Xiaflex : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

DESCRIPTION

XIAFLEX^® contient de la collagénase de Clostridium histolyticum formée de deux collagénases microbiennes ayant un indice de masse définie, soit la collagénase AUX-I et la collagénase AUX-II qui sont isolées et purifiées à partir de la fermentation de bactéries Clostridium histolyticum. Une collagénase est une enzyme qui reconnaît le collagène dans sa conformation native, s'y fixe et clive les liaisons peptidiques, entraînant une dégradation du collagène. La collagénase AUX-I est une chaîne polypeptidique unique composée d'environ 1 000 acides aminés de séquence connue. Elle a un poids moléculaire observé de 114 kilodaltons (kDa). Elle fait partie de la classe I des collagénases de Clostridium histolyticum. La collagénase AUX-II est une chaîne polypeptidique unique composée d'environ 1 000 acides aminés de séquence connue. Elle a un poids moléculaire observé de 113 kDa. Elle fait partie de la classe II des collagénases de Clostridium histolyticum.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

XIAFLEX (collagénase de Clostridium histolyticum) est indiqué pour :

• Le traitement de la contracture de Dupuytren chez les patients adultes ayant une corde palpable.
• Le traitement des hommes ayant la maladie de La Peyronie présentant une plaque palpable et avec une difformité de la courbure d’au moins 30 degrés au début du traitement.

L'innocuité et l'efficacité de XIAFLEX n’a pas été établie chez les patients présentant une plaque ventrale.

Gériatrie (> 65 ans) : L'expérience tirée des études cliniques indique qu'il n'existe globalement aucune différence d'innocuité et d'efficacité entre les patients âgés et les patients plus jeunes qui reçoivent XIAFLEX.

Pédiatrie (< 18 ans) : L'innocuité et l'efficacité de XIAFLEX chez l'enfant n'ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

La collagénase de Clostridium histolyticum est contre-indiquée :

• Chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation ou composant du contenant. Pour obtenir une liste complète des composants, veuillez consulter la section intitulée FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.
• Pour le traitement de plaques de La Peyronie qui impliquent l'urètre pénien en raison du risque de dommages potentiels à cette structure.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Rupture du tendon ou autre lésion grave de l’extrémité recevant l'injection dans le traitement de la contracture de Dupuytren

Dans les parties contrôlées et non contrôlées des essais cliniques, une rupture du tendon fléchisseur s'est produite chez trois patients après l'injection de XIAFLEX (collagénase de Clostridium histolyticum) (voir EFFETS INDÉSIRABLES). L'injection de XIAFLEX dans des structures contenant du collagène, comme les tendons et les ligaments de la main, peut endommager ces structures et entraîner une lésion, telle qu’une rupture du tendon ou une lésion ligamentaire, qui pourrait être permanente, ou des lacérations de la peau. Par conséquent, XIAFLEX doit être injecté uniquement dans la corde de collagène d'une articulation métacarpo-phalangienne (MP) ou interphalangienne proximale (IPP) présentant une contracture. Il faut éviter d'injecter le médicament dans les tendons, les nerfs, les vaisseaux sanguins ou toute autre structure de la main contenant du collagène. Lorsqu'on pratique une injection dans une corde touchant une articulation IPP de l'auriculaire, l'aiguille ne doit pas être insérée à une profondeur de plus de 2 ou 3 mm et il faut éviter d'injecter le médicament plus de 4 mm en aval du pli digito-palmaire (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les patients qui présentent une contracture de Dupuytren qui adhère à la peau sont exposés à un risque plus élevé de lésions cutanées en raison de l'effet pharmacologique de XIAFLEX et de la procédure d'extension du doigt sur la peau qui recouvre la corde ciblée.

Les autres effets indésirables locaux graves associés à XIAFLEX observés dans les parties contrôlées et non contrôlées des essais cliniques comprenaient une lésion ligamentaire/rupture de poulie (1 patient), un syndrome douloureux régional complexe (1 patient) et une anomalie sensorielle de la main (1 patient).

Treize cas de déchirure de la peau ayant nécessité une greffe de peau ont été signalés après la commercialisation de XIAFLEX. La plupart des cas sont survenus pendant la procédure d'extension du doigt. La prudence est de mise pendant la libération de la contracture. Les sujets qui ont utilisé l'anesthésie étaient plus susceptibles de présenter une enflure au site d'injection, des lacérations de la peau et une douleur au site d'injection. Les sujets qui n'ont pas utilisé l'anesthésie étaient plus susceptibles de présenter un œdème périphérique et un prurit au site d'injection (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Administration, Procédure d'extension du doigt, étape b).

La rupture corporelle (fracture du pénis) ou d'autres blessures graves du pénis lors du traitement de la maladie de La Peyronie

La rupture corporelle a été rapportée comme un effet indésirable grave après des injections de XIAFLEX chez 0,5 % des patients ayant la maladie de La Peyronie au cours des essais cliniques contrôlés et non contrôlés de Phase III.

Chez d'autres patients traités avec XIAFLEX (0,9 %), une combinaison d'ecchymoses ou d'hématomes sur le pénis, une détumescence pénienne soudaine et/ou un son ou une sensation «éclatante» au niveau du pénis ont été signalés, et dans ces cas, un diagnostic de rupture corporelle ne peut être exclu. Ces patients ont été traités sans intervention chirurgicale mais les conséquences à long terme sont inconnues.

Un hématome pénien sévère a également été rapporté chez 3,7 % des patients au cours des essais cliniques contrôlés et non contrôlés portant sur la maladie de La Peyronie.

Les signes ou symptômes qui peuvent refléter des blessures péniennes graves doivent être rapidement évalués pour exclure la présence de rupture corporelle ou d’hématome pénien sévère, qui peuvent nécessiter une intervention chirurgicale.

L'injection de XIAFLEX dans des structures contenant du collagène, comme le corps caverneux du pénis, peut endommager ces structures et entraîner une lésion, comme une rupture corporelle (fracture du pénis). Par conséquent, XIAFLEX doit être injecté uniquement dans la plaque de La Peyronie. Il faut éviter d'injecter le médicament dans l'urètre, les nerfs, les vaisseaux sanguins, le corps caverneux ou toute autre structure du pénis contenant du collagène. XIAFLEX n’est pas indiqué chez les patients présentant une plaque ventrale en raison de la proximité de celle-ci avec l’urètre.

Patients présentant une anomalie de la coagulation

Au cours des essais cliniques avec XIAFLEX portant sur la contracture de Dupuytren (études 1 et 2), des ecchymoses/contusions ou des hémorragies au point d’injection ont été observées à une fréquence significativement plus élevée chez les patients traités avec XIAFLEX que chez les patients recevant le placebo (70% et 38% respectivement).

Au cours des essais cliniques contrôlés avec XIAFLEX portant sur la maladie de La Peyronie (études 5 et 6), 75.7% des patients traités avec XIAFLEX ont développé un hématome pénien et 35.8% ont développé une ecchymose sur le pénis.

L'efficacité et l'innocuité de XIAFLEX chez les patients recevant un médicament anticoagulant (autre qu'une faible dose d'acide acétylsalicylique, p. ex. jusqu’à 150 mg par jour) dans les 7 jours précédant l'administration de XIAFLEX sont inconnues. Par conséquent, XIAFLEX doit être administré avec prudence aux patients atteints d'un trouble de la coagulation, incluant les patients recevant un anticoagulant de façon concomitante (sauf pour l’acide acétylsalicylique à faible dose).

Immunitaire

Réactions d'hypersensibilité, incluant l'anaphylaxie

Au cours des essais cliniques contrôlés portant sur la contracture de Dupuytren (études 1 et 2), une proportion plus importante de patients traités avec XIAFLEX (15 %) que de patients recevant le placebo (1 %) ont présenté une réaction allergique légère (prurit), après un maximum de trois injections. La fréquence du prurit associé à l'administration de XIAFLEX a augmenté après un nombre plus élevé d'injections chez les patients atteints de la contracture de Dupuytren. Dans d'autres études cliniques de support, 3 patients ont présenté de l’urticaire (éruptions localisées) qui a disparu après un traitement à base d’antihistaminiques. Deux de ces patients ont reçu des injections supplémentaires de XIAFLEX sans prémédication et n’ont pas vu leur urticaire réapparaître.

Aucune réaction allergique grave n'ait été observée au cours des études cliniques menées en vue de l'homologation de XIAFLEX pour la contracture de Dupuytren (p. ex., des réactions associées à un trouble respiratoire, à une hypotension ou à un dysfonctionnement de l'organe récepteur). Par contre, une réaction anaphylactique a été signalée suite à l'administration de deux doses simultanées chez un patient qui avait déjà été exposé à XIAFLEX pour traiter une contracture de Dupuytren au cours d’une étude clinique post-commercialisation, démontrant que des réactions graves, incluant une anaphylaxie, peuvent survenir après des injections de XIAFLEX.

Au cours des essais cliniques à double insu et contrôlés par placebo portant sur la maladie de La Peyronie (études 5 et 6), une proportion plus importante de patients traités avec XIAFLEX (4.5%) que de patients recevant le placebo (0.4%) ont présenté un prurit localisé, après un maximum de 4 cycles de traitement (comprenant jusqu'à 8 procédures d'injection de XIAFLEX). L'incidence du prurit associé à XIAFLEX était similaire après chaque injection, peu importe le nombre d'injections administrées.

Puisque XIAFLEX contient des protéines étrangères, des réactions allergiques sévères à XIAFLEX peuvent se produire. Quelques patients présentant la contracture de Dupuytren ont développé des anticorps dirigés contre le médicament (anti-AUX-I et anti-AUX-II) après le traitement avec XIAFLEX, dans une proportion plus grande et à un titre plus élevé au fil des injections successives de XIAFLEX. La dynamique de la réponse immunitaire au médicament pour le traitement de la maladie de La Peyronie était similaire à celle observée pour la contracture de Dupuytren. Les professionnels de la santé doivent se préparer à traiter des réactions allergiques graves après des injections de XIAFLEX (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Immunogénicité).

Populations particulières

Femmes enceintes : On ne dispose d'aucune donnée clinique sur les effets de XIAFLEX chez la femme enceinte.

Les patientes produisent des anticorps dirigés contre le médicament après l'administration répétée de XIAFLEX, dont la réaction croisée avec les MMP endogènes impliqués dans la grossesse et l'accouchement ne peut être exclue.

L'administration de XIAFLEX n'est pas recommandée au cours de la grossesse et le traitement devrait être retardé jusqu'après la grossesse.

Femmes qui allaitent : On ignore si la collagénase de Clostridium histolyticum est excrétée dans le lait maternel. Puisque de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence s'impose lorsqu'on administre XIAFLEX à une femme qui allaite.

Gériatrie (> 65 ans) : Sur les 249 patients traités avec XIAFLEX au cours des essais cliniques à double insu et contrôlés par placebo portant sur la contracture de Dupuytren (études 1 et 2), 42 % étaient âgés de 65 ans ou plus et 9 % de 75 ans ou plus. Sur les 551 patients traités avec XIAFLEX au cours des essais cliniques à double insu et contrôlés par placebo portant sur la maladie de La Peyronie (études 5 et 6), 18,1 % étaient âgés de 65 ans ou plus et 0,9 % de 75 ans ou plus.

De façon générale, aucune différence au niveau de l'innocuité et de l'efficacité de XIAFLEX n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.

Pédiatrie (< 18 ans) : L'innocuité et l'efficacité de XIAFLEX chez l'enfant n'ont pas été établies.

EFFETS INDÉSIRABLES

Contracture de Dupuytren

Aperçu des effets indésirables du médicament pour la contracture de Dupuytren

Les effets indésirables du médicament signalés le plus souvent (≥ 25 %) au cours des essais cliniques portant sur XIAFLEX (collagénase de Clostridium histolyticum) pour la contracture de Dupuytren comprenaient : œdème périphérique (principalement une enflure de la main ayant reçu les injections), contusion, hémorragie au point d'injection, réaction au point d'injection et douleur dans l’extrémité traitée.

Effets indésirables signalés au cours des essais cliniques sur la contracture de Dupuytren

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d'un médicament qui sont tirés d'essais cliniques s'avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l'approximation des taux.

Sur 1 082 patients ayant reçu 0,58 mg de XIAFLEX dans les études contrôlées et non contrôlées portant sur XIAFLEX pour la contracture de Dupuytren (2 630 injections de XIAFLEX), trois (0,3 %) ont présenté une rupture du tendon fléchisseur du doigt traité dans les sept jours suivant l'injection.

Les données présentées ci-dessous proviennent de données regroupées issues de deux essais cliniques à répartition aléatoire, à double insu et contrôlés par placebo menés jusqu'au jour 90 auprès de patients présentant une contracture de Dupuytren (études 1 et 2). Dans ces essais, les patients recevaient jusqu'à trois injections de 0,58 mg de XIAFLEX ou d'un placebo avec un intervalle d'environ quatre semaines entre les injections. Le lendemain de l'injection, une procédure d'extension du doigt était réalisée, au besoin, pour faciliter la rupture de la corde (voir ESSAIS CLINIQUES). Ces essais ont été menés auprès de 374 patients dont 249 recevant 0,58 mg de XIAFLEX et 125, le placebo. L’âge moyen des patients était de 63 ans, 80 % étaient des hommes et 20 % des femmes. Tous étaient de race blanche.

Dans les études 1 et 2 contrôlées par placebo, menées jusqu'au jour 90, 98 % des patients traités avec XIAFLEX et 51 % des patients recevant le placebo ont présenté un effet indésirable après un maximum de trois injections. Plus de 95 % des patients traités avec XIAFLEX pour la contracture de Dupuytren ont présenté un effet indésirable dans l’extrémité traité après un maximum de trois injections. Environ 81 % de ces effets locaux ont disparu sans aucune intervention dans les 4 semaines suivant les injections de XIAFLEX. Le profil d'effets indésirables était similaire pour chaque injection, peu importe le nombre d'injections administrées. Cependant, la fréquence du prurit augmentait avec le nombre d'injections (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La Table 1 montre la fréquence des effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patients traités avec XIAFLEX et plus fréquents que placebo après un maximum de trois injections dans les essais cliniques groupés, contrôlés par placebo, menés jusqu'au jour 90 (études 1 et 2) pour la contracture de Dupuytren.

Table 1 : Effets indésirables observés chez ≥ 1 % des patients traités avec XIAFLEX et à une fréquence plus élevée que chez les patients recevant le placebo dans les essais cliniques contrôlés par placebo menés jusqu'au jour 90, après un maximum de trois injections, dans les études 1 et 2 pour le traitement de la contracture de Dupuytren.

L'innocuité de deux injections de 0,58 mg XIAFLEX administrées dans des cordes de Dupuytren de la même main au cours d'une même séance a été évaluée au cours d’un essai multicentrique, ouvert, avec témoins historiques menés auprès de 715 patients adultes présentant une contracture de Dupuytren (étude 3). Dans l'étude 3, les procédures d'extension du doigt ont été réalisées approximativement 24 à 72 heures après l'injection. Les données démographiques sur les patients étaient similaires à celles des études 1 et 2.

Sur les 715 patients ayant reçu deux injections de XIAFLEX dans la même main au cours d'une même séance (1 450 injections de XIAFLEX) dans l'étude 3, un patient (0,1 %) a subi une rupture du tendon du doigt traité dans les trois jours suivant l'injection et un patient (0,1 %) qui avait déjà été traité avec XIAFLEX dans une autre étude a eu une réaction anaphylactique.

La fréquence des lacérations de la peau (29 %) était plus élevée chez les patients traités avec deux injections de XIAFLEX simultanées dans l'étude 3 portant sur la contracture de Dupuytren que chez les patients traités par un maximum de trois injections uniques dans les études 1 et 2 (lacérations de la peau [9 %]). Cette différence était probablement liée à une utilisation plus importante de l'anesthésie pendant la procédure de manipulation du doigt. Il est possible que la capacité de tendre d’avantage le doigt sous anesthésie ait mené à une rupture plus fréquente de la peau tendue et contractée. On a généralement jugé que les lacérations de la peau étaient d'intensité légère ou modérée (96 %) et aucune n'a été signalée comme étant un effet indésirable grave.

La Table 2 montre la fréquence des effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patients traités avec XIAFLEX après deux injections de XIAFLEX administrées dans la même main simultanément jusqu'au jour 60 dans l'étude 3 portant sur la contracture de Dupuytren.

Table 2 : Effets indésirables observés chez au moins 1 % des patients traités avec

XIAFLEX qui avaient reçu deux injections de collagénase de Clostridium histolyticum à 0,58 mg (une injection par articulation) dans la même main au cours d'une même séance dans l'étude 3 pour le traitement de la contracture de Dupuytren.

Dans l'ensemble, le profil d'effets indésirables était similaire, peu importe le moment où la procédure d'extension du doigt après injection était réalisée (c.-à-d. 24 heures, 48 heures ou 72 heures ou plus après l'injection) chez les patients qui avaient reçu deux injections de XIAFLEX simultanément dans l'étude 3.

Innocuité d'une nouvelle administration dans le cas de contractures récurrentes dans la contracture de Dupuytren

Une étude (étude 4) a été menée auprès de patients qui présentaient une contracture récurrente au niveau d’une articulation traitée efficacement avec XIAFLEX au cours d’une étude clinique précédente. Aucune nouvelle observation sur l'innocuité n'a été faite chez les patients ayant été traités une nouvelle fois avec XIAFLEX. La plupart des effets indésirables étaient non graves, d'intensité légère ou modérée et liés à l'administration locale de XIAFLEX ou à la procédure d'extension du doigt réalisée pour faciliter la rupture de la corde.

Les patients qui ont eu recours à l'anesthésie et ceux qui n'y ont pas eu recours ont manifesté des effets indésirables de façon similaire, même si le profil de ces effets était quelque peu différent (Table 3).

Table 3 : Effets indésirables les plus fréquents selon que les patients ont eu ou non recours

à l'anesthésie au cours de l’étude 4 pour le traitement de la contracture de Dupuytren

La Table 4 présente la fréquence des ruptures de tendons, des lésions ligamentaires et des lacérations de la peau dans les études 1, 2, 3 et 4 :

Table 4 : Fréquence des ruptures des tendons, des lésions ligamentaires et des lacérations de la peau dans les études 1, 2, 3 et 4 portant sur la contracture de Dupuytren

L'effet du traitement avec XIAFLEX sur une intervention chirurgicale subséquente, si nécessaire, n'est pas connu.

Innocuité à long terme

Une étude observationnelle a été menée pour évaluer le profil d'innocuité à long terme de XIAFLEX. Aucun nouveau signal mettant en cause l’innocuité n’a été observé chez des patients suivis pendant cinq ans après leur première injection de XIAFLEX reçue au cours d’une étude clinique antérieure. La majorité des effets indésirables signalés pendant la période de suivi à long terme étaient non graves, d'intensité légère ou modérée et non liés à l'administration locale de XIAFLEX. Ces données appuient le profil d'innocuité à long terme de XIAFLEX en confirmant qu'aucun nouveau risque lié à l'innocuité n'a été recensé pendant la période de suivi de cinq ans.

Effets indésirables peu fréquents du médicament observés au cours des essais cliniques portant sur la contracture de Dupuytren (chez < 1 % des patients traités avec XIAFLEX et à une fréquence plus élevée que le placebo)

Troubles du système sanguin et du système lymphatique : thrombocytopénie Troubles de la vue : œdème palpébral

Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale haute, diarrhée, vomissements Troubles généraux et anomalies au point d'administration : gêne, fatigue, chaleurs, syndrome pseudo-grippal, desquamation au point d'injection, dyschromie au point d'injection, nodule au point d'injection, enflure localisée, malaise, œdème, douleur, pyrexie, réponse thérapeutique inattendue

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité

Infections et infestations : bronchite, conjonctivite infectieuse, cellulite au point d'injection Blessure, empoisonnement et complications liées aux interventions : lésion ligamentaire, blessure à un membre, plaie ouverte, rupture de tendon, déhiscence de plaie Examens et analyses : élévation du taux d'alanine-aminotransférase, élévation du taux d'aspartate-aminotransférase, ganglions lymphatiques palpables

Troubles de l'appareil locomoteur et du tissu conjonctif : douleur dans la paroi thoracique, contracture de Dupuytren, douleur à l’aine, crépitation articulaire, raideur articulaire, gêne des membres, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, gêne musculosquelettique, raideur musculosquelettique, douleur cervicale, douleur à l'épaule

Troubles du système nerveux : syndrome douloureux régional complexe, monoplégie, syncope vasovagale, tremblements

Troubles psychiatriques : agitation, désorientation, insomnie, irritabilité, nervosité Troubles de l'appareil reproducteur et des seins : sensibilité des seins, hypertrophie des seins Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée, épistaxis, hyperventilation Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : eczéma, douleur cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption maculaire, formation de croûtes, coloration anormale de la peau, trouble cutané, exfoliation de la peau, lésion cutanée, peau tendue, enflure du visage Troubles vasculaires : hématome, hypertension, hypotension

Maladie de La Peyronie

Aperçu des effets indésirables du médicament pour la maladie de La Peyronie

Les effets indésirables du médicament signalés le plus souvent (≥ 25 %) au cours des essais cliniques sur XIAFLEX chez les patients présentant la maladie de La Peyronie étaient : hématome pénien, gonflement pénien et douleur pénienne.

Effets indésirables peu fréquents du médicament observés au cours des essais cliniques portant sur la maladie de La Peyronie

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d'un médicament qui sont tirés d'essais cliniques s'avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l'approximation des taux.

Dans les études cliniques contrôlées et non contrôlées portant sur XIAFLEX dans la maladie de La Peyronie, 1233 patients ont reçu un total de 8808 injections de XIAFLEX.

La rupture corporelle et d'autres graves blessures du pénis

• La rupture corporelle a été rapportée comme un effet indésirable après des injections de

  XIAFLEX chez 0,5 % des patients.

• Chez d'autres patients traités avec XIAFLEX (0,9 %), une combinaison d'ecchymoses ou d'hématomes sur le pénis, une détumescence pénienne soudaine et/ou un son ou une sensation «éclatante» au niveau du pénis ont été signalés, et dans ces cas, un diagnostic de rupture corporelle ne peut être exclu. Ces patients ont été traités sans intervention chirurgicale mais les conséquences à long terme sont inconnues.
• L’hématome pénien sévère a été également rapporté chez 3,7 % des patients au cours des essais cliniques contrôlés et non contrôlés portant sur la maladie de La Peyronie.

Les données présentées ci-dessous proviennent de données regroupées issues de deux essais cliniques identiques d’une durée de 1 an, multicentriques, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlés par placebo, portant sur des patients présentant la maladie de La Peyronie (études 5 et 6). Ces essais ont inclus 832 patients dont 551 ont reçu XIAFLEX et 281, un placebo. Dans ces essais cliniques, les patients ont reçu jusqu'à 4 cycles de traitement de XIAFLEX ou d’un placebo. Au cours de chaque cycle, deux injections de XIAFLEX ou de placebo ont été administrées à des intervalles de 1 à 3 jours. Une procédure de modélisation du pénis a été effectuée sur les patients, au site de l'étude, 1 à 3 jours après la deuxième injection du cycle. Le cycle de traitement a été répété jusqu'à trois fois à un intervalle d’environ 6 semaines, pour un maximum de 8 procédures d'injection et de 4 procédures de modélisation (voir ESSAIS CLINIQUES).

La majorité des patients atteints de la maladie de La Peyronie ont présenté au moins un effet indésirable (92.2 % des patients traités avec XIAFLEX et 61.2 % des patients traités avec le placebo). La plupart des effets indésirables étaient des incidents localisés sur la région pénienne et l'aine; la plupart de ces incidents étaient d'intensité légère ou modérée, la majorité (79 %) se réglant dans les 14 jours suivant l'injection sans intervention. Le profil d'effets indésirables était similaire après chaque injection, peu importe le nombre d'injections administrées.

La Table 5 montre la fréquence des effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patients traités avec XIAFLEX et plus fréquents que placebo après un maximum de 8 injections dans les essais cliniques groupés, contrôlés par placebo, menés jusqu'au jour 365 (études 5 et 6.)

Table 5 : Effets indésirables observés chez ≥ 1 % des patients traités avec XIAFLEX présentant la maladie de La Peyronie et à une fréquence plus élevée que chez les patients recevant le placebo dans les essais cliniques contrôlés par placebo, après un maximum de quatre cycles de traitements, au cours des études 5 et 6 combinées.

^a Comprend : hématome au site d'injection et hématome pénien rapporté avec le terme mot meurtrissure pénien ou meurtrissure du site d’injection dans 87 % des sujets.

^b Comprend : gonflement au site d'injection, œdème pénien, gonflement pénien, gonflement local, gonflement du scrotum et œdème au site d'injection

^c Comprend : douleur au site d'injection, douleur pénienne et inconfort

^d Comprend : contusion, ecchymoses, hémorragies pénienne et hémorragie au site d’injection

Des cas d’hématome pénien sévère ou d’hématome grave au site d'injection ont été signalés chez 6,0 % des patients traités avec XIAFLEX et chez 0 % des patients traités par placebo, dans les études 5 et 6 combinées.

Signalisation de son ou une sensation «éclatante» au niveau du pénis

Un son ou une sensation éclatante au niveau du pénis, parfois décrit comme claquement ou craquage, et parfois accompagné de détumescence, d’hématomes et/ou de douleur ont été signalés chez 13,2 % des patients traités avec XIAFLEX et chez 0,3 % patients traités avec placebo.

Il n'y avait pas de différence cliniquement significative au niveau de l'incidence des effets indésirables suite à un traitement avec XIAFLEX en fonction de la gravité de base de la dysfonction érectile ou l'utilisation concomitante de l'inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5).

XIAFLEX n'était pas associé à une réduction de la longueur du pénis au cours des essais cliniques menés sur le traitement de la maladie de La Peyronie.

Effets indésirables peu fréquents du médicament observés au cours des essais cliniques pour la maladie de La Peyronie (chez < 1 % des patients traités avec XIAFLEX et à une fréquence plus élevée que le placebo)

Troubles du système sanguin et du système lymphatique : anémie, douleur du nœud de lymphe, éosinophilie

Troubles cardiaques : fibrillation auriculaire, flutter cardiaque, incompétence d’une valve cardiaque, cardiomyopathie hypertrophique

Affections congénitales, familiales et génétiques : syndrome de névrose dysplasique

Troubles endocriniens: masse surrénalienne

Troubles oculaires: hémorragie conjonctivale, conjonctivite, irritation de l'œil, ptose des paupières, hyperémie oculaire, photopsie, décollement de la rétine, décollement du corps vitré

Troubles gastro-intestinaux : adhérences abdominales, inconfort abdominal, distension abdominale, colite ulcéreuse, polype colique, maladie de Crohn, dyspepsie, fistule entéro-cutanée, trouble de reflux gastro-œsophagien, douleur gingivale, gingivite, glossodynie, hémorroïdes, perforation intestinal, sténose de l’artère mésentérique, ulcère de la bouche, nausée, mal de dents, hernie ombilicale

Troubles généraux et anomalies au point d'administration : malaise de poitrine, douleur thoracique, syndrome de sevrage, fatigue, hernie, inflammation des muqueuse, œdème périphérique, hématome du site de ponction vasculaire, sensation de chaleur, réaction au site d'injection ou une décoloration, pyrexie, gonflement, frissons, kyste, induration, syndrome grippal, œdème, perte de sécrétion, sensibilité (au toucher)

Troubles hépatobiliaire: cholécystite aiguë, cholélithiase

Troubles du système immunitaire : allergie saisonnière

Infections et infestations : bactériémie, cellulite, infection fongique, infection fongique de la peau, gastro-entérite, gastro-entérite virale, infection localisée, maladie de Lyme, oreillons, onychomycose, herpès oral, otite moyenne, pharyngite, pneumonie primaire atypique, infection post-procédure, infection des voies respiratoires, fièvre pourprée des montagnes Rocheuses, infection staphylococcique cutanée

Blessure, empoisonnement et complications liées aux interventions : fracture fibulaire, fracture du pied, fracture du pénis, blessure due à l’écrasement d’un membre, syndrome post-laminectomie, vertiges procéduraux, fracture des côtes, accident de la route, lésion du squelette, fracture spinale par compression, rupture du tendon, fracture du tibia, traumatisme pulmonaire, plaie, plaie ouverte, hématome scrotal, blessure aux articulations, blessure au pénis

Examens et analyses : diminution de la phosphatase alcaline sanguine, calcium sanguin anormal ou diminué, glycémie anormale, diminution du taux de fer sanguin, augmentation de la pression artérielle, augmentation de la pression systolique, sodium sanguin anormal, diminution du taux de testostérone sanguin, triglycérides sanguin anormal, augmentation du taux d’urée sanguin, taux sanguin d’acide urique augmenté, diminué ou anormal, augmentation de la température corporelle, présence d’urine cristalline, présence de glucose dans l’urine, diminution du nombre de lymphocytes, site de biopsie anormal (non spécifié), diminution du poids corporel

Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit, déshydratation, rétention de fluide, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hyperkaliémie, hyperlipidémie, hypoglycémie, hypertriglycéridémie, hyponatrémie, glucose à jeun altéré, déficience en vitamine B12

Troubles de l'appareil locomoteur et du tissu conjonctif : bursite, costochondrite, contracture de Dupuytren, protusion du disque intervertébral, raideur articulaire, spasmes musculaires, douleur thoracique musculo-squelettique, douleur au cou, ostéite, arthrose, syndrome de la coiffe des rotateurs, sténose de la colonne vertébrale, syndrome de l’articulation temporo-mandibulaire, sténose foraminale vertébrale, douleurs pubienne, trouble du ligament, douleur de ligament

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées : lymphome à cellules B, carcinome basocellulaire, carcinome de la vessie à cellules transitionnelles, cancer du côlon, cancer du poumon métastatique, mélanome malin, cancer rectal métastatique, cancer de la peau, papillome de la peau

Troubles du système nerveux : agueusie, syndrome du canal carpien, encéphalomalacie, convulsion « grand mal », hypogueusie, hyposmie, paresthésie, brûlure, hyperesthésie, maladie de Parkinson, sinusite, syncope, céphalée de tension, accident ischémique transitoire, névralgie faciale

Troubles psychiatriques : Rêves anormaux, déficit de l’attention/hyperactivité, trouble bipolaire, insomnie, orgasme anormal, inhibition sexuelle

Troubles rénaux et urinaires : Dysurie, glycosurie, hématurie, vessie hypertonique, urgence de la miction, nycturie, hésitation urinaire

Troubles de l'appareil reproducteur et des seins : hémospermie, adhérence du pénis, trouble de pénis, maladie de La Peyronie, plaque pénienne, douleur prostatique, prostatomégalie, dysfonction sexuelle, érythème scrotal, inconfort dans la région génitale, hémorragie dans la région génitale, douleur pelvienne, réduction de la taille du pénis, thrombose veineuse du pénis, œdème scrotal, douleur scrotale, gonflement testiculaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : étouffement, maladie pulmonaire obstructive chronique, dyspnée, douleur pleurétique, pneumothorax, embolisme pulmonaire, rhinorrhée, congestion des sinus, éternuement

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : sueur froide, ulcère de décubitus, dermatite, érythème, boutons de chaleur, hypoesthésie faciale, poils incarnés, ulcération du pénis, éruption érythémateuse, sueurs nocturnes, désordre de peau, granulome, ampoule, éruption cutanée, cicatrice, nodule cutané, irritation ou œdème, trouble de la pigmentation

Procédures chirurgicales et médicales: réparation de la coiffe des rotateurs, réparation d’hernies ombilicales

Troubles vasculaires : artériosclérose, trouble vasculaire diabétiques, hématome, hémorragie, lymphangiopathie, hypotension orthostatique, thrombophlébite superficielle, thrombose

Contracture de Dupuytren et maladie de La Peyronie

Immunogénicité

Au cours des études cliniques de Phase III portant sur la contracture de Dupuytren et la maladie de La Peyronie, une recherche d'anticorps dirigés contre les composantes protéiques de XIAFLEX (AUX-I et AUX-II) a été effectuée à différents moments chez les patients.

Au cours des essais cliniques portant sur la contracture de Dupuytren (études 1 et 2), trente jours après la première injection de XIAFLEX administrée à raison de 0,58 mg, des anticorps dirigés contre l'AUX-I ont été décelés chez 92 % des patients et des anticorps dirigés contre l'AUX-II ont été décelés chez 86 % des patients. La proportion de patients présentant des anticorps dirigés contre le médicament augmentait avec le nombre d'injections; des anticorps dirigés à la fois contre l'AUX-I et l'AUX-II sont apparus chez tous les patients ayant reçu une troisième ou une quatrième injection. Cinq ans après l'injection initiale de XIAFLEX, 92,8 % et 93,4 % des patients étaient séropositifs pour les anticorps dirigés contre l'AUX-I et l'AUX-II, respectivement.

Le suivi prolongé de 634 patients ayant participé aux études cliniques sur la contracture de Dupuytren a montré qu'environ deux ans après la première injection de XIAFLEX, 7,7 % des patients (49/634) étaient séronégatifs pour AUX-I et 5,0 % des patients (32/634) étaient séronégatifs pour AUX-II. Sur les 49 patients qui étaient séronégatifs pour AUX-I lors du suivi de l'année 2, 44 patients présentaient des anticorps dirigés contre l'AUX-I pendant les études de phase III. Sur les 32 patients qui étaient séronégatifs pour AUX-II lors du suivi de l'année 2, 29 patients présentaient des anticorps dirigés contre l'AUX-II pendant les études de phase III.

Dans l'étude 1 sur la contracture de Dupuytren, des anticorps neutralisants dirigés contre l'AUX-I ou l'AUX-II ont été décelés chez 10 % et 21 % des patients traités avec XIAFLEX respectivement.

Bien qu'aucune donnée clinique probante n'indique l'apparition d'un syndrome musculosquelettique après l'administration de XIAFLEX, la possibilité qu'un tel syndrome se manifeste ne peut être exclue. Au cours de l'étude sur une nouvelle administration du traitement (étude 4) menée auprès de patients présentant une contracture de Dupuytren, 150 échantillons positifs pour les anticorps dirigés contre l'AUX-I et 149 échantillons positifs pour les anticorps dirigés contre l'AUX-II ont été évalués afin de déceler toute réaction croisée potentielle entre ces anticorps et les MMP-1, -2, -3, -8 et -13. Les résultats n'ont montré aucune réaction croisée entre les anticorps et les cinq MMP testés.

Dans l'étude 3 sur la contracture de Dupuytren, environ 10 % des patients n'ayant jamais été exposés au préalable à la collagénase ont obtenu, au début de l'étude, un résultat positif pour les anticorps anti-collagénase.

Dans les études 5 et 6 portant sur la maladie de La Peyronie, trente jours après le premier cycle de traitement de XIAFLEX administré à raison de 0,58 mg par injection, des anticorps dirigés contre l'AUX-I et contre l’AUX-II ont été décelés respectivement chez environ 75 % et 55 % des patients. Six semaines après la huitième injection (quatrième cycle de traitement) de XIAFLEX, > 99 % des patients traités avec XIAFLEX ont développé des titres élevés d'anticorps à la fois contre AUX-I et AUX-II. Un sous-ensemble de 70 échantillons représentatifs de hauts et faibles titres de réponse à la liaison d'anticorps à la semaine 12 de traitement ont été testés pour des anticorps neutralisants. Pour chacun de ces sujets, les échantillons correspondants aux semaines 6, 18, 24, et 52 ont également été analysés pour déterminer s’ils étaient également positifs à la liaison de l’anticorps. Les anticorps neutralisants dirigés contre l'AUX-I ou l'AUX-II ont été décelés chez respectivement 60 % et 51,8 % des patients testés.

Chez les patients traités pour ces deux indications, il n'y avait pas de corrélation apparente entre le niveau de la fréquence d'anticorps, les titres d’anticorps ou l’état neutralisant et la réponse clinique ou l’apparition d'effets indésirables, bien qu’il ne puisse être exclu que la présence d'anticorps dirigés contre le médicament diminue son efficacité.

Comme il existe une certaine homologie de séquence entre les composantes protéiques de XIAFLEX (AUX-I et AUX-II) et les métalloprotéinases matricielles (MMP) humaines, les anticorps dirigés contre le médicament pourraient théoriquement interférer avec les MMP humaines. Des études in vitro n'ont montré aucun signe de réaction croisée entre le sérum de patients présentant des anticorps dirigés contre le médicament et une gamme de MMP pertinents. On n'a décelé aucun problème d'innocuité associé à l'inhibition de MMP endogènes indiquant l'apparition ou l'exacerbation de maladies auto-immunes ou l'apparition d'un syndrome musculosquelettique.

Les résultats des analyses d'immunogénicité dépendent largement de la sensibilité et de la spécificité du test utilisé et peuvent être influencés par divers facteurs, notamment la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, l'emploi concomitant de médicaments et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, comparer la fréquence des anticorps dirigés contre la collagénase de Clostridium histolyticum à celle des anticorps dirigés contre d'autres produits peut être trompeur.

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Le pourcentage des patients dont les résultats d'analyse de laboratoire étaient significatifs sur le plan clinique était faible et similaire à celui observé chez les patients recevant le placebo.

Effets indésirables du médicament observés au cours de la surveillance après commercialisation

De rares cas de déchirure de la peau ayant nécessité une greffe de la peau ont été signalés après la mise sur le marché. La plupart de ces cas sont survenus pendant la procédure d'extension du doigt (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Rupture du tendon ou autres lésions graves de l’extrémité recevant l'injection).

De rares cas de lymphangite ont été signalés après la commercialisation de XIAFLEX. Compte tenu du lien temporel, il n'a pas été possible d'exclure une relation de cause à effet entre XIAFLEX et la lymphangite.

Aucune réaction allergique grave n'ait été observée dans les études menées en vue de l'homologation de XIAFLEX pour la contracture de Dupuytren (p. ex., des réactions associées à un trouble respiratoire, à une hypotension ou à un dysfonctionnement de l'organe récepteur). Une réaction anaphylactique a par contre été signalée suite de l'administration de deux doses simultanées chez un patient qui avait déjà été exposé à XIAFLEX pour traiter une contracture de Dupuytren, au cours d’une étude clinique post-commercialisation, démontrant que des réactions graves, incluant une anaphylaxie, peuvent survenir après des injections de XIAFLEX.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

En raison de l'absence d'exposition systémique quantifiable de XIAFLEX (collagénase de Clostridium histolyticum) chez les patients ayant la maladie de Dupuytren et des durées d'exposition systémique minimes et courtes à XIAFLEX chez les patients ayant la maladie de La Peyronie, aucune étude sur des interactions médicamenteuses avec XIAFLEX n'a été réalisée.

Interactions médicament-médicament

Médicaments anticoagulants : XIAFLEX doit être administré avec prudence aux patients qui reçoivent un anticoagulant de façon concomitante (sauf pour l’acide acétylsalicylique à faible dose) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Tétracycline, anthracycline et médicaments anthraquinones : Il n’y a pas de preuve clinique d’une quelconque interaction entre XIAFLEX d'une part et la tétracycline, l'anthracycline, l'anthraquinone ou leurs dérivés d'autre part. Cependant, il a été démontré que ces médicaments inhibent la dégradation du collagène par les métalloprotéinases matricielles à des concentrations supra pharmacologiques in vitro. XIAFLEX doit être administré avec prudence aux patients recevant de la tétracycline, de l'anthracycline, de l'anthraquinone ou leurs dérivés.

Interactions médicament-aliment

Aucune étude officielle n'a été menée sur les interactions médicament-aliment.

Interactions médicament-herbe médicinales

Aucune étude officielle n'a été menée sur les interactions médicament-herbes médicinales.

Effets du médicament sur les analyses de laboratoire

Aucune étude officielle n'a été menée sur les effets du médicament sur les analyses de laboratoire.

Effets du médicament sur le style de vie

Les patients peuvent reprendre leurs activités habituelles après le traitement de la contracture de Dupuytren avec XIAFLEX. Il est recommandé d'éviter de pratiquer toute activité ardue avec le doigt traité jusqu'à ce que le professionnel de la santé en charge en décide autrement.

Les patients ne doivent pas avoir des rapports sexuels entre les première et deuxième injections d'un cycle de traitement avec XIAFLEX pour la maladie de La Peyronie. Les patients doivent attendre au moins 4 semaines après la seconde injection d'un cycle de traitement avant de reprendre une activité sexuelle, à condition que la douleur et l'enflure aient disparu ou suite à la recommandation du professionnel de la santé en charge. Il est recommandé de ne pas utiliser des pompes à vide (pompes à érection) pendant le traitement avec XIAFLEX. Il est aussi recommandé d’éviter de faire des efforts abdominaux lors d’activités physiques et de la défécation (ex. : constipation).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Contracture de Dupuytren

Considérations posologiques pour la contracture de Dupuytren.

XIAFLEX (collagénase de Clostridium histolyticum) doit être administré par un professionnel de la santé expérimenté dans les procédures d'injection de la main et dans le traitement des patients présentant une contracture de Dupuytren.

Des renseignements complémentaires sur la posologie et l'administration de XIAFLEX sont fournis dans le guide de formation sur l'administration de XIAFLEX et dans la vidéo de formation sur XIAFLEX que l'on peut se procurer à l'adresse www.xiaflex.ca ou en communiquant avec le distributeur, Laboratoires Paladin, au numéro 1-888-867-7426.

Posologie recommandée et ajustement posologique pour la contracture de Dupuytren XIAFLEX, disponible sous forme de poudre lyophilisée dans une fiole à dose unique, doit être reconstitué à l'aide du diluant stérile fourni avant d'être administré. La dose recommandée de XIAFLEX est de 0,58 mg par injection administrée dans la corde palpable d'une articulation métacarpo-phalangienne (MP) ou d'une articulation interphalangienne proximale (IPP) présentant une contracture. Chaque fiole de XIAFLEX et de diluant stérile nécessaire à la reconstitution ne doit servir qu'à une seule injection. Si des cordes touchant deux articulations dans la même main doivent être traitées au cours d'une même séance de traitement, des fioles et des seringues distinctes doivent être utilisées pour chaque reconstitution et injection.

Administration pour la contracture de Dupuytren

La Table 6 présente un aperçu des volumes de diluant stérile nécessaires à la reconstitution et de solution de XIAFLEX reconstituée à administrer en injection intralésionnelle.

Table 6 : Volumes nécessaires pour la reconstitution et l'administration pour la contracture de Dupuytren

¹ Solution de XIAFLEX reconstituée à administrer en injection intralésionnelle contient 0,58 mg de XIAFLEX.

Remarque : L'entière solution de XIAFLEX reconstituée contient 0,9 mg de XIAFLEX. La solution de XIAFLEX reconstituée qui reste dans la fiole après l'injection doit être jetée.

Environ 24 à 72 heures après l'injection, une procédure d'extension du doigt doit être réalisée si la contracture persiste pour faciliter la rupture de la corde.

Quatre semaines après l'injection de XIAFLEX et la procédure d'extension du doigt, si une contracture de l'articulation MP ou IPP persiste, on peut réinjecter dans la corde une dose unique de 0,58 mg de XIAFLEX et refaire la procédure d'extension du doigt (environ 24 heures après l'injection). Les injections peuvent être administrées et les procédures d'extensions du doigt réalisées jusqu'à trois fois par corde à environ 4 semaines d'intervalle.

Pratiquez une injection dans un maximum de deux cordes ou de deux articulations atteintes dans la même main en suivant la procédure d'injection au cours d'une même séance de traitement. Une injection peut être pratiquée dans deux cordes palpables touchant deux articulations ou en deux endroits dans une corde palpable touchante deux articulations du même doigt au cours d'une même séance de traitement. Chaque injection contient une dose de 0,58 mg.

Si le patient présente d'autres cordes palpables avec contracture d'une articulation MP ou IPP, ces cordes peuvent recevoir une injection de XIAFLEX dans le cadre d'autres séances de traitement séparées par un intervalle d'environ 4 semaines, tel que déterminé par le professionnel de la santé.

Reconstitution de la poudre lyophilisée pour la contracture de Dupuytren

1. a)

   Avant utilisation, retirez du réfrigérateur la ou les fioles contenant la poudre lyophilisée de

   XIAFLEX ainsi que la ou les fioles contenant le diluant stérile servant à la reconstitution et laissez les fioles à température ambiante pendant un minimum de 15 minutes et un maximum de 60 minutes. Inspectez visuellement la ou les fioles contenant XIAFLEX. La couche de poudre lyophilisée doit être intacte et de couleur blanche.

2. b) Chaque fiole de XIAFLEX et de diluant stérile nécessaire à la reconstitution ne doit servir qu'à une seule injection. Si des cordes touchant deux articulations de la même main doivent être traitées au cours d'une même séance de traitement, des fioles et des seringues distinctes doivent être utilisées pour chaque reconstitution et injection.
3. c) Confirmez la ou les articulations à traiter (MP ou IPP), car le type d’articulation détermine le volume de diluant nécessaire à la reconstitution (une articulation IPP nécessite un plus petit volume pour l'injection).
4. d) Après avoir retiré la capsule amovible de chaque fiole, et en utilisant une technique aseptique, essuyez à l'aide d'un tampon d'alcool stérile (aucun autre antiseptique ne doit être utilisé) le bouchon de caoutchouc et la surface avoisinante de la fiole de XIAFLEX et la fiole contenant le diluant stérile servant à la reconstitution.
5. e) Utilisez uniquement le diluant stérile fourni pour la reconstitution. Ce diluant stérile contient du calcium nécessaire à l'activité enzymatique de XIAFLEX.
6. f)

   À l'aide d'une seringue stérile de 1 mL à graduations de 0,01 mL munie d'une aiguille d'un demi-pouce de calibre 26 ou 27 (non fournie), aspirez l'un des volumes suivants du diluant stérile fourni :

   • 0,39 mL pour les cordes touchant une articulation MP ou
   • 0,31 mL pour les cordes touchant une articulation IPP.
7. g) Injectez lentement le diluant stérile contre la paroi de la fiole contenant la poudre lyophilisée de XIAFLEX. Ne retournez pas la fiole et n'agitez pas la solution. Faites tournoyer doucement la solution pour vous assurer que la poudre lyophilisée se dilue entièrement.
8. h) Comme elle ne contient aucun agent de conservation, la solution de XIAFLEX reconstituée doit être utilisée immédiatement. La solution de XIAFLEX reconstituée peut être conservée à température ambiante (entre 20 et 25 °C) pendant un maximum d'une heure ou réfrigérée à une température de 2 à 8 °C pendant un maximum de trois heures avant d'être administrée. Si la solution de XIAFLEX reconstituée est réfrigérée, laissez-la revenir à la température ambiante pendant environ 15 minutes avant de l'utiliser.
9. i) Jetez la seringue et l'aiguille utilisées pour la reconstitution ainsi que la fiole de diluant stérile.

Préparation avant l'injection pour la contracture de Dupuytren

1. a) La solution de XIAFLEX reconstituée doit être limpide. Inspectez visuellement la solution pour déceler la présence de particules ou une coloration anormale avant l'administration. Si la solution reconstituée contient des particules, est trouble ou présente une couleur anormale, ne l'injectez pas.
2. b) L'administration d'un anesthésique local avant l'injection n'est pas recommandée, car elle peut nuire au bon positionnement de l'injection de XIAFLEX.
3. c) Si l'injection est pratiquée dans une corde touchant l'articulation IPP de l'auriculaire, il faut prendre soin d'injecter la solution aussi près que possible du pli digito-palmaire (aussi loin que possible en amont du pli de flexion de l'articulation IPP), et l'aiguille ne doit pas être insérée à une profondeur de plus de 2 ou 3 mm. Des ruptures du tendon se sont produites après des injections de XIAFLEX près du pli de flexion de l'articulation IPP (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
4. d) Reconfirmez la ou les cordes devant recevoir l'injection. Le point d'injection choisi doit être la zone où la corde qui se contracte est la plus éloignée des tendons fléchisseurs sous-jacents et où la peau n'adhère pas étroitement à la corde.
5. e) Appliquez un antiseptique au point d'injection et laissez sécher la peau.

Procédure d'injection pour la contracture de Dupuytren

1. a)

   À l'aide d'une nouvelle seringue stérile de 1 mL à graduations de 0,01 mL permettant une injection sans volume mort, munie d'une aiguille permanente d'un demi-pouce de calibre 26 ou 27 (non fournie), aspirez l'un des volumes suivants de solution reconstituée (contenant 0,58 mg de XIAFLEX) :

   • 0,25 mL pour les cordes touchant une articulation MP ou
   • 0,20 mL pour les cordes touchant une articulation IPP.
2. b) Lorsque vous administrez deux injections dans la même main au cours d'une même séance de traitement, commencez par le doigt affecté dans la partie ulnaire la plus latérale de la main et continuez vers la partie médiane puis radiale (p. ex., de l'auriculaire à l'index). Pour chaque doigt, commencez par l'articulation touchée dans la partie la plus proximale du doigt et continuez vers la partie distale (p. ex., de l'articulation MP à l'articulation IPP). Pour chaque injection, suivez les étapes décrites ci-dessous.
3. c) Avec votre main non dominante, maintenez fermement la main du patient à traiter tout en exerçant simultanément une pression sur la corde. Avec votre main dominante, insérez l'aiguille dans la corde en veillant à ce qu'elle reste à l'intérieur de la corde. Évitez que la pointe de l'aiguille traverse la corde de part en part afin de réduire au minimum le risque d'injecter XIAFLEX ailleurs que dans la corde (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Une fois l'aiguille en place, si vous craignez de l'avoir insérée dans le tendon fléchisseur, imprimez un léger mouvement passif à l'articulation interphalangienne distale (IPD). Si vous soupçonnez que l'aiguille se trouve dans un tendon ou si le patient constate une paresthésie, retirez l'aiguille et replacez-la dans la corde.
4. d) Si l'aiguille est au bon endroit, vous sentirez une certaine résistance pendant la procédure d'injection. Après vous être assuré(e) que l'aiguille est bien en place dans la corde, injectez environ un tiers de la dose.
5. e) Ensuite, retirez la pointe de l'aiguille de la corde et repositionnez-la un peu plus en aval du point d'injection initial dans la corde (soit à environ 2 ou 3 mm de celui-ci), puis injectez un autre tiers de la dose.
6. f) Encore une fois, retirez la pointe de l'aiguille de la corde et repositionnez-la une troisième fois en amont du point d'injection initial (à environ 2 ou 3 mm de celui-ci), puis injectez le reste de la dose dans la corde.
7. g) Enveloppez la main traitée du patient dans un pansement de gaze épais et souple.
8. h) Demandez au patient d'éviter de bouger le doigt traité et de garder la main ayant reçu l'injection surélevée jusqu'au coucher.
9. i) Demandez au patient de ne pas tenter de rompre la ou les cordes traitées en les manipulant et de revenir au cabinet dans les 24 à 72 heures suivant chaque injection pour un suivi et une ou plusieurs procédures d'extension du doigt, au besoin.
10. j)

    Jetez la portion inutilisée de la solution reconstituée et du diluant stérile après l'injection.

    Ne conservez, ne regroupez ou n'utilisez aucune fiole contenant de la solution reconstituée ou du diluant stérile non utilisés.

Procédure d'extension du doigt pour la contracture de Dupuytren

1. a) Durant la visite de suivi environ 24 à 72 heures après l'injection, si une contracture persiste, réalisez une procédure passive d'extension du doigt (décrite ci-dessous) sur chaque articulation traitée pour faciliter la rupture de la ou des cordes. Si deux articulations d'un même doigt ont été traitées, réalisez une procédure d'extension du doigt sur l'articulation MP touchée d'abord et sur l'articulation IPP touchée ensuite.
2. b) Un anesthésique local peut être utilisé. Évitez d'exercer une pression directe sur le point d'injection, car il risque d'être sensible. La prudence est de mise pendant la libération de la ou des contractures, une déchirure de la peau pouvant se produire chez certains patients. Si une déchirure survient, recouvrez la zone de gaze et appliquez une légère pression jusqu'à ce que le saignement cesse. La plaie doit être traitée selon les normes de soins applicables et recouverte du type de pansement utilisé habituellement.
3. c) Tandis que le poignet du patient est en position fléchie, appliquez une tension d'étirement modérée sur la ou les cordes ayant reçu l'injection en étendant le doigt pendant environ 10 à 20 secondes. Dans le cas d'une corde touchant l'articulation IPP, réalisez la procédure d'extension du doigt lorsque l'articulation MP est en position fléchie.
4. d) Si la première procédure d'extension du doigt ne permet pas de rompre la corde, la procédure peut être réalisée une deuxième et une troisième fois à un intervalle de 5 à 10 minutes. Cependant, il n'est pas recommandé de faire plus de trois tentatives par articulation touchée pour rompre une corde.
5. e) Si la corde n'a pas été rompue après trois tentatives d'extension, fixez une visite de suivi environ 4 semaines après l'injection. Si la contracture de la corde persiste à la visite subséquente, une injection supplémentaire de XIAFLEX peut être pratiquée suivie de procédures d'extension du doigt.
6. f) Après la ou les procédures d'extension du doigt, mettez en place une attelle et demandez au patient de la porter pour dormir pendant un maximum de quatre mois pour garder le doigt en extension. Demandez également au patient de faire des exercices d'extension et de flexion du doigt plusieurs fois par jour pendant plusieurs mois.

Maladie de La Peyronie

Considérations posologiques pour la maladie de La Peyronie

XIAFLEX doit être administré par un professionnel de la santé ayant reçu une formation appropriée pour l’administration adéquate du médicament et ayant de l'expérience dans le diagnostic et le traitement de maladies urologiques chez l’homme.

Les patients présentant une courbure du pénis > 90° ou des plaques de La Peyronie ventrales n'étaient pas inclus dans les études cliniques. Le traitement pour ces groupes de patients n’est donc pas recommandé.

Des renseignements complémentaires sur la posologie et l'administration de XIAFLEX sont fournis dans le guide de formation sur l'administration de XIAFLEX et dans la vidéo de formation sur XIAFLEX que l'on peut se procurer à l'adresse www.xiaflex.ca ou en communiquant avec le distributeur, Laboratoires Paladin, au numéro 1-888-867-7426.

Posologie recommandée et ajustement posologique pour la maladie de La Peyronie XIAFLEX, disponible sous forme de poudre lyophilisée dans une fiole à dose unique, doit être reconstitué à l'aide du diluant stérile fourni avant d'être administré. La dose recommandée de XIAFLEX est de 0,58 mg par injection administrée dans une plaque de La Peyronie. Si plus d'une plaque est présente, injectez dans la plaque causant la difformité de courbure.

La période de traitement se compose d'un maximum de 4 cycles de traitement. Chaque cycle de traitement est composé de deux procédures d'injection de XIAFLEX et d’une procédure de modélisation du pénis. La deuxième injection de XIAFLEX doit être effectuée 1 à 3 jours après la première. La procédure de modélisation de pénis doit être effectuée 1 à 3 jours après la deuxième injection du cycle de traitement. L'intervalle entre les cycles de traitement est d'environ six semaines. Par conséquent, la période de traitement se compose d'un maximum de 8 procédures d'injection et de 4 procédures de modélisation.

Si la difformité de la courbure est inférieure à 15 degrés après le premier, deuxième ou troisième cycle de traitement, ou si le professionnel de la santé détermine qu'un traitement supplémentaire n'est pas cliniquement indiqué, alors les cycles de traitement ultérieurs ne doivent pas être administrés.

L’innocuité de plus d'une période de traitement avec XIAFLEX n'est pas connue.

Administration pour la maladie de La Peyronie

La Table 7 présente un aperçu des volumes de diluant stérile nécessaires à la reconstitution et de solution de XIAFLEX reconstituée à administrer en injection intralésionnelle.

Table 7 : Volumes nécessaires pour la reconstitution et l'administration pour la maladie de La Peyronie

¹ Solution de XIAFLEX reconstituée à administrer en injection intralésionnelle contient 0,58 mg de XIAFLEX.

Remarque : L'entière solution de XIAFLEX reconstituée contient 0,9 mg de XIAFLEX. La solution de XIAFLEX reconstituée qui reste dans la fiole après l'injection doit être jetée.

Reconstitution de la poudre lyophilisée pour la maladie de La Peyronie

1. a)

   Avant utilisation, retirez du réfrigérateur la fiole contenant la poudre lyophilisée de

   XIAFLEX ainsi que la fiole contenant le diluant stérile nécessaire à la reconstitution et laissez les deux fioles à température ambiante pendant un minimum de 15 minutes et un maximum de 60 minutes. Inspectez visuellement la fiole contenant XIAFLEX. La couche de poudre lyophilisée doit être intacte et de couleur blanche.

2. b) Après avoir retiré la capsule amovible de chaque fiole et en utilisant une technique aseptique, essuyez à l'aide d'un tampon d'alcool stérile (aucun autre antiseptique ne doit être utilisé) le bouchon de caoutchouc et la surface avoisinante de la fiole contenant XIAFLEX et la fiole contenant le diluant stérile servant à la reconstitution.
3. c) Utilisez uniquement le diluant stérile fourni pour la reconstitution. Ce diluant stérile contient du calcium nécessaire à l'activité enzymatique de XIAFLEX.
4. d) À l'aide d'une seringue stérile de 1 mL à graduations de 0,01 mL munie d'une aiguille d'un demi-pouce de calibre 26 ou 27 (non fournie), aspirez un volume de 0,39 mL du diluant stérile fourni.
5. e) Injectez lentement le diluant stérile contre la paroi de la fiole contenant la poudre lyophilisée de XIAFLEX. Ne retournez pas la fiole et n'agitez pas la solution. Faites tournoyer lentement la solution pour vous assurer que la poudre lyophilisée se dilue entièrement.
6. f) Comme elle ne contient aucun agent de conservation, la solution de XIAFLEX reconstituée doit être utilisée immédiatement. La solution de XIAFLEX reconstituée peut être conservée à température ambiante (entre 20 et 25 °C) pendant un maximum d'une heure ou réfrigérée à une température de 2 à 8 °C pendant un maximum de trois heures avant d'être administrée. Si la solution de XIAFLEX reconstituée est réfrigérée, laissez-la revenir à la température ambiante pendant environ 15 minutes avant de l'utiliser.
7. g) Jetez la seringue et l'aiguille utilisées pour la reconstitution ainsi que la fiole de diluant stérile.

Identification de la zone à traiter pour la maladie de La Peyronie

1. a)

   Avant chaque cycle de traitement, identifier la zone à traiter comme suit :

   • Induire une érection du pénis. Une seule injection intracaverneuse de 10 ou 20 microgrammes d'alprostadil peut être utilisée à cette fin. Appliquez un antiseptique au point d'injection et laissez sécher la peau avant l'injection intracaverneuse.
   • Localisez la plaque au point de concavité maximale (ou point focal) dans la courbure du pénis.
   • Marquez le point avec un marqueur chirurgical. Ceci indique la zone à cibler dans la plaque pour le dépôt de XIAFLEX.

Préparation avant l’injection pour la maladie de La Peyronie

1. a) La solution de XIAFLEX reconstituée doit être limpide. Inspectez visuellement la solution pour déceler la présence de particules ou une coloration anormale avant l'administration. Si la solution reconstituée contient des particules, est trouble ou présente une couleur anormale, ne l'injectez pas.
2. b) Appliquez un antiseptique au point d'injection et laissez sécher la peau.
3. c) Administrez un anesthésique local, si nécessaire.

Procédure d'injection pour la maladie de La Peyronie

À l'aide d'une nouvelle seringue stérile à graduations de 0,01 mL permettant une injection sans volume mort, munie d'une aiguille permanente d'un demi-pouce de calibre 26 ou 27 (non fournie), aspirez un volume de 0,25 mL de solution reconstituée (contenant 0,58 mg de XIAFLEX).

1. a) Le pénis doit être à l’état flasque avant que XIAFLEX soit injecté. Placez l'extrémité de l'aiguille sur le côté de la plaque ciblée dans l'alignement du point de concavité maximale. Orientez l'aiguille afin qu'elle pénètre le bord de la plaque et faites avancer l'aiguille dans la plaque elle-même par le côté. Ne faites pas avancer l'aiguille en dessous de la plaque ou perpendiculairement vers le corps caverneux.
2. b) Insérez et faites progresser l'aiguille transversalement à travers la largeur de la plaque, vers le côté opposé de la plaque sans passer complètement à travers. La position adéquate de l'aiguille est testée et confirmée par la résistance notée lors de la légère dépression du piston de la seringue.
3. c) Avec l'extrémité de l'aiguille placée dans la plaque, amorcez l'injection et maintenez une pression constante pour injecter lentement XIAFLEX dans la plaque. Retirez l'aiguille lentement afin de déposer la dose complète tout au long du tracé de l'aiguille dans la plaque. Pour les plaques qui n’ont que quelques millimètres de largeur, la distance de retrait de la seringue peut être très minime. Le but est de toujours déposer la dose complète entièrement à l'intérieur de la plaque.
4. d)

   Après le retrait complet de l'aiguille, appliquez une légère pression au site d'injection.

   Appliquez un pansement si nécessaire.

5. e) Jetez la portion inutilisée de la solution reconstituée et du diluant stérile après chaque injection. Ne conservez, ne regroupez ou n'utilisez aucune fiole contenant de la solution reconstituée ou du diluant stérile non utilisés.
6. f)

   La deuxième injection de chaque cycle de traitement devrait être effectuée à environ 2 à

   3 mm du premier site d’injection.

Procédure de modélisation pour la maladie de La Peyronie

La modélisation du pénis aide à soulager la difformité de la courbure et à redresser le pénis. Lors d'une visite de suivi 1 à 3 jours après la deuxième injection de chaque cycle de traitement, effectuez une procédure de modélisation du pénis (comme décrit ci-dessous) sur le pénis flasque afin d'étirer et d’allonger la plaque traitée.

• Administrez un anesthésique local, si nécessaire.

• En portant des gants, saisissez la plaque ou la partie indurée du pénis flasque à environ

  1 cm proximal et distal du site d'injection. Éviter une pression directe sur le site d'injection.

• En utilisant la plaque cible comme un point d'appui, utilisez les deux mains pour appliquer une pression constante et continue pour allonger et étirer la plaque. L'objectif est de créer une flexion opposée à la courbure du pénis du patient, avec des étirements jusqu'au point de résistance modérée. Maintenez la pression pendant 30 secondes puis relâchez.
• Après une période de repos de 30 secondes, répétez la technique de modélisation du pénis pour un total de 3 tentatives de modélisation d’une durée de 30 secondes chacune.

À chaque cycle de traitement, au moment de la visite de suivi pour la procédure de modélisation du pénis, les patients doivent être instruits d’effectuer eux-mêmes des séances de modélisation de leur pénis à la maison chaque jour pour les 6 semaines suivantes, comme suit :

• Lors d'érections spontanées, tenter doucement de redresser le pénis sans produire de douleur et tenir le pénis dans une position redressée pendant 30 secondes.
• Le pénis flasque doit être doucement étiré trois fois par jour. Une pression douce et lente doit être exercée, sans produire de douleur.

Le «guide du patient à domicile» devrait être fourni à chaque patient.

SURDOSAGE

On ignore les effets d'une surdose de XIAFLEX. Il est possible que plusieurs doses simultanées ou excessives de XIAFLEX puissent causer des effets locaux plus graves, notamment des réactions indésirables graves dans les zones injectées (p. ex. des ruptures de tendons ou ruptures corporelles dépendantes du site d'injection), que les doses recommandées. Dans ces circonstances, le recours à des soins de soutien et le traitement des symptômes sont recommandés.

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Ce résumé pharmacologie discute à la fois de la contracture de Dupuytren et la maladie de La Peyronie étant donné que le mécanisme d'action, la digestion du collagène et des réponses systémiques sont similaires pour les deux indications.

Mode d'action

Les collagénases sont des protéinases qui, dans des conditions physiologiques, reconnaissent le collagène, s'y fixent et hydrolysent les liaisons peptidiques du collagène dans sa conformation native en triple hélice, ce qui entraîne la lyse des dépôts de collagène.

L'injection de XIAFLEX dans une corde de Dupuytren, laquelle est composée principalement de collagène, peut provoquer une rupture enzymatique de la corde.

Les signes et symptômes de la maladie de La Peyronie sont causés par une plaque de collagène. L'injection de XIAFLEX dans une plaque de La Peyronie, laquelle est composée principalement de collagène, peut provoquer une rupture enzymatique de la plaque. Suite à cette rupture de la plaque, la difformité de la courbure du pénis et le désagrément causé au patient par la maladie de La Peyronie peuvent être réduits.

Les résultats d'études in vitro indiquent que les collagénases (AUX-I et AUX-II) travaillent de façon synergique pour hydrolyser le collagène. Cependant, il n'existe aucune donnée clinique sur la façon dont chacune des collagénases (AUX-I et AUX-II) contribue à l'efficacité de XIAFLEX dans le traitement de la contracture de Dupuytren ou de la maladie de La Peyronie.

Les résultats d'études in vitro, incluant ceux des tissus d’explant issus de plaques de La Peyronie, suggèrent que XIAFLEX perturbe le collagène prédominant trouvé dans les plaques (types I et III). Aux doses plus élevées et temps d'incubation plus longs, le collagène de Type IV non fibrillaire était affecté, causant la lyse du collagène dans les petites veines, mais ne causant aucun dommage structurel aux artères, aux nerfs ou aux grosses veines qui contiennent du collagène de Type IV dans des études in vitro ou in vivo.

Il a été démontré que les fragments de collagène produits par l'action de la collagénase clostridienne entraînent une augmentation de la perméabilité vasculaire, des réponses inflammatoires et des modifications régénératrices. Cependant, on ignore les effets de la formation des fragments de collagène à partir de la plaque de collagène.

Pharmacodynamique

Aucune étude pharmacodynamique n'a été menée.

Pharmacocinétique

Absorption et distribution :

• Dans le traitement de la contracture de Dupuytren : Après l'administration d'une dose unique de 0,58 mg de XIAFLEX dans une corde de Dupuytren chez 20 patients ou de deux injections concurrentes de 0,58 mg de XIAFLEX dans des cordes de Dupuytren d'une même main au cours d'une même séance chez 12 patients, aucun niveau quantifiable de XIAFLEX (AUX-I ou AUX-II) n'a été décelé dans le plasma jusqu'à 30 jours après l'injection.
• Dans le traitement de la maladie de La Peyronie : À la suite de chacune des deux administrations par voie intralésionnelle, séparées de 24 heures, de 0,58 mg de XIAFLEX dans la plaque du pénis chez 19 sujets atteints de la maladie de La Peyronie, les taux plasmatiques d’AUX-I et d’AUX-II chez les sujets ayant des niveaux quantifiables étaient minimes et de courte durée (79 % et 40 % pour AUX-I et AUX-II respectivement). Les concentrations plasmatiques maximales d’AUX-I et d’AUX-II étaient <29 ng/mL et <71 ng/mL respectivement, et étaient observées approximativement 10 minutes après l'injection. Tous les niveaux plasmatiques étaient inférieurs aux limites de quantification dans les 30 minutes suivant l'administration. Il n'y avait aucun signe d'accumulation après deux injections séquentielles de XIAFLEX effectuées à 24 heures d’intervalle. Aucun sujet n'avait des niveaux plasmatiques quantifiables 15 minutes après la modélisation de la plaque au jour 3 (c.-à-d., 24 heures après l'injection 2 au jour 2).

Métabolisme et Excrétion : Étant donné que XIAFLEX n'est pas un substrat pour le cytochrome P450 ni pour d'autres voies enzymatiques métabolisant des produits médicamenteux et puisqu’aucune formation de métabolite actif n'est prévue, aucune étude portant sur le métabolisme n'a été réalisée. Étant donné qu'il n'y a pas d'exposition systémique quantifiable après une injection unique de XIAFLEX pour le traitement de la contracture de Dupuytren et seulement une exposition systémique minime et de courte durée chez les patients ayant la maladie de La Peyronie, aucune étude formelle sur l'excrétion n'a été réalisée.

Populations particulières et états pathologiques

Gériatrie : Il n'y a aucun facteur particulier à considérer.

Insuffisance hépatique : En raison de l'absence d'exposition systémique quantifiable chez les patients présentant la contracture de Dupuytren et puisqu’il y a une exposition systémique minime et de courte durée chez les patients présentant la maladie de La Peyronie, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Insuffisance rénale : En raison de l'absence d'exposition systémique quantifiable chez les patients présentant la contracture de Dupuytren et puisqu’il y a une exposition systémique minime et de courte durée chez les patients présentant la maladie de La Peyronie, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Pédiatrie : L'innocuité et l'efficacité de XIAFLEX chez l'enfant n'ont pas été établies.

Sexe : Il n'y a aucun facteur particulier à considérer.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Avant la reconstitution, les fioles de XIAFLEX (collagénase de Clostridium histolyticum) et de diluant stérile doivent être conservées au réfrigérateur à une température comprise entre 2 et 8 °C (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Ne pas congeler.

Comme elle ne contient aucun agent de conservation, la solution de XIAFLEX reconstituée doit être utilisée immédiatement. La solution de XIAFLEX reconstituée peut être conservée à température ambiante (entre 20 et 25 °C) pendant un maximum d'une heure ou réfrigérée à une température de 2 à 8 °C pendant un maximum de trois heures avant d'être administrée.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Toutes les fioles, y compris celles qui sont périmées, doivent être jetées avec les mêmes précautions que tous les déchets médicaux.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

XIAFLEX (collagénase de Clostridium histolyticum) est fourni dans une fiole de verre à usage unique contenant 0,9 mg de collagénase de Clostridium histolyticum sous forme de poudre lyophilisée stérile devant être reconstituée. La fiole contient également 18,5 mg de sucrose et 1,1 mg de trométhamine ainsi que de l'acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH).

Le diluant stérile servant à la reconstitution, contenu dans l'emballage, est fourni dans une fiole de verre à usage unique contenant 3 mL de chlorure de calcium dihydraté à 0,3 mg/mL dans du chlorure de sodium à 0,9 %.

Partie II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : collagénase de Clostridium histolyticum

Formule moléculaire et

masse moléculaire :

La collagénase AUX-I a un poids moléculaire observé de 114 kilodaltons (kDa). La collagénase AUX-II a un poids moléculaire observé de 113 kDa.

Formule développée : La collagénase de Clostridium histolyticum est formée de deux collagénases microbiennes ayant un indice de masse définie, soit la collagénase AUX-I et la collagénase AUX-II qui sont isolées et purifiées à partir de la fermentation de bactéries Clostridium histolyticum. La collagénase AUX-I est une chaîne polypeptidique unique composée d'environ 1 000 acides aminés de séquence connue. Elle fait partie de la classe I des collagénases de Clostridium histolyticum. La collagénase AUX-II est une chaîne polypeptidique unique composée d'environ 1 000 acides aminés de séquence connue. Elle fait partie de la classe II des collagénases de Clostridium histolyticum.

Propriétés

physicochimiques :

La substance pharmaceutique appelée collagénase de Clostridium histolyticum est un mélange purifié de collagénases clostridiennes dérivées de la bactérie Clostridium histolyticum non recombinante. Les collagénases se lient au collagène et le dégradent. Le produit pharmaceutique est une poudre lyophilisée blanche. Les collagénases sont solubles dans une solution aqueuse. La réaction enzymatique qui permet la digestion du collagène nécessite du calcium et du zinc. Le concentré de la substance pharmaceutique appelée collagénase de Clostridium histolyticum a un coefficient d'extinction mesuré d'environ 1,50. Le pI observé de l'AUX-I est de 5,65 et celui de l'AUX-II, de 5,56.

Caractéristiques du produit

XIAFLEX est une poudre lyophilisée stérile (couche de poudre blanche).

ESSAIS CLINIQUES

Contracture de Dupuytren

L'efficacité de XIAFLEX (collagénase de Clostridium histolyticum) a été évaluée au cours de 4 études cliniques menées chez des patients présentant la contracture de Dupuytren; trois études ont évalué le traitement initial et une étude a évalué les patients présentant une récurrence.

L'efficacité de XIAFLEX dosé à 0,58 mg a été évaluée dans deux essais cliniques multicentriques, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlés par placebo, menés auprès de 374 patients adultes présentant une contracture de Dupuytren (études 1 [Hurst, et al., 2009] et 2 [Gilpin, et al., 2010]). Au moment de leur admission à l'étude, les patients devaient présenter : 1) une contracture en flexion de 20° à 100° dans une articulation métacarpo-phalangienne (MP) ou de 20° à 80° dans une articulation interphalangienne proximale (IPP) avec corde palpable touchante au moins un doigt (autre que le pouce) et 2) un résultat positif au « test de la table » défini comme l'incapacité de poser le(s) doigt(s) atteint(s) et la paume à plat sur une table. Les patients ne devaient avoir subi aucune intervention chirurgicale (p. ex., fasciectomie, fasciotomie) de l'articulation principale choisie dans les 90 jours précédant la première injection du médicament à l'étude et ils ne devaient avoir reçu aucun médicament anticoagulant (à l'exception d'une dose maximale de 150 mg d'acide acétylsalicylique par jour) dans les 7 jours précédant la première injection du médicament à l'étude.

Jusqu'à trois injections de 0,58 mg de XIAFLEX ou d'un placebo ont été pratiquées dans la corde touchant l'articulation principale choisie les jours 0, 30 et 60. Environ 24 heures après chaque injection du médicament à l'étude, au besoin, l'investigateur manipulait (étendait) le doigt traité pour essayer de faciliter la rupture de la corde (procédure d'extension du doigt). Après la manipulation, une attelle était mise en place; on demandait alors aux patients de porter une attelle pour dormir pendant une période allant jusqu'à quatre mois et de faire tous les jours une série d'exercices de flexion et d'extension du doigt. Chaque injection se faisait à intervalle d'environ 4 semaines.

Veuillez consulter la Table 8 pour connaître les caractéristiques de la maladie au début de l'étude chez les patients présentant une contracture de Dupuytren dans les études 1 et 2. Table 8 : Caractéristiques de la maladie au début de l'étude chez les patients présentant une contracture de Dupuytren

¹ L'intervention chirurgicale déjà subie pour traiter une contracture de Dupuytren était une fasciotomie ou une fasciectomie.

Dans les études 1 et 2, le paramètre principal d'évaluation était la proportion de patients ayant obtenu une diminution de la contracture de l'articulation principale (MP ou IPP) se rapprochant de 0 à 5° de la normale, 30 jours après la dernière injection pratiquée dans cette articulation le jour 30, 60 ou 90 (après un maximum de trois injections).

Sur le plan statistique, une proportion significativement plus élevée de patients traités avec XIAFLEX que de patients ayant reçu le placebo ont atteint le paramètre principal d'évaluation (voir la Table 9).

Table 9 : Pourcentage des patients qui ont présenté une diminution de la contracture de l'articulation principale se rapprochant de 0 à 5° de la normale après un maximum de trois injections dans les études 1 et 2^a

^a Les patients pouvaient avoir reçu jusqu'à trois injections du médicament à l'étude dans les cordes associées à la contracture des articulations principales les jours 0, 30 et 60. Les évaluations ont été faites 30 jours après la dernière injection (pratiquée le jour 30, 60 ou 90).

^b Chez les patients traités avec XIAFLEX, le nombre moyen (± ET) d'injections pratiquées dans la corde associée à la contracture était de 1,7 (± 0,8) dans la période contrôlée de 90 jours de chaque essai. ^c Les articulations MP sont les articulations métacarpo-phalangiennes.

^d Les articulations IPP sont les articulations interphalangiennes proximales

^e Intervalle de confiance à 95 %

La proportion des patients ayant présenté une diminution de la contracture de l'articulation principale se rapprochant de 0 à 5° de la normale après la première injection était de 39 % et 1 % dans l'étude 1 et de 27 % et 5 % dans l'étude 2, chez les patients traités avec XIAFLEX et chez les patients recevant le placebo, respectivement.

Comparativement aux patients recevant le placebo, les patients traités avec XIAFLEX ont présenté une plus grande augmentation de l'amplitude de mouvement des articulations MP et IPP par rapport au début de l'étude (voir la Table 10).

Table 10 : Augmentation moyenne en degrés de l'amplitude de mouvement par rapport au début de l'étude après un maximum de trois injections dans les études 1 et 2^a

^a Les patients pouvaient avoir reçu jusqu'à trois injections du médicament à l'étude dans les cordes associées à la contracture des articulations principales les jours 0, 30 et 60. Les évaluations ont été faites 30 jours après la dernière injection (pratiquée le jour 30, 60 ou 90). Les valeurs en degrés de l'amplitude de mouvement au début et à la fin de l'étude sont exprimées sous forme de moyenne (ÉT).

^b MP = métacarpo-phalangiennes

^c IPP = interphalangiennes proximales

L'amplitude de mouvement est le degré de flexion complète moins le degré d'extension fixe. Chez certains patients, les valeurs relatives à l'amplitude de mouvement n'ont pas été mesurées aux deux moments prévus.

Dans l'étude 3, le paramètre principal d'évaluation était l'évaluation de la contracture en flexion fixe dans le sous-groupe de pair d'articulations traitées. Un résumé de l'atténuation entre le début de l'étude et le jour 31 de la contracture en flexion fixe après une seule injection par articulation touchée, par sous-groupe de pair d'articulations traitées est présenté dans la Table 11.

Table 11 : Atténuation en pourcentage et atténuation entre le début de l'étude et le jour 31 de la contracture en flexion fixe totale après l'administration de deux injections de 0,58 mg de XIAFLEX (une injection par articulation) dans la même main au cours d'une même séance, par sous-groupe de pair d'articulations traitées – population mITT^a de l’étude 3

IC = intervalle de confiance; ÉT = écart type.

Remarque : Chez le patient 5610-5211, les articulations MP de l'annulaire et du majeur ont été traitées; dans les deux cas, la contracture en flexion fixe au début de l'étude était 10°. On a noté dans le rapport de surveillance clinique qu'un sous-investigateur avait traité d'autres articulations que celles que l'investigateur principal avait prévu traiter au moment de la sélection.

^a mITT = intention de traiter modifiée

Figure 1 : Degré moyen de contracture en flexion fixe totale au début de l'étude et 30 jours après l'administration de deux injections de 0,58 mg de XIAFLEX (une injection par articulation) dans la même main au cours d'une même séance selon le moment de la réalisation de la procédure d'extension du doigt –population mITT^a de l’étude 3

^a mITT = intention de traiter modifiée

Une réussite clinique (une diminution de la contracture à 5° ou moins) dans les 30 jours suivant les deux injections de XIAFLEX (une par articulation) dans la même main au cours d'une même séance a été obtenue pour la majorité des articulations MP (64,6 %), comparativement aux articulations IPP (28,6 %) après une seule injection par articulation touchée. Le délai entre la procédure d'extension du doigt et l'injection n'a eu aucune incidence sur le taux de réussite clinique obtenue pour les articulations MP et pour les articulations IPP.

Une étude de suivi à long terme sans traitement allant de l'année 2 à l'année 5 a été menée pour évaluer la récurrence des contractures chez des patients ayant reçu jusqu'à 8 injections uniques de 0,58 mg de XIAFLEX dans une précédente étude de phase III ouverte ou au cours d’une étude à double insu suivie d'une période de prolongation ouverte. La récurrence était évaluée dans les articulations traitées avec succès (c.-à-d. que les patients présentaient une diminution de la contracture à 5° ou moins au moment de l'évaluation au jour 30 après la dernière injection de XIAFLEX lors d’une précédente étude) et elle était définie comme une augmentation de la contracture articulaire d'au moins 20° en présence d'une corde palpable ou l’articulation avait subi une intervention médicale ou chirurgicale pratiquée principalement pour y corriger l’apparition ou l’aggravation d’une contracture de Dupuytren. Les taux de récurrence cumulatifs durant la période de suivi aux années 1, 2, 3, 4 et 5 étaient respectivement de 3 %, 19,6 %, 35,2 %, 42,4 % et 46,7 %; sur cinq ans, ce taux était de : 48,8 %.

On a fait une autre analyse en utilisant une augmentation de la contracture à 30° comme définition de la récurrence. Au jour 1 825 après un traitement réussi, une récurrence correspondant à cette définition a été observée dans 198 des 623 articulations traitées avec succès dans une étude précédente et évaluées pour le rapport de l'année 5. Les taux de récurrence nominaux cumulatifs aux années 1, 2, 3, 4 et 5 étaient respectivement de 2,1 %, 12,4 %, 21,7 %, 27,6 % et 31,8 %.

Nouvelle administration dans les cas de contractures de Dupuytren récurrentes

L'étude 4 a été menée auprès de 52 patients chez qui une contracture de Dupuytren avait été traitée avec XIAFLEX avec succès dans l'une des études de phase III, qui avaient signalé une contracture récurrente pendant l'étude de suivi de cinq ans et chez qui la contracture a ensuite été traitée de nouveau avec XIAFLEX dans l'étude 4. Les participants à l'étude étaient principalement des hommes (96 %), tous de race blanche, et leur âge moyen était de 66 ans. Un participant a été retiré de la population sur laquelle a porté l'analyse de l'efficacité parce que l'investigateur a traité une articulation autre que celle présentant la contracture récurrente. Globalement, 31 articulations MP et 20 articulations IPP ont été traitées (deux participants ayant chacun une articulation MP atteinte et une articulation IPP atteinte ont présenté une rupture spontanée de la corde et n'ont pas eu à subir de manipulation du doigt). Avant que les patients soient admis à l'étude 4, une récurrence de la contracture avait eu tendance à survenir dans ces articulations dans les deux années suivant la réussite du traitement (médiane de 736 jours) et à être présente pendant environ 2,5 ans (médiane de 840 jours). La plupart des articulations (63 %) ont reçu une seule injection de XIAFLEX au cours de l'étude de phase III (Table 12).

Table 12 : Efficacité selon que les patients ont eu ou non recours à l'anesthésie au cours de l'étude 4 portant sur la contracture de Dupuytren

*Comprend un participant qui a reçu deux injections et qui a eu recours à l'anesthésie après la deuxième injection, mais pas après la première.

** Comprend un participant qui a reçu deux injections et qui n'a pas eu recours à l'anesthésie après la deuxième injection, mais qui y a eu recours après la première, ainsi qu'un participant qui a reçu trois injections et qui n'a pas eu recours à l'anesthésie après la troisième injection, mais qui y a eu recours après les deux premières.

MP = articulation métacarpo-phalangienne; N = nombre; IPP = articulation interphalangienne proximale.

L'efficacité clinique dans l'étude 4 était similaire à celle signalée dans les études 1 et 2. Dans l'étude 4, une réussite clinique a été obtenue pour 64,5 % des articulations MP présentant une contracture récurrente et 45,0 % des articulations IPP présentant une contracture récurrente après une nouvelle administration du traitement à raison d'un maximum de trois injections de XIAFLEX.

Veuillez-vous référer à la section EFFETS INDÉSIRABLE, Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques.

Maladie de La Peyronie

L'efficacité de XIAFLEX a été évaluée au cours de deux essais à répartition aléatoire, à double insu et contrôlés par placebo, étude 5 (AUX-CC-803) et étude 6 (AUX-CC-804), chez les mâles adultes présentant la maladie de La Peyronie. La population de l'étude à double insu était composée de 832 patients mâles, dont 551 ont reçu XIAFLEX et 281 un placebo. Au moment de leur admission à l'étude, les patients devaient présenter une difformité de la courbure du pénis d’au moins 30 degrés dans la phase stable de la maladie de La Peyronie. Les patients étaient exclus s'ils avaient une difformité de la courbure ventrale, une difformité en forme de sablier isolée ou une plaque calcifiée qui auraient pu interférer avec la technique d'injection. Au début du traitement, la douleur au pénis n'était pas présente ou était modérée pour la plupart des patients (98 %). Les caractéristiques de la maladie au début du traitement sont présentes dans la Table 13.

Le traitement avec XIAFLEX a amélioré considérablement la difformité de la courbure du pénis chez les patients souffrant de la maladie de La Peyronie comparativement au placebo. XIAFLEX a réduit considérablement le désagrément associé à la maladie de La Peyronie qui est rapporté par les patients comparativement au placebo. L’effet du traitement pour ces deux paramètres n’a pas été affecté par le dégrée de la difformité de courbure.

Table 13 : Caractéristiques de la maladie au début du traitement des patients atteints de la maladie de La Peyronie

Table 14 : Le pourcentage moyen de changement de la difformité de la courbure du pénis et le changement moyen du désagrément basé sur le PDQ entre le début du traitement et la semaine 52 pour les études 5 et 6

^a Le changement moyen, en pourcentage, de la difformité de la courbure du pénis, la différence entre les traitements et la valeur p étaient fondés sur un modèle mixte à mesures répétées pour la population intention-de-traiter (ITT). Le modèle mixte de régression linéaire multiple inclut des variables de classe – état tabagique initial, consommation d’alcool initiale, sévérité de raccourcissement pénien, sévérité de la douleur lors d’une érection, calcification de la plaque et détresse liée à la maladie – et les covariables suivantes : durée de la maladie, l’âge, nombre de cycle de traitement reçu et la courbure pénienne initiale, à l’exception du groupe de traitement, de la visite (répétition du temps) et leur interactions.

^b Le changement moyen du désagrément dans la maladie de La Peyronie, la différence entre les traitements, et la valeur p étaient fondés sur un modèle mixte à mesures répétées pour la population intention-de-traiter (ITT). Le modèle mixte de régression linéaire multiple inclut des variables de classe – état tabagique initial, consommation d’alcool initiale, sévérité de raccourcissement pénien, sévérité de la douleur lors d’une érection, calcification de la plaque et détresse liée à la maladie – et les covariables suivantes : durée de la maladie, l’âge, nombre de cycle de traitement reçu et le niveau de désagrément initial, à l’exception du groupe de traitement, de la visite (répétition du temps) et leur interactions.

XIAFLEX n'était pas associée à la réduction de la longueur du pénis dans les essais cliniques dans le traitement de la maladie de La Peyronie.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Ce résumé de la pharmacologie présente à la fois la contracture de Dupuytren et la maladie de La Peyronie puisque le mécanisme d'action, la digestion du collagène et des réponses systémiques sont similaires pour les deux indications.

Mécanisme d'action

Les collagénases sont des protéinases qui, dans des conditions physiologiques, reconnaissent le collagène, s'y fixent et hydrolysent les liaisons peptidiques du collagène dans sa conformation native en triple hélice, ce qui entraîne la lyse des dépôts de collagène.

L'injection de XIAFLEX (collagénase de Clostridium histolyticum) dans une corde de Dupuytren ou dans une plaque de La Peyronie, laquelle est composée principalement de collagène, peut provoquer une rupture enzymatique de la corde/plaque.

Les résultats d'études in vitro indiquent que les collagénases (AUX-I et AUX-II) travaillent de façon synergique pour hydrolyser le collagène. Cependant, il n'existe aucune donnée clinique sur la façon dont chacune des collagénases (AUX-I et AUX-II) contribue à l'efficacité de XIAFLEX dans le traitement de la contracture de Dupuytren.

Les résultats d'études in vitro, incluant ceux des tissus d’explant issus de plaques de La Peyronie, suggèrent que XIAFLEX perturbe le collagène prédominant trouvé dans les plaques (types I et III). Aux doses plus élevées et temps d'incubation plus long, le collagène de Type IV non fibrillaire a été affecté, causant la lyse du collagène dans les petites veines, mais ne causant aucun dommage structurel aux artères, aux nerfs ou aux grosses veines qui contiennent du collagène de Type IV dans des études in vitro ou in vivo.

Pharmacodynamique

Les renseignements sur l'activité pharmacodynamique primaire de la collagénase de Clostridium histolyticum proviennent principalement d'articles évalués par les pairs décrivant la structure, l'activité, les exigences relatives aux cofacteurs et la spécificité des substrats de la collagénase clostridienne purifiée. Le collagène (particulièrement les types I et III) est la cible la plus pertinente dans la maladie de Dupuytren, puisqu'il est la principale composante des cordes au stade avancé de la maladie.

Comme il n'existe aucun modèle animal approprié, l'efficacité de la collagénase clostridienne purifiée ou de la collagénase de Clostridium histolyticum dans le traitement des états morbides fibreux a été évaluée dans des cultures d'explants de tissus pathologiques (corde de Dupuytren ou plaque de La Peyronie) et/ou de tissus humains sains (pour établir une comparaison). La vitesse de digestion du collagène était plus rapide au moment des premières évaluations (quatre premières heures d'incubation des plaques de La Peyronie ou de l'albuginée), et aucune différence n'a été observée entre les différents tissus en ce qui concerne la vitesse digestion. Aucune lésion des tissus non collagéniques (fibres élastiques, artères, artérioles, fibres nerveuses et fibroblastes) n'a été décelée après leur exposition à la collagénase de Clostridium histolyticum, mise à part une rupture des petites veinules et du périnèvre est apparue dans les tissus ayant reçu l'injection. La digestion du collagène occasionnée par l'injection de collagénase de Clostridium histolyticum dans les cordes de Dupuytren a augmenté l'élasticité du tissu restant (diminution de 93 % du module d'élasticité en traction moyen 24 heures après l'injection de 3 600 U) et a diminué la force nécessaire pour entraîner la rupture du tissu à un niveau physiologiquement réalisable (environ 2,7 à 4,1 mégapascals, soit la force d'extension normale estimée pour le doigt humain, dans les cordes traitées par au moins 300 U).

L'évaluation de l'activité pharmacologique primaire pertinente de la collagénase de Clostridium histolyticum a été effectuée dans les tissus d'explant de plaques de patients atteints de la maladie de la Peyronie. La viabilité cellulaire a indiqué que l'exposition à la collagénase de Clostridium histolyticum était bien tolérée. Le schéma temporel de l'activité collagénolytique de la collagénase de Clostridium histolyticum sur le tissu de la plaque de La Peyronie et les explants de la corde de Dupuytren était similaire, avec une dégradation rapide survenant dans les 4 premières heures suivies d'un ralentissement de la vitesse de dégradation de 4 à 12 heures. La dose maximale efficace était de 1 500 U (0,087 mg); une dose de 750 U a produit 78 % de l'activité maximale.

Conformément aux résultats d'analyse de la digestion du collagène, la digestion du collagène détectée de manière histologique était presque complète après 12 heures dans les explants de plaques de La Peyronie et de tissus de la corde de Dupuytren. La lyse du collagène par la collagénase de Clostridium histolyticum est sélective pour le collagène des types I et III. Le collagène de type IV, qui est associé aux vaisseaux sanguins/membranes basales capillaires, muscle lisse et au périnèvre/épinèvre de nerfs, n'est pas affecté, sauf à des doses plus élevées de collagénase de Clostridium histolyticum (3000 U/0,17mg) et à des temps d'incubation plus longs. La collagénase de Clostridium histolyticum était sans effet observable sur l'histomorphologie de vaisseaux sanguins, sur les nerfs et les fibroblastes à toutes les doses et temps d'incubation évalués.

Pharmacocinétique

L'administration de collagénase de Clostridium histolyticum par injection locale (dose unique ou doses répétées) à des rats, des cobayes, des chiens, des lapins ou des porcs miniatures n'induit aucune toxicité systémique ou exposition systémique importante aux composantes de la collagénase de Clostridium histolyticum, peu importe le point d'injection ou la dose. L'absence d'exposition systémique après l'administration de collagénase de Clostridium histolyticum à la dose clinique chez des patients présentant une contracture de Dupuytren a aussi été confirmée dans les essais cliniques. Après l'administration d'une dose unique de 0,58 mg de XIAFLEX dans une corde de Dupuytren chez 20 patients, aucun taux quantifiable de XIAFLEX (AUX-I ou AUX-II) n'a été décelé dans le plasma jusqu'à 30 jours après l'injection.

À la suite de chacune des deux administrations par voie intralésionnelle de 0,58 mg de XIAFLEX, à 24 heures d’intervalle, dans la plaque du pénis de 19 sujets ayant la maladie de La Peyronie, les taux plasmatiques d’AUX-I et d’AUX-II chez les sujets ayant des niveaux quantifiables étaient minimes et de courte durée (79 % et 40 % pour AUX-I et AUX-II, respectivement). Les concentrations plasmatiques maximales d’AUX-I et d’AUX-II étaient de < 29 ng/mL et < 71 ng/mL, respectivement, et ont été observées environ 10 minutes après l'injection. Tous les niveaux plasmatiques étaient inférieurs aux limites de quantification dans les 30 minutes suivant l'administration. Il n'y avait aucun signe d'accumulation après deux injections séquentielles de XIAFLEX administrées à des intervalles de 24 heures. Aucun patient n'avait des niveaux plasmatiques quantifiables 15 minutes après la modélisation de la plaque au jour 3 (c.-à-d., 24 heures après l'injection 2 au jour 2).

Les cinétiques plasmatiques après une administration locale ou intraveineuse de collagénase de Clostridium histolyticum sont compatibles avec l'inactivation de la collagénase de Clostridium histolyticum par les protéines plasmatiques, résultant de la formation d’un complexe avec des α-2 macroglobuline (α2M) (inhibiteur de protéase endogène, sécrété localement ou provenant du sérum) ou d'autres protéases plasmatiques, suivies de l'élimination rapide des complexes par des phagocytes tissulaires immobiles au point d'injection, dans le foie et/ou la rate. La capacité de la α2M humaine à inactiver l'AUX-I et l'AUX-II a été directement étudiée et l'inactivation de la collagénase commerciale purifiée de qualité contrôlée pour la recherche par la fraction sérique d'α2M de nombreuses espèces ou par l'α2M humaine purifiée a été démontrée.

Les études in vitro permettent de confirmer la base d’une circulation systémique limitée de l'AUX-I et de l'AUX-II en montrant qu'à des concentrations physiologiques 1) le plasma humain entraîne une inhibition de l'activité enzymatique de l'AUX-I et de l'AUX-II allant jusqu'à 32 % et 65 % respectivement, et 2) l'alpha -2-macroglobuline, un inhibiteur de protéase du protéome plasmatique humain, entraîne une inhibition de cette activité de l'ordre de 90 % et de 88 % respectivement.

TOXICOLOGIE

Veuillez noter que le terme AA4500 réfère à la collagénase de Clostridium histolyticum.

Études de toxicité aiguë

Espèce/souche

Nbre –

sexe/

groupe

Voie

d'adminis-

tration Durée

Doses

(U/dose)

Dose létale

approximative

(U/dose) Résultats

Souris/

Swiss-Webster

4 M/groupe i.m. Dose

unique

80, 160, 320, 640 ou 1 200

640 La mort est survenue en 24 à 72 heures à une dose égale ou supérieure

à 640 unités par animal. Des réactions locales (ulcération de la peau, hémorragie et nécrose musculaire se sont manifestées à une dose égale ou supérieure à 160 unités/animal.

Souris/

Swiss-Webster

4 M/groupe i.p. Dose

unique

20, 40, 80, 160 ou 320

40 La mort est survenue en moins de 4 heures à une dose égale ou supérieure à 160 unités/animal. Observations connexes : dyspnée, horripilation, posture voûtée, hémorragie dans les cavités pleurale et péritonéale à l'autopsie.

Souris/

Swiss-Webster

5 M/groupe i.p. Dose

unique

80, 99, 104, 122, 129,

150, 159,

185, 196 ou 241

80 Mort survenue d'emblée (dans les 24 à 48 heures) chez la majorité des animaux à une dose égale ou supérieure à 150 unités/animal; signes cliniques indésirables (horripilation, hyperpnée) observés à toutes les doses; hémorragie (cavités pleurale et péritonéale) et congestion des poumons, du foie et des reins à l'autopsie à toutes les doses. Souris/

Swiss-Webster

5 M/groupe i.p. Dose

unique

80, 99, 122, 150, 185,

228 ou 281

150 La majorité des morts sont survenues dans les 24 à 46 heures suivant l'administration; signes cliniques indésirables observés (horripilation, hyperpnée) (doses non précisées); hémorragie (cavités pleurale et péritonéale) et congestion des poumons, du foie et des reins à l'autopsie (doses non précisées)

Rats/

Sprague-

Dawley

Crl:CD(SD)

3 F/groupe i.v. 3 jours 5 000;

10 000 ou 20 000 (0,29, 0,58, ou 1,16 mg/dose)

10 000 Mort survenue d'emblée (entre 1 et 24 heures) après l'administration de la première dose égale ou supérieure à 10 000 U/animal. Hyperpnée, sécrétion et écoulement de larmes, substance rouge autour de la gueule et du museau, convulsions, dyschromie de la queue, liquide/matière gélatineuse rouge dans la cavité pleurale ou péritonéale, foie friable (corrélation histologique de nécrose sous-capsulaire et d'hémorragie capsulaire et multifocale aiguë à 10 000 U/dose); poumons marbrés ou spongieux de couleur rouge foncé (corrélation histologique d'hémorragie aiguë, d'œdème alvéolaire et [ou] d'emphysème à au moins 10 000 U/dose); perte de la queue (point d'injection) à une dose de 5 000 U/animal. Rats/

Sprague-

Dawley

Crl:CD)

3 F/groupe i.v. 3 jours 50, 150, 500

ou 2240

Non déterminée Aucun résultat significatif

Études de toxicité liée à l'administration de doses répétées

Espèce/souche

Nbre –

sexe/

groupe

Voie

d'adminis-tration

Doses

(U/dose)

Durée de

l’étude

Doses

Régime Résultats

Rats/

Sprague-

Dawley

Crl:CD(SD)

10 i.v. 0, 50, 150,

ou 500

16 jours Une fois

tous les deux

jours

Aucun effet général lié à AA4500.

Dyschromie du point d'injection; inflammation périvasculaire chronique minime ou légère et hémorragie périvasculaire.

Des anticorps dirigés contre AA4500 ont été décelés chez la majorité des animaux.

Les concentrations du médicament dans la circulation générale étaient faibles, de courte durée (une heure ou moins) et (ou) non proportionnelles à la dose. Local NOEL : 150 U/dose/animal

Local NOAEL : 500 U/dose/animal

Rats/

Sprague-

Dawley

10-15 i.v. 0, 500,

2 240 ou 5 000 (0, 0,029,

0,13, ou 0,29 mg/an imal

16 jours Une fois

tous les deux

jours

Quelques morts (10/108) survenues à dose élevée (probablement causées par une hémorragie péritonéale), foie et (ou) rate friables; effets sur le foie liés à la dose, notamment un hématome, une fibrose et une nécrose focale avec augmentation du taux d'enzymes hépatiques. Dyschromie au point d'injection correspondant à un œdème, une hémorragie, une inflammation, une fibrose et (ou) une nécrose périvasculaire. Un rétablissement partiel ou complet a été observé. Les concentrations du médicament dans la circulation générale étaient faibles et de courte durée (t_1/2 <1 h).

Des anticorps dirigés contre AA4500 ont été décelés chez la majorité des animaux.

La concentration sans effet local ni général observé était de

0,029 mg/dose/animal.

Rats/

Sprague-

Dawley

Crl:CD(SD)

15 s.c.

(plantaire)

0, 258, 517, ou 776

13

semaines

Une fois toutes les deux

semaines

Aucun effet général lié à AA4500.

Enflure locale liée à la dose, dyschromie du membre ayant reçu l'injection ou du point d'injection, enflure passagère et (ou) ecchymoses adjacentes au point d'injection, hémorragie, inflammation aiguë à subaiguë évoluant vers une inflammation chronique (mononucléaire) et prolifération néovasculaire observée à l'examen histologique.

Des anticorps dirigés contre AA4500 ont été décelés chez la majorité des animaux.

Les concentrations du médicament dans la circulation générale étaient faibles, sporadiques et (ou) non proportionnelles à la dose.

La concentration sans effet nocif général observé était de 776 U/dose/animal; la concentration sans effet observé n'a pas été déterminée.

Études de toxicité liée à l'administration de doses répétées (suite)

Espèce/souche

Nbre –

sexe/

groupe

Voie

d'adminis -tration

Doses

(U/dose)

Durée de

l'étude

Doses

Régime Résultats Chiens/

Beagle

De 3 à

6 M/grou

pe

Intrapénie nne

0, env. 140, env. 430 ou env.

1 430/

62 jours 3 fois/sem.

(toutes les 48 h) toutes les 4 sem. (3 sem. entre les cycles de

traitement pour un total de

3 cycles; 9 doses en tout)

Aucun effet général lié à AA4500.

Réactions locales au point d'injection : dyschromie, ecchymoses, œdème, inflammation, hémorragie, prolifération néovasculaire (un chien ayant reçu la dose intermédiaire a été euthanasié en raison d'effets toxiques consécutifs à une réaction locale). Un rétablissement partiel ou complet a été observé. Les concentrations du médicament dans la circulation générale étaient faibles, sporadiques et (ou) non proportionnelles à la dose.

Les concentrations du médicament dans la circulation générale étaient faibles, sporadiques et (ou) non proportionnelles à la dose. Des anticorps dirigés contre AA4500 ont été décelés chez la majorité des animaux.

La concentration sans effet nocif local observé était d'environ 140 U/dose/animal (0,008 mg/kg/animal).

Chiens/

Beagle

5 s.c.

(palmaire)

0, 2586, 3879, ou 6466

13 semaines Une fois tous les

28 jours, 4 doses en tout

Aucun effet général lié à AA4500.

Les réactions au site local : Dyschromie, œdème, inflammation, hémorragie, fibroplasie/néovascularisation ou fibrose de l'hypoderme et fibrose tendineuse, effets locaux sur les ganglions lymphatiques (infiltration de polynucléaires neutrophiles, érythrocytose dans le sinus) consécutifs à une inflammation et à une hémorragie. Des anticorps dirigés contre AA4500 ont été décelés chez la majorité des animaux.

Les concentrations du médicament dans la circulation générale étaient faibles, sporadiques et (ou) non proportionnelles à la dose. La concentration sans effet nocif général observé était de 6 646 U/dose/animal; la concentration sans effet nocif local observé n'a pas été déterminée.

Études de toxicité sur la reproduction

Type d'étude Espèce/souche

Nbre –

sexe/

groupe

Voie

d'adminis-

tration Doses (U/dose)

Période/schéma posologique

Régime Résultats

Fertilité et

premier stade

embryonnaire

Rats

Sprague-Dawley Crl:CD(SD)

25 Bolus i.v. 0, 250, 750 ou

2240

M : de 61 à 64 jours 61-64 jours F : jusqu'à

21 jours

(dernière dose administrée le 7e jour de la

gestation); tous les deux jours

Il n'y a eu aucune mort ni aucune euthanasie prématurée liée à AA4500. Effets locaux au point d'injection : enflure et dyschromie. Légère diminution de la prise de poids et (ou) de la consommation d'aliments à 2 240 U/dose. Aucun effet observé sur le cycle œstral, la numération et la motilité des spermatozoïdes, le comportement reproducteur ou les paramètres de la fertilité chez les deux sexes. De même, aucun effet lié à AA4500 n'a été constaté sur le nombre moyen de ratons par portée, les implantations et les embryons viables et non viables.

La concentration sans effet nocif observé en ce qui concerne la toxicité parentale générale était de 250 U/dose chez les deux sexes (d'après les réactions au point d'injection).

La concentration sans effet observé en ce qui concerne la toxicité génésique chez le mâle et la femelle était de 2 240 U/dose.

Développement

embryofœtal

Rats

Sprague-Dawley Crl:CD(SD)

25F/grp Bolus i.v. 0, 250, 750 ou

2240

F : jours 7 et 17 de la gestation); tous les deux jours

Aucune mort ni aucun effet lié à AA4500 sur le poids corporel et la consommation d'aliments. Réactions locales au point d'injection : enflure et (ou) dyschromie à au moins 750 U/dose. Une gestation a été observée chez 24 ou 25 animaux par groupe posologique. Aucun effet sur l'utérus, les ovaires et les caractéristiques des portées ni aucune altération (malformation ou variation) de l'aspect extérieur, des tissus mous et du squelette des fœtus.

La concentration sans effet nocif observé en ce qui concerne à la fois la toxicité pour la mère et pour le développement du fœtus était de 2 240 U/dose.

Études de tolérance locale

Espèce/souche

Nbre –

sexe/

groupe

Voie

d'adminis-

tration

Doses

(U/dose)

Durée de

l'étude Résultats

Rats/

Zucker

Crl:(ZUC) FA/FA

7 F/

groupe

s.c. 0, 1 000

ou 2 000

Un jour Aucun effet général.

Effets locaux au point d'injection 48 heures après l'administration : dyschromie, hémorragie et inflammation (observées aux deux doses) et rupture des cellules adipeuses rupture des cellules à 2000 U/animal

Rats/

Sprague-Dawley

Crl:CD(SD)

15 s.c.

(plantaire)

0, 258,

517, 1034 ou 2586

Dose

unique

Euthanasie prématurée de deux mâles et d'une femelle à 2 586 U/animal en raison de lacérations de la peau (surface dorsale de la patte, du côté opposé du point d'injection). Aucun effet général lié à AA4500.

Réactions locales au point d'injection : enflure et (ou) dyschromie observées à toutes les doses (tous les effets avaient disparu au jour 19). Autres effets observés à au moins 1 034 U/animal : formation de croûtes, gêne dans l'utilisation du membre traité, inflexion des orteils (effets disparus chez tous les animaux, sauf 1, au jour 19); augmentation de volume et coloration rouge foncé du ganglion lymphatique poplité à toutes les doses à l'autopsie (aucune relation dose-réponse). Observations histologiques au point d'injection : hémorragie, œdème, inflammation subaiguë (qui s'étend parfois au périoste des os métacarpiens à au moins 1 034 U/animal), nécrose des muscles squelettiques, fibroplasie/néovascularisation, hémorragie artérielle intramurale sporadique, nécrose artérielle fibrinoïde et exsudat à la surface de l'épiderme observé à toutes les doses. Observations histologiques dans le ganglion de drainage (poplité) (érythrocytose dans le sinus à toutes les doses), hémorragie à au moins 517 U/animal et inflammation aiguë chez les animaux euthanasiés prématurément à 2 586 U/animal.

Disparition partielle à complète des effets à la fin de la période de récupération de 4 semaines.

Études de tolérance locale (suite)

Espèce/souche

Nbre –

sexe/

groupe

Voie

d'adminis-tration

Doses

(U/dose)

Durée de

l'étude Résultats Chiens/

Beagle

4-5 Intratendine

use et s.c. (palmaire)

Intratendon : 0, 1293, 2586, ou 5172

SC : 0, 2586, 7759, ou 12931

Dose

unique

Aucun effet général lié à AA4500.

Réactions locales au point d'injection : enflure, dyschromie et gêne dans l'utilisation du membre traité observées à toutes les doses; ces réactions sont généralement plus graves lorsque AA4500 est administré par voie sous-cutanée; lacérations de la peau observées à au moins 2 586 U/animal. Toutes les réactions avaient disparu au jour 42 de l'étude. Augmentation de volume et coloration rouge foncé des ganglions lymphatiques de l'aisselle droite à tous les niveaux de doses. Observations à l'examen histopathologique : hémorragie, œdème, inflammation subaiguë et (ou) lyse du collagène dans l'interstitium et le tendon fléchisseur superficiel des doigts et, à l'occasion, hémorragie artérielle intramurale et (ou) ulcération de l'épiderme palmaire. Que le médicament ait été administré par l'une ou l'autre des voies, la lyse du collagène dans les tendons n'a pas entraîné une rupture complète des tendons. Aucun effet sur le collagène des artères et des nerfs périphériques n'a été observé dans les tissus atteints. Les modifications secondaires constatées comprenaient une hémorragie de la peau des aisselles et (ou) du thorax ainsi que des muscles squelettiques et une érythrocytose dans le sinus des ganglions lymphatiques axillaires connexes.

Une disparition partielle (accompagnée de signes indiquant que la disparition se poursuit) à complète de tous les effets observés à l'examen histologique a été constatée à la fin de la période de récupération de 8 semaines.

Porcs

miniatures/

Göttingen

3 s.c. 844 U/animal,

divisés en 12

différentes

injections faites à des concentrations variant de 26 à 2 586 U/mL

(volumes

posologiques

de 0,05, 0,1 ou 0,2 mL)

Un jour

Aucun effet général lié à AA4500.

Effets locaux aux points d'injection : enflure aux points d'injection traités à des concentrations égales ou supérieures à 259 U/mL, coloration rouge foncé du tissu sous-cutané constaté à l'autopsie à toutes les doses. Observations à l'examen histologique : lyse du collagène, hémorragie et (ou) inflammation aiguë à toutes les doses, nécrose des muscles squelettiques (pannicule charnu) à au moins 52 U/mL; œdème périvasculaire et intramural sporadique, néovascularisation/fibrose, nécrose vasculaire et (ou) thrombose à au moins 155 U/mL; hémorragie artérielle intramurale sporadique à au moins 517 U/mL.

La lyse collagène étant supérieure ou égale à 259 U/mL est généralement proportionnelle à la dose injectée de volume par opposition à la dose totale, la formulation ou à la concentration.

Études de tolérance locale (suite)

Espèce/souche

Nbre –

sexe/

groupe

Voie d'adminis-tration

Doses

(U/dose)

Durée de

l'étude Résultats Cochons

d’Inde/

Non spécifié

3 Intradermique 0 ou

300 U/animal

Dose

unique

Un érythème minime à léger s'est manifesté dans la demi-heure suivant l'administration.

Cet érythème a complètement disparu chez tous les animaux (sauf chez un mâle) dans les 24 heures suivant l'injection

Chiens/

Beagle

3 à 5

M/groupe

Intrapénienne (tunique

albuginée (TA)), corpus

caverneux (CC), complexe veine-artère-nerf

(VAN),

urètre (UR)

0, env. 1 430 ou env.2 570

Dose

unique

La décoloration/contusion du pénis/l'enflure de la peau adjacente du Pénis remarqué à tous les niveaux de dose, dans tous les sites (faible réponse aux doses). La gravité des observations histologiques à 72 heures (hémorragie, œdème, nécrose, inflammation et prolifération néovasculaire) était davantage liée au point d'injection qu'à la dose (CC/UR/VAN > TA). Lyse minime du collagène du TA après l'injection dans le TA ou le CC, seulement à 72 heures (effet non apparent pendant la période de récupération). Aucun effet sur les artères, les veines, les nerfs ou la muqueuse urétrale.

Disparition complète des effets sur le TA et disparition partielle des effets sur le CC, le VAN et l'UR.

Faibles concentrations d'AUX-I et d'AUX-II (< 40 ng/mL) décelées seulement à 5 min lorsque l'injection était pratiquée dans le tissu vasculaire (CC, UR).

Autres études de toxicité

Type d'étude Espèce/souche

Nbre –

sexe/

groupe

Voie

d'adminis-

tration

Doses

(U/dose) Durée de l'étude Résultats

Antigénicité Cochons d’Inde/

Non spécifié

2-3 IP (doses 1-

4), IC (5^ème

dose)

0 ou 300 21 j

(3 doses D1-D7,

4^ème dose D14,

5ème5ème

dose D21)

Aucun effet après l'administration des doses 1 à 4 par voie i.p. Hyperémie passagère des oreilles, hyperventilation et hyperréactivité à 300 U/dose après l'injection par voie i.c.; réactions attribuables aux effets directs de l'enzyme administrée par voie i.c. et non une réponse à l'immunisation.

Antigénicité Cochons d’Inde/

Non spécifié

2-3 IP (doses 1-

4), IC (5^ème

dose)

0 ou 300 21 j

(3 doses D1-D7,

4^ème dose D14,

5^ème dose D21)

Aucun effet quelle que soit la dose administrée

Études de génotoxité

Type d'étude Espèce/souche

Nbre –

sexe/

groupe

Voie

d'adminis-

tration

Doses

(U/dose) Durée de l'étude Résultats

Mutation inverse

bactérienne (Ames) –

in vitro

Salmonella typhimurium / TA1535,

TA1537, TA98, TA100

-- In vitro De 0 à

3 400

U/boîte de

Petri

72 heures AA4500 n'a montré aucun pouvoir mutagène en présence ou en l'absence d'un système d'activation métabolique (S9).

Aberrations

chromosomiques – in

vitro

Lymphocyte humain

-- In vitro De 0 à

1 700 U/mL

24 heures (sans S9) ou 2 heures (avec S9)

AA4500 n'a montré aucun pouvoir clastogène en présence ou en l'absence d'un système d'activation métabolique (S9).

Micronoyau chez la

souris –

in vivo

Souris/

Swiss CD-1

5 i.p. 0, 1 070 ou

2 140 U/kg

24, 48 ou 72 heures après l'administration d'une dose unique

AA4500 n'a montré aucun pouvoir clastogène in vivo.

Études de Cancérogénicité

Aucune étude sur la cancérogénicité de la collagénase de Clostridium histolyticum n'a été menée.

RÉFÉRENCES

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   Badalamente MA, Hurst L. Enzyme injection as a nonoperative treatment for

   Dupuytren’s disease. Drug Delivery. 1996; 3:35-40.

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   Clostridium histolyticum. Biochemistry 1984; 23 (13):3085-3091.

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