Tylenol with Codeine No. 3 - Tab : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Adultes

TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 (acétaminophène, caféine et phosphate de codéine) sont indiqués pour le soulagement à court terme de la douleur légère à modérée.

Gériatrie (> 65 ans)

En général, la dose pour une personne âgée doit être établie avec prudence. La dose initiale se situe normalement dans la partie inférieure de l’intervalle posologique, compte tenu de la fréquence accrue d’une fonction hépatique, rénale ou cardiaque réduite, de maladies concomitantes ou d’autres pharmacothérapies.

Pédiatrie (< 18 ans)

Les études sur l’innocuité et l’efficacité de l’acétaminophène et de la codéine chez l’enfant sont limitées. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’utiliser TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 chez les patients âgés de plus de 12 ans et de moins de 18 ans.

En raison de préoccupations grandissantes quant à l’innocuité, l’utilisation de la codéine, y compris TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3, est contre-indiquée chez les patients âgés de moins de 12 ans, et ce, peu importe le contexte clinique (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Pédiatrie).

CONTRE-INDICATIONS

• Patients qui présentent une hypersensibilité aux substances actives, soit à

  l’acétaminophène, à la caféine ou au phosphate de codéine, à d’autres analgésiques opioïdes ou à tout ingrédient de la préparation. Pour obtenir la liste complète, consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.

• Patients présentant une occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou soupçonnée

  (p. ex., occlusion intestinale ou sténose) ou toute maladie ou affection ayant des répercussions sur le transit intestinal (p. ex., iléus de tout type).

• Patients chez qui un abdomen aigu est soupçonné (p. ex., appendicite ou pancréatite aiguë).
• Patients ayant une douleur légère qui peut être soulagée par d’autres analgésiques.
• Patients atteints d’un asthme bronchique aigu ou grave, de maladie pulmonaire obstructive chronique ou d’un état de mal asthmatique.
• Patients présentant une dépression respiratoire aiguë, des taux sanguins élevés de dioxyde de carbone ou un cœur pulmonaire.
• Patients présentant un alcoolisme aigu, un delirium tremens ou des troubles convulsifs.
• Patients présentant une grave dépression du SNC, une augmentation de la pression céphalorachidienne ou intracrânienne ou un traumatisme crânien.
• Patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale grave (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

, Populations particulières, Patients atteints d’insuffisance hépatique et Patients atteints d’insuffisance rénale).

• Patients métaboliseurs ultrarapides du CYP2D6 qui transforment la codéine en son métabolite actif de manière plus rapide et plus complète que les autres personnes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque de décès chez les métaboliseurs ultrarapides de la codéine; et SURDOSAGE, Codéine).
• Patients prenant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (ou qui en ont pris dans les 14 derniers jours).

• Femmes qui allaitent ou au cours du travail et de l’accouchement (voir MISES EN

  GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Travail, accouchement et allaitement).

• Patients pédiatriques (< 18 ans) qui ont subi une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie pour traiter un syndrome d’apnée obstructive du sommeil.
• Enfants âgés de moins de 12 ans.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Restrictions relatives à l’utilisation

En raison des risques de toxicomanie, d’abus et de mauvaise utilisation des opioïdes, même aux doses recommandées, et en raison des risques de surdose et de décès associés aux préparations d’opioïdes à libération immédiate, les comprimés TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 (acétaminophène, caféine et phosphate de codéine) ne doivent être administrés qu’aux patients pour lesquels les autres options thérapeutiques (p. ex., analgésiques non opioïdes) sont inefficaces, non tolérées ou ne conviennent pas pour soulager efficacement la douleur (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Toxicomanie, abus et mauvaise utilisation

TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 posent un risque de toxicomanie, d’abus et de mauvaise utilisation des opioïdes, qui peut entraîner une surdose et la mort. Les risques de chaque patient doivent être évalués avant que TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 soient prescrit, et l’apparition de ces comportements et états doit être surveillée à intervalles réguliers chez tous les patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 doivent être conservés dans un endroit sûr afin d’éviter le vol ou la mauvaise utilisation.

Dépression respiratoire potentiellement mortelle :

SURDOSE

L’utilisation de TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 peut entraîner une dépression respiratoire grave, potentiellement mortelle ou mortelle. Les bébés exposés in utero ou par le lait maternel risquent de subir une dépression respiratoire pouvant mettre leur vie en danger dès l’accouchement ou pendant l’allaitement. L’apparition d’une dépression respiratoire doit être surveillée chez les patients, en particulier durant l’instauration du traitement par TYLENOL^® avec codéine No. 2 ou No. 3 ou à la suite d’une augmentation de la dose.

Les comprimés TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 doivent être avalés entiers. Le fait de couper, briser, écraser, mâcher ou dissoudre les comprimés TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 peut entraîner l’apparition d’événements indésirables dangereux, y compris la mort (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). De plus, il faut informer les patients des risques associés à la prise d’opioïdes, y compris le risque de surdose fatale.

Exposition accidentelle

L’ingestion accidentelle, même d’une seule dose de TYLENOL^® avec codéine No. 2 ou No. 3, en particulier par les enfants, peut entraîner une surdose fatale d'acétaminophène et de phosphate de codéine (voir les instructions concernant l’élimination appropriée dans POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Élimination).

Syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né

Une utilisation prolongée de TYLENOL^® avec codéine No. 2 ou No. 3 par la mère au cours de la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né,

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

une affection qui peut être potentiellement mortelle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Interaction avec l’alcool

L’ingestion concomitante d’alcool et de TYLENOL^® avec codéine No. 2 ou No. 3 doit être évitée, car elle peut aboutir à des effets additifs dangereux et ainsi causer des lésions graves ou la mort (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Risques liés à l’utilisation concomitante avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du système nerveux central (SNC), y compris l’alcool, peut entraîner une profonde sédation, une dépression respiratoire, le coma et la mort (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets neurologiques et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• Réserver la prescription concomitante de TYLENOL^® avec codéine No. 2 ou No. 3 et de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC aux patients chez qui les autres options de traitement ne sont pas appropriées.
• Limiter les doses et les durées de traitement au minimum nécessaire. • Suivre les patients afin de déceler l’apparition de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

Généralités

Les patients doivent être avisés de ne pas donner de comprimés TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 (acétaminophène, caféine et phosphate de codéine) à une personne autre que le patient pour lequel le médicament a été prescrit, car cette utilisation inappropriée pourrait entraîner de graves conséquences médicales, y compris la mort. TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 doivent être conservés dans un lieu sûr afin d’éviter le vol ou la mauvaise utilisation.

TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 doivent uniquement être prescrits par des personnes expérimentées dans l’administration d’opioïdes puissants, dans la prise en charge de patients recevant des opioïdes puissants pour le soulagement de la douleur et dans la détection et le traitement de la dépression respiratoire, y compris l’administration d’antagonistes des opioïdes.

Les patients doivent être avisés de ne pas consommer d’alcool lorsqu’ils prennent TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3, car l’alcool peut augmenter le risque d’événements indésirables graves, y compris la mort.

On doit conseiller aux patients qui prennent des opioïdes pour le traitement de la douleur de consulter un médecin avant d’utiliser ce produit.

On recommandera aux patients de consulter un médecin si une zone douloureuse devient rouge ou enflée, si leurs symptômes s'aggravent ou ne s'améliorent pas ou si de nouveaux symptômes, tels qu'une forte fièvre, des éruptions cutanées, des démangeaisons, une respiration sifflante ou une céphalée persistante apparaissent, ceux-ci pouvant être les signes d'un état nécessitant des soins médicaux.

Il n'est pas recommandé de prendre de l'acétaminophène, sauf sur l'avis du médecin, durant plus de 5 jours pour combattre la douleur ou plus de 3 jours pour abaisser la fièvre. Ne pas prendre de manière continue sans un suivi médical. Il faut conseiller aux patients de communiquer avec un médecin lorsque la douleur ou la fièvre persiste ou s’aggrave ou lorsque de nouveaux symptômes apparaissent.

On conseillera aux patients de ne pas utiliser ce médicament en même temps que d'autres produits qui contiennent de l'acétaminophène, un opioïde ou de la codéine.

On recommandera aux patients d’arrêter de prendre tout produit contenant de la codéine et d’obtenir des soins médicaux en urgence dès les tout premiers signes de toxicité de la codéine, y compris des symptômes tels que somnolence extrême, confusion ou respiration superficielle, qui pourraient menacer le pronostic vital.

Abus et mauvaise utilisation

Comme tous les opioïdes, TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 sont des médicaments qui peuvent faire l’objet d’abus et de mauvaise utilisation susceptibles de provoquer une surdose et la mort. Par conséquent, TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 doivent être prescrits et manipulés avec prudence.

Il faut évaluer le risque clinique d’abus d’opioïdes ou de toxicomanie des patients avant de leur prescrire des opioïdes. Il faut aussi surveiller régulièrement les signes d’abus et de mauvaise utilisation chez les patients recevant des opioïdes.

Les opioïdes, tels que la codéine, doivent être utilisés avec une précaution particulière chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme et d’abus de substances illicites ou de médicaments d’ordonnance. Toutefois, les préoccupations suscitées par le risque d’abus, de toxicomanie ou de détournement ne doivent pas empêcher la prise en charge adéquate de la douleur.

TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 sont destinés à une utilisation par voie orale uniquement. Les comprimés doivent être avalés entiers. L’abus de formes posologiques à prendre par voie orale peut entraîner des événements indésirables graves, y compris la mort.

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude adéquate n’a été menée chez les animaux pour savoir si l’acétaminophène ou la codéine présente un potentiel carcinogène ou mutagène. Aucune étude adéquate n’a non plus été menée chez les animaux pour déterminer si l’acétaminophène peut altérer la fertilité.

En utilisant le test d’Ames (activation microsomale) sur Salmonella, le test de Basc sur les gamètes de drosophile et le test du micronoyau sur la moelle osseuse de souris, on n’a mis en évidence aucun potentiel mutagène pour l’acétaminophène et la codéine.

Effets cardiovasculaires

L’administration de la codéine peut se solder par une grave hypotension chez les patients qui ont de la difficulté à maintenir une tension artérielle adéquate en raison d’un volume sanguin réduit ou de l’administration concomitante de médicaments tels que des phénothiazines ou d’autres tranquillisants, des sédatifs hypnotiques, des antidépresseurs tricycliques ou des anesthésiques généraux. Chez ces patients, on doit surveiller l’apparition de signes d’hypotension à la suite de l’administration de la dose de départ ou de l’ajustement de la dose de TYLENOL^® avec codéine No. 2 ou No. 3.

L’utilisation de TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 chez les patients en état de choc circulatoire doit être évitée, car le médicament peut causer une vasodilatation qui peut réduire davantage le débit cardiaque et la tension artérielle.

Dépendance/Tolérance

Comme avec les autres opioïdes, une tolérance, une dépendance psychologique et/ou physique et une toxicomanie peuvent apparaître à la suite d’une administration répétée de TYLENOL^® avec codéine No. 2 ou No. 3 et/ou de la prise de doses élevées.

La dépendance physique et la tolérance sont le résultat d’une neuroadaptation des récepteurs opioïdes à l’exposition chronique à un opioïde, et se distinguent de l’abus et de la toxicomanie. La tolérance et la dépendance physique, qui peuvent se manifester à la suite de l’administration répétée d’opioïdes, ne constituent pas en soi une preuve de toxicomanie ou d’abus.

Les patients recevant un traitement prolongé doivent graduellement arrêter le médicament, si ce dernier n’est plus nécessaire pour atténuer la douleur. Des symptômes de sevrage peuvent apparaître après une interruption soudaine du traitement ou à la suite de l’administration d’un antagoniste des opioïdes. Certains des symptômes qui peuvent être associés à un sevrage soudain des analgésiques opioïdes comprennent les courbatures, la diarrhée, la chair de poule, la perte d’appétit, les nausées, la nervosité ou l’agitation, l’anxiété, l’écoulement nasal, les éternuements, les tremblements ou les frissons, les crampes d’estomac, la tachycardie, les troubles du sommeil, une augmentation inhabituelle de la transpiration, les palpitations, la fièvre inexpliquée, la faiblesse et les bâillements (voir EFFETS INDÉSIRABLES, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Ajustement ou réduction de la dose).

Utilisation dans le cadre d’une toxicomanie attribuable à une drogue ou à l’alcool

TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 sont des opioïdes dont l’utilisation dans le traitement des toxicomanies n’est pas autorisée. Chez les personnes ayant une dépendance à une drogue ou à l’alcool, active ou en rémission, son administration est appropriée dans la prise en charge de la douleur nécessitant un analgésique opioïde. Les patients qui ont des antécédents de toxicomanie ou d’alcoolisme courent un risque accru de présenter une dépendance à TYLENOL^® avec codéine No. 2 ou No. 3, à moins d’en faire une utilisation extrêmement prudente et consciencieuse.

Effets endocriniens

Insuffisance surrénalienne : Des cas d’insuffisance surrénalienne ont été signalés avec l’utilisation d’opioïdes, plus fréquemment après une utilisation de plus d’un mois. L’insuffisance surrénalienne peut comprendre des signes et symptômes non spécifiques, y compris nausées, vomissements, anorexie, fatigue, faiblesse, étourdissements et faible tension artérielle. Si une insuffisance surrénalienne est soupçonnée, confirmer le diagnostic avec des tests diagnostiques aussitôt que possible. Si une insuffisance surrénalienne est diagnostiquée, traiter avec des doses de remplacement physiologique de corticostéroïdes. Sevrer le patient des opioïdes pour permettre à la fonction surrénalienne de se restaurer et continuer le traitement corticostéroïde jusqu’à ce que la fonction surrénalienne se rétablisse. D’autres opioïdes peuvent être essayés, car on a signalé dans certains cas que l’utilisation d’un opioïde différent n’entraînait pas la récidive de l’insuffisance surrénalienne. Les renseignements disponibles ne permettent pas d’identifier un opioïde en particulier qui serait plus susceptible d’être associé à l’insuffisance surrénalienne.

Effets gastro-intestinaux

Il a été établi que la codéine et d’autres opioïdes morphinomimétiques réduisent le transit intestinal. La codéine peut compromettre le diagnostic ou masquer l’évolution clinique des patients présentant des problèmes abdominaux aigus (voir CONTRE-INDICATIONS).

Syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né

L’utilisation de TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 n’est pas recommandée chez les femmes enceintes, à moins que selon le jugement du médecin, les avantages thérapeutiques potentiels l’emportent sur les risques. Si TYLENOL^® avec codéine No. 2 ou No. 3 a été utilisé au cours de la grossesse, on conseille de porter une attention particulière au syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né.

L’utilisation prolongée d’opioïdes par la mère au cours de la grossesse peut entraîner l’apparition de signes de sevrage chez le nouveau-né. Contrairement au syndrome de sevrage aux opioïdes chez l’adulte, le syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né peut menacer le pronostic vital.

Chez le nouveau-né, le syndrome de sevrage aux opioïdes se manifeste par les signes suivants : irritabilité, hyperactivité et sommeil anormal, pleurs aigus, tremblements, vomissements, diarrhée et absence de prise de poids. Chez le nouveau-né, l’apparition, la durée et la gravité du syndrome de sevrage aux opioïdes varient selon l’opioïde utilisé, la durée de l’utilisation, le moment de la dernière utilisation par la mère et la dernière quantité utilisée, et la vitesse d’élimination de l’opioïde par le nouveau-né.

Effets neurologiques

Toxicité sérotoninergique / Syndrome sérotoninergique : La toxicité sérotoninergique, également connue sous le nom de syndrome sérotoninergique, est une affection pouvant menacer le pronostic vital. Cette toxicité a été rapportée avec la prise de codéine, en particulier lors de l’utilisation simultanée d’autres médicaments sérotoninergiques (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitation neuromusculaire, une stimulation autonome (p. ex. tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex. anxiété, agitation, hypomanie). Conformément aux critères de Hunter, le diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsqu’en présence d’au moins un agent sérotoninergique, l’un des signes cliniques suivants est observé :

• clonus spontané
• clonus inductible ou clonus oculaire avec agitation ou diaphorèse • tremblements et hyperréflexie
• hypertonie et température corporelle supérieure à 38 °C ainsi que clonus oculaire ou clonus inductible

Si l’état clinique nécessite un traitement concomitant par TYLENOL^® avec codéine No. 2 ou No. 3 et par d’autres agents sérotoninergiques, il est conseillé d’observer étroitement le patient, en particulier au moment de l’instauration du traitement et des augmentations de dose (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Si une toxicité sérotoninergique est suspectée, l’arrêt des agents sérotoninergiques doit être considéré.

Interactions avec les dépresseurs du système nerveux central (y compris les benzodiazépines et l’alcool) : La codéine doit être utilisée avec prudence et à une dose réduite lorsqu’elle est administrée en concomitance avec d’autres analgésiques opioïdes, des anesthésiques généraux, des phénothiazines et d’autres tranquillisants, des sédatifs hypnotiques, des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques, des antihistaminiques, des benzodiazépines, des anti-émétiques à action centrale et d’autres dépresseurs du SNC. Une dépression respiratoire, une hypotension et une profonde sédation, le coma ou la mort pourraient en résulter.

Des études observationnelles ont démontré que l’utilisation concomitante d’analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmente le risque de mortalité lié au médicament en comparaison à l’utilisation d’analgésiques opioïdes seulement. En raison de propriétés pharmacologiques similaires, il est raisonnable de s’attendre à un risque similaire lors de l’utilisation concomitante d’autres médicaments dépresseurs du SNC avec les analgésiques opioïdes (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Si la décision est prise de prescrire une benzodiazépine ou d’autres dépresseurs du SNC avec un analgésique opioïde, prescrire les doses efficaces les plus faibles possibles et les durées d’utilisation concomitante minimales. Chez les patients recevant déjà un analgésique opioïde, prescrire une dose initiale de benzodiazépine ou d’un autre dépresseur du SNC plus faible que celle indiquée en l’absence d’opioïde et ajuster en fonction de la réponse clinique. Si on débute un traitement par un analgésique opioïde chez un patient prenant déjà une benzodiazépine ou un autre dépresseur du SNC, prescrire une dose initiale plus faible de l’analgésique opioïde et ajuster en fonction de la réponse clinique. Suivre étroitement les patients pour déceler l’apparition de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

Informer à la fois les patients et les aidants des risques de dépression respiratoire et de sédation lorsque TYLENOL^® avec codéine No. 2 ou No. 3 est utilisé avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC (y compris l’alcool et les drogues illicites). Conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicule ni d’utiliser de la machinerie lourde jusqu’à ce que les effets de l’utilisation concomitante des benzodiazépines ou des autres dépresseurs du SNC aient été déterminés. Dépister les patients à risque de troubles liés à l’utilisation de substances, y compris l’abus et la mauvaise utilisation d’opioïdes, et les avertir du risque de surdosage et de décès associé à l’utilisation additionnelle de dépresseurs du SNC, y compris l’alcool et les drogues illicites (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 ne doivent pas être pris avec de l’alcool, car ils peuvent accroître le risque d’effets indésirables dangereux, y compris la mort (voir CONTRE-INDICATIONS et EFFETS INDÉSIRABLES, Sédation, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La douleur intense inhibe la dépression respiratoire et les effets subjectifs induits par les analgésiques opioïdes. Lorsque la douleur s’atténue soudainement, ces effets peuvent rapidement se manifester.

Traumatisme crânien : Les effets dépresseurs sur la fonction respiratoire de la codéine, et la capacité d’augmenter la pression exercée par le liquide céphalorachidien peuvent être considérablement augmentés en présence d’une pression intracrânienne déjà élevée en raison d’un traumatisme. Par ailleurs, la codéine peut induire une confusion, un myosis, des vomissements et d’autres effets indésirables qui masquent l’évolution clinique des patients présentant un traumatisme crânien. Chez ces patients, la codéine doit être utilisée avec la plus grande précaution et uniquement si elle est jugée essentielle (voir CONTRE-INDICATIONS).

Hyperalgésie induite par les opioïdes : L’hyperalgésie induite par les opioïdes (HIO) est une réponse paradoxale à un opioïde se traduisant par une perception accrue de la douleur alors que l’exposition à cet opioïde est stable voire augmentée. L’HIO est différente de la tolérance qui nécessite des doses d’opioïdes plus élevées pour obtenir le même effet analgésique ou pour traiter une douleur récurrente. Sur le plan clinique, l’HIO peut être associée à des doses élevées d’opioïdes, à un traitement opioïde à long terme ou à une utilisation d’opioïdes en peropératoire. L’HIO peut se manifester par une augmentation inexpliquée de la douleur, une douleur plus diffuse qu’auparavant ou par une douleur causée par des stimuli ordinaires, c’est-à-dire non douloureux (allodynie), en l’absence de progression de la maladie. Lorsqu’un diagnostic d’HIO est suspecté, la dose d’opioïdes doit être si possible diminuée ou arrêtée progressivement. Il est raisonnable de considérer une rotation des opioïdes ou l’utilisation d’une stratégie thérapeutique sans recours aux opioïdes pour le contrôle de la douleur. Il n’existe pas actuellement de traitement bien établi de l’HIO.

Risque de décès chez les métaboliseurs ultrarapides de la codéine

Certaines personnes peuvent métaboliser la codéine de manière ultrarapide à cause du génotype CYP2D6*2x2. Ces personnes transforment la codéine en son métabolite actif, la morphine, de manière plus rapide et plus complète que d’autres personnes. Cette conversion rapide a comme résultat des taux de morphine sérique plus élevés que prévus. Même à des schémas posologiques recommandés, les métaboliseurs ultrarapides sont sujets à une dépression respiratoire qui peut menacer le pronostic vital ou être mortelle, ou peuvent présenter des symptômes de surdosage, tels que somnolence extrême, confusion ou respiration superficielle.

La prévalence de ce phénotype CYP2D6 est très variable et a été estimée de 0,5 à 1 % chez les Chinois et les Japonais, de 0,5 à 1 % chez les Hispano-Américains, de 1 à 10 % chez les Caucasiens, de 3 % chez les Afro-Américains, et de 16 à 28 % chez les Nord-Africains, les Éthiopiens et les Arabes. Il n’y a pas de données pour d’autres groupes ethniques.

Lorsque les médecins prescrivent un médicament contenant de la codéine, ils doivent choisir la dose efficace la plus faible sur la plus courte durée et informer le patient de ces risques et des signes de surdosage morphinique (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

Considérations périopératoires

TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 ne sont pas indiqués pour obtenir une analgésie préventive (administration avant l’opération dans le but d’atténuer la douleur postopératoire).

Dans le cas d’une cordotomie planifiée ou d’une autre intervention chirurgicale visant à atténuer la douleur, TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 ne doivent pas être administrés aux patients dans les 24 heures qui précèdent l’intervention ni au cours de la période postopératoire immédiate.

Les médecins doivent personnaliser le traitement et passer des analgésiques parentéraux aux analgésiques oraux, s’il y a lieu. Ainsi, si le traitement par TYLENOL^® avec codéine No. 2 ou No. 3 doit se poursuivre après la période de rétablissement postopératoire, une nouvelle posologie doit être utilisée en fonction des nouveaux besoins en matière de soulagement de la douleur. Le risque de sevrage chez les patients ayant développé une tolérance aux opioïdes doit être pris en compte si cela est nécessaire d’un point de vue clinique.

L’administration d’analgésiques en période périopératoire doit être effectuée par un professionnel de la santé ayant reçu une formation et ayant l’expérience nécessaire (p. ex., un anesthésiste).

Il a été établi que la codéine et d’autres opioïdes morphinomimétiques ralentissent le transit intestinal. L’iléus est une complication postopératoire fréquente, surtout après une chirurgie intra-abdominale pour laquelle on a administré des analgésiques opioïdes. Il faut surveiller étroitement le ralentissement du transit intestinal chez les patients recevant des opioïdes en période postopératoire. Un traitement de soutien standard doit être mis en place.

TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 ne doivent pas être utilisés au cours des premières heures de la période postopératoire (dans les 12 à 24 heures après l’intervention chirurgicale), à moins que le patient puisse se déplacer et que sa fonction gastro-intestinale soit normale.

Déficit psychomoteur

TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 peuvent altérer les aptitudes mentales et/ou physiques nécessaires à la réalisation de certaines activités potentiellement dangereuses comme la conduite d’un véhicule motorisé ou l’utilisation de machinerie. Les patients doivent en être avisés. Ils doivent aussi être mis au courant des effets combinés de l’administration de la codéine avec d’autres dépresseurs du SNC, notamment d’autres opioïdes, la phénothiazine, un sédatif hypnotique, et l’alcool.

Effets respiratoires

Dépression respiratoire : Des cas de dépression respiratoire graves, potentiellement mortels et mortels ont été signalés avec l’utilisation d’opioïdes, même lorsque pris conformément aux recommandations. La dépression respiratoire causée par la prise d’opioïdes, lorsqu’elle n’est pas immédiatement décelée et prise en charge, peut se solder par un arrêt respiratoire et la mort. La prise en charge de la dépression respiratoire peut inclure les éléments suivants : surveillance étroite, mesures de soutien et recours à des antagonistes des opioïdes, selon l’état clinique du patient. La codéine doit être utilisée avec extrême prudence chez les patients dont la fonction respiratoire est compromise, par exemple chez les patients présentant une dépression respiratoire préexistante, une hypoxie ou une hypercapnie (voir CONTRE-INDICATIONS).

Une dépression respiratoire grave, potentiellement mortelle ou mortelle peut survenir à n’importe quel moment au cours de l’utilisation de TYLENOL^® avec codéine No. 2 ou No. 3, mais le risque est le plus élevé au moment de l’instauration du traitement ou à la suite d’une augmentation de la dose. Il faut donc surveiller étroitement tout signe de dépression respiratoire chez les patients lorsqu’on démarre le traitement par TYLENOL^® avec codéine No. 2 ou No. 3 et à la suite d’une augmentation de la dose.

Une dépression respiratoire potentiellement mortelle est plus susceptible de se produire chez les personnes âgées, les patients cachectiques ou affaiblis, en raison des changements possibles des paramètres pharmacocinétiques ou de la clairance par rapport aux patients plus jeunes et en meilleure santé.

Une posologie et un ajustement posologique appropriés de TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 sont nécessaires afin de réduire le risque de dépression respiratoire. Dans le cas du passage d’un autre opioïde à TYLENOL^® avec codéine No. 2 ou No. 3, la surestimation de la dose de TYLENOL^® avec codéine No. 2 ou No. 3 lors de l’administration de la première dose peut induire une surdose fatale. Chez ces patients, le recours à un analgésique non opioïde doit être envisagé, dans la mesure du possible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Groupes à risques particuliers et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Des cas de dépression respiratoire et de décès sont survenus chez des enfants qui recevaient de la codéine en période postopératoire à la suite d’une amygdalectomie et/ou d’une adénoïdectomie et chez qui on a constaté un métabolisme ultrarapide de la codéine (c’est-à-dire la présence de multiples copies du gène codant pour les isoenzymes du cytochrome P450 2D6 ou des concentrations élevées de morphine). Les enfants atteints d’apnée obstructive du sommeil qui reçoivent de la codéine comme traitement contre la douleur après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie peuvent s’avérer particulièrement sensibles aux effets dépresseurs respiratoires de la codéine rapidement métabolisée en morphine. Les produits contenant de la codéine sont donc contre-indiqués pour soulager la douleur postopératoire chez tous les enfants soumis à une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie pour traiter un syndrome d’apnée obstructive du sommeil. De même, la codéine est contre-indiquée chez les personnes qui métabolisent le CYP2D6 de façon ultrarapide (voir CONTRE-INDICATIONS).

Apnée du sommeil : Les opioïdes peuvent causer des troubles respiratoires du sommeil tels que des syndromes d’apnées du sommeil (y compris des apnées centrales du sommeil [ACS]) et une hypoxie (y compris une hypoxie du sommeil). Le recours à des opioïdes augmente le risque d’ACS en fonction de la dose.

Utilisation chez les patients atteints de maladie pulmonaire chronique : Il faut surveiller l’apparition d’une dépression respiratoire chez les patients présentant une fonction respiratoire compromise (causée par de l’asthme bronchique, un œdème pulmonaire, une maladie obstructive des voies respiratoires, une obésité, une apnée obstructive du sommeil, une hypoxie, une hypercapnie ou une dépression respiratoire préexistante), surtout au moment de l’instauration du traitement par TYLENOL^® avec codéine No. 2 ou No. 3, ou lors d’un ajustement de la dose. Chez ces patients, même les doses thérapeutiques habituelles de TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 peuvent réduire la pulsion respiratoire jusqu’à l’apnée. Chez ces patients, le recours à un autre analgésique non opioïde doit être envisagé, dans la mesure du possible. L’utilisation de TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 est contre-indiquée chez les patients présentant un asthme bronchique aigu ou grave, une obstruction chronique des voies respiratoires ou un état de mal asthmatique (voir CONTRE-INDICATIONS).

Sensibilité

Réactions cutanées graves

Dans de rares cas, l’acétaminophène peut causer des réactions cutanées graves pouvant être fatales. Parmi ces dernières, on compte la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique). Il est important de reconnaître les premiers symptômes de ces réactions qui peuvent survenir sans aucun prodrome et se manifester par une réaction cutanée grave et de réagir promptement. Il faut expliquer aux patients les signes d’une réaction cutanée grave. L’utilisation du médicament doit être cessée dès l’apparition d’une éruption cutanée ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

Fonction sexuelle/reproduction

L’utilisation à long terme d’opioïdes pourrait être associée à une diminution des taux d’hormones sexuelles et à des symptômes tels que baisse de la libido, dysfonction érectile ou infertilité (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables déterminés depuis la commercialisation).

Populations particulières

Groupes à risques particuliers : La codéine doit être administrée avec prudence aux patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou d’abus de drogues et à une dose réduite aux patients affaiblis et aux patients ayant une atteinte grave de la fonction pulmonaire, la maladie d’Addison, une hypothyroïdie, un myxœdème, une psychose toxique, une hypertrophie de la prostate ou un rétrécissement de l’urètre.

Femmes enceintes : Aucune étude n’a été menée chez l’humain. TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 traversent la barrière placentaire et ne doivent être administrés aux femmes enceintes, selon le jugement du médecin, que si les avantages thérapeutiques potentiels l’emportent sur les risques.

Codéine

Il n’existe pas d’études suffisantes et bien contrôlées portant sur l’utilisation de la codéine chez les femmes enceintes ou qui allaitent.

L’utilisation prolongée d’opioïdes par la mère au cours de la grossesse peut entraîner l’apparition de signes de sevrage chez le nouveau-né. Contrairement au syndrome de sevrage aux opioïdes chez l’adulte, le syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né peut menacer le pronostic vital (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables déterminés depuis la commercialisation).

Les femmes enceintes utilisant des opioïdes ne doivent pas arrêter soudainement leur médicament, car cela pourrait entraîner des complications pour la grossesse. La réduction graduelle de la dose doit se faire lentement et sous supervision médicale afin d’éviter des événements indésirables graves pour le fœtus.

Acétaminophène

Il n’y a pas eu d’études cliniques adéquates et bien contrôlées évaluant l’acétaminophène chez les femmes enceintes ou qui allaitaient. Il faut faire preuve de prudence lorsque l’acétaminophène est utilisé pendant la grossesse.

Lorsque l’acétaminophène est administré à la mère selon les doses recommandées, il traverse le placenta pour rejoindre la circulation fœtale dès trente minutes après l’ingestion et est métabolisé de façon efficace par sulfoconjugaison fœtale.

Travail, accouchement et allaitement : Comme les opioïdes peuvent traverser la barrière placentaire et sont excrétés dans le lait maternel, TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 sont contre-indiqués chez les femmes qui allaitent et durant le travail et l’accouchement. Une dépression respiratoire menaçant le pronostic vital peut survenir chez le bébé si des opioïdes sont administrés à la mère. Il faut avoir facilement accès à de la naloxone, une substance qui contre les effets des opioïdes, si l’on utilise TYLENOL^® avec codéine No. 2 ou No. 3 dans cette population.

La codéine est sécrétée dans le lait maternel. Chez les femmes avec un métabolisme normal de la codéine (activité de CYP2D6 normale), la quantité de codéine sécrétée dans le lait maternel est faible et dose-dépendante. Malgré l’utilisation courante de produits à base de codéine pour la prise en charge des douleurs du post-partum, les rapports d’effets indésirables chez le nourrisson sont rares. Toutefois, certaines femmes métabolisent la codéine de façon ultrarapide. Ces femmes atteignent des taux sériques de morphine, le métabolite actif de la codéine, plus élevés que prévus, entraînant ainsi des taux de morphine dans le lait maternel plus élevés que prévus, et des taux élevés de morphine sérique chez les nourrissons qui peuvent présenter un danger potentiel. Par conséquent, l’utilisation de la codéine chez la mère qui allaite peut entraîner des réactions indésirables graves chez le nourrisson, incluant son décès (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque de décès chez les métaboliseurs ultrarapides de la codéine).

La caféine passe dans le lait maternel.

Pédiatrie (< 18 ans) : Les études sur l’innocuité et l’efficacité de l’acétaminophène et de la codéine chez les enfants sont limitées. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’utiliser TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 chez les patients âgés de plus de 12 ans et de moins de 18 ans. TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 contiennent de la codéine et sont contre-indiqués chez les enfants de moins de 12 ans (voir CONTRE-INDICATIONS).

Gériatrie (> 65 ans) : En général, la dose pour une personne âgée doit être établie avec prudence. La dose initiale doit normalement se situer dans la partie inférieure de l’intervalle posologique, puis être augmentée graduellement, compte tenu de la fréquence accrue d’une fonction hépatique, rénale ou cardiaque réduite, de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Acétaminophène

TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 sont contre-indiqués chez les patients ayant une atteinte hépatique grave. Chez les patients ayant un trouble de la fonction hépatique, l’acétaminophène pourrait exacerber l’insuffisance hépatique. La demi-vie de l’acétaminophène peut être prolongée chez les patients atteints d’une maladie hépatique grave, ce qui pourrait mener à une augmentation de l’exposition au médicament. La fonction hépatique doit être surveillée chez les patients atteints d’une maladie hépatique (voir Tests de laboratoire).

Les patients, avec ou sans maladie hépatique, ne doivent pas dépasser la dose quotidienne maximale d’acétaminophène (4 000 mg). La dose quotidienne maximale d’acétaminophène englobe toutes les voies d’administration (intraveineuse, orale et rectale) et tous les produits contenant de l’acétaminophène (gouttes/solutions orales, sirop, comprimés, capsules, suppositoires, etc.).

Codéine

Chez les patients ayant une atteinte hépatique, la maîtrise de la douleur pourrait être compromise, car la codéine pourrait ne pas être métabolisée adéquatement. Puisque l’effet analgésique pourrait être insuffisant, d’autres analgésiques pourraient être envisagés.

Patients atteints d’insuffisance rénale

TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 sont contre-indiqués chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave; il a été signalé que l'acétaminophène peut causer une toxicité dans cette population. L’utilisation de la codéine n’est pas recommandée chez les patients ayant un taux de filtration glomérulaire (TFG) < 30 ml/min. Les patients ayant une atteinte de la fonction rénale ont un risque accru de toxicité. La fonction rénale doit être surveillée chez les patients atteints d’une maladie rénale (voir Tests de laboratoire).

Tests de laboratoire

Chez les patients présentant une maladie rénale ou hépatique grave, les effets thérapeutiques doivent être surveillés au moyen de tests réguliers de la fonction hépatique et/ou rénale.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables des comprimés TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 (acétaminophène, caféine et phosphate de codéine) sont semblables à ceux des autres analgésiques opioïdes, et sont le prolongement des effets pharmacologiques de cette classe de médicaments. Les principaux dangers liés aux opioïdes comprennent : dépression respiratoire et dépression du système nerveux central et à un degré moindre, dépression circulatoire, arrêt respiratoire, état de choc et arrêt cardiaque.

Les effets indésirables le plus fréquemment observés avec TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 sont la somnolence, une sensation de tête légère, des étourdissements, la sédation, l’essoufflement, la nausée et les vomissements. Ces effets semblent plus marqués chez les patients ambulatoires que chez ceux qui sont alités et certains de ces effets peuvent s'estomper lorsque le patient s’allonge. Parmi les autres effets indésirables, on peut citer des réactions allergiques, l’euphorie, la dysphorie, la constipation, les douleurs abdominales, le prurit, l’éruption cutanée, la thrombocytopénie, une bouche sèche, l’hyperhidrose, la somnolence et l’agranulocytose. La fréquence et la gravité des troubles gastro-intestinaux sont moins prononcées que celles des troubles qui accompagnent l'administration des salicylates.

L'irritation gastro-intestinale qui accompagne généralement la prise de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens tels que l’acide acétylsalicylique (AAS) n'est pas associée à l'acétaminophène. Les réactions de sensibilité sont rares et se présentent, entre autres, sous forme d’éruptions cutanées ou d’urticaire. On a rarement observé une réaction croisée chez les personnes sensibles à l'AAS. Si l'on soupçonne une sensibilité particulière, il faut cesser l'administration du médicament.

Une dose élevée de caféine conduit à la stimulation excessive des centres supérieurs du SNC. Les événements indésirables relatifs au SNC peuvent comprendre : insomnie, agitation, nervosité et délire léger. Les événements indésirables gastro-intestinaux causés par la caféine peuvent comprendre : nausées, vomissements et irritation gastrique. Bien que l’administration chronique de la caféine ait été associée à des ulcères gastriques chez l’animal, aucun rapport causal n’a été établi chez l’être humain jusqu’à maintenant.

Sédation : La sédation est un effet indésirable courant des analgésiques opioïdes, en particulier chez les personnes n’ayant jamais reçu d’opioïdes. La sédation pourrait notamment s’expliquer par le fait que les patients ont souvent besoin de récupérer d’une fatigue prolongée après le soulagement d’une douleur persistante. La plupart des patients développent une tolérance aux effets sédatifs des opioïdes en trois à cinq jours et, si la sédation est légère, ils ne nécessiteront pas de traitement, mais plutôt d’un réconfort. Si une sédation excessive persiste au-delà de quelques jours, la dose d’opioïdes doit être réduite et d’autres causes doivent être examinées. Certaines des causes possibles sont les suivantes : médicament ayant un effet dépresseur sur le SNC administré en concomitance, dysfonctionnement hépatique ou rénal, métastases au cerveau, hypercalcémie et insuffisance respiratoire. S’il est nécessaire de réduire la dose, celle-ci pourra de nouveau être augmentée, avec précaution, après trois ou quatre jours, s’il est manifeste que la douleur n’est pas bien maîtrisée. Les étourdissements et le manque d’équilibre peuvent être attribuables à une hypotension orthostatique, surtout chez les personnes âgées ou les patients affaiblis, et peuvent s’atténuer lorsque le patient s’allonge.

Nausées et vomissements : La nausée est un effet indésirable courant en début de traitement par des analgésiques opioïdes, et on croit qu’elle est induite par l’activation de la zone de déclenchement des chimiorécepteurs, par la stimulation de l’appareil vestibulaire et par une vidange gastrique plus lente. La prévalence des nausées diminue lors d’un traitement continu par les analgésiques opioïdes. Lorsqu’on entame un traitement par un opioïde dans le but de soulager la douleur chronique, on doit envisager systématiquement de prescrire un antiémétique. Chez le patient atteint de cancer, on doit rechercher d’autres causes possibles de la nausée, y compris la constipation, l’occlusion intestinale, l’urémie, l’hypercalcémie, l’hépatomégalie, l’invasion tumorale du plexus cœliaque et l’utilisation concomitante de médicaments émétisants. Les nausées qui persistent malgré une réduction de la dose peuvent être attribuables à une stase gastrique induite par les opioïdes et peuvent être accompagnées d’autres symptômes comme l’anorexie, une satiété précoce, des vomissements et une sensation de plénitude abdominale. Ces symptômes répondent à un traitement à long terme par des agents procinétiques gastro-intestinaux.

Constipation : Pratiquement tous les patients sont constipés lors de la prise d’opioïdes en continu. Chez certains patients, en particulier chez les personnes âgées ou les personnes alitées, un fécalome peut apparaître. Il est crucial d’en aviser les patients et de mettre en place une prise en charge adéquate de la fonction intestinale au début d’un traitement au long cours par des opioïdes. Il convient d’utiliser des laxatifs stimulants, des laxatifs émollients et d’autres mesures appropriées, le cas échéant. Puisque le fécalome peut se manifester comme une fausse diarrhée, la présence de constipation doit être écartée chez les patients prenant des opioïdes, avant d’initier un traitement contre la diarrhée.

Effets indésirables déterminés depuis la commercialisation

Les effets indésirables médicamenteux (EIM) identifiés après la commercialisation de la codéine, de l’acétaminophène ou de leur association sont énumérés ci-dessous d’après le système classe-organe (SOC). Les fréquences sont estimées à partir de déclarations spontanées et des données de vente.

Troubles cardiaques : (très rare) palpitations, tachycardie

Affections gastro-intestinales : (très rare) douleur abdominale, dyspepsie Troubles du système immunitaire : (très rare) réaction anaphylactique, hypersensibilité Investigations : (très rare) augmentation des transaminases

Affections du système nerveux : (très rare) céphalée, insomnie, sédation Troubles psychiatriques : (très rare) agitation, dépendance, syndrome de sevrage médicamenteux, humeur euphorique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : (très rare) bronchospasme, dyspnée, dépression respiratoire

Affections vasculaires : (très rare) bouffées de chaleur

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : (très rare) angio-œdème, dermatite, érythème pigmenté fixe, prurit, éruption cutanée, éruption cutanée prurigineuse, urticaire Déficit androgénique : L’utilisation chronique d’opioïdes pourrait exercer une influence sur l’axe gonadotrope, menant à un déficit androgénique qui peut se manifester par une baisse de la libido, une impuissance, une dysfonction érectile, une aménorrhée ou une infertilité. Le rôle de causalité des opioïdes dans le syndrome clinique d’hypogonadisme est inconnu, car les facteurs de stress médicaux, physiques, psychologiques et liés au style de vie qui peuvent avoir un impact sur les taux d’hormones sexuelles n’ont pas été contrôlés de façon appropriée dans les études menées jusqu’à présent. Les patients ayant des symptômes de déficit androgénique doivent être évalués par des épreuves de laboratoire. Il faut aviser les patients de consulter un médecin s’ils présentent de tels symptômes.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses

Interaction avec les benzodiazépines et les dépresseurs du système nerveux central (SNC) :

En raison d’effets pharmacologiques additifs, l’utilisation concomitante de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC (p. ex. autres opioïdes, sédatifs hypnotiques, antidépresseurs, anxiolytiques, tranquillisants, relaxants musculaires, anesthésiques généraux, antipsychotiques, phénothiazines, neuroleptiques, antihistaminiques, antiémétiques et alcool) ou de bêtabloquants augmente le risque de dépression respiratoire, de profonde sédation, de coma et de décès. Réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients chez qui les autres options de traitement ne sont pas appropriées. Limiter les doses et les durées de traitement au minimum nécessaire. Suivre étroitement les patients pour déceler l’apparition de signes de dépression respiratoire et de sédation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets neurologiques, Interactions avec les dépresseurs du système nerveux central (y compris les benzodiazépines et l’alcool) et Déficit psychomoteur). TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 (acétaminophène, caféine et phosphate de codéine) ne doivent pas être consommés avec de l’alcool, car cette association peut augmenter le risque d’effets secondaires dangereux.

Médicaments associés à un risque de syndrome sérotoninergique : La coadministration de codéine avec un agent sérotoninergique, comme un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou un inhibiteur du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), avec des antidépresseurs tricycliques (ATC), des triptans, des antagonistes du récepteur 5-HT3, des médicaments qui affectent le système de neurotransmission sérotoninergique (p. ex. mirtazapine, trazodone, tramadol), et des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO), utilisés pour traiter des troubles psychiatriques et autres, notamment le linézolide et le bleu de méthylène intraveineux, pourrait être responsable de la survenue d’un syndrome sérotoninergique, une affection pouvant menacer le pronostic vital (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Inhibiteurs du CYP2D6 : L’effet analgésique de la codéine dépendrait de son O-déméthylation, catalysée par l’isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450, qui engendre la formation de la morphine, c’est-à-dire de son métabolite actif, bien qu’on ait cité d’autres mécanismes. Une interaction avec la quinidine, la méthadone et la paroxétine (inhibiteurs du CYP2D6) qui entraîne une diminution des concentrations plasmatiques de morphine a été décrite. Cette diminution aurait le potentiel de réduire l’effet analgésique de la codéine.

Lithium : Il a été montré que la consommation d’une dose unique importante de caféine augmente l’excrétion rénale du lithium, qui est probablement secondaire à une augmentation de l’excrétion du sodium observée lors de la consommation de caféine. De plus, un arrêt brutal de la consommation chronique de caféine a été associé à une augmentation des concentrations sériques de lithium.

Coumariniques : On a parfois observé une hausse inattendue du RIN (rapport international normalisé) chez des patients qui prenaient de manière concomitante des anticoagulants coumariniques et des doses régulières d’acétaminophène. Le médecin devrait être au fait de cette interaction potentielle et surveiller attentivement le RIN des patients chez qui il instaure ce traitement. De nombreux facteurs, y compris le régime alimentaire, les médicaments et les conditions environnementales et physiques peuvent modifier la façon dont un patient répond à l’anticoagulothérapie. Il existe plusieurs rapports qui laissent entendre que l’acétaminophène pourrait causer une hyperprothrombinémie (élévation du RIN ou du temps de prothrombine) lorsqu’il est administré en association avec des produits dérivés de la coumarine. Dans le cadre d’autres essais, on n’a signalé aucun changement dans le temps de prothrombine. Bien que les changements rapportés aient été habituellement d’une signification clinique restreinte, on devrait procéder à une évaluation périodique du temps de prothrombine lorsque ces agents sont administrés concomitamment.

Il est important de surveiller la réponse du patient à l’anticoagulothérapie en faisant des déterminations supplémentaires du RIN ou du temps de prothrombine dans la période qui suit immédiatement son congé de l’hôpital ou lors de l’instauration, de l’arrêt ou de la prise régulière d’autres médicaments.

Interactions du médicament sur les examens de laboratoire

La codéine peut augmenter les taux d’amylase sérique.

L’acétaminophène peut entraîner des faux positifs lors de tests concernant l’acide 5-hydroxy-indole-acétique urinaire.

Interactions du médicament sur le mode de vie

Limiter l’emploi d’autres médicaments, de boissons et d’aliments qui contiennent de la caféine. La consommation concomitante d’alcool doit être évitée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 (acétaminophène, caféine et phosphate de codéine) ne doivent être utilisés que chez les patients pour lesquels les autres options thérapeutiques sont inefficaces ou non tolérées (p. ex., analgésiques non opioïdes).

TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 doivent être avalés entier. Le fait de couper, briser, écraser, mâcher ou dissoudre les comprimés TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 peut entraîner l’apparition d’événements indésirables dangereux, y compris la mort (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Pour la douleur aiguë, il est recommandé d’utiliser TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 pendant un maximum de 5 jours à la dose la plus faible qui fournit un soulagement adéquat de la douleur. Pour la fièvre, il est recommandé d’utiliser TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 pendant un maximum de 3 jours à la dose la plus faible qui fournit un soulagement adéquat de la fièvre.

Toutes les doses d’opioïdes comportent un risque inhérent d’événements indésirables fatals ou non fatals. Ce risque augmente avec les doses plus élevées. Si TYLENOL^® avec codéine No. 2 ou No. 3 est utilisé pendant plus de 5 jours pour la prise en charge de la douleur chronique non cancéreuse et non palliative, la dose maximale quotidienne de 12 comprimés ne doit pas être dépassée; la dose maximale quotidienne équivaut à 180 mg de codéine pour TYLENOL^® avec codéine No. 2 (équivalant à 27 milligrammes de morphine) et à 360 mg de codéine pour TYLENOL^® avec codéine No. 3 (équivalant à 54 milligrammes de morphine). Le risque de chaque patient doit être évalué avant de prescrire TYLENOL^® avec codéine No. 2 ou No. 3, car la probabilité de présenter des événements indésirables graves peut dépendre du type d’opioïdes, de la durée du traitement, de l’intensité de la douleur aussi bien que du propre degré de tolérance du patient. De plus, l’intensité de la douleur doit être évaluée de façon régulière afin de confirmer la dose la plus adéquate et le besoin ultérieur d’administration de TYLENOL^® avec codéine No. 2 ou No. 3 (voir Posologie recommandée et ajustement posologique ci-dessous).

Considérations posologiques

Les comprimés TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 doivent être utilisés avec prudence dans les 12 heures précédant une intervention chirurgicale et dans les 12 à 24 heures suivant l’intervention (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Considérations périopératoires).

L’administration par voie rectale de TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 n’est pas indiquée.

TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 peuvent être pris avec ou sans aliments, avec un verre d’eau.

TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 sont contre-indiqués chez les enfants de moins de 12 ans (voir CONTRE-INDICATIONS).

La codéine, contenue dans TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3, doit être prescrite à la dose efficace la plus faible et pour la période de temps la plus courte possible. La posologie doit tenir compte des besoins, toutes les 4 à 6 heures, et ne doit pas suivre un schéma préétabli.

Ne pas administrer avec d’autres médicaments contenant de l’acétaminophène.

Il ne faut pas dépasser la dose maximale recommandée de TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3. Un surdosage peut entraîner une atteinte hépatique grave ou potentiellement fatale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Patients atteints d’insuffisance hépatique).

On ajustera la posologie selon l'intensité de la douleur et la réponse du patient. On doit toutefois se rappeler qu'une tolérance à la codéine peut résulter de son emploi continu et que l'incidence des effets indésirables est liée à la dose. Chez l'adulte, des doses de codéine de plus de 60 mg ne procurent pas un soulagement commensurable de la douleur. Elles ne font que prolonger l'analgésie et sont associées à une augmentation appréciable de l'incidence des effets secondaires indésirables.

Les comprimés TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 s'administrent par voie orale.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Adultes

Comprimés TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 :

Prendre 1 comprimé toutes les 4 à 6 heures au besoin; ne pas dépasser 12 comprimés par période de 24 heures. Si 1 comprimé ne soulage pas la douleur, prendre 2 comprimés lors de la prochaine dose.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 sont contre-indiqués chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (voir CONTRE-INDICATIONS).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 sont contre-indiqués chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (voir CONTRE-INDICATIONS).

Gériatrie

Des cas de dépression respiratoire sont survenus chez des personnes âgées ayant reçu de fortes doses initiales d’opioïdes alors qu’elles n’étaient pas tolérantes aux opioïdes ou lorsque les opioïdes ont été administrés en concomitance avec d’autres médicaments pouvant causer une dépression respiratoire. Le traitement par TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No 3 doit être instauré à une dose faible, laquelle peut être augmentée progressivement jusqu’à l’obtention de l’effet désiré (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Ajustement posologique :

L’ajustement posologique est la clé de la réussite d’un traitement par des analgésiques opioïdes. Pour optimiser adéquatement la dose aboutissant à l’atténuation de la douleur du patient, on doit viser l’administration de la dose la plus faible qui permettra d’atteindre l’objectif global du traitement, soit un soulagement de la douleur satisfaisant accompagné d’effets secondaires acceptables.

L’ajustement de la dose doit être fonction de la réponse clinique du patient. Ajustement ou réduction de la dose :

La dépendance physique avec ou sans dépendance psychologique se manifeste généralement avec une administration chronique d’opioïdes, dont TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3. Des symptômes de sevrage (abstinence) peuvent survenir à la suite de l’arrêt brusque du traitement. Ces symptômes peuvent comprendre : courbatures, diarrhée, chair de poule, perte d’appétit, nausées, nervosité ou agitation, écoulement nasal, éternuements, tremblements ou frissons, crampes abdominales, tachycardie, troubles du sommeil, augmentation inhabituelle de la transpiration, palpitations, fièvre inexpliquée, faiblesse et bâillements.

Chez les patients qui suivent un traitement prolongé, on doit réduire progressivement la prise du médicament, si ce dernier n’est plus nécessaire pour contrôler la douleur. Chez les patients qui suivent un traitement approprié avec des analgésiques opioïdes et chez qui on réduit progressivement la dose, ces symptômes sont habituellement légers (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). La réduction graduelle du médicament doit être personnalisée et se dérouler sous supervision médicale.

Les patients doivent être informés que la réduction de la dose ou l’arrêt de la prise d’opioïdes diminue leur tolérance à ces médicaments. Si le traitement doit être repris, il faut commencer par la plus petite dose, puis augmenter celle-ci graduellement pour éviter une surdose.

Élimination

TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 doivent être conservés en lieu sûr, hors de la vue et de la portée des enfants avant, pendant et après son utilisation. TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 ne doivent pas être pris devant des enfants, car ils pourraient tenter de faire la même chose.

TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 ne doivent jamais être jetés dans les ordures ménagères. Il est recommandé de se débarrasser des médicaments par l’entremise des programmes de récupération offerts dans les pharmacies. Les comprimés TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 inutilisés ou périmés doivent être éliminés de façon appropriée dès qu’ils ne servent plus afin de prévenir les expositions accidentelles au produit (notamment chez les enfants et les animaux de compagnie). Si on doit temporairement conserver le médicament avant de l’éliminer, on peut s’adresser à la pharmacie pour obtenir un contenant scellé à l’épreuve des enfants, par exemple un contenant à déchets biologiques ou une boîte à médicaments que l’on peut verrouiller.

Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une ou plusieurs doses, il doit prendre la dose suivante au moment prévu, sans en modifier la quantité.

SURDOSAGE

Pour le traitement d’une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de votre région.

Acétaminophène

Troubles hépatobiliaires : En cas d’utilisation d’un produit à libération prolongée d’acétaminophène ou si la formulation exacte du produit n’est pas connue, il est recommandé de mesurer une nouvelle fois le taux d’acétaminophène plasmatique 4 à 6 heures après la mesure du premier taux car ce taux continue à augmenter avec les produits à libération prolongée et cela peut influencer les décisions thérapeutiques.

Chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus), une hépatotoxicité peut survenir après l’ingestion de plus de 7,5 à 10 g sur une période de 8 heures ou moins. Les cas de décès sont peu fréquents (moins de 3 à 4 % des cas non traités) et ont été rarement signalés dans des cas de surdoses de moins de 15 g. Chez les enfants (âgés de moins de 12 ans), un surdosage aigu de moins de 150 mg/kg n’a pas été associé à une hépatotoxicité. Les symptômes précoces se manifestant après un surdosage potentiellement hépatotoxique peuvent comprendre : anorexie, nausées, vomissements, diaphorèse, pâleur et malaise général. Cette hépatotoxicité pourrait n’être apparente sur le plan clinique et dans les résultats de laboratoire que 48 à 72 heures après l’ingestion.

Chez les jeunes enfants, les cas de toxicité grave ou fatale se sont révélés extrêmement rares après un surdosage aigu d’acétaminophène, probablement en raison des différences dans la manière dont ces patients métabolisent l’acétaminophène.

Symptômes : Le Tableau 1 montre les événements cliniques associés à une surdose d’acétaminophène, qui dans le contexte d’un surdosage, sont considérés comme prévisibles et comprennent des décès dus à une insuffisance hépatique fulminante ou à ses séquelles.

Tableau 1 : Effets indésirables du médicament observés dans les cas de surdosage d’acétaminophène

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Baisse de l’appétit

Affections gastro-intestinales

Vomissements, nausées, gêne abdominale

Affections hépatobiliaires

Nécrose hépatique, insuffisance hépatique aiguë, ictère, hépatomégalie, sensibilité du foie au toucher

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pâleur, hyperhidrose, malaise

Investigations

Augmentation de la bilirubine sanguine, élévation du taux des enzymes hépatiques, augmentation du rapport international normalisé, augmentation du temps de Quick, augmentation du taux de phosphore sanguin, augmentation du taux d’acide lactique sanguin

Les événements cliniques ci-dessous, énumérés dans le Tableau 2, constituent des séquelles d’une insuffisance hépatique aiguë et peuvent être mortels. Si ces événements surviennent en cas d’insuffisance hépatique aiguë associée à un surdosage d’acétaminophène (adultes et adolescents âgés d’au moins 12 ans : > 7,5 g en 8 heures; enfants âgés de moins de 12 ans : > 150 mg/kg en 8 heures), ils sont considérés comme prévus.

Tableau 2 : Séquelles prévues d’une insuffisance hépatique aiguë associée à un surdosage d’acétaminophène

Infections et infestations

Septicémie, infection fongique, infection bactérienne

Affections hématologiques et du système lymphatique

Coagulation intravasculaire disséminée, coagulopathie, thrombocytopénie Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypoglycémie, hypophosphatémie, acidose métabolique, acidose lactique Affections du système nerveux

Coma (par suite d’un surdosage massif d’acétaminophène ou d’un surdosage causé par la prise de plusieurs médicaments), encéphalopathie, œdème cérébral

Affections cardiaques

Cardiomyopathie

Affections vasculaires

Hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Insuffisance respiratoire

Affections gastro-intestinales

Pancréatite, hémorragie gastro-intestinale

Affections du rein et des voies urinaires

Atteinte rénale aiguë

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Syndrome de défaillance multiviscérale

Affections hématologiques et du système lymphatique : Anémie hémolytique (chez les patients ayant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase [G6PD]). Des cas d’hémolyse ont été rapportés chez les patients présentant un déficit en G6PD lors de surdoses d’acétaminophène.

Syndrome toxique typique : Un surdosage important d'acétaminophène peut entraîner une hépatotoxicité potentiellement fatale. Le praticien doit garder à l'esprit qu'aucun symptôme précoce n'est pathognomonique d'un surdosage. Il faudra par conséquent toujours procéder avec une grande mesure de suspicion sur le plan clinique.

Du fait de sa grande disponibilité, l'acétaminophène fait souvent l'objet d'un surdosage, seul ou combiné à d'autres médicaments. Au moindre doute, le praticien devrait faire des tests pour dépister sa présence dans le sang. On peut prévoir une toxicité aiguë, à la suite d’une surdose unique d'acétaminophène, lorsque la dose dépasse 150 mg/kg. Les alcooliques chroniques, les personnes cachectiques et celles qui prennent des inducteurs du système enzymatique microsomal du cytochrome P₄₅₀ hépatique peuvent être à risque sous des doses plus faibles. On a observé rarement une intoxication chronique chez des personnes qui ont consommé plus de 150 mg/kg d'acétaminophène par jour durant plusieurs jours.

Antidote spécifique : La N-acétylcystéine (NAC), administrée par voie intraveineuse ou orale, constitue un antidote très efficace contre l'empoisonnement par l'acétaminophène. Son efficacité est maximale lorsqu'on l'administre dans les 8 heures suivant un surdosage important, mais on a signalé des résultats bénéfiques même lorsque le traitement est amorcé longtemps après cette limite. Il est toutefois impératif d'administrer l'antidote le plus tôt possible après une intoxication aiguë afin de bénéficier pleinement de ses effets protecteurs.

Traitement : Lorsqu'on soupçonne un surdosage d'acétaminophène, il faut amorcer sans tarder le traitement qui consiste à décontaminer le tractus digestif, assurer des soins de soutien, évaluer soigneusement l'évolution de la concentration sérique d'acétaminophène aux intervalles appropriés en fonction du nomogramme de Matthew-Rumack, administrer en temps indiqués de la NAC en quantité suffisante, puis assurer un traitement de suivi approprié. Le médecin qui n'est pas familier avec les méthodes actuelles de traitement d'un surdosage d'acétaminophène devrait consulter sans tarder un centre antipoison. Tout retard à amorcer le traitement approprié risque de compromettre les chances de guérison complète du patient.

Codéine :

Symptômes : Les risques associés à un surdosage de codéine comprennent l’asthénie, l’arrêt cardiorespiratoire, l’œdème du cerveau, le coma, l’état confusionnel, la convulsion, la pharmacodépendance, la fatigue, l’hypotension, l’hypoxie, l’iléus, le myosis, l’insuffisance rénale, la dépression et l’insuffisance respiratoires, la stupeur, les vomissements et le syndrome de sevrage.

Syndrome toxique typique : Celui des narcotiques opiacés.

Antidote spécifique : chlorhydrate de naloxone.

Traitement : Stabiliser le patient de la manière habituelle (voie aérienne, respiration, circulation), entreprendre la décontamination du tractus digestif de la manière appropriée, amorcer des soins de soutien, administrer l'antidote selon les besoins (voir la monographie de produit fournie par le fabricant), consulter le centre antipoison régional sur la prise en charge continue, puis prendre des dispositions pour un suivi approprié.

Caféine :

Syndrome toxique typique : Celui de la xanthine (tableau clinique de la théophylline), excitation du SNC, irritabilité des muscles striés.

Antidote spécifique : Aucun.

Traitement : Stabiliser le patient de la manière habituelle (voie aérienne, respiration, circulation), entreprendre la décontamination du tractus digestif de la manière appropriée, amorcer des soins de soutien, consulter le centre antipoison régional sur la prise en charge continue, puis prendre des dispositions pour un suivi approprié.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 (acétaminophène, caféine et phosphate de codéine) conjuguent les effets analgésiques de la codéine à ceux de l'acétaminophène. La caféine stimule le système nerveux central (SNC) à tous les niveaux, y compris dans le cortex cérébral. De plus, elle agit sur les reins pour promouvoir une légère diurèse, stimule le muscle cardiaque et inhibe les muscles lisses.

Pharmacodynamie

Système nerveux central

La codéine produit une dépression respiratoire en agissant directement sur les centres respiratoires du tronc cérébral. La dépression respiratoire est attribuable tant à une baisse de la réponse des centres du tronc cérébral à une augmentation de la pression partielle en CO₂ qu’à une baisse de la réponse à la stimulation électrique.

La codéine réduit le réflexe de la toux en agissant directement sur le centre de la toux situé dans la médulla. Des effets antitussifs peuvent survenir à des doses inférieures à celles généralement nécessaires pour obtenir une analgésie.

La codéine cause un myosis, même dans la noirceur la plus complète. Les micropupilles sont un signe de surdose aux opioïdes, mais ne sont pas pathognomoniques (p. ex., des lésions pontiques d’origine hémorragique ou ischémique peuvent produire une manifestation similaire). On peut observer une mydriase marquée plutôt qu’un myosis en présence d’une hypoxie liée à une surdose à la codéine.

Tractus gastro-intestinal et autres muscles lisses

La codéine cause une réduction du transit intestinal associé à une augmentation du tonus des muscles lisses dans l’antre de l’estomac et du duodénum. La digestion des aliments dans l’intestin grêle est retardée, et le péristaltisme est réduit. Les ondes péristaltiques du côlon sont moins nombreuses, mais le tonus peut augmenter jusqu’à se transformer en spasmes, ce qui entraîne la constipation. Parmi les autres effets induits par les opioïdes, citons la diminution des sécrétions gastriques, biliaires et pancréatiques, le spasme du sphincter d’Oddi et une hausse transitoire de l’amylase sérique.

Système cardiovasculaire

La codéine peut induire une libération d’histamine avec ou sans vasodilatation périphérique. Les manifestations d’une sécrétion d’histamine ou d’une vasodilatation périphérique peuvent comprendre un prurit, des bouffées vasomotrices, des yeux rouges, une hyperhidrose ou une hypotension orthostatique.

Système endocrinien

Les opioïdes peuvent influer sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou l’axe gonadotrope. On peut observer certains changements, comme une augmentation de la prolactine sérique et une diminution du cortisol et de la testostérone plasmatiques. Des signes et des symptômes cliniques pourraient se manifester en raison de ces changements hormonaux.

Système immunitaire

Les études animales et in vitro indiquent que les opioïdes exercent divers effets sur les fonctions immunitaires, selon le contexte d’utilisation. Toutefois, on ignore la portée clinique de ces observations.

Pharmacocinétique

Absorption

L'acétaminophène, le phosphate de codéine et la caféine s'absorbent bien lorsque pris par voie orale.

Après l'administration par voie orale de l'acétaminophène associé à la codéine, les deux médicaments sont absorbés rapidement et conduisent à un pic de concentration plasmatique en l'espace de 60 minutes. Les 600 mg d'acétaminophène contenus dans deux comprimés TYLENOL^® avec codéine No. 3 produisent en 40 minutes un pic de concentration plasmatique de 6,25 µg/ml, alors que les 60 mg de phosphate de codéine produisent en 60 minutes un pic de concentration plasmatique de 150 ng/ml.

La caféine est absorbée de façon efficace à partir du tractus gastro-intestinal et atteint son pic de concentration plasmatique entre 15 et 120 minutes après l’ingestion.

Après son administration par voie orale, la caféine est rapidement absorbée avec un pic de concentration plasmatique en l'espace de 15 à 120 minutes. Pour une dose de 100 mg de caféine par voie orale, des pics de concentration plasmatique de 1,5 à 1,8 µg/ml sont atteints en 60 minutes.

Distribution

L'acétaminophène se distribue dans la plupart des tissus de l'organisme.

Métabolisme

L’acétaminophène est métabolisé principalement dans le foie.

Le métabolisme de l’acétaminophène et de la codéine est relativement rapide et les principaux métabolites sont éliminés dans l’urine sous forme glycuroconjuguée. Le métabolisme de la caféine est relativement plus lent et ses métabolites sont excrétés dans l’urine.

Une fois absorbée, la codéine subit un métabolisme complexe par les isoenzymes 2D6 (CYP2D6) et 3A4 (CYP3A4) du cytochrome P450. Les métabolites subissent ensuite une glucuronidation par l’isoenzyme UDP-glucuronosyltransférase-2B7 (UGT2B7) pour former les métabolites 3- et 6-glucuronides qui sont éliminés dans l’urine. Environ 10 % de la codéine absorbée est métabolisée en morphine et en morphine 6-glucuronide, qui sont équipotentes et la principale source des effets analgésiques de la codéine.

CYP2D6 et UGT2B7 sont connus pour avoir un polymorphisme génétique. Pour le CYP2D6, le polymorphisme génétique résulte en des métaboliseurs lents, intermédiaires, rapides et ultra-rapides. Pour l’UGT2B7, un polymorphisme à un seul nucléotide dans sa séquence codante (UGT2B7*2) augmente l’activité du produit génique. L’augmentation peut être encore plus accrue chez les individus homozygotes UGT2B7*2. On estime que 25,3 % des populations caucasiennes sont homozygotes UGT2B7*2 et que 1,4 % de ces personnes sont à la fois porteuses du génotype UGT2B7*2 et des métaboliseurs ultra-rapides CYP2D6 (fourchette entre 0,25 et 2,5 %).

La caféine est métabolisée presque entièrement par oxydation, déméthylation et acétylation, et n’est excrétée dans l'urine que dans une proportion d'environ 1 %. Ses principaux métabolites chez l’être humain sont l'acide méthylurique, la 1-méthylxanthine, la paraxanthine et la théobromine.

Excrétion

La demi-vie d'élimination plasmatique (t_½) individuelle de l'acétaminophène varie de 1,5 à 3,5 heures, celle de la codéine varie de 1,5 à 4 heures et celle de la caféine varie de 2,5 à 4,5 heures. Moins de 1 % d'une dose de codéine ou de caféine et moins de 4 % d'une dose d'acétaminophène sont excrétés inchangés dans l'urine.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie : Il n’est pas recommandé d’utiliser TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 chez les patients âgés de plus de 12 ans et de moins de 18 ans. TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 contiennent de la codéine et sont contre-indiqués chez les enfants de moins de 12 ans (voir CONTRE-INDICATIONS).

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver les comprimés TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 (acétaminophène, caféine et phosphate de codéine) entre 15 et 30 °C à l’abri de la lumière. Garder le flacon bien fermé.

Garder hors de la vue et de la portée des enfants.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Chaque comprimé dur, blanc et rond, à faces planes biseautées, portant gravée sur une face l'inscription « 2 » ou « 3 » respectivement et sur l'autre face un motif spécial à surface plane biseautée portant l'inscription « McNEIL », contient 300 mg d'acétaminophène, 15 mg de caféine et respectivement 15 et 30 mg de phosphate de codéine.

Composition

Ingrédients non médicinaux : cellulose, cellulose microcristalline, amidon NF, glycolate d’amidon sodique, amidon prégélatinisé et stéarate de magnésium. Sans gluten, sans lactose, sans métabisulfite sodique et sans tartrazine.

Conditionnement

TYLENOL^® avec codéine No. 2 et No. 3 (acétaminophène, caféine et phosphate de codéine) : flacons de 500 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : acétaminophène

Nom chimique : N-(4-hydroxyphényl) acétamide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₈H₉NO₂ et 151,2

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

État physique : poudre blanche cristalline

Solubilité : 1 g/20 ml dans l'eau bouillante; 1 g/10 ml dans l'alcool

Dénomination commune : phosphate de codéine

Nom chimique : hémihydrate (sel) de 7,8-didéhydro-4,5α-époxy-3-méthoxy-17-méthylmorphinan-6α-ol-phosphate(1:1)

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₈H₂₁NO₃•H₃PO₄•½H₂O et 406,4 Formule développée :

3

N HCOCH

OH

H N

₂CH

O OH

₂CH

•H ₃ PO ₄ •½H ₂ O

H

CH3O

CH3

Propriétés physicochimiques :

État physique : poudre blanche cristalline

Solubilité : 4 g/ml dans l'eau; 30 mg/10 ml dans l'alcool

Dénomination commune : caféine

Nom chimique : 3,7-dihydro-1,3,7-triméthyl-1H-purine-2,6-dione

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₈H₁₀N₄O₂ et 194,2

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

État physique : cristaux inodores blanc soyeux

Solubilité : 1 g/46 ml dans l'eau; 1 g/1,5 ml dans l'eau bouillante;

1 g/66 ml dans l'alcool; 1 g/50 ml dans l'acétone

Stabilité générale du produit :

Température - stable

Humidité - éviter l'excès d'humidité Lumière - sensible, conserver à l'abri de la lumière

CH ₃

CH ₃

H ₃C

N

N N

N

O

O