Monographie de produit - Vinorelbine Injection, USP
Pharmacologie clinique
Le tartrate de vinorelbine est un nouvel alcaloïde extrait de la pervenche qui interfère avec les microtubules. Les alcaloïdes de la pervenche ont une structure similaire constituée de deux unités à cycles multiples, la vindoline et la catharanthine. La vinorelbine est un alcaloïde de la pervenche dans lequel l'unité catharanthine est le siège d'une modification structurale. Cette particularité lui confère des propriétés pharmacologiques uniques pouvant se traduire par des avantages cliniques dans le traitement de tumeurs malignes diverses. L'activité antitumorale de la vinorelbine semble principalement due aux effets inhibiteurs exercés sur la mitose, durant la métaphase, par interaction avec la tubuline. La vinorelbine peut en outre entraver le métabolisme des acides aminés, de l'AMP cyclique et du glutathion, l'activité de l'ATPase dans le transport des ions Ca++ calmoduline-dépendants, la respiration cellulaire, ainsi que la biosynthèse des acides nucléiques et des lipides.
Pharmacocinétique
Suivant l'administration par voie intraveineuse, la concentration plasmatique de la vinorelbine décroît selon un mode triphasique. Le déclin initial rapide s'explique par la distribution du médicament dans les compartiments périphériques ainsi que par sa métabolisation. La longue durée de la phase terminale est attribuable à la relative lenteur de sortie de la vinorelbine des compartiments périphériques. La demi-vie de la phase terminale était en moyenne de 27,7 à 43,6 heures, la clairance plasmatique moyenne entre
0,97 et 1,26 L/h/kg, et le volume de distribution à l'état d'équilibre entre 25,4 et 40,1 L/kg.
L'élimination de la vinorelbine radiomarquée a été étudiée chez un nombre restreint de sujets. Environ
18 % de la dose administrée a été récupérée dans l'urine, et 46 % dans les fèces. La récupération incomplète constatée chez l'humain concorde avec les résultats observés chez l'animal. Une étude séparée visant à mesurer l'excrétion urinaire de la vinorelbine a démontré que 10,9 % ± 0,7 % d'une dose intraveineuse de 30 mg/m2 était excrétée dans l'urine sous forme inchangée.
Un métabolite de la vinorelbine, la déacétylvinorelbine, a démontré une activité antitumorale. On a relevé des traces de ce métabolite dans le plasma humain sans toutefois les quantifier. On n'a pas évalué les effets du dysfonctionnement hépatique ou rénal sur le sort de la vinorelbine.
L'administration concomitante de cisplatine et de vinorelbine n'influe pas sur la pharmacocinétique de cette dernière (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Indications et usage clinique
La VINORELBINE INJECTABLE (tartrate de vinorelbine) est indiquée, en monothérapie ou en association, dans le traitement du cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) parvenu à un stade avancé.
La VINORELBINE INJECTABLE est également indiquée dans le traitement des sujets atteints de cancer métastatique du sein chez qui la chimiothérapie standard de première intention, pour les maladies à métastases, a échoué. En outre, la VINORELBINE INJECTABLE est indiquée pour le traitement des sujets souffrant de cancer métastatique du sein qui ont rechuté dans les 6 mois après un traitement adjuvant à base d'anthracycline.
Contre-indications
La VINORELBINE INJECTABLE est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité connue au tartrate de vinorelbine. Comme avec les autres vinca-alcaloïdes, la VINORELBINE
INJECTABLE est contre-indiquée chez les patients qui souffrent d’une granulocytopénie grave d’origine médicamenteuse ou une thrombocytopénie sévère.
Mises en garde La VINORELBINE INJECTABLE (tartrate de vinorelbine) est un agent cytotoxique réservé à l’usage des médecins expérimentés en chimiothérapie anticancéreuse. Des numérations globulaires doivent être effectuées avant l’administration de chaque dose. Interrompre le traitement ou en réduire la posologie en présence de signes d’hypoplasie médullaire osseuse.
La VINORELBINE INJECTABLE est pour l'utilisation intraveineuse seulement. En raison de ses propriétés vésicantes modérées, le tartrate de vinorelbine peut entraîner une phlébite ou des lésions par extravasation. Un rinçage insuffisant de la veine après l’administration périphérique peut augmenter le risque de phlébite.
Il est extrêmement important que l'aiguille soit correctement positionnée dans la veine avant que ce produit soit injecté. Si une fuite dans le tissu environnant devait se produire lors de l'administration intraveineuse de la VINORELBINE INJECTABLE, il pourrait s’ensuivre une grave irritation. L'injection doit être immédiatement interrompue, et la portion restante de la dose doit ensuite être introduite dans une autre veine.
Une faible incidence de décès (1 %) des suites d’une septicémie neutropénique a été signalée (voir
EFFETS INDÉSIRABLES
). La toxicité médullaire, en particulier la granulocytopénie, est dose-limitante. Une numération sanguine complète avec les écarts doit être effectuée et les résultats examinés avant chaque dose de VINORELBINE INJECTABLE. On ne doit pas administrer la VINORELBINE
INJECTABLE aux patients dont la numération de granulocytes est < 1000 cellules/mm3. Les patients développant une granulocytopénie grave doivent être étroitement surveillés pour des signes d'infection et/ou de la fièvre (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Grossesse
Il n'existe pas d'études chez les femmes enceintes. La vinorelbine s’est révélée embryotoxique et/ou fœtotoxique chez l'animal (voir TOXICOLOGIE). La VINORELBINE INJECTABLE ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le médicament est excrété dans le lait humain. Puisque plusieurs médicaments sont excrétés dans le lait humain et en raison de son potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons, il est recommandé d’interrompre l’allaitement chez les femmes qui reçoivent un traitement par la
VINORELBINE INJECTABLE.
Utilisation chez l'enfant
L’innocuité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été établies.
Précautions Généralités
Dans tous les cas où l'utilisation de VINORELBINE INJECTABLE est considérée pour la chimiothérapie, le médecin doit évaluer la nécessité et l'utilité du médicament par rapport au risque d’effets indésirables. La plupart des effets indésirables liés au médicament sont réversibles. Si des effets indésirables graves se produisent, la posologie du médicament devrait être réduite ou le traitement abandonné et des mesures correctives appropriées doivent être prises selon le jugement clinique du médecin. La reprise du traitement par la VINORELBINE INJECTABLE doit être effectuée avec prudence et on doit demeurer vigilant quant à la récurrence possible de la toxicité.
La VINORELBINE INJECTABLE doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients dont la réserve médullaire a pu être compromise par une irradiation ou une chimiothérapie, ou dont la fonction médullaire récupère d’une chimiothérapie antérieure.
L’administration de VINORELBINE INJECTABLE à des patients ayant déjà subi une radiothérapie peut entraîner des réactions de rappel de rayonnement (voir EFFETS INDÉSIRABLES et Interactions médicamenteuses).
Les patients ayant des antécédents ou une neuropathie préexistante, quelle que soit l'étiologie, doivent être surveillés pour des signes et symptômes indiquant l’apparition ou l’aggravation d’une neuropathie lors du traitement par la VINORELBINE INJECTABLE.
Un essoufflement aigu et un bronchospasme sévère ont été rapportés peu fréquemment après l'administration de tartrate de vinorelbine et d'autres alcaloïdes de la pervenche. Ces événements ont été rencontrés le plus souvent lorsque le vinca-alcaloïde a été utilisé en association avec la mitomycine et peuvent nécessiter un traitement agressif, surtout lorsqu’ il ya dysfonctionnement pulmonaire préexistant.
Les bronchodilatateurs, les corticoïdes et/ou l'oxygène ont procuré un soulagement symptomatique.
Des précautions doivent être prises pour éviter la contamination de l'œil par la VINORELBINE
INJECTABLE. Une exposition accidentelle doit être traitée immédiatement avec un grand volume de solution d'irrigation (eau ou chlorure de sodium).
Personnes âgées
Sur le nombre total de patients dans les études cliniques nord-américaines portant sur le tartrate de vinorelbine par voie intraveineuse, environ un tiers étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence globale de l'efficacité ou de l’innocuité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.
D'autres expériences cliniques documentées n’ont pas identifié de différences entre les réponses des patients âgés et des plus jeunes, mais une plus grande sensibilité chez certains individus plus âgés ne peut
être exclue.
Utilisation pendant la grossesse
Voir Mises en garde.
Les patients atteints de maladies et conditions particulières
Hématologique
Puisque la toxicité limitant la dose clinique est le résultat de la dépression du sang de la numération des globules blancs, il est impératif que la numération globulaire complète avec différentiels soit obtenue avant chaque dose de VINORELBINE INJECTABLE (voir EFFETS INDÉSIRABLES,
Hématologique).
Hépatique
Il n'existe aucune preuve que la toxicité du tartrate de vinorelbine est améliorée chez les patients ayant des enzymes hépatiques élevées; aucune donnée n'est disponible pour les patients atteints de cholestase sévère en début d’étude. Toutefois, des preuves pharmacologiques suggèrent que le foie joue un rôle important dans le métabolisme du tartrate de vinorelbine. Bien qu'il n'existe pas de données disponibles chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, la prudence devrait être exercée en administrant de la
VINORELBINE INJECTABLE à des patients présentant une lésion ou une insuffisance hépatique grave.
Interactions médicamenteuses
Des réactions pulmonaires aiguës ont été rapportées avec le tartrate de vinorelbine et d’autres vinca-alcaloïdes utilisés en conjonction avec la mitomycine (voir PRÉCAUTIONS, Généralités). La
VINORELBINE INJECTABLE doit être administrée avec prudence en association avec la mitomycine.
Bien que la pharmacocinétique de la vinorelbine ne soit pas influencée par l'administration concomitante de cisplatine, l'incidence des effets toxiques, en particulier la granulocytopénie, les acouphènes et la perte d'audition des hautes fréquences est plus élevée avec la combinaison de tartrate de vinorelbine et de cisplatine qu'avec un seul agent tartrate de vinorelbine.
Les patients qui reçoivent la VINORELBINE INJECTABLE et le paclitaxel, soit concomitamment ou