels que le dépistage cervical ou les comportements sexuels, dont l’utilisation de contraceptifs de barrière. Carcinome hépatocellulaire

Il peut exister un lien entre les contraceptifs oraux et le carcinome hépatocellulaire. Le risque semble augmenter avec la durée d’utilisation des contraceptifs hormonaux. Toutefois, le risque imputable (l’incidence excédentaire) de cancers du foie chez les utilisatrices de contraceptifs oraux est extrêmement faible. Voir la section TOXICOLOGIE pour des informations sur les données obtenues chez les animaux.

Cardiovasculaire

Facteurs prédisposant à la coronaropathie

Le tabagisme augmente le risque d’événement cardiovasculaire grave et de mortalité associé à l’utilisation de contraceptifs oraux combinés (COC). Ce risque augmente avec l’âge, particulièrement chez les femmes âgées de plus de 35 ans, et en fonction du nombre de cigarettes fumées. Par conséquent, les femmes âgées de plus de 35 ans qui fument ne doivent pas utiliser des COC, y compris TRI-CYCLEN^® LO.

D'autres femmes présentent indépendamment un risque élevé de maladie cardiovasculaire, notamment les femmes atteintes de diabète, d'hypertension ou d'anomalies du métabolisme des lipides, ou qui ont des antécédents familiaux de ces affections. On ignore si les contraceptifs oraux augmentent ou non ce risque.

Chez les femmes non fumeuses et à faible risque, de n'importe quel âge, les avantages de l'utilisation des contraceptifs oraux l'emportent sur le faible risque de maladie cardiovasculaire que l’on pourrait attribuer aux préparations à faible dose. Par conséquent, on peut leur prescrire des contraceptifs oraux jusqu'à l'âge de la ménopause.

Hypertension

Les femmes atteintes d'hypertension essentielle bien maîtrisée peuvent prendre des contraceptifs oraux, mais seulement si elles font l'objet d'une étroite surveillance médicale. S'il y a élévation significative et persistante de la tension artérielle à quelque moment que ce soit au cours du traitement par contraceptifs oraux, il est nécessaire d’interrompre le traitement et de prescrire une autre méthode de contraception, qu’il s’agisse d’une femme qui avait jusque-là une tension artérielle normale ou d’une femme déjà hypertendue (voir CONTRE-INDICATIONS).

Une augmentation de la tension artérielle a été signalée chez des femmes prenant des COC, et cette augmentation est plus probable chez les femmes plus âgées et dans le cas d’une utilisation prolongée.

Endocrine et métabolique

Diabète

Les contraceptifs oraux actuels à faible dose n'exercent qu'un effet minimal sur le métabolisme du glucose. Les femmes atteintes de diabète ou celles ayant des antécédents familiaux de diabète doivent faire l'objet d'une surveillance attentive pour déceler toute altération du métabolisme des glucides. Les femmes prédisposées au diabète peuvent utiliser les contraceptifs oraux à condition qu'elles puissent faire l'objet d'une étroite surveillance médicale. Les jeunes femmes atteintes de diabète, dont la maladie est récente et bien contrôlée et qui ne présentent pas d'hypertension ni de manifestations d'atteinte vasculaire, comme des modifications du fond d'œil, doivent être examinées plus fréquemment lorsqu'elles prennent des contraceptifs oraux.

Lipides et autres effets métaboliques

Sous contraceptifs oraux, une petite proportion de femmes présenteront des modifications lipidiques indésirables. Chez les femmes aux dyslipidémies non maîtrisées, un autre type de contraception devrait être utilisé (voir également la section CONTRE-INDICATIONS). Les élévations des triglycérides plasmatiques peuvent conduire à une pancréatite et à d’autres complications.

Gastro-intestinal

Bien que cela n’ait pas été formellement établi, des études épidémiologiques publiées suggèrent la possibilité d’une association modeste entre l’utilisation de COC et le développement d’une maladie de Crohn ou d’une colite ulcéreuse^17-22.

Génito-urinaire

Saignement vaginal

Les saignements vaginaux irréguliers et persistants doivent faire l’objet d’une investigation pour exclure une affection sous-jacente.

Fibromes

On doit surveiller de près les femmes ayant des fibromes (léiomyomes). Une augmentation soudaine du volume des fibromes, une douleur ou une sensibilité au toucher nécessitent l'interruption du traitement par contraceptifs oraux.

Hématologique

Thromboses veineuse et artérielle et thromboembolie

Thrombose et thromboembolie veineuses

Des études épidémiologiques ont montré que l’incidence de thromboembolie veineuse (TEV) chez les utilisatrices de contraceptifs oraux faiblement dosés en œstrogène (< 50 μg d’éthinylestradiol) varie de 20 à 40 cas environ pour 100 000 années-femmes, mais cette estimation du risque varie aussi selon le progestatif. Ce risque est à comparer à celui de 5 à 10 cas pour 100 000 années-femmes chez les non-utilisatrices.

Comparativement à sa non-utilisation, l’utilisation d’un contraceptif oral combiné (COC), quel qu’il soit, s’accompagne d’une augmentation du risque de TEV. Le risque accru de TEV est le plus élevé au cours de la première année de la prise d’un COC ou lors de la réinstauration (après un intervalle sans pilule d’au moins 4 semaines) du même, ou d’un différent, COC. Ce risque accru est moindre que celui de TEV associé à la grossesse, lequel se situe à environ 60 cas pour 100 000 grossesses. La TEV est mortelle dans 1 à 2 % des cas²³.

Si l’on soupçonne une prédisposition héréditaire ou acquise à la TEV, la patiente doit être adressée à un spécialiste pour conseil avant de décider d’utiliser un COC quelconque.

Thrombose et thromboembolie artérielles

L’usage d’un COC accroît le risque de thrombose artérielle et de thromboembolie artérielle (TEA). Des cas d’infarctus du myocarde et d’accidents vasculaires cérébraux ont été signalés (accidents ischémiques et hémorragiques, ischémie cérébrale transitoire).

Le risque de thrombose et de thromboembolie artérielles s’accroît encore plus chez les femmes qui présentent des facteurs de risque sous-jacents. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit des COC à ces femmes.

Autres facteurs de risque de thromboembolie veineuse ou artérielle ou d’accident vasculaire cérébral

Les autres facteurs de risque global de thromboembolie veineuse ou artérielle comprennent, mais non exclusivement, l’âge, l’obésité grave (index de masse corporelle > 30 kg/m²), les antécédents personnels, les antécédents familiaux (la survenue d’une TEV ou d’une TEA chez un parent direct à un âge relativement précoce peut indiquer une prédisposition génétique) et le lupus érythémateux systémique. Si l’on soupçonne une prédisposition héréditaire ou acquise à la thromboembolie veineuse ou artérielle, la patiente doit être adressée à un spécialiste pour conseil avant qu’une décision soit prise par rapport à l’utilisation d’un COC quelconque. Le risque de TEV/TEA peut augmenter temporairement en raison d’une immobilisation prolongée, d’une chirurgie majeure ou d’un traumatisme. Dans ces situations, il est conseillé d’interrompre l’administration de COC (au moins 4 semaines à l’avance dans le cas de chirurgie programmée) et de ne reprendre le traitement qu’après 2 semaines de reprise totale des activités. De même, les patientes présentant des varices ou ayant un plâtre à un membre inférieur doivent être étroitement surveillées. Les autres facteurs de risque comprennent : tabagisme (un tabagisme important ainsi que l’âge accentuent encore plus ce risque, notamment chez les femmes de plus de 35 ans), dyslipoprotéinémie, hypertension, migraine, cardiopathie valvulaire et fibrillation auriculaire.

Les facteurs biochimiques pouvant indiquer une prédisposition héréditaire ou acquise à la thrombose veineuse ou artérielle comprennent une résistance à la protéine C active (APC), une hyperhomocystéinémie, un déficit en antithrombine III, en protéine C ou en protéine S et la présence d’anticorps antiphospholipides (anticorps anticardiolipines, anticoagulant lupique).

Post-partum

Étant donné que le post-partum immédiat est associé à un risque accru de thromboembolie, les contraceptifs oraux ne devraient être instaurés qu’à l’issue des quatre premières semaines suivant l’accouchement, chez les femmes qui choisissent de ne pas allaiter (voir POSOLOGIE ET MODE D’EMPLOI, Recommandations spéciales concernant l’administration).

Après un avortement/une fausse couche

Après un avortement ou une fausse couche survenant à 20 semaines ou plus de gestation, les contraceptifs hormonaux peuvent être instaurés au jour 21 après l’avortement ou au premier jour des premières menstruations spontanées, selon ce qui vient d’abord (voir POSOLOGIE ET MODE D’EMPLOI, Recommandations spéciales concernant l’administration).

Hépatique/biliaire/pancréatique

Une altération aiguë ou chronique de la fonction hépatique peut nécessiter l’arrêt du COC jusqu’à ce que les marqueurs hépatiques soient revenus à la normale.

Ictère

Dans le cas des femmes ayant des antécédents d'ictère, y compris d'ictère cholostatique durant la grossesse, on ne devrait prescrire des contraceptifs oraux qu'avec grande précaution et sous étroite surveillance. Une cholestase liée aux contraceptifs oraux a été documentée chez des femmes ayant des antécédents de cholestase gravidique. Chez les femmes ayant des antécédents de cholestase, cette affection peut se reproduire lors d’une utilisation subséquente de contraceptifs hormonaux.

L'apparition d'un prurit généralisé intense ou d'un ictère exige l'interruption de la prise des contraceptifs oraux jusqu'à ce que le problème soit résolu.

Si une femme développe un ictère qui s'avère de type cholestatique, elle ne devrait pas recommencer à prendre des contraceptifs oraux. Chez les femmes qui prennent des contraceptifs oraux, on observe parfois des modifications de la composition de la bile ainsi qu'une incidence accrue de calculs biliaires.

Affection de la vésicule biliaire

Les patientes prenant des contraceptifs oraux ont un plus grand risque de développer une affection de la vésicule biliaire nécessitant une chirurgie au cours de la première année d’utilisation. Ce risque peut doubler après quatre ou cinq années d’utilisation. Des affections de la vésicule biliaire, y compris la cholécystite et la cholélithiase, ont été signalées avec l’utilisation de contraceptifs oraux.

Nodules hépatiques

On a signalé des nodules hépatiques (adénome et hyperplasie nodulaire focale), surtout après un usage prolongé des contraceptifs oraux. Bien qu’extrêmement rares, ces nodules ont déjà causé des hémorragies intra-abdominales fatales et il s'agit d'un facteur à prendre en considération en présence d'une masse abdominale, d'une douleur aiguë à l'abdomen ou de signes d'hémorragie intra-abdominale.

Hépatite C

L’utilisation de TRI-CYCLEN^® LO doit être interrompue avant de commencer un traitement contre le virus de l’hépatite C (VHC) associant l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, avec ou sans dasabuvir (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Au cours d’études cliniques portant sur l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, avec ou sans dasabuvir, les cas de hausses du taux d’ALAT de 5 à plus de 20 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été significativement plus fréquents chez les femmes en bonne santé et les femmes infectées par le VHC prenant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que les COC. On conseille aux médecins de consulter les renseignements thérapeutiques des traitements concomitants contre le VHC associant l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, avec ou sans dasabuvir pour en savoir plus sur la façon de recommencer TRI-CYCLEN^® LO.

Immunitaire

Œdème de Quincke

Des œstrogènes exogènes peuvent induire ou exacerber des symptômes d’œdème de Quincke, en particulier chez les femmes qui ont un œdème de Quincke héréditaire^24-26.

Neurologique

Migraine et céphalée

L'apparition ou l'exacerbation d'une migraine ou l'apparition d'une céphalée inhabituelle récurrente, persistante ou intense, exigent l'interruption de la prise de contraceptifs oraux et un bilan étiologique. Les femmes présentant des céphalées migraineuses et prenant des contraceptifs oraux peuvent être à risque accru d’accident vasculaire cérébral (voir CONTRE-INDICATIONS).

Ophtalmologique

Troubles oculaires

Les femmes enceintes ou qui prennent des contraceptifs oraux peuvent faire un œdème de la cornée, ce qui peut entraîner des troubles de la vue et modifier la tolérance à l'égard des lentilles cornéennes, surtout si ces dernières sont de type rigide. Les lentilles souples ne posent habituellement pas de problème. En présence de troubles oculaires ou d'une tolérance réduite à l'égard des lentilles, on peut conseiller un arrêt temporaire ou permanent du port des lentilles cornéennes.

Lésions oculaires

On a signalé des cas cliniques de thrombose rétinienne associée à l’utilisation de contraceptifs oraux. Les contraceptifs oraux devraient être interrompus en cas de perte de vision partielle ou complète inexpliquée, de survenue d’une exophtalmie ou d’une diplopie, d’un œdème papillaire ou de lésions vasculaires rétiniennes. Un diagnostic devrait être immédiatement posé, et des mesures thérapeutiques adéquates entreprises.

Considérations périopératoires

Complications thromboemboliques postchirurgicales

Une augmentation du risque relatif de complications thromboemboliques postopératoires (d’un facteur deux à quatre) a été signalée lors de l’utilisation de contraceptifs hormonaux. Le risque relatif de thrombose veineuse chez les femmes qui présentent des états prédisposants est le double de celui des femmes qui ne présentent pas de telles circonstances médicales.

Il faut interrompre l’utilisation de contraceptifs hormonaux et recourir à une autre méthode de contraception au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale programmée qui présente un risque accru de thromboembolie et pendant une immobilisation prolongée. Après une intervention chirurgicale ou une immobilisation prolongée, il faut attendre la première menstruation qui suit le départ de l’hôpital avant de reprendre le traitement par contraceptifs hormonaux. Psychiatrique

Troubles de l’émotivité

Les femmes ayant des antécédents de troubles de l'émotivité, surtout de type dépressif, sont plus sujettes à une rechute si elles prennent des contraceptifs oraux. Dans les cas de rechute grave, l'essai d'une autre méthode de contraception devrait aider à déterminer s'il existe une relation de cause à effet. Les femmes atteintes de syndrome prémenstruel peuvent avoir une réaction variable aux contraceptifs oraux, allant de l'amélioration des symptômes à l'aggravation de l'affection.

Fonction sexuelle/reproduction

Aménorrhée

En cas d’aménorrhée, la possibilité d’une grossesse doit être exclue.

Chez certaines femmes, le saignement de retrait peut ne pas survenir dans l’intervalle sans pilule. Si le COC a été pris selon les instructions, il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si le COC n’a pas été pris selon les instructions avant la première absence de saignement de retrait, ou si deux saignements de retrait ne surviennent pas, la possibilité d’une grossesse doit être exclue avant de poursuivre la prise du COC.

Les femmes ayant des antécédents d'oligoménorrhée, d'aménorrhée secondaire ou d'irrégularité menstruelle peuvent continuer d'avoir des cycles anovulatoires ou devenir aménorrhéiques après que le traitement aux œstro-progestatifs a pris fin.

L'aménorrhée qui persiste pendant 6 mois ou plus après l’interruption du traitement, surtout si elle s'accompagne de galactorrhée, justifie une évaluation approfondie de la fonction hypothalamo-hypophysaire.

Retour à la fécondité

Après avoir cessé de prendre des contraceptifs oraux, la femme devrait attendre au moins jusqu'à une première menstruation normale avant d’envisager une grossesse pour permettre de déterminer la date de conception. Dans l'intervalle, une autre méthode de contraception devrait être utilisée.

Réduction d’efficacité

L’efficacité des COC peut diminuer en cas de pilules oubliées, de troubles gastro-intestinaux ou de médicaments concomitants (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Peau

Un chloasma peut parfois survenir, particulièrement chez les femmes ayant des antécédents de masque de grossesse. Les femmes ayant une tendance au chloasma devraient éviter l’exposition au soleil et aux rayons ultraviolets quand elles prennent des COC. Bien souvent, le chloasma n’est pas complètement réversible.

Populations particulières

Femmes enceintes

TRI-CYCLEN^® LO est contre-indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant la prise de TRI-CYCLEN^® LO, il faut interrompre la prise de pilule. Toutefois, en cas de conception accidentelle au cours de l'utilisation des contraceptifs oraux, aucune donnée concluante n'indique que l'œstrogène et le progestatif contenus dans le contraceptif oral auront un effet sur le développement de l'enfant.

Allaitement

Les contraceptifs stéroïdiens et leurs métabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel. En outre, les contraceptifs hormonaux combinés pris pendant la période post-partum peuvent interférer avec la lactation en réduisant la quantité et la qualité du lait maternel. Lorsque c’est possible, on doit aviser les mères qui allaitent de ne pas utiliser TRI-CYCLEN^® LO ou tout autre contraceptif hormonal combiné et d’avoir recours à d’autres modes de contraception jusqu’au sevrage complet du nourrisson.

Pédiatrie (< 16 ans)

L’innocuité et l’efficacité de TRI-CYCLEN^® LO ont été établies chez la femme en âge de procréer. Il n’est pas indiqué d’utiliser ce produit avant l’apparition des menstruations.

Gériatrie (> 65 ans)

L’utilisation de TRI-CYCLEN^® LO n’est pas indiquée chez la femme après la ménopause.

Surveillance et tests de laboratoire

Examen clinique et suivi

Avant toute utilisation de contraceptifs oraux, il faut effectuer une anamnèse et un examen clinique complets, y compris une lecture de la tension artérielle et noter soigneusement les antécédents familiaux. En outre, il faut écarter tout trouble du système de coagulation si un membre quelconque de la famille a souffert, à un jeune âge, de maladies thromboemboliques (p. ex. thrombose veineuse profonde, AVC, infarctus du myocarde). Les seins, le foie, les extrémités et les organes pelviens doivent être examinés. Un frottis de Papanicolaou doit être réalisé chez la femme sexuellement active.

Le premier examen de contrôle doit avoir lieu après trois mois d'utilisation. Par la suite, un examen doit être effectué au moins une fois par an, ou plus fréquemment si indiqué. L'examen annuel doit comporter les mêmes vérifications et tests que ceux effectués au moment de l'examen initial (décrit ci-dessus) ou être conforme aux recommandations du Groupe d’étude canadien sur l’examen médical périodique. Selon ces recommandations, les femmes chez qui deux frottis de Papanicolaou consécutifs donnent des résultats négatifs pourraient subir cette épreuve tous les trois ans jusqu'à l'âge de 69 ans.

Prélèvements de tissus

Lorsqu'on demande à un anatomo-pathologiste d'examiner un frottis vaginal ou un prélèvement obtenu par suite d'une intervention chirurgicale, on doit l'informer du fait que le prélèvement provient d'une femme qui prend des contraceptifs oraux.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

L'utilisation des contraceptifs oraux a été liée à une augmentation du risque des effets indésirables graves suivants :

Thrombophlébite et thrombose veineuse avec ou sans embolie

Thromboembolie artérielle

Embolie pulmonaire

Thrombose mésentérique

Lésions neuro-oculaires (p. ex. thrombose rétinienne)

Infarctus du myocarde

Thrombose cérébrale

Hémorragie cérébrale

Hypertension artérielle

Tumeurs bénignes du foie

Affections de la vésicule biliaire

Les effets indésirables ci-dessous ont également été signalés chez les femmes prenant des contraceptifs oraux. Les nausées et les vomissements, effets indésirables les plus fréquents, surviennent chez environ 10 pour cent ou moins des femmes au cours du premier cycle. En règle générale, d’autres effets indésirables surviennent moins fréquemment ou seulement à l'occasion, et sont les suivants :

Diminution possible de la lactation si les COC sont instaurés immédiatement après l’accouchement Peau et tissus sous-cutanés : Chloasma ou mélasmes pouvant être persistants

Éruption cutanée (allergique) Hirsutisme

Perte de cheveux

Érythème polymorphe

Érythème noueux

Phénomène de Raynaud

Éruption hémorragique

Porphyrie

Acné

Séborrhée

Pemphigoïde (herpes gestationis) Urticaire

Œdème de Quincke

SNC : Migraine

Dépression

Céphalées

Nervosité

Étourdissements

Modifications de la libido

Chorée

Métabolique : Réduction de la tolérance aux hydrates de carbone

Modifications pondérales (perte ou gain) Modifications de l'appétit

Gastro-intestinal : Symptômes gastro-intestinaux (comme des crampes abdominales ou des ballonnements)

Colite

Pancréatite

Hépatobiliaire : Ictère cholostatique

Syndrome de Budd-Chiari

Oculaire : Intolérance aux verres de contact

Modification de la courbure cornéenne (accentuation) Cataractes

Névrite optique

Thrombose rétinienne

Urinaire : Insuffisance rénale

Syndrome hémolytique et urémique Syndrome rappelant la cystite Autres : Rhinite

Troubles auditifs

Effets indésirables du médicament signalés dans le cadre des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables observés lors des essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne devraient pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les effets indésirables liés aux médicaments et pour en estimer les taux.

L’innocuité de TRI-CYCLEN^® LO (norgestimate et éthinylestradiol) a été évaluée chez 1 723 femmes dans le cadre d’un essai multicentrique, randomisé, partiellement à l’insu et contrôlé par un traitement actif de TRI-CYCLEN^® LO comme méthode de contraception. Cet essai a été mené auprès de participantes volontaires en bonne santé qui n’étaient pas enceintes, âgées de 18 à 45 ans (non-fumeuse si âgée de 35 à 45 ans), et ayant régulièrement des rapports sexuels pendant une période pouvant atteindre 13 cycles. Les effets indésirables du médicament signalés le plus souvent, soit par au moins 5 % des participantes, comprenaient les céphalées, les nausées, la dysménorrhée, la douleur abdominale, les douleurs aux seins, les spasmes musculaires, la dorsalgie et l’acné. Les effets indésirables signalés par au moins 1 % des patientes traitées par TRI-CYCLEN^® LO dans le cadre de ces essais sont présentés dans le Tableau 2.

Tableau 2 : Effets indésirables signalés par au moins 1 % des femmes traitées par TRI-CYCLEN^® LO dans le cadre de 1 essai à l’insu¹ sur ce produit

Classe de systèmes-organes % Effet indésirable (n = 1 723)

Infections et infestations

Infection urinaire

Infection vulvovaginale mycosique

Infection vaginale

4,5 2,0 1,6 Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité 1,4 Troubles du métabolisme et de la nutrition

Augmentation de l’appétit 1,0 Troubles psychiatriques

Dépression 3,1 Modifications de l’humeur 2,7 Sautes d’humeur 2,0 Insomnie 1,5 Trouble affectif 1,0 Troubles du système nerveux

Céphalées 29,2 Étourdissements 3,4 Migraines 2,1 Troubles gastro-intestinaux

¹ Les participantes ont été randomisées pour recevoir l’un des 3 schémas à l’insu de norgestimate/d’éthinylestradiol (NGM/EE) ou un schéma contrôlé ouvert d’acétate de noréthindrone/d’éthinylestradiol 1/20.

Tableau 2 : Effets indésirables signalés par au moins 1 % des femmes traitées par TRI-CYCLEN^® LO dans le cadre de 1 essai à l’insu¹ sur ce produit

Classe de systèmes-organes % Effet indésirable (n = 1 723) Nausées 14,9 Douleur abdominale² 9,2 Diarrhées 3,3 Vomissements 3,5 Distension abdominale 2,8 Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Acné 5,1 Éruption cutanée 1,2 Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Spasmes musculaires 7,5 Dorsalgie 5,2 Myalgie 1,5 Douleurs aux extrémités 1,0 Troubles des organes de reproduction et du sein

Dysménorrhée 9,2 Sensibilité des seins 8,1 Dysplasie cervicale 1,9 Pertes vaginales 1,5 Douleurs aux seins 1,3 Prurit vulvovaginal 1,2 Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue 2,1 Irritabilité 1,9 Analyses

Gain pondéral 2,4

D’autres effets indésirables signalés par moins de 1 % des femmes recevant TRI-CYCLEN^® LO dans le cadre de l’essai clinique sont décrits dans le Tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3 : Effets indésirables du médicament signalés par moins de 1 % des femmes recevant TRI-CYCLEN^® LO dans le cadre de 1 essai clinique à l’insu sur ce produit

Classe de système-organes %

Effet indésirable (n = 1 723)

Tumeurs bénignes, malignes et non

précisées (y compris kystes et polypes)

Carcinome du col de l’utérus in situ 0,1

² La fréquence associée au terme douleur abdominale représente la fréquence réunie pour les termes préconisés suivants : douleur abdominale, gêne abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute et sensibilité abdominale. Tableau 3 : Effets indésirables du médicament signalés par moins de 1 % des femmes recevant TRI-CYCLEN^® LO dans le cadre de 1 essai clinique à l’insu sur ce produit Classe de système-organes %

Effet indésirable (n = 1 723)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rétention liquidienne 0,5 Diminution de l’appétit 0,2 Hypertriglycéridémie 0,1 Trouble de l’appétit 0,1 Troubles psychiatriques

Anxiété 0,9 Diminution de la libido 0,9 Nervosité 0,2 Humeur dépressive 0,2 Agressivité 0,1 Troubles du système nerveux

Paresthésie 0,5 Pleurs 0,2 Syncope 0,2 Convulsion 0,1 Affections oculaires

Déficience visuelle 0,3 Intolérance aux lentilles cornéennes 0,1 Sécheresse oculaire 0,1 Affections de l’oreille et du labyrinthe

Vertige 0,2 Troubles cardiaques

Palpitations 0,2 Troubles vasculaires

Bouffées de chaleur 0,8 Hypertension artérielle 0,3 Affections respiratoires, thoraciques et

médiastinales

Dyspnée 0,3 Troubles gastro-intestinaux

Flatulence 0,7 Constipation 0,6 Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit 0,5 Urticaires 0,5 Alopécie 0,4 Hyperhidrose 0,3 Tableau 3 : Effets indésirables du médicament signalés par moins de 1 % des femmes recevant TRI-CYCLEN^® LO dans le cadre de 1 essai clinique à l’insu sur ce produit Classe de système-organes %

Effet indésirable (n = 1 723) Décoloration de la peau 0,2 Érythème noueux 0,1 Hirsutisme 0,1 Troubles des organes de reproduction et du sein

Syndrome prémenstruel 0,9 Kyste ovarien 0,8 Sécheresse vulvo-vaginale 0,7 Métrorragie 0,6 Gonflement des seins 0,5 Ménorragie 0,5 Spasmes utérins 0,5 Grossissement des seins 0,4 Douleur pelvienne 0,3 Saignement pendant les rapports sexuels 0,2 Hémorragie vaginale 0,2 Écoulement mammaire 0,2 Gêne au niveau des seins 0,2 Douleur aux mamelons 0,2 Kyste mammaire 0,1 Aménorrhée 0,1 Pertes vaginales 0,1 Inconfort menstruel 0,1 Trouble menstruel 0,1 Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Douleur à la poitrine 0,6 Œdème périphérique 0,3 Œdème 0,1 Analyses

Hausse de la tension artérielle 0,4 Perte de poids 0,2 Cholestérolémie augmentée 0,1

Effets indésirables du médicament post-commercialisation

Les effets indésirables du médicament qui ont d’abord été signalés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation de norgestimate/d’éthinylestradiol (NGM/EE) sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Effets indésirables du médicament signalés de façon spontanée dans le cadre de la surveillance post-commercialisation de NGM/EE

Infections et infestations

Infection urinaire

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et les polypes)

Cancer du sein, dysplasie cervicale, néoplasme bénin du sein, adénome hépatique, hyperplasie nodulaire focale, fibroadénome du sein, kyste du sein

Troubles du système immunitaire

Réaction anaphylactique, hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Dyslipidémie

Troubles psychiatriques

Anxiété, insomnie

Troubles du système nerveux

Accident vasculaire cérébral, syncope, convulsion, paresthésie, étourdissements Affections oculaires

Thrombose vasculaire rétinienne, déficience visuelle, sécheresse oculaire, intolérance aux lentilles cornéennes

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Vertige

Troubles cardiaques

Infarctus du myocarde, tachycardie, palpitations

Troubles vasculaires

Thromboembolie artérielle, thrombose veineuse profonde, bouffées de chaleur, thrombose veineuse¹

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Embolie pulmonaire, dyspnée

Troubles gastro-intestinaux

Pancréatite, distension abdominale, diarrhée, constipation

Troubles hépatobiliaires

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Œdème de Quincke, érythème noueux, hirsutisme, sueurs nocturnes, hyperhidrose, réaction de photosensibilité, urticaires, prurit, acné

Troubles musculosquelettiques, osseux et du tissu conjonctif

Spasmes musculaires, douleurs aux extrémités, myalgie, dorsalgie

Troubles des organes de reproduction et du sein

Kyste ovarien, diminution de la lactation, sécheresse vulvo-vaginale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Douleur à la poitrine, asthénie

¹ Les termes regroupés pour la thrombose veineuse comprennent le syndrome de Budd-Chiari et la thrombose veineuse hépatique.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

L'administration simultanée de contraceptifs oraux et d'autres médicaments peut modifier la réaction prévue pour chacun des médicaments (voir Tableau 5 et Tableau 6). La réduction de l'efficacité des contraceptifs oraux, le cas échéant, touchera plus vraisemblablement les préparations à faible dose.

Il est important de vérifier tous les médicaments, d'ordonnance ou en vente libre, y compris les préparations ou remèdes à base de plantes, que prend une femme avant de lui prescrire des contraceptifs oraux.

On conseille aux médecins de consulter les renseignements thérapeutiques des médicaments utilisés en concomitance afin d’obtenir de l’information supplémentaire sur les interactions avec les contraceptifs hormonaux ou la possibilité de modifications enzymatiques et sur l’ajustement éventuel de la posologie.

Consulter Contraceptifs oraux, rapport 1994 (chapitre 8), préparé par Santé Canada, pour d'autres renseignements sur les interactions médicamenteuses possibles avec les contraceptifs oraux.

Interactions médicament-médicament

La littérature médicale mentionne des interactions médicamenteuses entre contraceptifs oraux et d’autres médicaments. Aucune étude d’interaction médicamenteuse formelle n’a été menée avec TRI-CYCLEN^® LO (norgestimate et éthinylestradiol).

Tableau 5 : Médicaments pouvant diminuer l'efficacité des contraceptifs oraux

Antibiotiques

Antibiotiques : On a signalé des cas de grossesses lors de l’utilisation de contraceptifs hormonaux en même temps que des antibiotiques, mais des études cliniques sur la pharmacocinétique n’ont pas montré d’effets concordants exercés par les antibiotiques sur les concentrations plasmatiques des stéroïdes synthétiques.

Tableau 6 : Modification de l'action d'autres médicaments par les contraceptifs oraux

On a étudié la coadministration de plusieurs inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex. ritonavir) et de plusieurs inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex. névirapine) avec des contraceptifs hormonaux oraux combinés. Or, des changements importants (augmentations et diminutions) de l’ASC moyenne de l’œstrogène et du progestatif, ainsi qu’un risque de modification du métabolisme hépatique, ont été notés dans certains cas. L’efficacité et l’innocuité des contraceptifs oraux peuvent être compromises. Les professionnels de la santé devraient consulter la monographie de chacun des inhibiteurs de la protéase du VIH pour de plus amples renseignements sur les interactions médicamenteuses de ces produits.

Augmentation des taux hormonaux plasmatiques liée à la coadministration d’autres médicaments

Certains médicaments et le jus de pamplemousse peuvent faire augmenter les taux plasmatiques d’éthinylestradiol s’ils sont administrés en concomitance. Parmi ceux-ci, on compte : • l’acétaminophène

• l’acide ascorbique
• les inhibiteurs du CYP3A4 (dont l’itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole, le fluconazole et le jus de pamplemousse)
• certains inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. atazanavir et indinavir) • les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (dont l’atorvastatine et la rosuvastatine) • certains inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex. l’étravirine).

Co-administration contre-indiquée

Il a été montré que l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, avec ou sans dasabuvir (médicaments antiviraux à action directe) sont associés à des hausses du taux d’ALAT de 5 à plus de 20 fois la limite supérieure de la normale (LSN) chez les femmes en bonne santé et les femmes infectées par le VHC prenant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que les COC (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique).

Interactions médicament-plante médicinale

Les produits à base de plantes médicinales contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire l’activité des enzymes hépatiques (cytochrome P450) et du transporteur de la glycoprotéine P, et réduire ainsi l’efficacité des contraceptifs stéroïdiens. Cela peut aussi avoir pour conséquence des saignements intermenstruels.

Épreuves de laboratoire

Les résultats des épreuves de laboratoire doivent être interprétés en tenant compte du fait que la personne prend des contraceptifs oraux. Les épreuves de laboratoire suivantes sont modifiées :

A. Fonction hépatique

Épreuve à la bromosulfophtaléine

(BSP)

Augmentation modérée

AST (SGOT) et GGT Augmentation minime Phosphatase alcaline Augmentation variable Bilirubine sérique Augmentation, particulièrement dans les états favorables ou associés à l'hyperbilirubinémie

B. Coagulation

Facteurs II, VII, IX, X, XII et XIII Augmentation Facteur VIII Légère augmentation Agrégation et adhérence des plaquettes Légère augmentation en présence des agents agrégants courants Fibrinogène Augmentation Plasminogène Légère augmentation Antithrombine III Légère diminution Temps de Quick Augmentation

C. Fonction thyroïdienne

Iode protéique (PBI) Augmentation

Thyroxine sérique totale (T₄) Augmentation

Thyrotropine (TSH) Aucun changement Fixation de la T₃ sur résine Diminution

Concentration de T4 libre Aucun changement

D. Exploration fonctionnelle cortico-surrénalienne

Cortisol plasmatique Augmentation

E. Divers

Folate sérique Diminution occasionnelle Hyperglycémie provoquée Diminution possible Réponse insulinémique au glucose Augmentation légère à modérée Réponse du peptide C Augmentation légère à modérée

Lipoprotéines

De petites modifications dont la portée clinique n’a pas été démontrée peuvent survenir dans les fractions lipoprotéiniques du cholestérol.

Gonadotrophines

L’utilisation de contraceptifs oraux inhibe les taux de LH et de FSH. Attendre au moins 2 semaines après l’arrêt des contraceptifs pour les mesurer.

AVANTAGES NON CONTRACEPTIFS DES CONTRACEPTIFS ORAUX

Outre la contraception, on a signalé plusieurs avantages associés à l'utilisation des contraceptifs oraux.

1. 1. Les contraceptifs oraux combinés réduisent l'incidence du cancer de l'endomètre et des ovaires.
2. 2. Les contraceptifs oraux réduisent la probabilité des affections bénignes du sein, ce qui réduit le nombre de biopsies du sein.
3. 3. Les contraceptifs oraux réduisent la probabilité de kystes ovariens fonctionnels.
4. 4. Les utilisatrices de contraceptifs oraux perdent moins de sang au cours de leurs menstruations et ont des cycles plus réguliers, ce qui réduit les risques d'anémie ferriprive.
5. 5. L'utilisation des contraceptifs oraux peut réduire la gravité de la dysménorrhée et du syndrome prémenstruel et atténuer l'acné vulgaire, l'hirsutisme et d'autres affections liées aux hormones androgènes. Les comprimés TRI-CYCLEN^® LO peuvent également être utilisés dans le traitement de l’acné modérée chez les femmes qui peuvent prendre des contraceptifs oraux.

POSOLOGIE ET MODE D’EMPLOI

Plaquette DISCRET de 21 jours Plaquette DISCRET de 28 jours 3. Il pourrait être préférable d'utiliser une deuxième méthode de contraception (p. ex. des condoms en latex ou en polyuréthane et un spermicide en mousse ou en gelée) pendant les sept premiers jours du premier cycle d'utilisation de la pilule. Il s'agit là d'une méthode auxiliaire au cas où vous oublieriez de prendre vos pilules, le temps de vous y habituer.

1. 4. En cas de traitement médical quelconque, assurez-vous de dire à votre médecin que vous prenez des contraceptifs oraux.
2. 5.

   DE NOMBREUSES FEMMES ONT DE LÉGÈRES PERTES SANGUINES OU

   TACHETURES OU ONT LA NAUSÉE AU COURS DES TROIS PREMIERS MOIS. Si vous vous sentez malade, n'arrêtez pas de prendre la pilule; habituellement, la situation se corrige d'elle-même. Si la situation ne s'améliore pas, consultez votre médecin ou votre clinique.

3. 6.

   LE FAIT D'OMETTRE DE PRENDRE VOTRE PILULE PEUT ÉGALEMENT

   CAUSER DE LÉGÈRES PERTES SANGUINES OU TACHETURES, même si vous prenez plus tard les pilules manquantes. Vous pouvez également avoir la nausée les jours où vous prenez deux pilules pour rattraper les pilules omises.

4. 7.

   Sl VOUS OMETTEZ DE PRENDRE VOS PILULES, À QUELQUE MOMENT QUE CE

   SOIT, VOUS POUVEZ DEVENIR ENCEINTE. VOUS COUREZ LE PLUS GRAND RISQUE DE DEVENIR ENCEINTE :

   • lorsque vous commencez un distributeur en retard;
   • lorsque vous omettez de prendre des pilules au début ou à la toute fin du distributeur.
5. 8.

   ASSUREZ-VOUS DE TOUJOURS AVOIR SOUS LA MAIN :

   • UNE MÉTHODE DE CONTRACEPTION AUXILIAIRE (comme des condoms en latex ou en polyuréthane et un spermicide en mousse ou en gelée) que vous pourrez utiliser si vous omettez de prendre vos pilules;
   • UN AUTRE DISTRIBUTEUR PLEIN.
6. 9.

   SI VOUS AVEZ DES VOMISSEMENTS OU LA DIARRHÉE, OU SI VOUS PRENEZ

   DES MÉDICAMENTS, notamment des antibiotiques, vos pilules pourraient ne pas être aussi efficaces qu'elles devraient l’être. Utilisez une méthode auxiliaire, comme des condoms en latex ou en polyuréthane et un spermicide en mousse ou en gelée, jusqu’à ce que vous puissiez consulter votre médecin ou votre clinique.

7. 10. SI VOUS OUBLIEZ PLUS D'UNE PILULE DEUX MOIS DE SUITE, discutez avec votre médecin, ou le personnel de votre clinique, des moyens qui pourraient faciliter la prise de la pilule, ou encore de l'utilisation d'une autre méthode de contraception.
8. 11.

   SI VOUS NE TROUVEZ PAS ICI LA RÉPONSE À VOS QUESTIONS, CONSULTEZ

   VOTRE MÉDECIN OU VOTRE CLINIQUE.

QUAND COMMENCER LE PREMIER DISTRIBUTEUR DE PILULES

LISEZ CES INSTRUCTIONS :

• avant de commencer à prendre la pilule;
• chaque fois que vous n’êtes pas sûre de savoir quoi faire.

Décidez avec votre médecin, ou le personnel de votre clinique, du meilleur jour pour commencer votre premier distributeur de pilules. Ce dernier peut contenir 21 pilules (régime de 21 jours) ou 28 pilules (régime de 28 jours).

MODE D'EMPLOI DES DISTRIBUTEURS DE 21 JOURS ET DE 28 JOURS

1. 1.

   LE PREMIER JOUR DE VOTRE MENSTRUATION (SAIGNEMENT) EST LE PREMIER

   JOUR DE VOTRE CYCLE. Vous pouvez commencer à prendre les pilules n'importe quel jour de votre cycle, jusqu'au sixième. Établissez avec votre médecin le jour où vous commencerez à prendre la pilule. Vous commencerez toujours à prendre votre pilule ce jour-là de la semaine. Votre médecin peut vous conseiller de commencer à prendre la pilule le premier jour, le cinquième jour ou le premier dimanche qui suit le début de votre menstruation. Si votre menstruation commence un dimanche, commencez à prendre vos pilules ce jour-là.

2. 2.

   SI VOUS UTILISEZ :

   Un distributeur de 21 JOURS :

   Avec ce type de contraceptif, vous prenez la pilule pendant 21 jours et vous n’en prenez pas pendant sept jours. Vous ne devez pas passer plus de sept jours de suite sans prendre de pilule.

   Prenez une pilule à peu près à la même heure tous les jours pendant 21 jours. ENSUITE, NE PRENEZ PAS DE PILULE PENDANT SEPT JOURS. Commencez un nouveau distributeur le huitième jour. Vous allez probablement être menstruée pendant les sept jours où vous ne prendrez pas la pilule. (Cette menstruation peut être plus légère et de plus courte durée que vos menstruations habituelles.)

   Un distributeur de 28 JOURS :

   Avec ce type de contraceptif, vous prenez 21 pilules qui contiennent des hormones et sept pilules qui n’en contiennent pas.

   Prenez une pilule à peu près à la même heure tous les jours pendant 28 jours. Commencez un nouveau distributeur le lendemain EN PRENANT SOIN DE NE PAS SAUTER DE JOURS. Votre menstruation devrait survenir au cours des sept derniers jours d’utilisation de ce distributeur.

   MODE D'EMPLOI DE LA PLAQUETTE DISCRET DE 21 JOURS ET DE 28 JOURS

   SUIVEZ CE MODE D'EMPLOI ATTENTIVEMENT :

   1. 1.

      Début jour 1 : Sur la plaquette DISCRET, apposez

      l'étiquette de jours qui commence par le jour 1 de

      votre cycle menstruel (le jour 1 est la première journée

      de votre menstruation). Par exemple, si la première

      journée de votre menstruation est un mardi, apposez

      l'étiquette qui commence par MAR à l'endroit prévu à

      cette fin.

      Plaquette DISCRET de 21 jours

      OU

      Début jour 5 : Sur la plaquette DISCRET, apposez

      l'étiquette de jours qui commence par le jour qui

      représente le cinquième jour suivant le début de votre

      menstruation. (Comptez 5 jours, y compris la première

      journée de votre menstruation.) Par exemple, si la

      première journée de votre menstruation est un samedi,

      apposez l'étiquette de jours qui commence par MER à

      l'endroit prévu à cette fin.

      OU

      Début le dimanche : Aucune étiquette de jours n’est

      nécessaire. La plaquette DISCRET est imprimée pour

      commencer un dimanche (le premier dimanche qui

      suit le début de votre menstruation; si votre

      menstruation commence un dimanche, commencez à

      prendre vos pilules ce jour-là).

   1. 22.

      Apposez l'étiquette de jours là où vous lisez « Apposez ici

      l'étiquette des jours ». Le fait d'avoir l'étiquette affichant

      les jours de la semaine apposée sur la plaquette DISCRET

      vous rappellera qu'il faut prendre votre pilule tous les

      jours.

      Plaquette DISCRET de 28 jours 3. Pour commencer à prendre les pilules, prenez celle qui se

      trouve dans le cercle coloré (là où vous lisez le mot

      DÉBUT). Cette pilule devrait correspondre à la journée

      de la semaine à laquelle vous prenez votre première pilule.

      Pour retirer la pilule, poussez-la à travers le fond de la

      plaquette DISCRET.

      1. 4.

         Le jour suivant, prenez la prochaine pilule de la même

         rangée, toujours de gauche à droite (→). Chaque rangée

         commence le même jour de la semaine.

QUE FAIRE DURANT LE MOIS

1. 1.

   PRENEZ UNE PILULE À PEU PRÈS À LA MÊME HEURE TOUS LES JOURS JUSQU’À

   CE QUE LE DISTRIBUTEUR SOIT VIDE.

   • Essayez d'associer la prise de votre pilule à une activité régulière comme un repas ou le fait d'aller au lit.
   • Ne sautez pas de pilule même si vous avez des saignements entre les menstruations ou si vous avez la nausée.
   • Ne sautez pas de pilule même si vous n'avez pas de rapports sexuels fréquents.
2. 2.

   LORSQUE VOUS AVEZ TERMINÉ UN DISTRIBUTEUR

   • 21 PILULES

     ATTENDEZ SEPT JOURS avant d'en commencer un autre. Vous aurez votre menstruation durant cette semaine-là.

   • 28 PILULES

     Commencez le nouveau distributeur LE JOUR SUIVANT. Prenez une pilule tous les jours. Ne sautez pas de journée entre les deux distributeurs.

QUE FAIRE SI VOUS OMETTEZ DE PRENDRE VOS PILULES

Le tableau suivant vous indique ce que vous devez faire s’il vous arrive d'oublier une ou plusieurs de vos pilules anticonceptionnelles. Faites correspondre le nombre de pilules omises et le moment où vous commencez à prendre la pilule selon le type de distributeur de pilules que vous avez.

DÉBUT UN DIMANCHE

OMISSION D'UNE PILULE

DÉBUT UN AUTRE JOUR OMISSION D'UNE PILULE

Prenez-la aussitôt que vous vous apercevez de

l'omission et prenez la pilule suivante à l’heure

habituelle. Cela signifie que vous pourriez prendre deux

pilules le même jour.

Prenez-la aussitôt que vous vous apercevez de l'omission et prenez la pilule suivante à l’heure habituelle. Cela signifie que vous pourriez prendre deux pilules le même jour.

OMISSION DE DEUX PILULES DE SUITE OMISSION DE DEUX PILULES DE SUITE

Deux premières semaines Deux premières semaines

NOTE : DISTRIBUTEUR DE 28 JOURS - S'il vous arrive d'oublier l'une des sept pilules inactives (sans hormones, servant simplement à vous faire garder l’habitude de prendre vos pilules) au cours de la quatrième semaine, vous n'avez qu'à jeter de manière sécuritaire la pilule omise. Puis, continuez à prendre une pilule chaque jour jusqu'à ce que le distributeur soit vide. Vous n'avez pas besoin de recourir à une méthode de contraception auxiliaire.

Assurez-vous de toujours avoir sous la main :

• une méthode de contraception auxiliaire (comme des condoms en latex ou en polyuréthane et un spermicide en mousse ou en gelée) que vous pourrez utiliser si vous oubliez de prendre vos pilules;
• un autre distributeur plein.

SI VOUS OUBLIEZ PLUS D'UNE PILULE DEUX MOIS DE SUlTE, discutez avec votre médecin, ou le personnel de votre clinique, des moyens qui pourraient faciliter la prise de la pilule, ou encore de l'utilisation d'une autre méthode de contraception.

Recommandations spéciales concernant l’administration

Utilisation après une naissance

Étant donné le risque accru de thromboembolie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique), la prise de TRI-CYCLEN^® LO (norgestimate et éthinylestradiol) par les femmes qui choisissent de ne pas allaiter ne doit débuter que 4 semaines après l’accouchement. La possibilité d’une ovulation et d’une conception avant l’instauration du traitement doit également être considérée.

Utilisation après un avortement ou une fausse couche

Après un avortement ou une fausse couche survenant avant 20 semaines de gestation, la prise de TRI-CYCLEN^® LO peut débuter immédiatement. Une méthode supplémentaire de contraception n’est pas nécessaire. Pour information, l’ovulation peut survenir dans les 10 jours qui suivent un avortement ou une fausse couche.

Après un avortement ou une fausse couche survenant à 20 semaines ou plus de gestation, TRI-CYCLEN^® LO peut être instauré au jour 21 après l’avortement ou au premier jour des premières menstruations spontanées, selon ce qui vient d’abord. Nous ne connaissons pas l’incidence d’une ovulation au jour 21 après l’avortement (à 20 semaines de gestation). Une méthode de contraception non hormonale doit être utilisée parallèlement au cours des 7 premiers jours du cycle.

SURDOSAGE

En cas de surdosage ou d'ingestion accidentelle par un enfant, le médecin doit surveiller le patient de près, quoiqu’en général aucun traitement ne soit nécessaire²⁰. Un surdosage peut entraîner des nausées accompagnées de vomissements et un saignement de retrait peut survenir chez les femmes. Il n’y a pas d’antidote et le traitement doit être symptomatique.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Les contraceptifs oraux combinés agissent grâce à la suppression de la gonadotrophine. Bien que le principal mécanisme de cette action soit l'inhibition de l'ovulation, il se produit d'autres transformations, comme l'épaississement de la glaire cervicale (qui rend plus difficile la pénétration du sperme dans l'utérus) et la modification de l'endomètre (qui réduit la probabilité d'implantation).

Pharmacodynamie

Des études sur la liaison aux récepteurs, ainsi que des études menées chez l'animal et chez l'être humain, ont montré que le norgestimate et le 17-déacétyl norgestimate (norelgestromine), son principal métabolite sérique, associent une forte activité progestative à une activité androgène intrinsèque minimale. Le norgestimate, en association avec l’éthinylestradiol, ne neutralise pas l’augmentation de la SHBG (protéine porteuse des stéroïdes sexuels) induite par l’œstrogène, ce qui se traduit par une diminution de la testostérone sérique.

Dans toutes les études, on a constaté que le norgestimate en association avec l'éthinylestradiol élevait les concentrations des HDL. L'association norgestimate-éthinylestradiol a présenté une androgénie minimale. Les concentrations de protéine porteuse des stéroïdes sexuels ont été augmentées, et la testostérone n'a pas été facilement déplacée de ses récepteurs par le norgestimate.

Pharmacocinétique

Absorption

Le norgestimate (NGM) et l'éthinylestradiol (ÉE) sont rapidement absorbés après l'administration orale et le norgestimate est rapidement et complètement métabolisé par les mécanismes de premier passage (intestinaux et/ou hépatiques) en norelgestromine (NGMN) et en norgestrel (NG), métabolites actifs respectivement primaire et secondaire du norgestimate. Les paramètres pharmacocinétiques moyens de la NGMN, du NG et de l’ÉE durant trois cycles d'administration de comprimés TRI-CYCLEN^® LO (norgestimate et éthinylestradiol) sont résumés dans le Tableau 7.

Tableau 7 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (ÉT) de TRI-CYCLEN^® LO durant une étude de trois cycles

Analyte¹ Cycle Jour C_max t_max (h) ASC_0-24h t_1/2 (h) NGMN^(2-4) 1 1 0,91 (0,27) 1,8 (1,0) 5,86 (1,54) NC

3 7 1,42 (0,43) 1,8 (0,7) 11,3 (3,2) NC

14 1,57 (0,39) 1,8 (0,7) 13,9 (3,7) NC 21 1,82 (0,54) 1,5 (0,7) 16,1 (4,8) 28,1

(10,6)

NG^(2-4) 1 1 0,32 (0,14) 2,0 (1,1) 2,44 (2,04) NC

3 7 1,64 (0,89) 1,9 (0,9) 27,9 (18,1) NC

14 2,11 (1,13) 4,0 (6,3) 40,7 (24,8) NC 21 2,79 (1,42) 1,7 (1,2) 49,9 (27,6) 36,4

(10,2)

ÉE^(2,3,5) 1 1 55,6 (18,1) 1,7 (0,5) 421 (118) NC

3 7 91,1 (36,7) 1,3 (0,3) 782 (329) NC

14 96,9 (38,5) 1,3 (0,3) 796 (273) NC 21 95,9 (38,9) 1,3 (0,6) 771 (303) 17,7 (4,4) ¹ NGMN = norelgestromine, NG = norgestrel, ÉE = éthinylestradiol

² C_max = concentration sérique maximale, t_max = temps nécessaire pour atteindre la concentration sérique maximale, ASC_0-24h = aire sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps de 0 à 24 heures, t_1/2 = demi-vie d’élimination.

³ unités pour tous les analytes : h = heures

⁴ unités pour NGMN et NG : C_max = ng/ml, ASC_0-24h = h.ng/ml

⁵ unités pour ÉE seulement : C_max = pg/ml, ASC_0-24h = h.pg/ml

NC = non calculé

Ces résultats indiquent que : 1) les concentrations sériques maximums de NGMN et d’ÉE étaient généralement atteintes dans les deux heures suivant l'administration; 2) le facteur d'accumulation suivant l'administration répétée de 180 μg de NGM /25 μg d’ÉE est approximativement de 1,5 à 2 pour la NGMN et de 1,5 pour l’ÉE par rapport à une dose unique, ce qui est en accord avec la cinétique linéaire normale de la NGMN et de l’ÉE; 3) la cinétique de la NGMN est proportionnelle à la dose après l'administration de 180 à 250 μg de NGM; 4) l’état d’équilibre a été atteint pour la NGMN après chaque dose de NGM et pour l’ÉE durant l'étude de trois cycles; 5) l'accumulation non linéaire (facteur de 4,5 à 14,5) observée pour le norgestrel est due à la grande affinité du norgestrel pour la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG), ce qui limite son activité biologique.

Distribution

La norelgestromine et le norgestrel (métabolite sérique de la norelgestromine) sont largement liés (> 97 %) aux protéines sériques. La norelgestromine est liée à l'albumine, mais pas à la SHBG, contrairement au norgestrel qui est lié surtout à la SHBG. L’éthinylestradiol est largement lié à l'albumine sérique (> 97 %).

Métabolisme

Le norgestimate est largement métabolisé par les mécanismes de premier passage dans le tractus digestif et/ou le foie. Le métabolite actif primaire du norgestimate est la norelgestromine. La norelgestromine est soumise à un métabolisme hépatique ultérieur et les métabolites secondaires comprennent le norgestrel, également actif, et divers métabolites hydroxylés et conjugués. L’éthinylestradiol est aussi métabolisé en divers produits hydroxylés et leurs glucuronoconjugués et sulfoconjugués.

Excrétion

Après trois cycles d'administration de TRI-CYCLEN^® LO, les demi-vies d'élimination moyennes (± ÉT) de la norelgestromine, du norgestrel et de l’éthinylestradiol à l’état d’équilibre étaient respectivement de 28,1 (± 10,6) heures, de 36,4 (± 10,2) heures et de 17,7 (± 4,4) heures (Tableau 7). Les métabolites de la norelgestromine et de l’éthinylestradiol sont éliminés par les voies rénale et fécale.

Populations particulières

Effets du poids corporel, de la surface corporelle et de l'âge

On a évalué les effets du poids corporel, de la surface corporelle, de l'âge et de la race sur la pharmacocinétique de la norelgestromine, du norgestrel et de l’éthinylestradiol chez 79 femmes en bonne santé, à partir des données groupées de quatre études pharmacocinétiques obtenues après l'administration d’un comprimé unique contenant 180 ou 250 μg de NGM / 25 μg d’ÉE. Une augmentation du poids et de la surface corporelle s’accompagnait d’une diminution de la C_max et de l’ASC_0-24h de la norelgestromine et de l’éthinylestradiol et d’une augmentation de la CL/F (clairance après administration orale) de l’éthinylestradiol. On pourrait prévoir qu’une augmentation de 10 kg du poids corporel diminue les paramètres de la manière suivante : NGMN : C_max de 9 % et ASC_0-24h de 19 %; norgestrel : C_max de 12 % et ASC_0-24h de 46 %; ÉE : C_max de 13 % et ASC_0-24h de 12 %. Ces changements étaient statistiquement significatifs. Une augmentation de l’âge s'accompagnait d’une diminution légère, statistiquement significative (6 % pour 5 ans) de la C_max et de l’ASC_0-24h pour la norelgestromine, mais n'avait d'effet significatif ni pour le norgestrel ni pour l’éthinylestradiol. Seule une partie, faible à modérée (5 à 40 %) de la variabilité globale de la pharmacocinétique de la norelgestromine et de l’éthinylestradiol après administration de comprimés TRI-CYCLEN^® LO, peut être expliquée par certains ou l’ensemble des paramètres démographiques ci-dessus.

Lors d’études cliniques portant sur 1 673 sujets de poids corporel moyen de 141 livres, on n’a noté aucun lien entre une grossesse et le poids.

Insuffisance rénale et hépatique

Aucune étude du TRI-CYCLEN^® LO n'a été menée chez des femmes présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Interactions médicamenteuses

Bien que la norelgestromine et ses métabolites inhibent une variété d’enzymes P450 dans les microsomes hépatiques humains, à la posologie recommandée, les concentrations in vivo de norelgestromine et de ses métabolites restent relativement faibles par rapport à la constante d’inhibition (K_i), même aux concentrations sériques maximales.

Populations et états pathologiques particuliers

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité de TRI-CYCLEN^® LO ont été établies chez la femme en âge de procréer. Il n’est pas indiqué d’utiliser ce produit avant l’apparition des menstruations.

Gériatrie

L’utilisation de TRI-CYCLEN^® LO n’est pas indiquée chez la femme après la ménopause. Insuffisance rénale et hépatique

Aucune étude du TRI-CYCLEN^® LO n'a été menée chez des femmes présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver entre 15 et 30 °C. Laisser le contenu dans son emballage protecteur jusqu’à son utilisation.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques

Un distributeur de comprimés en plaquette DISCRET de 21 jours qui contient :

• 7 comprimés BLANCS contenant chacun 0,180 mg de norgestimate et 0,025 mg d’éthinylestradiol
• 7 comprimés BLEU PÂLE contenant chacun 0,215 mg de norgestimate et 0,025 mg d’éthinylestradiol
• 7 comprimés BLEU FONCÉ contenant chacun 0,250 mg de norgestimate et 0,025 mg d’éthinylestradiol

Un distributeur de comprimés en plaquette DISCRET de 28 jours qui contient :

• 7 comprimés BLANCS contenant chacun 0,180 mg de norgestimate et 0,025 mg d’éthinylestradiol
• 7 comprimés BLEU PÂLE contenant chacun 0,215 mg de norgestimate et 0,025 mg d’éthinylestradiol
• 7 comprimés BLEU FONCÉ contenant chacun 0,250 mg de norgestimate et 0,025 mg d’éthinylestradiol
• 7 comprimés VERTS contenant des ingrédients inertes

Composition

Chaque comprimé blanc TRI-CYCLEN^® LO (norgestimate et éthinylestradiol) contient 0,180 mg de norgestimate et 0,025 mg d'éthinylestradiol. Chaque comprimé blanc contient également du lactose, du stéarate de magnésium, de la cellulose microcristalline, de la croscarmellose sodique, de l’hydroxypropylméthylcellulose, du dioxyde de titane, du polyéthylèneglycol et de la cire de carnauba.

Chaque comprimé bleu pâle TRI-CYCLEN^® LO contient 0,215 mg de norgestimate et 0,025 mg d'éthinylestradiol. Chaque comprimé bleu pâle contient également du lactose, du stéarate de magnésium, de la cellulose microcristalline, de la croscarmellose sodique, de la cire de carnauba, de l’hydroxypropylméthylcellulose, de la laque d’aluminium au FD&C bleu n^o 2, du dioxyde de titane et du polyéthylèneglycol.

Chaque comprimé bleu foncé TRI-CYCLEN^® LO contient 0,250 mg de norgestimate et 0,025 mg d'éthinylestradiol. Chaque comprimé bleu foncé contient également du lactose, du stéarate de magnésium, de la cellulose microcristalline, de la croscarmellose sodique, de la cire de carnauba, de l’hydroxypropylméthylcellulose, du dioxyde de titane, du polyéthylèneglycol, de la laque d’aluminium au FD&C bleu n^o 2 et du polysorbate 80.

Chaque comprimé vert contient des ingrédients inertes, à savoir du lactose, de l’amidon, du stéarate de magnésium, de l’alcool polyvinylique, du polyéthylèneglycol, du dioxyde de titane, du talc, de la laque d’aluminium au FD&C bleu n^o 2 et de l’oxyde de fer jaune.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Norgestimate :

Nom chimique : 18,19-dinor-17-prégn-4-en-20-yn-3-one,17-(acétyloxy)-13-éthyl-,oxime,(17α)-(+)-

Formule développée :

HON

H H

O

H H

C CH

CH₃ O

CH₃

Masse moléculaire : 369,51 Formule moléculaire : C₂₃H₃₁NO₃

Description :

Le norgestimate est une poudre granulaire fine de couleur blanche à blanc cassé. Sa fusion et sa décomposition commencent à 213 °C.

Solubilité :

Solvant Solubilité Critère selon l'« USP »

Eau distillée 0,076 µg/ml Insoluble

Méthanol 20,9 mg/ml Peu soluble

Éthanol 18,0 mg/ml Peu soluble

Octanol 10,5 mg/ml Peu soluble

Acétonitrile 10,6 mg/ml Peu soluble

Chlorure de méthylène > 80 mg/ml Franchement à fortement soluble Heptane 29,9 µg/ml Insoluble

Huile de sésame 1,4 mg/ml Légèrement soluble

Le norgestimate a un coefficient de partage de Log P = 5,28 (octanol/eau). On n'a pas déterminé ses valeurs de pKa en raison de sa faible solubilité dans l'eau.

Le norgestimate est un mélange actif sur le plan optique d'isomères « syn » et « anti » ayant une rotation spécifique de + 40° à + 46° (1 % dans le chloroforme à 25 °C pour la bande D du sodium).

Éthinylestradiol :

Nom chimique : 19-nor-17α-prégna-1,3,5(10)-trien-20-yne-3,17-diol

Formule développée :

HO

CH₃

H

H

H

CH C

OH

Masse moléculaire : 296,41 Formule moléculaire : C₂₀H₂₄O₂

Description :

L'éthinylestradiol est une poudre cristalline, inodore, de couleur blanche à blanc crème dont le point de fusion se situe entre 183 et 184 °C. Il est insoluble dans l'eau et soluble dans l'alcool, le chloroforme, l'éther, les huiles végétales et les solutions d'hydroxydes d’alcalis fixes.

ESSAIS CLINIQUES

Efficacité clinique des comprimés TRI-CYCLEN^® LO

Contraception

Lors d’une étude cardinale contrôlée de phase III, on a noté 20 grossesses sous contraception parmi les 1 673 sujets évaluables pour l'efficacité traités par TRI-CYCLEN^® LO (norgestimate et éthinylestradiol) et 19 grossesses sous contraception parmi les 1 141 sujets évaluables pour l’efficacité traités par un comparateur, une association d'acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20). Jusqu'au cycle 13, la probabilité cumulée d'absence de grossesse était de 98,1 % pour le groupe TRI-CYCLEN^® LO et de 97,4 % pour le groupe de l’association d'acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20). Les probabilités respectives d'absence de grossesse sous contraception due à un échec de la méthode étaient respectivement de 98,5 % et de 97,6 %. L'indice de Pearl global signalé était de 2,36 pour TRI-CYCLEN^® LO et de 3,29 pour l’association d'acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20).

Dans cette étude, le paramètre primaire pour l’analyse des données de contrôle du cycle était la proportion de sujets ayant des saignements intermenstruels durant le cycle 3. L'incidence de saignements intermenstruels durant le cycle 3 était plus basse dans le groupe TRI-CYCLEN^® LO (23,6 %) que dans le groupe de l’association d'acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20) (37,2 %), (p < 0,001). Au total, 3 femmes (0,2 %) ont arrêté la prise de TRI-CYCLEN^® LO en partie, du moins, en raison de saignements ou de microrragies.

Innocuité clinique des comprimés TRI-CYCLEN^® LO

Étude de phase III : la population d'innocuité primaire

Au total, 3 059 sujets ont été randomisés entre deux traitements : 1 826 sujets recevant les comprimés TRI-CYCLEN^® LO et 1 233 sujets recevant une association d'acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20). Au total, 2 894 sujets avaient pris au moins un comprimé du médicament de l'étude ou ont présenté des renseignements sur l'innocuité après la randomisation et, de ce fait, étaient évaluables pour l'innocuité [TRI-CYCLEN^® LO : 1 723; association d'acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20) : 1 171].

L'incidence d'arrêts de traitement pour des motifs précis était similaire dans les deux groupes de traitement. Les motifs d'arrêt prématuré les plus fréquents étaient la « décision du sujet » (TRI-CYCLEN^® LO : 11,6 %; association d'acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20) : 11,1 %) et « perdus au suivi » [TRI-CYCLEN^® LO : 6,5 %; association d'acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20) : 5,8 %). L'incidence d'arrêts dus à des effets indésirables était de 4,2 % et de 3,4 % respectivement.

Étude de phase III : incidence globale d'événements indésirables apparus sous traitement

Les pourcentages de sujets signalant des événements indésirables apparus sous traitement étaient similaires dans les groupes de traitement par TRI-CYCLEN^® LO (78,2 %) et par l’association d'acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20) (78,1 %). Il n'y avait aucune différence notable entre les groupes de traitement quant à l'incidence des types les plus communs d’événements indésirables apparus sous traitement.

Les événements indésirables le plus fréquemment signalés avec le traitement par TRI-CYCLEN^® LO ou par l’association d'acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20) étaient : mal de tête (29,4 % et 27,0 %, respectivement); infection des voies respiratoires supérieures (16,8 % et 17,8 %, respectivement); nausées (14,7 % et 13,8 %, respectivement); douleur abdominale (13,7 % et 14,3 %, respectivement); douleur mammaire (9,8 % et 7,9 %, respectivement); dysménorrhée (9,7 % et 7,3 %, respectivement) et sinusite (9,1 % et 8,4 %, respectivement). Il n'y avait pas de tendance notable dans l’incidence des types moins communs d’événements indésirables apparus sous traitement (signalés par moins de 5 % des sujets dans les groupes de traitement).

Étude de phase III : valeurs de laboratoire

Une grande quantité de données cliniques de laboratoire a été recueillie au cours d’un certain nombre d'études. Les variations statistiquement significatives dans les valeurs mesurées étaient généralement non significatives au plan clinique et étaient conformes à l'utilisation de contraceptifs oraux à faibles doses.

On n’a noté aucun changement cliniquement significatif dans les valeurs moyennes des indices érythrocytaires, du nombre de globules blancs ou de la formule leucocytaire, des enzymes hépatiques ou de toute autre paramètre, en se basant sur les variations observées du départ au cycle 6, au cycle 13 ou à la dernière visite.

L'hypertriglycéridémie était l'anomalie de laboratoire signalée le plus fréquemment comme événement indésirable apparu sous traitement et relié au médicament de l'étude. L'incidence d'hypertriglycéridémie était similaire dans les groupes de traitement par TRI-CYCLEN^® LO (0,4 %) et par l’association d'acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20) (0,3 %). Rien ne permet de penser que le traitement par TRI-CYCLEN^® LO augmente l'incidence d'anomalies de laboratoire reliées au traitement par rapport à l’association d'acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Contraception orale

Le norgestimate, seul ou en association avec l'éthinylestradiol est un anovulant efficace²⁷

_. Il est modérément puissant dans les tests progestatifs standard effectués in vivo mesurant la prolifération endométriale chez des lapines et il bloque effectivement l'ovulation chez le rat, le hamster et le lapin. Chez le rat, ce blocage est en étroite corrélation avec la suppression de la montée de l'hormone lutéinisante du pro-œstrus, et l'activité anovulatoire du norgestimate est surmontée par l'hormone de libération de la lutéinostimuline. Le blocage semble, comme avec les autres progestatifs, être le résultat de l'inhibition de l'axe hypothalamo-hypophysaire. Le norgestimate est un progestatif actif lorsque administré par voie orale ou parentérale et se lie aux récepteurs progestatifs in vitro. Comme les autres progestatifs, le norgestimate inhibe l'action de l'œstrogène sans être lui-même œstrogénique. Des études mesurant la stimulation de la croissance de la prostate antérieure chez le rat, l'aptitude à se lier à la protéine humaine porteuse des stéroïdes sexuels in vitro et les effets sur les concentrations sériques de la protéine porteuse des stéroïdes sexuels chez le lapin démontrent que contrairement au lévonorgestrel, le norgestimate n'est pas androgène. Également, il n'inhibe pas l'action de l'androgène chez le rat. On n'a pas signalé d’effets indésirables sur les systèmes endocriniens reproducteur, thyroïdien ou surrénalien des rats ayant reçu du norgestimate par voie orale pendant 7 jours à des doses atteignant 100 fois la dose clinique. Des études menées in vitro indiquent que le norgestimate ne modifie pas directement l’action de l’aromatase ovarienne. Le norgestimate n’agit pas sur le système nerveux central ni le système nerveux autonome chez le rat et n'entrave pas les réactions à médiation neuro-végétative de l'appareil cardiovasculaire chez le chien. Des études menées in vitro indiquent que le norgestimate n'exerce pas d'activité antimicrobienne contre différents microorganismes pathogènes. L'éthinylestradiol est un œstrogène puissant qui stimule l'utérus et le vagin. Sa pharmacologie préclinique est bien définie^28,29.

TOXICOLOGIE

Des études portant sur la toxicologie ont évalué le norgestimate administré seul ainsi qu'en association avec l'éthinylestradiol chez la souris, le rat, le lapin, le chien et le singe²⁷. L'éthinylestradiol a aussi été évalué seul et en association avec des progestatifs stéroïdiens synthétiques chez le rat, le lapin, le chien et le singe^27,32-34. Les lésions macroscopiques et microscopiques associées à la prise de la substance ont été minimes et correspondent aux modifications pathologiques habituellement observées lors de l'administration de progestatifs et d'œstrogènes.

Études sur la toxicité aiguë

Souris

Chez les souris HaM/1CR CD-1, on a constaté que la dose létale médiane du norgestimate seul et du norgestimate en association avec l'éthinylestradiol (dans un rapport de 5 à 1) administrés par voie orale était supérieure à 5 g/kg de poids corporel. Le norgestimate seul à raison de 5 g/kg n'a pas entraîné de signes évidents de toxicité tandis que l'association a donné lieu à des signes transitoires de modification du comportement et à un cas de mort (une femelle sur 10 femelles et 10 mâles) à la dose de 5 g/kg. L'éthinylestradiol administré seul par voie orale à raison de 5 g/kg a provoqué une période de dépression respiratoire transitoire et une dyspnée légère (chez les mâles seulement), mais aucun cas de mort. Le médicament a été administré en une dose unique, en suspension dans la carboxyméthylcellulose ou la carboxyméthylcellulose et l'huile de sésame.

Rats

Chez des rats à capuchon Long-Evans, on n'a pas signalé de mort ni de signes d'intoxication à la suite de l'administration par voie orale de doses de norgestimate seul de 5 g/kg ou 6,2 g/kg. Le norgestimate en association avec l'éthinylestradiol (dans un rapport de 5 à 1) administré par voie orale à raison de 5 g/kg n'a pas causé de mort ni de signes patents de toxicité autres qu'une faible baisse du poids corporel en comparaison des animaux témoins. À l'autopsie, la prostate, les vésicules séminales et les testicules étaient plus petits chez les animaux recevant 5 g/kg de l'association d'hormones que chez les animaux témoins. L'éthinylestradiol administré seul par voie orale a eu une dose létale médiane de 5,3 g/kg chez les mâles et de 3,2 g/kg chez les femelles. La substance a été administrée en suspension dans la carboxyméthylcellulose.

Chiens

Chez les beagles femelles, le norgestimate administré par voie orale à raison de 5 g/kg n'a pas causé de mort ni de signes de toxicité. Également, on n'a pas observé de mort ni de signes de toxicité chez les beagles femelles ayant reçu 5,0 g/kg d'éthinylestradiol par voie orale. Les médicaments ont été administrés en suspension dans la carboxyméthylcellulose.

Le norgestimate (14,3 mg/kg) en association avec l'éthinylestradiol (2,0 mg/kg) dans l'éthanol administré par injection intraveineuse n'a pas causé de mort, et les seuls signes de toxicité observés ont été ceux associés à l'intoxication aiguë par l'éthanol qui ont été aussi relevés chez les animaux témoins.

Études de toxicité subaiguë

Rats

Chez les rates à capuchon Long-Evans, le norgestimate administré par voie orale à raison de 10,0, 2,5, 1,0, 0,5 et 0 mg/kg/jour pendant 90 jours n'a pas causé de mort; tous les animaux semblaient normaux au 90^e jour. Une observation quotidienne n'a pas révélé de signes de toxicité ni d'effets induits par le médicament. Les résultats de l'examen hématologique étaient à l'intérieur des limites normales et les résultats de l'examen des urines n'ont pas donné de signes de toxicité pendant la période du test. L'évaluation biochimique a montré que les éléments du sang étaient normaux au terme de l'étude. Une baisse des concentrations de cholestérol liée à la dose a été observée. Des examens pathologiques macroscopiques et histopathologiques n'ont révélé d'effets toxiques à aucune dose. Le norgestimate en association avec l'éthinylestradiol (dans un rapport de 10 à 1) administré par voie orale à raison de 11,0, 2,75, 1,10 et 0,55 mg/kg/jour pendant 90 jours n'a pas causé de mort ni de signes de toxicité induite par le médicament. Les résultats des analyses de laboratoire et de l'autopsie ont tous été à l'intérieur des valeurs normales, bien que les animaux traités aient semblé accuser une fréquence accrue de néphrocalcinose et d'hydronéphrose unilatérale.

Chiens

Des beagles femelles ont reçu des doses de norgestimate administrées par voie orale à raison de 5,0 mg/kg/jour. On n'a pas signalé de mort. Les résultats des tests hématologiques ont été normaux, ainsi que les données biologiques, si ce n'est une légère chute des concentrations de cholestérol observée en début d'étude chez les animaux ayant reçu les doses les plus élevées. Les examens des urines étaient normaux.

Certains groupes traités ont présenté une baisse du poids des organes ou du ratio poids des organes/poids corporel dans le cas de l'utérus et des ovaires, en comparaison des animaux témoins, et les animaux testés ont présenté une suppression de la lutéinisation et/ou de la maturation folliculaire et une hyperplasie glandulokystique de la vésicule biliaire. On a relevé un degré extrêmement faible de toxicité.

Les beagles femelles ont reçu des doses de norgestimate en association avec l'éthinylestradiol, dans un rapport de 5 à 1, par voie orale à raison de jusqu’à 5,5 mg/kg/jour pendant 90 jours. On n'a pas signalé de mort. Les résultats des tests hématologiques étaient normaux chez les animaux témoins et ceux qui ont reçu de faibles doses (0,28 mg/kg) tandis que le nombre de globules blancs était élevé chez les groupes ayant reçu les deux doses les plus élevées. Les résultats des données biologiques étaient normaux sauf pour un chien du groupe recevant les doses élevées et pour deux chiens du groupe recevant les doses moyennes qui ont démontré des valeurs d'azote uréique du sang légèrement faibles. Le poids de l'utérus a augmenté et le poids des ovaires a diminué chez les animaux traités en comparaison des animaux témoins. Les animaux traités ont présenté une suppression de la lutéinisation et/ou de la maturation folliculaire et une hyperplasie glandulaire de la vésicule biliaire.

Singes

Des guenons Rhésus recevant du norgestimate par voie orale à des doses de 5,0, 1,50, 0,25 et 0 mg/kg/jour pendant 90 jours n'ont pas présenté de signes de toxicité sur le plan du comportement, du poids corporel, des résultats de l'examen hématologique, de l'examen des urines ou des données biologiques.

L'examen histologique n'a pas révélé de lésions attribuables au médicament. On en est arrivé aux mêmes constatations avec le norgestimate en association avec l'éthinylestradiol dans un rapport de 10 à 1, administré par voie orale à des doses de 5,5, 1,65, 0,275 et 0 mg/kg/jour pendant 90 jours, à l'exception des animaux recevant les doses élevées. Ces derniers animaux ont présenté une hypertrophie des glandes muqueuses cervicales et une augmentation de la taille et du nombre des alvéoles de la glande mammaire. Des signes d'hyperplasie et de décollement de l’épithélium endométrial ont également été observés. On a observé une stimulation, liée à la dose, de la sécrétion de la glaire cervicale.

Études sur la toxicité à long terme

Rats

Les rates adultes Long-Evans ont reçu par voie orale du norgestimate en association avec de l'éthinylestradiol (dans un rapport de 5 à 1) à des doses de 3,00, 0,60, 0,15 et 0 mg/kg/jour pendant 24 mois. Les groupes recevant le médicament comptaient 70 animaux, et le groupe ne recevant que l'excipient, 110 animaux.

Cent cinq animaux n'ont pas survécu au régime posologique. Le taux de mortalité le plus élevé a été observé dans le groupe témoin. Chez les rats traités par le médicament, le groupe recevant des doses moyennes a présenté le taux de mortalité le plus bas, tandis que le groupe recevant la dose la plus faible a présenté les taux les plus élevés.

Le poids corporel moyen de tous les groupes traités a diminué légèrement en comparaison des animaux témoins, tandis que la consommation moyenne de nourriture n'a pas été notablement différente. Dans tous les groupes traités, on a observé une baisse légère à modérée du nombre de globules rouges, de l'hématocrite et de l'hémoglobine en comparaison des animaux témoins. Les données biologiques ont accusé une baisse significative des concentrations sériques de cholestérol dans tous les groupes traités.

Des modifications sur le plan hépatique ont été relevées dans tous les groupes (y compris les animaux témoins) après deux ans. La gravité et la fréquence de ces modifications ont été plus élevées dans les groupes recevant des doses élevées et moyennes que dans les autres groupes. Ces modifications comprenaient : hypertrophie et hyperplasie nodulaires ou généralisées des hépatocytes, foyers hyperplasiques de nécrose d'homogénéisation des hépatocytes, télangiectasies sinusoïdales et formation d'hématocystes. Les organes reproducteurs ont présenté peu de signes microscopiques de toxicité du médicament, bien que l'hyperplasie de l'endomètre utérin ait augmenté chez les animaux traités. La fréquence des tumeurs mammaires bénignes a été plus grande chez les animaux traités que chez les animaux témoins. Toutefois, la fréquence de ces manifestations n'a été significative sur le plan statistique que dans le groupe recevant les doses les plus élevées. À 50 à 1 000 fois la dose administrée chez la femme, cette association a produit des effets remarquablement semblables à ceux des autres associations œstroprogestatives.

Dans une deuxième étude, des rates Long-Evans ont reçu du norgestimate en association avec de l'éthinylestradiol (dans un rapport de 5 à 1) à raison de 0,150, 0,0375 et 0,01875 mg/kg/jour (6,5 à 50 fois la dose administrée chez la femme), du norgestimate seul et de l'éthinylestradiol seul à raison de 0,025 mg/kg/jour (50 fois la dose administrée chez la femme) ou du d-norgestrel à raison de 0,150, 0,075 et 0,0375 mg/kg/jour (50 fois la dose administrée chez la femme) pendant 104 semaines. Chaque groupe traité comptait 50 rates; le groupe témoin recevant l'excipient seulement comptait 100 animaux. Le taux de mortalité global a été de 55,9 %, et on n'a pas observé de différences entre les groupes. Des modifications transitoires mineures ont été observées en ce qui a trait à la consommation de nourriture et au poids corporel en début d'étude. Des examens hématologiques périodiques n'ont pas présenté de déviations par rapport à la normale, sauf en ce qui a trait à une légère baisse de l'hématocrite dans les groupes recevant les doses élevées de norgestimate en association avec l'éthinylestradiol. Toutes les données biologiques mesurées ont mis en évidence dans tous les groupes des variations importantes associées au vieillissement. Les seules modifications significatives sur le plan statistique ont été une baisse des concentrations de cholestérol dans les groupes recevant des doses élevées d'éthinylestradiol seul et de norgestimate en association avec l'éthinylestradiol, ainsi qu'une élévation des concentrations de triglycérides dans tous les groupes recevant l'association médicamenteuse. On n'a pas observé de différence significative entre les rats témoins et les rats testés en ce qui a trait aux tumeurs bénignes ou malignes.

Chiens

Des beagles femelles adultes ont reçu par voie orale du norgestimate en association avec de l'éthinylestradiol à des doses de 0,60 mg/kg/jour (16 chiens) et de 0,15, 0,06 et 0 (excipient seulement) mg/kg/jour (20 animaux par groupe) pendant deux ans. Ces posologies correspondent à 20 à 200 fois la dose administrée chez la femme.

On n'a pas signalé de mort. Tous les animaux étaient en bonne santé au terme de l'étude, et on n'a pas observé de modifications du comportement. La première année, on a observé un œstrus chez tous les animaux témoins et, la deuxième année, on l'a observé chez 13 des 16 animaux témoins. On n’a pas observé d’œstrus chez des chiens testés pendant l'étude. Les chiens recevant des doses élevées ont accusé une baisse du nombre de globules rouges et de l'hématocrite pendant toute l'étude et une hausse du nombre de globules blancs du 3^e au 18^e mois de l'étude. Une baisse du nombre de lymphocytes a été observée chez les chiens recevant les doses élevées et moyennes; les concentrations de cholestérol ont baissé chez les chiens recevant les doses faibles et moyennes. Les modifications histologiques observées étaient toutes de nature œstrogénique et présentaient des signes minimaux de réaction progestative. Dans une étude d'une durée de sept ans, des groupes de 15 beagles femelles ont reçu par voie orale des doses de 0,1425, 0,057, 0,0057 et 0 mg/kg/jour de norgestimate en association avec l'éthinylestradiol selon un cycle de 21 jours avec hormones et 7 jours sans traitement. On a signalé 9 morts pendant l'étude : 2 dans le groupe témoin, 2 dans le groupe recevant la dose élevée, 4 dans le groupe recevant la dose moyenne et 1 dans le groupe recevant la dose faible. Une observation quotidienne n'a pas révélé de réactions indésirables inattendues. Vers la fin de l'étude, on a détecté une alopécie légère à modérée et on a palpé une distension utérine chez certains sujets appartenant aux groupes recevant les doses élevées et intermédiaires. Des hystérectomies résultant d'une pyométrie ont été plus importantes à la dose élevée et moins fréquentes chez les animaux recevant la dose faible ou chez les animaux témoins. Des nodules palpables pendant les examens mammaires ont été les plus nombreux dans le groupe recevant la dose faible, suivi du groupe témoin et les moins nombreux dans les groupes recevant la dose élevée; ces nodules ne semblent pas être associés au médicament. La fréquence cardiaque, la tension artérielle et les intervalles observés dans l'ÉCG ont tous été dans les limites normales et on n'a pas noté de différences significatives dans le poids corporel moyen entre les chiens traités et les chiens témoins.

Les observations faites la dernière année sur le plan hématologique ont révélé des baisses des valeurs moyennes de l'hématocrite, de l'hémoglobine et des globules rouges dans le groupe recevant la dose élevée. Pendant toute la durée de l'étude, une baisse de l'hématocrite a été observée dans tous les groupes, mais elle a été la plus nette dans le groupe recevant la dose élevée, et semble être associée au médicament. Le nombre de globules blancs était normal en général. La valeur du pourcentage moyen des polynucléaires neutrophiles a été plus élevée dans le groupe recevant la dose élevée au 84^e mois, mais en général, dans l'ensemble de l'étude, cela n'a pas été le cas. Les vitesses de sédimentation moyennes au 84^e mois ont été accrues, notamment dans le groupe recevant la dose élevée. Cependant, si on considère l'étude dans son ensemble, les modifications des vitesses de sédimentation ont été associées à des augmentations individuelles isolées observées dans tous les groupes testés.

Les paramètres de coagulation ont accusé des différences significatives sur le plan statistique de façon sporadique, mais en général, les valeurs mesurées pendant l'étude étaient dans les limites de la normale. On n'a pas observé de tendances dans un sens ni dans l'autre. Des baisses des concentrations de cholestérol et de triglycérides et une légère augmentation des valeurs de potassium et d'albumine sont survenues pendant l'étude chez les chiens traités.

Les résultats des examens des urines étaient habituellement normaux, bien que, vers la fin de l'étude, les niveaux de protéine chez certains chiens du groupe témoin et des groupes recevant les doses élevées et faibles variaient de très petites quantités jusqu’à 4+.

Singes

Du norgestimate en association avec de l'éthinylestradiol a été administré par voie orale à des guenons Rhésus (groupes de 20, sauf le groupe recevant la dose élevée, qui comptait 16 animaux) à raison de 0,60, 0,30, 0,06 et 0 mg/kg/jour selon un cycle de 21 jours avec hormones et 7 jours sans traitement pendant 2 ans. Ces doses correspondent à 20 à 200 fois la dose administrée à la femme. Pendant l'étude, 1 animal du groupe témoin, 1 du groupe recevant la dose élevée et 4 du groupe recevant la dose moyenne sont morts.

On n'a pas observé de modification du comportement. On a observé un écoulement mammaire gris plus fréquemment chez les animaux traités que chez les animaux témoins, et le plus souvent, pendant les périodes de retrait du médicament. En début d'étude, les guenons traitées ont présenté une baisse des valeurs moyennes des globules rouges, de l'hématocrite et de l'hémoglobine, mais ces valeurs étaient devenues comparables à celles des animaux témoins et situées à l'intérieur des limites normales au 12^e mois. Tous les groupes traités ont présenté des concentrations élevées de triglycérides et une baisse des valeurs de la phosphatase alcaline pendant toute la durée de l'étude. Des baisses des concentrations sériques d'albumine et de faibles concentrations sériques de protéines totales ont été observées à divers moments de l'étude. Les autres données biologiques étaient dans les limites normales, comme les résultats du temps de coagulation, les examens des urines et les mesures des stéroïdes urinaires. Des études des frottis vaginaux par la méthode de Papanicolaou n'ont pas mis en évidence de néoplasies.

À l'autopsie, on n'a noté chez aucune des guenons, y compris chez celles mortes au cours de l'étude, de lésions pathologiques macroscopiques ni microscopiques attribuables au médicament. Des cas isolés de foyers hépatiques de dilatation sinusoïdale, de congestion ou d'hémorragies ont été observés sur les surfaces capsulaires. On estime que leur portée pathologique est réduite ou nulle étant donné l'absence de toute modification importante au foie au cours des deux années d'administration du médicament et les doses élevées (jusqu'à 200 fois la dose administrée à la femme). À l'exception d'une augmentation du stroma intralobulaire chez un des animaux recevant la dose élevée, les nodules mammaires retrouvés étaient des hyperplasies nodulaires focales et elles sont apparues aussi bien chez les animaux témoins que chez les animaux traités. Les seules modifications observées au poids des organes étaient une baisse du poids des ovaires et de l'utérus chez les animaux des groupes traités par 0,30 et 0,60 mg/kg/jour. Dans une étude d'une durée de 10 ans, des guenons Rhésus (16/groupe) ont reçu par voie orale du norgestimate en association avec de l'éthinylestradiol (dans un rapport de 5 à 1) à raison de 150, 30, 3 et 0 µg/kg/jour selon un cycle de 21 jours avec hormones et 7 jours sans traitement, ce cycle se répétant pendant les quatre premières années. Pendant les six autres années, les singes ont reçu les médicaments dans un rapport de 7 à 1 (285, 57, 5,7 et 0 mg/kg/jour) selon le même schéma d'administration. Six animaux, dont 3 du groupe témoin, 1 du groupe recevant la dose faible, et 2 recevant la dose forte, sont morts pendant l'étude.

Bien qu'on ait noté certaines différences au début de l'étude en ce qui a trait au gain pondéral, tous les groupes étaient semblables à partir de la deuxième année. On a noté des nodules mammaires dans tous les groupes pendant l'étude; la plupart ont diminué ou ont disparu. Au terme de l'étude, le nombre d'animaux présentant des nodules était de 0, 0, 1 et 1 dans les groupes recevant la dose faible, moyenne et élevée et le groupe témoin, respectivement. Des sécrétions mammaires ont été observées pendant l’ensemble de l'étude chez certaines guenons recevant la dose moyenne ou élevée.

L’hématocrite, les modifications des paramètres relatifs aux érythrocytes, le volume corpusculaire moyen, le nombre moyen de globules blancs et les paramètres de coagulation ont été en général les mêmes dans tous les groupes.

Les données biologiques ont révélé une augmentation de la transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT), laquelle était fonction de la dose; tous les groupes ont également présenté une telle augmentation avec le temps. On a noté, chez les singes traités, des valeurs habituellement plus faibles des phosphatases alcalines et de légères diminutions intermittentes des concentrations sériques de protéine. L'azote uréique du sang était dans les limites de la normale dans tous les groupes et on n'a pas observé de différences entre les groupes en ce qui a trait au métabolisme du glucose. D’autres études publiées font état d'une augmentation des concentrations de triglycérides reliée à la dose et d'une baisse des taux de cholestérol dans le groupe recevant la dose moyenne⁵.

Les résultats du test de la fonction thyroïdienne étaient ceux auxquels on peut s'attendre avec l'emploi des contraceptifs oraux chez la femme. Les examens des urines n'ont pas révélé de différences entre les groupes, et les résultats des stéroïdes urinaires n'ont rien présenté de particulier.

Le poids des organes au terme de l'étude a augmenté en ce qui a trait au foie et à l'hypophyse et celui des ovaires a diminué.

Les constatations non néoplasiques notables sur le plan histologique ont consisté principalement en des modifications génito-urinaires et des fibroses myocardiques multifocales. À l'exception de différences minimes des ovaires sur le plan histopathologique, les observations faites chez les animaux recevant la dose faible étaient essentiellement comparables à celles faites chez les animaux témoins. Les observations faites dans les tissus des voies génitales et des tissus connexes chez les animaux recevant les doses moyenne et élevée étaient : atrophie ovarienne associée à l'absence de corps jaunes actifs et à la réduction occasionnelle du nombre de follicules en voie de maturation; degrés variés d'atrophie endométriale parfois reliée à la prolifération du stroma et/ou à la décidualisation du stroma endométrial; sécrétion accrue de glaire cervicale souvent associée à l'élongation villositaire et à une dilatation de la glande muqueuse; atrophie et métaplasie des cellules cylindriques de la muqueuse vaginale; atrophie occasionnelle de l'oviducte; hyperplasie lobulaire de certaines glandes mammaires et une hypertrophie reliée à la dose de la partie distale de l'hypophyse. Une fibrose myocardique multifocale a été observée chez les animaux de tous les groupes, y compris les animaux témoins, bien que la fréquence ait été légèrement plus élevée dans les groupes traités. Cette observation a été plus marquée chez quatre des sept animaux touchés dans le groupe recevant la forte dose. La portée de cette lésion est incertaine, étant donné qu'on la retrouve chez les animaux témoins et à cause de la fréquence bien connue de son apparition spontanée, notamment chez les animaux vieillissants.

Les néoplasies tissulaires autres que celles intéressant les voies génito-urinaires étaient peu nombreuses et ont toutes été considérées spontanées. Les néoplasies associées aux voies génito-urinaires étaient les suivantes :

Néoplasme Dose reçue

Un adénocarcinome muco-épidermoïde du col élevée^a

Un léiomyome du vagin élevée^a

Un carcinome lobulaire in situ de la glande mammaire élevée^b

Un papillome de la glande mammaire élevée^b

Un adénome de la glande mammaire élevée

Un papillome de la vessie moyenne

a = même animal; b = même animal

Les tumeurs observées chez les singes sont apparues une seule fois et intéressaient habituellement différents organes. Chaque type de tumeur a été signalé dans la documentation médicale comme étant d'apparition spontanée. Il est difficile de faire une association étiologique définitive dans le cas de l'unique adénocarcinome cervical chez une guenon recevant la dose élevée. Cependant, l'absence de tout changement prémonitoire (dysplasie, carcinome in situ) chez l’ensemble des 47 autres singes traités, et le fait que l’on sache que ce genre de tumeur apparaît parfois de manière spontanée (bien que rarement chez le singe), tendent à indiquer que cette tumeur serait d'origine spontanée.

Études sur la reproduction

Une étude sur la fertilité et le rendement reproducteur en général a été menée chez des rates Long-Evans afin d'évaluer les effets du norgestimate en association avec l'éthinylestradiol (dans un rapport de 5 à 1) administré à des doses de 0,120, 0,0833, 0,060, 0,050 et 0,030 mg/kg/jour quant au taux de conception, au développement fœtal, à la parturition et à la lactation, ainsi qu’à la viabilité, à la croissance et au rendement reproducteur de la progéniture.

Le norgestimate en association avec l'éthinylestradiol entraîne une suppression de la fertilité en fonction de la dose, une diminution de l'efficacité de l'implantation, une réduction de la taille des portées et une augmentation de la résorption des fœtus chez les femelles F₀ à toutes les doses. Une légère augmentation de la fréquence de la mortinatalité a été observée chez toutes les femelles traitées. De plus, on a observé une diminution du taux de survie néonatale aux doses de 0,060, 0,0833 et 0,120 mg/kg/jour.

Des constatations semblables reliées à la dose ont été faites chez les femelles F₁, mais à un degré moindre que les femelles de la génération F₀. Une tendance vers une baisse de la fertilité, de l'implantation, de la taille de la portée F₂, et une augmentation des résorptions de fœtus a été notée dans tous les groupes. Des dystocies et un nombre accru de mortinatalités sont survenus à la dose de 0,060 mg/kg/jour. Aux doses de 0,060 et 0,0833 mg/kg/jour, la survie de la progéniture a été réduite.

Tératologie et toxicité pour le fœtus

Rats

Des rates Long-Evans ont reçu par voie orale du norgestimate en association avec de l'éthinylestradiol (dans un rapport de 5 à 1) à des doses de 0 (excipient), 0,012, 0,060 et 0,300 mg/kg/jour du 6^e au 15^e jour de la gestation. Une augmentation du nombre de cas de « côtes ondulées » a été observée chez les animaux recevant 0,060 (3 fœtus sur 159) et 0,300 mg/kg/jour (9 fœtus sur 128), augmentation statistiquement significative uniquement dans le groupe recevant la dose élevée par rapport aux animaux témoins (1 fœtus sur 152). Une réduction de l'efficacité de l'implantation et une augmentation du nombre de résorptions ont également été notées dans le groupe recevant la dose élevée.

De plus, le norgestimate en association avec l'éthinylestradiol dans un rapport de 5 à 1 a été administré par voie orale à des rates Long-Evans gravides du 15^e jour de la gestation au 21^e jour de la lactation à des doses de 0 (excipient), 0,03, 0,18, 0,30 et 0,60 mg/kg/jour. Ces concentrations correspondent à environ 10, 60, 100 et 200 fois la dose proposée chez la femme. Dans la génération F₀, on n'a pas observé d’effets indésirables notables sur la croissance maternelle, le comportement ou le rendement reproducteur. Toutefois, on a noté des signes d'insuffisance de la lactation dans le groupe recevant la dose élevée.

Dans la génération F₁, la viabilité, la croissance et le rendement reproducteur n'ont pas été touchés dans le groupe recevant 0,03 mg/kg/jour. Aux doses de 0,18, 0,30 et 0,60 mg/kg/jour, on a observé une réduction de la fertilité des femelles en fonction de la dose. Les autres effets du médicament ont été limités au groupe recevant la dose élevée, qui a présenté une baisse importante de la viabilité de la progéniture entre la naissance et le moment du sevrage, et une réduction du poids des petits au milieu de la période de lactation.

On n'a observé d'effet important du médicament sur le développement de la génération F₂ à aucune des doses.

Lapins

Des lapines New Zealand White ont reçu par voie orale, dans une suspension de carboxyméthylcellulose sodique à 0,5 %, des doses de norgestimate en association avec l'éthinylestradiol (dans un rapport de 5 à 1) à des concentrations de 0 (excipient), 0,012, 0,060 ou 0,300 mg/kg/jour du 7^e au 19^e jour de gestation. Le seul effet relié au médicament a été le taux élevé de résorption des fœtus, soit 100 % et 65,5 % respectivement, observé dans les groupes recevant les doses élevée et moyenne. Aucun changement tératogène lié au médicament n'a été observé chez les fœtus examinés.

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