Monographie de produit - Vermox
1 INDICATIONS
Vermox® (mébendazole) est indiqué pour un spectre étendu d’activité anthelminthique et est efficace dans le traitement des infestations helminthiques simples ou mixtes. Des études cliniques ont démontré l’efficacité du mébendazole contre Enterobius vermicularis (oxyure), Ascaris lumbricoides (ver rond), Trichuris trichiura (trichocéphale), Ankylostoma duodenale et Necator americanus (ankylostomes). Il a également été utilisé dans le traitement des infestations dues à Strongyloides stercoralis (anguillule) et à Tænia solium (ver solitaire).
1.1 Pédiatrie
Enfants et adolescents (1 an à < 18 ans) : D’après les données revues par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de Vermox ont été établies chez les enfants et les adolescents. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour cette population (voir 7.1.3 Enfants et adolescents).
2 CONTRE-INDICATIONS
Vermox est contre-indiqué chez les personnes qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de sa formulation, ou à l’un des composants du contenant. Pour obtenir la liste complète, voir la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie.
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique
Adultes, adolescents et enfants de 2 ans et plus
Entérobiase : 1 comprimé (100 mg) en dose unique. Comme les réinfections avec Enterobius sont très fréquentes, il est recommandé de répéter le traitement après 2 et 4 semaines, en particulier dans le cadre de programmes d’éradication.
Trichocéphalose, ascaridiase, ankylostomiase, strongyloïdose, téniase et infestations mixtes : 1 comprimé (100 mg) à prendre 2 fois par jour, le matin et le soir pendant 3 jours consécutifs.
D’autres mesures telles que jeûner ou prendre un purgatif ne sont pas nécessaires.
Enfants de moins de 2 ans
Les comprimés Vermox à 100 mg ne doivent pas être administrés aux enfants de moins de 1 an. Pour l’utilisation chez les enfants âgés de 1 à 2 ans, voir 7.1.3 Enfants et adolescents, Enfants de moins de 2 ans.
4.4 Administration
Les comprimés Vermox peuvent être croqués ou avalés entiers. Chez les enfants âgés de 1 à 6 ans ayant de la difficulté à avaler des comprimés, il est possible d’écraser le comprimé avant l’administration.
5 SURDOSAGE
Des cas d’agranulocytose et de glomérulonéphrite ont été signalés chez des patients traités avec des doses élevées et pendant de longues périodes (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).
En cas de surdosage accidentel, des crampes abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée peuvent survenir.
Il n’existe pas d’antidote spécifique. Lorsqu’indiqué, du charbon activé peut être administré pour aider à l’élimination du médicament non absorbé. Des mesures générales de soutien sont recommandées.
Pour traiter une surdose présumée, contacter le centre antipoison de la région.
6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
Les comprimés Vermox à 100 mg renferment 100 mg de mébendazole comme ingrédient médicinal actif.
Vermox se présente sous forme de comprimés ronds à faces plates, de couleur légèrement orangée, portant l’inscription « JANSSEN » sur un côté et « Me/100 » (sécable) sur l’autre, chaque comprimé renfermant 100 mg de mébendazole.
Les comprimés Vermox sont présentés dans une boîte renfermant une plaquette thermoformée de 6 comprimés.
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
Des cas de troubles réversibles de la fonction hépatique, d’hépatites et de neutropénie ont été signalés chez des patients traités par le mébendazole aux doses recommandées dans les indications approuvées. Des cas de glomérulonéphrite et d’agranulocytose ont également été signalés chez des patients traités avec des doses nettement plus élevées que celles recommandées et lors de traitements de longue durée (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).
Surveillance et examens de laboratoire
On doit examiner attentivement les patients après un traitement avec Vermox, afin de déceler toute altération sanguine ou tout changement dans les résultats des examens de la fonction
| Voie d’administration | Forme pharmaceutique / teneur / composition | Ingrédients non médicinaux |
| orale | comprimés à 100 mg | silice colloïdale anhydre, huile de coton hydrogénée, stéarate de magnésium, amidon de maïs, cellulose microcristalline, arôme d’orange, jaune orangé S (E110), saccharine sodique, laurylsulfate de sodium, glycolate d’amidon sodique et talc |
hépatique ou rénale. On surveillera tout spécialement les patients présentant des maladies intestinales (par ex. iléite de Crohn, colite ulcéreuse).
Appareil cutané
Les résultats d’une étude cas-témoin portant sur une flambée du syndrome de Stevens-Johnson / nécrolyse épidermique toxique (SSJ-NET) suggèrent une relation possible entre le SSJ-NET et l’utilisation concomitante de Vermox et du métronidazole. Il n’y a pas d’autres données suggérant une telle interaction médicamenteuse. L’utilisation concomitante de Vermox et du métronidazole doit par conséquent être évitée.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
Des essais sur des animaux réalisés auprès d’une gamme étendue d’espèces ont révélé un effet embryotoxique et tératogène chez le rat. De plus, on n’a pas établi l’innocuité de ce produit chez la femme enceinte. Par conséquent, Vermox ne doit pas être administré pendant la grossesse, particulièrement au cours du premier trimestre, à moins que les bénéfices escomptés pour la patiente ne l’emportent sur les risques pour le fœtus.
7.1.2 Femmes qui allaitent
Les données limitées provenant de rapports de cas démontrent qu’une petite quantité de mébendazole est présente dans le lait maternel humain après administration orale. La prudence est donc de mise lors de l’administration de comprimés Vermox à des femmes qui allaitent.
7.1.3 Enfants et adolescents
Enfants de moins de 2 ans : Comme Vermox n’a pas été étudié de façon détaillée chez les enfants de moins de 2 ans, son utilisation chez ces sujets ne doit être envisagée que si les effets thérapeutiques potentiels l’emportent sur les risques pour le patient.
Durant la période de postcommercialisation, des cas de convulsions ont été signalés chez des enfants et des adolescents, y compris chez des nourrissons. Vermox ne doit être administré à de très jeunes enfants que si leur infestation par des vers interfère de façon significative avec leur état nutritionnel et leur développement physique.
8
EFFETS INDÉSIRABLES
8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.
Vermox est en général bien toléré à la dose recommandée. Cependant, des patients présentant des infestations massives et traités avec Vermox ont présenté de la diarrhée, des vomissements et/ou des douleurs abdominales. Les autres réactions indésirables signalées ont été la somnolence, les démangeaisons, les céphalées, les flatulences, les étourdissements et des augmentations de la SGOT, de la SGPT, de la phosphatase alcaline et de l’azote uréique. Des cas d’éosinophilie et de baisse de l’hémoglobine et/ou du nombre de leucocytes ainsi que des cas d’hématurie et de cylindrurie ont été signalés.
8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation
Les effets indésirables médicamenteux signalés de manière spontanée depuis la commercialisation de Vermox sont énumérés dans le Tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2 – Effets indésirables observés après la commercialisation de Vermox
| Classe de systèmes-organes |
Effets indésirables
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Agranulocytose*, neutropénie |
| Affections du système immunitaire | Réactions d’hypersensibilité y compris des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes |
| Affections du système nerveux | Convulsions, étourdissements |
| Affections gastro-intestinales | Douleur abdominale, nausées, vomissements |
| Affections hépatobiliaires | Hépatite, résultats anormaux aux examens de la fonction hépatique |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, exanthème, œdème de Quincke, urticaire, alopécie |
| Affections du rein et des voies urinaires | Glomérulonéphrite* |
* Effets observés chez des patients recevant des doses plus élevées et pendant de longues périodes
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.4 Interactions médicament-médicament
Un traitement concomitant avec la cimétidine risque d’inhiber le métabolisme de Vermox dans le foie, entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques du médicament, spécialement en cas de traitement prolongé.
L’utilisation concomitante de Vermox et du métronidazole doit être évitée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cutané).
9.5 Interactions médicament-aliment
Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.
9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire
Aucune interaction avec les examens de laboratoire n’a été établie.
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1 Mode d’action
Le mébendazole entraîne l’inhibition in vitro et in vivo du captage du glucose par les helminthes parasitaires. Cet effet est associé à un épuisement du glycogène et à une diminution de la formation de l’ATP, ce qui entraîne l’inhibition du développement larvaire. 10.2 Pharmacodynamie
L’administration de mébendazole à raison de 40 mg/kg à des souris et de 160 mg/kg à des rats n’a entraîné aucun effet parasympatholytique, parasympathomimétique, stimulateur ou dépresseur du SNC, hypnotique, morphinomimétique, ni aucun effet caractéristique de l’acide acétylsalicylique ou effet anticonvulsivant ou toxique.
On a également vérifié chez le rat les effets anti-inflammatoires du mébendazole à l’aide du test de l’arthrite avec Mycobacterium butyricum et on n’a observé aucun effet.
10.3 Pharmacocinétique
Absorption : Après l’administration orale, moins de 10 % de la dose atteint la circulation systémique, en raison d’une absorption incomplète et d’un métabolisme présystémique important (effet de premier passage). En général, on observe les concentrations plasmatiques maximales deux à quatre heures après l’administration. Lors de l’administration avec un repas à forte teneur en graisses, la biodisponibilité du mébendazole se trouve légèrement augmentée.
Les études réalisées chez l’animal et chez l’être humain indiquent que le mébendazole est légèrement à modérément absorbé. Il est excrété essentiellement dans les matières fécales et en partie dans les urines. Les métabolites identifiés dans les urines sont les mêmes pour toutes les espèces testées, ce qui indique que les voies métaboliques sont similaires dans les diverses espèces.
Distribution : Le mébendazole se lie aux protéines plasmatiques à un taux de 90 à 95 %. Le volume de distribution est de 1 à 2 litres/kg, ce qui indique que le mébendazole pénètre les régions extérieures à l’espace intravasculaire. Cette conclusion est appuyée par des données obtenues auprès de patients recevant une thérapie chronique par mébendazole (c.-à-d. 40 mg/kg/jour pendant 3 à 21 mois) montrant des concentrations du médicament dans les tissus.
Métabolisme : Lorsqu’administré par voie orale, le mébendazole est métabolisé surtout dans le foie. Les concentrations plasmatiques de ses principaux métabolites (formes aminées et hydroxylaminées du mébendazole) sont largement plus élevées que celles du mébendazole. L’altération de la fonction hépatique, de la fonction métabolique ou de la clairance biliaire peut entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées de mébendazole.
Le métabolisme du mébendazole semble être similaire chez l’être humain et chez les animaux. Chez le rat et le chien, le médicament est éliminé principalement dans les matières fécales (environ 90 %) sous forme inchangée. Seulement 1 % (chez le chien) et 5 à 10 % (chez le rat) de la dose administrée se retrouve dans l’urine dans les quatre jours suivant l’administration du médicament. Les urines des animaux traités renfermaient essentiellement des produits de dégradation métabolique. Les concentrations dans les tissus étaient faibles et correspondaient surtout aux métabolites.
Élimination : Le mébendazole, les formes conjuguées du mébendazole ainsi que ses métabolites subissent vraisemblablement un certain degré de recirculation entérohépatique et sont éliminés dans l’urine et la bile. La demi-vie d’élimination apparente après une dose orale se situe entre trois et six heures chez la plupart des patients.
Chez le porc, entre 30 et 50 % de la dose a été éliminée dans les urines dans les trois jours suivant son administration. Les métabolites étaient surtout présents dans les urines. L’excrétion dans les matières fécales était également élevée et correspondait à 45 à 65 % de la dose administrée.
Dans une étude, trois hommes ont reçu 0,1 mg/kg de mébendazole marqué au 14C. Les concentrations plasmatiques étaient faibles et atteignaient leur niveau de pointe entre deux et quatre heures après le traitement. Environ 10 % de la dose administrée a été excrétée dans les urines en moins de huit heures. Le principal métabolite détecté dans les urines était la 2-amino-5(6)-benzimidazolyl phénylcétone.
Pharmacocinétique à l’état d’équilibre : Lors d’un dosage chronique (c.-à-d. 40 mg/kg/jour pendant 3 à 21 mois), les concentrations plasmatiques du mébendazole et de ses principaux métabolites augmentent, entraînant une exposition environ trois fois supérieure à l’état d’équilibre par comparaison à la dose unique.
11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT
Recommandations concernant la stabilité et la conservation
Conserver entre 15 et 30 °C, à l’abri de la lumière.
Garder hors de la vue et de la portée des enfants.
12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT
Sans objet
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Dénomination commune : mébendazole
Nom chimique : Méthyl 5-benzoyl-2-benzimidazolecarbamate
Formule développée :
Formule moléculaire : C16H13N3O3
Masse moléculaire : 295,30
Description : Le mébendazole est une poudre blanc cassé à légèrement jaune, insoluble dans l’eau et dans les solvants organiques habituels, mais franchement soluble dans l’acide formique. Le point de fusion du mébendazole est de 288,5 °C.
14 ÉTUDES CLINIQUES
14.1 Études cliniques par indication
Les données des études cliniques sur la base desquelles l’indication a été initialement autorisée ne sont pas disponibles.
15 MICROBIOLOGIE
Les études in vitro et in vivo indiquent que le mébendazole inhibe le développement larvaire des œufs de Trichuris trichiura et des ankylostomes. Son efficacité in vivo contre Trichuris, Ascaris, les ankylostomes, Enterobius, Strongyloides, Tænia et Lymenolipos a été démontrée. Le mébendazole agit localement au niveau de la lumière intestinale en interférant avec la formation de tubuline cellulaire dans l’intestin des vers. Le mébendazole se lie de façon spécifique à la tubuline et cause ainsi des modifications dégénératives ultrastructurales dans l’intestin des vers. Il en résulte que l’absorption du glucose et les fonctions digestives du ver sont perturbées à un tel degré qu’un processus autolytique s’enclenche.
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
Toxicologie générale :
Toxicité aiguë
La toxicité orale aiguë du mébendazole a été étudiée chez douze espèces animales. Les évaluations de la toxicité d’une dose unique chez de multiples espèces ont révélé que le mébendazole était bien toléré et offrait une grande marge d’innocuité. Les seuls effets secondaires observés ont été un ramollissement passager des matières fécales et, parfois, de la diarrhée. Dans des études sur la DL50, aucune mortalité n’a été signalée après l’administration de doses orales uniques allant jusqu’à 1 280 mg/kg chez les souris, les rats, les cobayes et les faisans; 1 000 mg/kg chez les poules et les chats; 640 mg/kg chez les lapins et les chiens; 400 mg/kg chez les chevaux; 320 mg/kg chez les moutons; 80 mg/kg chez les bovins et 20 mg/kg chez les porcs.
Toxicité chronique
La toxicité orale chronique du mébendazole a été étudiée chez les chevaux, les moutons, les poules, les pintades, les rats, les chiens, les porcs et les faisans. Dans ces études, l’examen clinique, la pathologie clinique, la pathologie macroscopique ou l’histopathologie n’ont pas révélé d’effet secondaire significatif lié à l’administration orale du mébendazole à des doses s’élevant jusqu’à 40 mg/kg une fois par jour pendant 13 semaines chez les chiens, jusqu’à 6 g/250 lb une fois par jour pendant 15 jours chez les chevaux, de 60 mg/kg une fois par jour pendant 5 jours chez les moutons, de 125 ppm pendant 63 jours chez les faisans et jusqu’à 120 ppm pendant 10 jours chez les pintades. Chez les chiens toutefois, le poids du foie a augmenté chez tous les animaux traités, avec dégénérescence hyaline dans certains cas.
Chez le cheval, des doses variant de 23 mg/kg une fois par jour pendant 74 jours à 51 mg/kg une fois par jour pendant 66 jours n’ont pas entraîné d’effets cliniques évidents ni de changements significatifs dans les paramètres hématologiques et biochimiques étudiés. Chez le porc, des doses de 63 ppm administrées une fois par jour dans la nourriture pendant 92 jours ont entraîné de la diarrhée, mais aucun autre changement lié au médicament. Chez la poule, des doses de 125 ppm administrées pendant un mois ont été considérées comme la limite maximale de la sécurité; des doses plus élevées ont réduit de façon marquée les taux de ponte et d’éclosion. Chez le rat, des études histologiques ont révélé une stimulation chronique des hépatocytes avec la dose de 160 mg/kg administrée une fois par jour pendant 13 semaines. Avec cette dose, les testicules des rats présentaient des anomalies des tubules et une altération de la spermatogenèse. Les limites maximales d’un traitement inoffensif chez le rat semblaient être 40 mg/kg pendant au moins 9 mois et 160 mg/kg pendant 6 semaines.
Dans des études contrôlées sur l’innocuité, des sujets humains ont reçu entre 100 et 1 200 mg de mébendazole par jour pendant des périodes durant jusqu’à 14 jours sans signaler d’effets secondaires.
Aucun effet cancérigène n’a été observé chez la souris ou le rat. Les résultats d’études in vitro ayant pour objet de déterminer la présence de mutations génétiques n’ont montré aucune activité mutagène. Les tests in vivo n’ont révélé aucune activité pouvant porter atteinte à la structure des chromosomes. Les résultats du test du micronoyau ont révélé un effet aneugène sur des cellules somatiques de mammifères lorsque la concentration plasmatique dépassait le seuil de 115 ng/ml.
Toxicologie pour la reproduction et le développement :
L’effet du mébendazole sur la reproduction a été déterminé chez diverses espèces animales. Les études réalisées incluaient des déterminations de l’embryotoxicité et de la tératogénicité potentielles chez les rats, les lapins, les chiens, les moutons et les chevaux, ainsi que des déterminations d’effets sur la fertilité chez les rats et les rates.
Ces études ont montré que le mébendazole est embryotoxique et tératogène chez les rats à une dose de 40 mg/kg administrée tous les jours du jour 6 au jour 15 de la gestation, ou à une dose de 10 mg/kg administrée le jour 10 de la gestation. Les résultats des études réalisées avec les autres espèces restent peu concluants pour ce qui est de la tératogénicité et de l’embryotoxicité.