AA-Atenidone : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES .............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................ 4

1.1 Enfants .................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ...................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ................................ 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................................... 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ................................................... 6

4.4 Administration ......................................................................................................... 6

4.5 Dose oubliée ............................................................................................................ 6

5 SURDOSAGE ................................................................................................................. 6

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............ 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .............................................................................. 8

7.1 Populations particulières ....................................................................................... 15

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................. 15

7.1.2 Allaitement ........................................................................................................ 16

7.1.3 Enfants ............................................................................................................... 17

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................ 17

7.1.5 Origine ethnique ................................................................................................ 17

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 17

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 17

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques .................................... 20

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques .............. 20

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ........................................... 21

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .......................................................................... 22

9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................. 22

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................. 22

9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................... 30

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................... 30

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ...................................................... 30

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...................................................................................... 30

10.1 Mode d’action .................................................................................................... 30

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................. 31

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................ 32

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................................ 35

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................... 35

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ............................................................................ 36

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 36

14 ESSAIS CLINIQUES ...................................................................................................... 37

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ........................................................... 37

15 MICROBIOLOGIE ........................................................................................................ 39

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ..................................................................................... 39

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ................................................................ 44

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .................................................. 45

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

AA-ATENIDONE (comprimés d’aténolol et de chlorthalidone) est indiqué pour :

• Le traitement de l'hypertension chez les patients pour qui le traitement combiné avec aténolol et chlorthalidone est requis.

Cette association fixe n’est pas indiquée pour amorcer le traitement de l’hypertension. Voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises que Santé Canada a évaluées, l’innocuité et l’efficacité d’AA-ATENIDONE chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants. Voir 7.1.3 Enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les données d’études cliniques et l’expérience acquise indiquent que l’utilisation du médicament chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. Voir 7.1.4 Personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

AA-ATENIDONE (aténolol et chlorthalidone) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Patients présentant une hypersensibilité connue à l’aténolol, à la chlorthalidone ou à des médicaments dérivés des sulfamides, ou à l’un des autres ingrédients contenus dans la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à l’un des composants du contenant; pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• Bradycardie sinusale ou bradycardie d’origines diverses.
• Bloc auriculo-ventriculaire (BAV) du deuxième ou du troisième degré.
• Maladie du sinus.
• Insuffisance ventriculaire droite consécutive à une hypertension pulmonaire.
• Insuffisance cardiaque non maîtrisée.
• Choc cardiogénique.
• Hypotension.
• Troubles artériels périphériques graves.
• Utilisation d’anesthésiques qui provoquent une dépression myocardique.
• Phéochromocytome en l’absence de blocage des récepteurs alpha.
• Acidose métabolique.

• Anurie; insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min);

  insuffisance hépatique grave; hypokaliémie réfractaire ou affections entraînant une perte de potassium accrue; hyponatrémie; hypercalcémie; hyperuricémie (antécédents de goutte ou de calculs d’acide urique); maladie d’Addison non traitée; traitement concomitant par le lithium.

• Grossesse. Voir 7.1.1 Femmes enceintes
• Allaitement. Voir 7.1.2 Allaitement

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

Cessation brusque du traitement par AA-ATENIDONE

Les patients atteints d’angine de poitrine doivent être mis en garde contre toute cessation brusque du traitement par AA-ATENIDONE. On a signalé des exacerbations graves de l’angine de poitrine, des infarctus du myocarde et des arythmies ventriculaires chez des patients angineux après cessation brusque du traitement par bêtabloquants. Ces deux dernières complications peuvent se manifester avec ou sans exacerbation préalable de l’angine de poitrine. Par conséquent, lorsqu’on décide de mettre fin au traitement par AA-ATENIDONE chez des patients atteints d’angine de poitrine, il faut cesser d’administrer le médicament et le remplacer immédiatement par l’aténolol et un diurétique administrés séparément, de façon que l’on puisse graduellement réduire, pendant environ deux semaines, la dose d’aténolol, tout en maintenant la dose du diurétique. On doit garder la même fréquence d’administration pour les deux médicaments. Les patients doivent être surveillés attentivement et conseillés de limiter l’activité physique au minimum.

Dans les cas plus urgents, il faut cesser graduellement l’administration d'AA-ATENIDONE sur une période plus courte et suivre les patients d’encore plus près. Si on constate une nette aggravation de l’angine de poitrine ou s’il se produit une insuffisance coronarienne aiguë, on recommande de reprendre rapidement le traitement par AA-ATENIDONE, tout au moins pour quelque temps.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La posologie de chacun des composants doit être déterminée séparément pour chaque patient. Lorsque l’association fixe d’AA-ATENIDONE (aténolol/chlorthalidone) fournit la posologie appropriée, on peut la prescrire pour un traitement d’entretien.
• Cependant, lorsqu’on veut procéder à un ajustement ultérieur de la posologie, il est préférable d’utiliser de nouveau chaque principe actif individuellement. Le traitement de l’hypertension n’est pas statique; il doit être réévalué au fur et à mesure de l’évolution de l’état de chaque patient.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Un comprimé AA-ATENIDONE une fois par jour permet d’administrer jusqu’à 100 mg d’aténolol et 25 mg de chlorthalidone.

S’il est nécessaire d’abaisser davantage la tension artérielle, on peut ajouter un autre antihypertenseur.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la dose des composants doit être soigneusement déterminée pour chaque cas particulier. On trouvera les recommandations pour les ajustements posologiques de l’aténolol et de la chlorthalidone dans leurs monographies respectives dans les cas de néphropathie.

Si l’ajustement posologique est nécessaire durant le traitement d’entretien, il est conseillé de prescrire chaque composant séparément.

Enfants

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants. Voir 7.1.3 Enfants.

4.4 Administration

Prendre un comprimés d’AA-ATENIDONE entier avec un verre d’eau à la même heure chaque jour.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie une dose, il doit sauter la dose oubliée et prendre la dose suivante selon le schéma posologique établi. Ne pas doubler la dose.

5 SURDOSAGE

Les informations disponibles sur le surdosage par AA-ATENIDONE chez l’humain sont limitées.

Aténolol : Des cas de surdosage d’aténolol ont été signalés et des patients ont survécu à des doses pouvant aller jusqu’à 5 g. Un décès a été signalé dans le cas d’un homme qui aurait pris, en peu de temps, une dose pouvant atteindre 10 g.

Les symptômes prédominants signalés à la suite d’un surdosage d’aténolol sont les suivants : léthargie, altération de la pulsion respiratoire, respiration sifflante, arrêt sinusal et bradycardie. Par ailleurs, les effets courants associés au surdosage de tout bêtabloquant sont l’insuffisance cardiaque congestive, l’hypotension, le bronchospasme et/ou l’hypoglycémie.

On recommande de prodiguer un traitement symptomatique et de soutien qui permet d’éliminer tout médicament non absorbé par l’induction de vomissements ou l’administration de charbon activé. L’aténolol peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse. Il importe d’accorder une attention spéciale à la déshydratation, au déséquilibre électrolytique et à l’hypotension en prenant les mesures appropriées.

Au besoin, on recommande aussi les mesures thérapeutiques suivantes, selon le jugement du médecin :

BRADYCARDIE : Atropine à 1 à 2 mg par voie intraveineuse (i.v.).

En l’absence de réponse au bloc vagal, administrer de l’isoprotérénol avec prudence. Dans les cas réfractaires, il peut être indiqué d’avoir recours à un stimulateur cardiaque transveineux. On a signalé que l’administration d’un bolus i.v. de 10 mg de glucagon s’est révélée efficace. Cette mesure peut être répétée au besoin ou suivie d’une perfusion i.v. de glucagon à raison de 1 à 10 mg/h selon la réponse du patient. Si le patient ne réagit pas au glucagon, ou si le glucagon n’est pas disponible, on peut administrer un stimulant des récepteurs bêta-adrénergiques comme la dobutamine (perfusion intraveineuse de 2,5 à 10 mcg/kg/min) ou l’isoprotérénol (perfusion intraveineuse de 10 à 25 mcg à un taux n’excédant pas 5 mcg/min), bien que des doses plus élevées puissent être nécessaires.

BLOC CARDIAQUE : (deuxième ou troisième

degré)

lsoprotérénol ou stimulateur cardiaque transveineux.

INSUFFISANCE CARDIAQUE CONGESTIVE : Effectuer une digitalisation et administrer un diurétique.

On a signalé que le glucagon était efficace.

HYPOTENSION : Vasopresseurs comme la dopamine ou la norépinéphrine.

Surveiller continuellement la tension artérielle.

BRONCHOSPASME : Bêta₂-stimulant, comme l’isoprotérénol, la terbutaline et/ou l’aminophylline i.v.

HYPOGLYCÉMIE : Glucose par voie intraveineuse.

PERTURBATION DE L’ÉQUILIBRE

ÉLECTROLYTIQUE :

Surveiller les concentrations des électrolytes sériques et la fonction rénale.

Instaurer des mesures pour maintenir l’hydratation et les taux d’électrolytes.

Selon la gravité des symptômes, il peut être nécessaire d’hospitaliser le patient aux soins intensifs afin de pouvoir disposer d’appareils de soutien cardiorespiratoire.

Chlorthalidone : les symptômes d’une surdose de chlorthalidone comprennent des nausées, une faiblesse, des étourdissements, de la somnolence, une hypovolémie, une hypotension et des troubles électrolytiques associés à des arythmies cardiaques et à des spasmes musculaires.

Traitement : Il n’existe pas d’antidote spécifique. Induire des vomissements ou pratiquer un lavage gastrique et administrer du charbon actif pour réduire l’absorption. Une perfusion saline de dextrose avec chlorure de potassium peut être administrée, si nécessaire, avec précaution.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 - Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

AA-ATENIDONE à 50/25 mg : comprimés blancs, ronds et biconvexes portant l’inscription « 50 » sur « 25 » d’un côté et l’inscription « APO » de l’autre. Offert en bouteilles de 100 comprimés.

AA-ATENIDONE à 100/25 mg : comprimés blancs, ronds et biconvexes portant l’inscription « 100 » sur « 25 » d’un côté et l’inscription « APO » de l’autre. Offert en bouteilles de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Cancérogenèse et mutagenèse

Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité.

Cardiovasculaire

Un schéma posologique prudent de chlorthalidone doit être adopté chez les patients atteints

d'artériosclérose coronarienne sévère.

L'administration concomitante de chlorthalidone et de digitaliques requiert de la prudence. Les électrolytes et les taux de digitaliques doivent être surveillés de près. Il peut être nécessaire d'ajuster la dose de digitaline/chlorthalidone ou de fournir un supplément de potassium. Les troubles électrolytiques induits par les diurétiques thiazidiques, c'est-à-dire l'hypokaliémie et l'hypomagnésémie, augmentent le risque de toxicité des digitaliques, ce qui peut entraîner des événements arythmiques mortels.

Insuffisance cardiaque

Il faut être particulièrement prudent lorsqu’on administre AA-ATENIDONE (aténolol/chlorthalidone) à des patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque. La stimulation sympathique est un élément vital pour le maintien de la fonction circulatoire dans l’insuffisance cardiaque congestive, et l’inhibition engendrée par un bêtabloquant comporte toujours le risque de réduire davantage la contractilité du myocarde, augmentant ainsi la possibilité d’apparition d’une insuffisance cardiaque. L’aténolol agit de façon sélective sans bloquer l’action inotrope de la digitaline sur le muscle cardiaque. Cependant, l’action inotrope positive de la digitaline peut être réduite par l’action inotrope négative de l’aténolol si les deux médicaments sont administrés en concomitance. The effects of beta-blockers and digitalis are additive in depressing A-V conduction. Chez les patients sans antécédents d’insuffisance cardiaque, la dépression continue du myocarde par un bêtabloquant pendant un certain temps peut parfois mener à l’insuffisance cardiaque. Par conséquent, au premier signe ou symptôme d’insuffisance cardiaque imminente, on procédera à une digitalisation complète et/ou on administrera un diurétique supplémentaire tout en surveillant attentivement la réaction du patient. Si l’insuffisance cardiaque persiste, malgré une digitalisation appropriée, il faut immédiatement cesser le traitement par l’AA-ATENIDONE et continuer l’administration du diurétique (voir 3 ENCADRÉ DE MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES).

Bloc cardiaque du premier degré

En raison de son effet négatif sur le temps de conduction A-V, AA-ATENIDONE doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un bloc cardiaque du premier degré.

Troubles artériels périphériques

L'aténolol contenu dans AA-ATENIDONE peut aggraver des troubles circulatoires artériels périphériques moins graves. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Angor de Prinzmetal

L’aténolol peut augmenter le nombre et la durée des crises d’angine de poitrine chez les patients atteints d’angor de Prinzmetal en raison de la vasoconstriction sans opposition d’une artère coronaire à médiation alpha-bloquante. Chez ces patients, AA-ATENIDONE doit donc être utilisé avec la plus grande prudence.

Bradycardie sinusale

Par suite de l’administration d’aténolol, une bradycardie sinusale grave attribuable à une activité vagale non entravée peut survenir après l’inhibition des récepteurs bêta₁-adrénergiques; il faut alors réduire la dose.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Risques professionnels : Considérant que la somnolence et une altération du temps de réaction du patient sont des effets secondaires possibles de la chlorthalidone, en particulier au début du traitement, les patients doivent être mis en garde sur les dangers possibles liés à l’utilisation de machines ou à la conduite de véhicules à moteur.

Endocrinien/métabolisme

Thyrotoxicose : Chez les patients atteints de thyrotoxicose, on n’a pas encore évalué avec précision les effets nuisibles possibles d’un traitement de longue durée à l'aténolol. Les bêtabloquants peuvent masquer les signes cliniques d'une hyperthyroïdie chronique ou de ses complications et donner une fausse impression d'amélioration. Par conséquent, il se peut que l'arrêt brusque du traitement par l'aténolol soit suivi d'une exacerbation des symptômes d'hyperthyroïdie, y compris la crise thyroïdienne aiguë. Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer les concentrations d'iode protidique sans qu'il y ait de signes de dysfonctionnement thyroïdien.

Diabète et patients sujets à l'hypoglycémie : AA-ATENIDONE doit être administré avec prudence aux patients sujets à l'hypoglycémie spontanée ou aux diabétiques (surtout ceux dont l'état est instable) qui suivent un traitement par insuline ou par d'autres hypoglycémiants administrés par voie orale. En effet, les antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques peuvent masquer les signes prémonitoires (p. ex. la tachycardie) et les symptômes d'une hypoglycémie aiguë. La chlorthalidone peut entraîner une augmentation ou une diminution des doses d'insuline nécessaires aux personnes diabétiques, ou encore laisser ces doses inchangées. Le diabète latent peut devenir manifeste au cours d'un traitement par la chlorthalidone. La chlorthalidone ne doit pas être utilisée en première intention pour un traitement à long terme chez les patients souffrant d'un diabète sucré manifeste, car la chlorthalidone peut altérer la tolérance au glucose. Des augmentations de la glycémie peuvent se produire. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée dans la phase initiale du traitement et, en cas de traitement prolongé, des tests de glucosurie doivent être effectués à intervalles réguliers.

AA-ATENIDONE doivent être administrés avec prudence aux patients sujets à l'hypoglycémie spontanée ou aux diabétiques (surtout ceux dont l'état est instable) qui suivent un traitement par insuline ou par d'autres hypoglycémiants administrés par voie orale. Les antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques peuvent masquer les signes prémonitoires (p. ex. la tachycardie) et les symptômes d'une hypoglycémie aiguë. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Hyperuricémie : Chez certains patients, le traitement par la chlorthalidone peut entraîner une hyperuricémie ou déclencher un accès de goutte. La chlorthalidone peut augmenter le taux d'acide urique sérique, mais des crises de goutte (chez les patients prédisposés) sont rarement observées au cours d'un traitement chronique. Dans les cas où une élévation prolongée et significative des concentrations sanguines d'acide urique est considérée comme potentiellement délétère, l'utilisation concomitante d'un agent uricosurique est efficace pour inverser l'hyperuricémie sans perte de l'activité diurétique et/ou antihypertensive. Hypercholestérolémie Des augmentations légères et partiellement réversibles des concentrations plasmatiques de cholestérol total, de triglycérides, ou de cholestérol lié aux lipoprotéines de faible densité ont été signalées pendant un traitement prolongé par des thiazidiques et des diurétiques apparentés aux thiazidiques. La pertinence clinique de ces résultats est équivoque. La chlorthalidone ne devrait pas être utilisée comme médicament de première intention pour le traitement à long terme des patients atteints d'hypercholestérolémie. Si la chlorthalidone doit être utilisée, les lipides sériques doivent être vérifiés régulièrement. Le retrait de la chlorthalidone doit être envisagé si les taux lipidiques augmentent.

Des modifications pathologiques des glandes parathyroïdes, avec hypercalcémie et hypophosphatémie, ont été observées chez quelques patients recevant un traitement thiazidique prolongé. Les complications fréquentes de l'hyperparathyroïdisme, comme la lithiase rénale, la résorption osseuse et l'ulcère peptique, n'ont pas été observées. Arrêter les thiazides et leurs analogues avant de mener des tests de la fonction parathyroïdienne.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique : Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique ou d'une hépatopathie évolutive, la prudence est de mise, car même une altération mineure de l'équilibre hydroélectrolytique ou de l'ammoniaque sérique peut déclencher un coma hépatique. Une encéphalopathie hépatique, se manifestant par des tremblements, de la confusion et un coma, a été signalée en association avec les diurétiques, y compris la chlorthalidone.

Immunitaire

Lupus érythémateux disséminé : La possibilité d'une exacerbation ou d'une activation du lupus érythémateux disséminé a été signalée avec les diurétiques thiazidiques, dont la structure est apparentée à celle de la chlorthalidone. Toutefois, aucun cas de lupus érythémateux disséminé n'a été signalé après l'administration de chlorthalidone.

Anaphylaxie - Épinéphrine et bêtabloquants : Il peut être plus difficile de traiter une réaction de type allergique chez des patients sous bêtabloquants. Chez ceux-ci, en effet, la réaction peut être plus grave par suite des effets pharmacologiques des bêtabloquants et de troubles liquidiens. On doit administrer l’épinéphrine avec prudence, car elle pourrait ne pas exercer ses effets habituels dans le traitement de l’anaphylaxie. D’une part, de plus fortes doses d’épinéphrine peuvent être nécessaires pour maîtriser le bronchospasme alors que, d’autre part, ces doses peuvent être liées à une stimulation alpha-adrénergique excessive entraînant une hypertension, une bradycardie réflexe et un bloc cardiaque, ainsi qu’une aggravation possible du bronchospasme. Les solutions de rechange au traitement par l’épinéphrine à fortes doses comprennent un traitement de soutien vigoureux (p. ex. l’administration de liquides) et l’utilisation de bêta-agonistes tels que le salbutamol ou l’isoprotérénol par voie parentérale pour maîtriser le bronchospasme, et la norépinéphrine par voie parentérale pour corriger l’hypotension.

Surveillance et tests de laboratoire

État liquidien et électrolytes sériques : Les patients recevant de la chlorthalidone et ses analogues doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de déceler tout signe clinique de déséquilibre hydrique et électrolytique. La chlorthalidone étant un diurétique, une dose trop élevée peut entraîner une déplétion volumique sévère. Les taux sériques de sodium, de potassium, de chlorure et de calcium doivent être vérifiés périodiquement afin de détecter d'éventuels troubles électrolytiques. Les signes ou symptômes d'alerte d'un déséquilibre hydro-électrolytique comprennent la sécheresse de la bouche, la soif, la faiblesse, la léthargie, la somnolence, l'agitation, les douleurs ou crampes musculaires, la fatigue musculaire, l'hypotension, l'oligurie, la tachycardie, les arythmies cardiaques ou les modifications correspondantes de l'ECG et les troubles gastro-intestinaux tels que les nausées et les vomissements.

Une surveillance étroite de l'état hydrique et des électrolytes sériques est particulièrement indiquée chez les patients âgés, les patients recevant des préparations digitaliques pour l'insuffisance cardiaque, ceux qui suivent un régime anormal (pauvre en potassium), les patients souffrant de troubles gastro-intestinaux, vomissant excessivement ou recevant des fluides parentéraux, les patients souffrant d'ascite due à une cirrhose du foie et les patients souffrant d'œdème dû à un syndrome néphrotique. Dans ce dernier cas, la chlorthalidone ne doit être utilisée que sous contrôle étroit chez les patients normokaliémiques ne présentant aucun signe de déplétion volumique ou d'hypoalbuminémie sévère.

Une hypokaliémie peut survenir, particulièrement dans les cas de forte diurèse, de cirrhose grave ou pendant l’utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d’ACTH. Un apport électrolytique oral inadéquat contribue également à l’hypokaliémie. Celle-ci peut déclencher ou amplifier les effets cardiotoxiques de la digitale (p. ex. augmentation de l’irritabilité ventriculaire). On peut éviter ou traiter l’hypokaliémie en prescrivant des suppléments potassiques, des diurétiques d’épargne potassique ou des aliments à forte teneur en potassium.

Comme pour les diurétiques thiazidiques, la kalurése induite par la chlorthalidone dépend de la dose et il existe une variabilité interindividuelle en ampleur. Avec une dose de chlorthalidone à 25 mg/jour, la concentration sérique de potassium diminue en moyenne de 0,5 mmol/L. Si un traitement chronique à la chlorthalidone est envisagé, les concentrations de potassium sérique doivent être déterminées dans un premier temps, puis 3 à 4 semaines plus tard. Si, par la suite, l’équilibre potassique n’est plus perturbé, les concentrations doivent être évaluées tous les 4 à 6 mois. Les affections qui peuvent altérer l’équilibre potassique (en particulier en présence d’une diurèse rapide) comprennent : vomissements, diarrhée, malnutrition, modification de la fonction rénale (par exemple, néphrose), cirrhose du foie, hyperaldostéronisme ou utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d’ACTH.

L’administration concomitante titrée d’un sel de potassium oral (par exemple, KCl) peut être envisagée chez les patients : recevant de la digitaline ; présentant des signes de maladie coronarienne (à moins qu’ils ne reçoivent également un inhibiteur de l’ECA) ; sur de fortes doses d’un agoniste bêta-adrénergique ; dont les concentrations plasmatiques en potassium sont inférieures à 3,0 mmol/L. Un traitement combiné composé de chlorthalidone et d’un sel de potassium ou d’un diurétique d’épargne potassique doit être évité chez les patients recevant également des inhibiteurs de l’ECA. Voir 9.4 Interactions médicamenteuses, inhibiteurs de l’ECA.

Si les préparations orales de potassium ne sont pas tolérées, la chlorthalidone peut être associée à un diurétique d’épargne potassique (par exemple, le triamtérène).

Les régimes trop stricts à faible teneur en sel doivent être évités. Une hyponatrémie, accompagnée de symptômes neurologiques (nausées, débilité, désorientation progressive, apathie), a été observée dans des cas isolés.

En cas d’alcalose hypochlorémique ou d’hyponatrémie, envisager un traitement approprié. La restriction d’eau plutôt que le remplacement réel du sel peut être considérée comme un traitement approprié de tout déficit en chlorure, sauf dans de rares cas où l’hyponatrémie met la vie en danger.

Taux de magnésium : les patients recevant des doses relativement élevées de thiazidiques ou de leurs analogues peuvent développer une hypomagnésémie accompagnée de signes et symptômes tels que nervosité, spasmes musculaires et arythmies cardiaques.

Toute carence en chlorure durant le traitement à la chlorthalidone est généralement mineure et ne nécessite ordinairement pas de traitement spécifique, sauf dans des cas très particuliers (comme des maladies hépatiques ou rénales). Une hyponatrémie de dilution peut se produire chez les patients présentant un œdème par temps chaud; le traitement consiste en une restriction hydrique plutôt qu’en l’administration de sel, sauf en de rares cas lorsque l’hyponatrémie menace la vie du patient. En cas de réelle carence sodique, le remplacement approprié constitue le traitement de choix.

Étant donné que la chlorthalidone diminue l’élimination du calcium, on doit cesser l’administration d'AA-ATENIDONE avant d’entreprendre des tests de la fonction parathyroïdienne. Les modifications pathologiques des glandes parathyroïdes, avec hypercalcémie et hypophosphatémie, ont été signalées chez un petit nombre de patients soumis à un traitement prolongé aux diurétiques thiazidiques; cependant, on n’a pas observé les complications courantes de l’hyperparathyroïdie comme une lithiase rénale, une résorption osseuse et un ulcère gastroduodénal.

Le taux sérique de glucose pourrait augmenter avec une utilisation prolongée.

Les thiazidiques peuvent diminuer les taux d’iode lié aux protéines sans signe de perturbation thyroïdienne.

Neurologique

Un schéma posologique de chlorthalidone doit être adopté chez les patients atteints d’artériosclérose cérébrale sévère

Ophtalmologique

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé liés à la chlorthalidone : La chlorthalidone, un diurétique thiazidique, peut causer une réaction idiosyncrasique, entraînant un épanchement choroïdien, une myopie aiguë transitoire ou un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes, qui comprennent une diminution soudaine de l’acuité visuelle, une vision trouble ou une douleur oculaire, surviennent habituellement dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du traitement médicamenteux. En l’absence de traitement, le glaucome aigu à angle fermé peut entraîner une perte permanente de la vision.

Le premier traitement est l’arrêt du traitement par « AA-ATENIDONE » le plus rapidement possible. Il est possible qu’un traitement médical ou chirurgical immédiat doive être envisagé si la pression intraoculaire ne peut être maîtrisée. Les facteurs de risque d’apparition d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent comprendre des antécédents d’allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline.

Considérations péri-opératoires

Intervention chirurgicale non urgente ou urgente : Chez la majorité des patients, il est déconseillé d’interrompre l’administration de bêtabloquants avant une intervention chirurgicale. Toutefois, il est recommandé de prendre des précautions spéciales pour l’administration d'AA-ATENIDONE avec certains anesthésiques comme ceux qui entraînent une dépression du myocarde. Si une dominance vagale se produit, on peut la traiter à l’aide d’atropine (1 à 2 mg i.v.).

Un certain nombre de patients traités par des bêtabloquants ont présenté une hypotension grave et prolongée en cours d’anesthésie. On a également signalé des difficultés à rétablir et à maintenir le rythme cardiaque.

Dans le cas d’une intervention chirurgicale d’urgence, comme l’aténolol est un inhibiteur compétitif des agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques, ses effets peuvent, au besoin, être contrés par l’utilisation, à des doses suffisantes, d’agonistes comme l’isoprotérénol ou la norépinéphrine.

Sujets relevant d’une sympathectomie : Le traitement par diurétiques thiazidiques doit être initié avec prudence chez les patients post-sympathectomie car les effets antihypertenseurs peuvent être renforcés.

Rénal

Insuffisance rénale : Il faut prescrire AA-ATENIDONE avec prudence, car la chlorthalidone peut déclencher ou aggraver l’azotémie. En raison de la possibilité de progression des lésions rénales, une détermination périodique de l’urée et de la créatinine sérique est indiquée. En cas d’élévation de l’un ou l’autre paramètre, le traitement doit être interrompu. Comme les thiazidiques, la chlorthalidone peut perdre son efficacité diurétique lorsque le débit de filtration glomérulaire tombe en dessous de 30 mL/min, un point auquel un traitement par diurétiques de l’anse peut être plus approprié. Des effets cumulatifs peuvent apparaître, car les deux composants d'AA-ATENIDONE sont éliminés par le rein. Si une insuffisance rénale évolutive se manifeste, on doit cesser d’administrer AA-ATENIDONE. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Respiratoire

Affections bronchospasmodiques : Il est préférable de ne pas administrer de bêtabloquants aux patients atteints d’affections bronchospasmodiques. En raison de la sélectivité relative de l’aténolol pour les récepteurs bêta₁, on peut administrer l’aténolol en faisant preuve de prudence à des patients atteints d’affections bronchospasmodiques qui ne répondent pas ou qui ne tolèrent pas d’autres traitements antihypertensifs. La sélectivité pour les récepteurs bêta₁ n’étant pas absolue, un bêta₂-stimulant doit être administré en concomitance la plus faible dose possible d’aténolol doit être utilisée. Malgré ces précautions, la fonction respiratoire de certains patients peut s’aggraver. Dans pareils cas, le traitement par AA-ATENIDONE (aténolol/chlorthalidone) doit être arrêté.

Sensibilité/résistance

Réactions d’hypersensibilité : Chez les patients recevant de la chlorthalidone, des réactions de sensibilité peuvent se produire avec ou sans antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

Peau

Syndrome oculomucocutané : On a observé diverses formes d’éruptions cutanées et de xérosis conjonctival attribuables aux bêtabloquants, y compris l’aténolol. Un syndrome grave (le syndrome oculomucocutané), dont les signes comprennent une conjonctivite sèche, des éruptions psoriasiformes, des otites et des sérites sclérosantes, est survenu pendant un traitement prolongé par un bêtabloquant (le practolol). On n’a pas observé ce syndrome avec l’aténolol ni avec d’autres agents du même type. Cependant, les médecins doivent être prévenus de la possibilité de voir apparaître ces réactions et, le cas échéant, ils doivent arrêter le traitement par AA-ATENIDONE.

Photosensibilité : L'exposition prolongée au soleil n'est pas recommandée pendant le traitement par la chlorthalidone en raison du risque de survenue de symptômes de photosensibilité.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

La prise d'AA-ATENIDONE est contre-indiquée durant la grossesse.

L’aténolol peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. L’aténolol traverse la barrière placentaire et se retrouve dans le sang du cordon.

Aucune étude contrôlée à répartition aléatoire n’a été menée sur l’administration d’aténolol au cours du premier trimestre et on ne peut exclure la possibilité de lésions fœtales. L’administration d’aténolol à partir du deuxième trimestre de la grossesse a été associée à la naissance de nourrissons petits pour leur âge gestationnel. En général, les β-bloqueurs réduisent la perfusion placentaire, ce qui a été associé à un retard de croissance, à des morts in utero, à des fausses-couches et à un travail prématuré.

Les études menées chez les humains ont montré qu'il existe un passage transplacentaire de l'aténolol chez les femmes enceintes, avec des taux sériques de médicament égaux à ceux de la mère. Chez un nombre limité de patientes ayant reçu de l’aténolol au cours du dernier trimestre de la grossesse, on a noté un faible poids à la naissance, une hypoglycémie néonatale, une bradycardie du fœtus ou du nouveau-né et une insuffisance placentaire.

Les nouveau-nés dont la mère prend de l’aténolol lors de l’accouchement ou de l’allaitement risquent l’hypoglycémie et la bradycardie. L'aténolol ne doit être administré au cours de la grossesse ou à une femme qui allaite que si son utilisation est jugée essentielle. (Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.2 Allaitement). L'aténolol ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si le bienfait potentiel justifie les risques possibles pour le fœtus.

L’aténolol a produit une augmentation (proportionnelle à la dose) des résorptions embryofœtales chez la rate à des doses égales ou supérieures à 50 mg/kg/jour, soit 25 fois ou plus la dose maximale recommandée chez l’humain.

La chlorthalidone, comme d’autres diurétiques, peut entraîner une hypoperfusion placentaire. Comme ces médicaments n’empêchent ni ne modifient l’évolution de l’œdème, de la protéinurie et de l’hypertension dans la gestose (prééclampsie), ils ne doivent pas être utilisés pour traiter l’hypertension chez les femmes enceintes. Les diurétiques thiazidiques traversent le placenta et sont décelables dans le sang du cordon ombilical. La chlorthalidone traverse la barrière placentaire et apparaît dans le sang du cordon. Les concentrations dans le sang total du fœtus étaient d'environ 15 % de celles trouvées dans le sang maternel des mères recevant 50 mg de chlorthalidone par jour avant et après l'accouchement. La concentration dans le liquide amniotique est d'environ 4 % des taux sanguins maternels. L’utilisation de la chlorthalidone en cours de grossesse est susceptible de causer un ictère fœtal ou néonatal, une thrombopénie et, peut-être, d’autres effets indésirables qui se sont produits chez l’adulte. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Grossesse et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Allaitement.

7.1.2 Allaitement

AA-ATENIDONE est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent.

L’aténolol s’accumule significativement dans le lait maternel.

Les nouveau-nés nés de mères qui reçoivent de l’aténolol et qui allaitent peuvent être à risque d’hypoglycémie et de bradycardie. Si l'utilisation de l'aténolol est jugée essentielle, les mères doivent alors cesser d'allaiter.

Les diurétiques apparentés aux thiazidiques, comme la chlorthalidone, sont excrétés dans le lait maternel. Vu qu’un grand nombre de médicaments passent dans le lait maternel, et en raison du risque d’effets indésirables chez le nourrisson, l’utilisation chez les femmes qui allaitent est contre-indiquée. Il faut décider s’il vaut mieux cesser l’allaitement ou interrompre l’AA-ATENIDONE, selon l’importance du médicament pour la mère. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Allaitement.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité de l’utilisation de l’AA-ATENIDONE chez les enfants n’a pas été établie ; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé une indication pour l’utilisation pédiatrique.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Le nombre de sujets âgés de 65 ans et plus dans les études cliniques sur de l’aténolol était trop faible pour déterminer si leur réponse différait de celle de sujets plus jeunes. L’expérience clinique d’autres sources n’a pas relevé de différences dans la réponse des sujets âgés et des patients plus jeunes. En général, le choix de la posologie pour un patient âgé doit se faire prudemment. La posologie la plus faible est habituellement choisie au début, pour tenir compte de la fréquence accrue de baisses de la fonction rénale, hépatique ou cardiaque ainsi que de la médication et des maladies concomitantes.

Les données issues des études cliniques et de l'expérience de la chlorthalidone suggèrent que l'utilisation dans la population gériatrique est associée à des différences de sécurité ou d'efficacité.

7.1.5 Origine ethnique

L'aténolol semble être efficace et bien toléré dans la plupart des populations ethniques, bien que la réponse puisse être moindre chez les patients noirs que chez les Caucasiens.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables signalés avec chaque composant sont les suivants :

Les effets indésirables les plus graves observés avec l’aténolol sont l’insuffisance cardiaque congestive, le bloc AV et le bronchospasme. Un bronchospasme peut survenir chez les patients atteints d’asthme bronchique ou présentant des antécédents de symptômes asthmatiques. Les effets indésirables les plus courants signalés lors d’essais cliniques où l’aténolol a été administré à 2 500 patients ont été les suivants : bradycardie (3 %), étourdissements (3 %), vertiges (2 %), fatigue (3 %), diarrhée (2 %) et nausées (3 %).

Les effets indésirables graves signalés avec la chlorthalidone comprennent l’arythmie cardiaque, la dyspnée, l’anémie aplasique et l’agranulocytose. La plupart des effets indésirables observés (≥ 10 %) comprennent l’hypokaliémie, l’hyperuricémie et l’hyperlipidémie.

Chlorthalidone :

On a signalé les effets indésirables suivants :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Rares : leucopénie, thrombocytopénie et éosinophilie.

Fréquence inconnue : agranulocytose, anémie aplastique.

Troubles oculaires :

Rare : trouble de la vision

Fréquence indéterminée : épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu à angle fermé (des cas d’épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel ont été rapportés après l’utilisation de diurétiques thiazidiques et de type thiazidique), xanthopsie.

Troubles gastro-intestinaux :

Fréquent : troubles gastro-intestinaux mineurs.

Rare : nausées légères, vomissements, diarrhée, constipation, douleurs gastriques

Très rares : pancréatite.

Fréquence inconnue : irritation gastrique, crampes.

Troubles généraux et réactions au point d’administration :

Fréquence inconnue : faiblesse.

Foie et voies biliaires :

Rares : cholestase intrahépatique ou ictère.

Troubles du système immunitaire :

Très rares : angéite nécrosante (vascularite) (vascularite cutanée).

Fréquence inconnue : syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique).

Enquêtes:

Fréquent : diminution du temps de réaction.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquents : anorexie, hypomagnésémie, hyperglycémie, hyponatrémie et perte d’appétit.

Peu fréquent : goutte.

Rare : hypercalcémie, aggravation de l’état métabolique diabétique.

Très rare : alcalose hypochlorémique.

Fréquence inconnue : hypokaliémie.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif :

Fréquence inconnue : spasmes musculaires.

Troubles du système nerveux :

Fréquents : Étourdissements, lenteur mentale.

Très rare : Paresthésie, céphalée

Fréquence inconnue : Vertiges, somnolence.

Troubles rénaux et urinaires :

Rare : Glycosurie, néphrite interstitielle allergique.

Troubles de l’appareil reproducteur et du sein :

Fréquents : impuissance

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Rare : œdème pulmonaire idiosyncrasique (troubles respiratoires)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :

Fréquent : urticaire et autres formes d’éruptions cutanées.

Rare : photosensibilité.

Fréquence inconnue : purpura.

Troubles vasculaires :

Fréquents : hypotension posturale, qui peut être aggravée par l’alcool, les anesthésiques ou les sédatifs.

Très rare : vascularite

Effets indésirables possibles

Les effets indésirables suivants sont apparus avec d’autres bêtabloquants, mais n’ont pas été observés avec l’aténolol :

Troubles hématologiques et du système lymphatique : agranulocytose.

Troubles cardiaques : œdème pulmonaire, hypertrophie cardiaque et arrêt sinusal.

Troubles oculaires : vision trouble, sensation de brûlure et sensation de sable dans l’œil.

Troubles gastro-intestinaux : thrombose artérielle mésentérique et colite ischémique.

Troubles du système nerveux : perte de mémoire à court terme.

Troubles mentaux : agressivité, anxiété, labilité émotionnelle et légère obnubilation de la conscience.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : laryngospasme, état de mal asthmatique et fièvre accompagnée de douleurs et de mal de gorge.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : dermatite exfoliative.

Troubles vasculaires : bouffées de chaleur.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Aucun renseignement n’est disponible.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Aténolol :

Les effets indésirables suivants, regroupés par appareil ou système, sont survenus à une fréquence inférieure à 1 % :

Affections hématologiques et du système lymphatique : thrombopénie.

Troubles cardiaques : aggravation de l'insuffisance cardiaque (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire), bloc cardiaque, palpitations, douleur thoracique, sensation de tête légère.

Troubles oculaires : troubles visuels, sécheresse et/ou démangeaisons des yeux.

Troubles gastro-intestinaux : malaise abdominal, indigestion, constipation.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : œdème, fatigue, bouffées de chaleur, douleurs corporelles générales, diminution de la tolérance à l’effort.

Épreuves de laboratoire : allongement de l’intervalle P-R.

Troubles métaboliques et de la nutrition : anorexie.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : douleur aux jambes.

Troubles du système nerveux : faiblesse, ataxie, somnolence, rêves d’apparence réelle, paresthésie, céphalées, acouphènes.

Troubles mentaux : léthargie, nervosité, dépression, insomnie, changements d’humeur, psychoses et hallucinations.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : impuissance, baisse de la libido.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée, respiration sifflante, toux, bronchospasme, épistaxis. Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : éruption cutanée, réactions cutanées psoriasiformes, exacerbation du psoriasis, alopécie, transpiration et purpura.

Troubles vasculaires : hypotension orthostatique qu'on peut associer à une syncope, phénomène de Raynaud, claudication intermittente ou aggravation de la claudication intermittente préexistante, froideur des extrémités.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Après la mise en marché de l'aténolol, des cas de froideur des extrémités, de troubles gastro-intestinaux et de fatigue ont été couramment signalés.

Dans un essai à long terme bien contrôlé portant sur 1 627 patients âgés souffrant d’hypertension systolique, l’incidence de la sécheresse buccale était significativement plus élevée chez les patients prenant de l’aténolol (12,2 %).

Les effets suivants ont été signalés comme ayant un rapport temporel avec l'utilisation du produit :

Affections hématologiques et du système lymphatique : thrombopénie

Troubles oculaires : épanchement choroïdien, myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé (fréquence inconnue).

Épreuves de laboratoire : élévation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine.

Troubles du système nerveux : céphalées, confusion.

Troubles mentaux : cauchemars, impuissance.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : maladie de La Peyronie.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : éruption psoriasiforme ou exacerbation du psoriasis, purpura et alopécie réversible.

Les effets indésirables suivants sont apparus avec d’autres bêtabloquants, mais n’ont pas été observés avec l’aténolol :

Réactions allergiques : laryngospasme, état de mal asthmatique et fièvre accompagnée de douleurs et de mal de gorge.

Troubles cardiovasculaires : œdème pulmonaire, hypertrophie cardiaque et arrêt sinusal.

Troubles du système nerveux central : agressivité, anxiété, perte de mémoire à court terme, labilité émotionnelle et légère obnubilation de la conscience.

Troubles dermatologiques : dermatite exfoliative.

Troubles gastro-intestinaux : thrombose artérielle mésentérique et colite ischémique.

Troubles hématologiques : agranulocytose.

Troubles oculaires : vision trouble, sensation de brûlure et sensation de sable dans l’œil.

De rares cas de toxicité hépatique, dont la cholostase intrahépatique, ont été observés. L’aténolol, comme d’autres bêtabloquants, a été associé au développement d’anticorps antinucléaires (AAN) et au syndrome du lupus.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.3 Interactions médicament-comportement

La consommation d’alcool peut modifier l’effet de ce produit. Il faut limiter la consommation d’alcool pendant le traitement.

Il faut aussi avertir les patients que l’alcool peut accroître le risque d’étourdissements et causer une baisse encore plus importante de la tension artérielle.

Une hypotension orthostatique peut survenir pendant la prise de CHLORTHALIDONE et pourrait s’aggraver avec la consommation d’alcool et la prise d’anesthésiques ou de sédatifs.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments énumérés dans le présent tableau repose sur des études ou rapports de cas d’interactions médicamenteuses, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité attendues de l’interaction (c.-à-d. médicaments contre-indiqués).

Tableau 2 - Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 3 - Interactions médicament-médicament établies ou potentielles avec la chlorthalidone

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

AA-ATENIDONE (aténolol/chlorthalidone) associe l’action antihypertensive de deux agents, un inhibiteur des récepteurs bêta-adrénergiques (aténolol) et un diurétique (chlorthalidone).

L’aténolol est un inhibiteur sélectif des récepteurs bêta₁-adrénergiques qui n’exerce pas d’action stabilisatrice de la membrane ni d’effet sympathomimétique intrinsèque (agoniste partiel). C’est un mélange racémique dont les propriétés bêta₁-résident dans l’énantiomère S(-). La sélectivité pour les récepteurs bêta₁ diminue avec l’augmentation de la dose.

Le mécanisme derrière l’effet antihypertensif de l’aténolol n’a pas été établi. Parmi les facteurs pouvant intervenir dans ce processus, on compte :

1. a)

   un antagonisme de compétition sur la tachycardie provoquée par les

   catécholamines au niveau des récepteurs bêta du cœur, ce qui diminue le débit cardiaque;

2. b) l’inhibition de la production de rénine par le rein;
3. c) l’inhibition des centres vasomoteurs.

Le mécanisme de l'effet anti-angor est également mal connu. Un facteur important pourrait être la réduction des besoins du myocarde en oxygène dû au blocage de l'augmentation de la fréquence cardiaque induite par les catécholamines, de la pression artérielle systolique, de la vélocité et de l'importance de la contraction cardiaque.

La chlorthalidone inhibe la réabsorption du sodium et du chlorure dans le tubule rénal distal, ce qui favorise la perte d'eau. L'augmentation du volume des urines accroît la perte de potassium. Peu d'informations sont disponibles sur l'absorption du médicament. Sa longue demi-vie d'élimination et son expérience clinique le classent parmi les dérivés thiazidiques à longue durée d'action. Cela peut ne pas être important sur le plan clinique, car les effets biologiques des thiazides, notamment en tant qu'antihypertenseurs, peuvent être prolongés par rapport à leur taux d'élimination. Les agents à action prolongée semblent entraîner une perte accrue de potassium. Bien qu'il s'agisse d'un diurétique léger, son association avec les diurétiques de l'anse est particulièrement puissante car ces derniers présentent une quantité beaucoup plus importante de chlorure de sodium dans le tubule distal.

Les effets hypotenseurs sont initialement dus à la réduction du volume, mais l'effet persistant comprend d'autres mécanismes indéterminés qui réduisent la résistance périphérique. Un apport élevé en sel annule son effet antihypertenseur.

L’association de l’aténolol et d’un diurétique thiazidique s’est révélée compatible et généralement plus efficace que l’un ou l’autre de ces médicaments utilisés seuls comme antihypertenseur.

10.2 Pharmacodynamie

Association aténolol :

Chez l’humain, l’aténolol réduit les augmentations de la fréquence cardiaque dues à l’isoprotérénol et à l’effort dans l’éventail de doses de 50 à 200 mg. À la dose orale de 100 mg, les effets bêta₁-bloquants persistent pendant au moins 24 heures; l’augmentation de la fréquence cardiaque due à l’effort est atténuée d’environ 32 % et 13 %, respectivement 2 et 24 heures après la prise. Le logarithme de la concentration plasmatique d’aténolol est corrélé avec le degré de blocage des récepteurs bêta₁ mais pas avec l’effet antihypertensif.

Chlorthalidone :

La chlorthalidone est un diurétique lié à la benzothiadiazine (thiazide) avec une longue durée d’action.

Les diurétiques thiazidiques et de type thiazidique agissent principalement sur le tubule rénal distal (partie alvéolée précoce), inhibant la réabsorption du NaCl ̄ (en antagonisant le cotransporteur Na+Cl ̄) et favorisant la réabsorption du Ca++ (par un mécanisme inconnu). L’amélioration de l’apport de Na+ et d’eau au tubule collecteur cortical et/ou l’augmentation du débit entraînent une augmentation de la sécrétion et de l’excrétion de K+ et H+.

Chez les personnes ayant une fonction rénale normale, la diurèse est induite après l’administration de 12,5 mg de chlorthalidone. L’augmentation de l’excrétion urinaire de sodium et de chlorure qui en résulte et l’augmentation moins importante du potassium urinaire dépendent de la dose et se produisent à la fois chez les patients normaux et chez les patients œdémateux. L’effet diurétique s’installe après 2 à 3 heures, atteint son maximum après 4 à 24 heures et peut persister pendant 2 à 3 jours.

La diurèse induite par les thiazidiques entraîne initialement une diminution du volume plasmatique, du débit cardiaque et de la pression artérielle systémique. Le système rénine-angiotensine-aldostérone peut éventuellement être activé.

Chez les personnes hypertendues, la chlorthalidone réduit doucement la pression artérielle. En cas d’administration continue, l’effet hypotenseur est maintenu, probablement en raison de la baisse de la résistance périphérique ; Le débit cardiaque revient aux valeurs d’avant le traitement, le volume plasmatique reste quelque peu réduit et l’activité de la rénine plasmatique peut être élevée.

Dans le diabète insipide rénal, la chlorthalidone réduit paradoxalement la polyurie. Le mécanisme d’action n’a pas été élucidé.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Aténolol : Environ 40 à 50 % d’une dose d’aténolol administrée par voie orale est absorbé dans le tractus gastro-intestinal et le reste est éliminé inchangé dans les fèces.

Chlorthalidone : Approximativement 60 % d’une dose orale de chlorthalidone est absorbé dans le tractus gastro-intestinal et éliminé inchangé dans l’urine.

Distribution

Aténolol : Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes de 2 à 4 heures après l’administration et sont sujettes à une variabilité correspondant à un facteur 4. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose pour l’éventail des doses de 50 à 400 mg, et 6 à 16 % de l'aténolol est lié aux protéines plasmatiques. Les concentrations plasmatiques moyennes maximales d'aténolol étaient approximativement de 300 et 700 nanogrammes/mL après une dose respective de 50 et 100 mg. La demi-vie plasmatique est d’environ 6 à 7 heures. L'aténolol est largement distribué dans l'espace extravasculaire, mais on ne retrouve qu'une petite quantité dans le système nerveux central.

Après l’administration intraveineuse, les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes en 5 minutes. Les baisses des concentrations plasmatiques maximales sont rapides (5 à 10 fois) au cours des 7 premières heures; par la suite, les concentrations plasmatiques diminuent avec une demi-vie semblable à celle du médicament administré par voie orale.

L'aténolol est excrété dans le lait maternel et traverse la barrière placentaire; le rapport concentration maternelle/concentration dans le cordon ombilical est proche de 1.

Chlorthalidone : Après l’administration d’une seule dose, les concentrations sanguines maximales de chlorthalidone sont atteintes après 12 heures environ et diminuent par la suite selon la cinétique d’ordre 1; la demi-vie est approximativement de 50 heures. Près de 75 % de la chlorthalidone est lié dans le plasma.

Métabolisme

Aténolol : Il n’y a pas de métabolisme hépatique significatif de l’aténolol chez l’humain; plus de 90 % de la dose absorbée atteint la grande circulation sous forme inchangée. De petites quantités d’un dérivé hydroxylé et d’un glucuroconjugué sont produites, mais aucun n’a une activité pharmacologique importante. Par conséquent, aucune accumulation n’est observée chez les patients atteints d’une hépatopathie et aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Chlorthalidone : Le métabolisme et l’excrétion hépatique dans la bile constituent une voie d’élimination minime. Dans un délai de 120 heures, environ 70 % de la dose sont excrétés dans l’urine et les selles, principalement dans une forme inchangée.

Élimination

Aténolol : Environ 47 et 53 % de la dose orale est éliminée dans l’urine et dans les selles, respectivement. La récupération est terminée après 72 heures.

L’aténolol est principalement éliminé par les reins, essentiellement par filtration glomérulaire. La demi-vie d’élimination normale peut augmenter en présence d’insuffisance rénale grave, mais aucune accumulation significative n’est observée chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 35 mL/min. La dose orale doit être réduite chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 35 mL/min.

Plus de 85 % de la dose administrée par voie intraveineuse est excrétée dans l’urine dans les 24 heures.

Chlorthalidone : La majeure partie d’une dose absorbée de chlorthalidone dans le sang entier et le plasma est excrétée par les reins, avec une demi-vie d’élimination moyenne de 50 heures. Cette demi-vie d’élimination ne change pas avec une administration prolongée. La majeure partie d’une dose absorbée de chlorthalidone est excrétée par les reins, avec une clairance rénale moyenne de 60 mL/min. Métabolisme et l’excrétion hépatique dans la bile constituent un moyen mineur d’élimination. Dans un délai de 120 heures, environ 70 % de la dose sont excrétés dans l’urine et les selles, principalement sous forme inchangée.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : On ne dispose d’aucune donnée sur l’innocuité de l’aténolol chez l’enfant. Par conséquent, AA-ATENIDONE est déconseillé chez les enfants.
• Personnes âgées : Le nombre de sujets âgés de 65 ans et plus dans les études cliniques sur les comprimés d’aténolol et de chlorthalidone était trop faible pour déterminer si leur réponse différait de celle de sujets plus jeunes. L’expérience clinique d’autres sources n’a pas relevé de différences dans la réponse des sujets âgés et des patients plus jeunes. Voir 7.1.4 Personnes âgées.
• Sexe : On ne dispose d’aucun renseignement concernant les différences entre les sexes.
• Grossesse : Les comprimés d’aténolol et de chlorthalidone sont contre-indiqués pendant la grossesse et l’allaitement. Voir 7.1.1 Femmes enceintes et 7.1.2 Allaitement.
• Allaitement : Les comprimés d’aténolol et de chlorthalidone sont contre-indiqués pendant la grossesse et l’allaitement. La chlorthalidone traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel. Chez des mères recevant des doses de 50 mg de chlorthalidone une fois par jour avant et après l’accouchement, le taux de chlorthalidone dans le sang entier du fœtus équivaut à environ 15 % du taux mesuré dans le sang maternel. Voir 7.1.2 Allaitement.
• Polymorphisme génétique : On ne dispose d’aucun renseignement concernant les différences associées au polymorphisme génétique.
• Origine ethnique : L’aténolol semble être efficace et bien toléré par la plupart des groupes ethniques, bien que la sensibilité au traitement soit peut-être un peu moins importante chez les patients de race noire que chez les patients de race blanche.

• Insuffisance hépatique : La chlorthalidone doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique ou d'une hépatopathie évolutive, car une altération mineure dans l'équilibre hydroélectrolytique peut déclencher un coma hépatique. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction

  hépatique/biliaire/pancréatique.

• Insuffisance rénale : Dans le cas d’un trouble de la fonction rénale, la clairance de l’aténolol est étroitement liée au taux de filtration glomérulaire. Cependant, il ne se produit pas d’accumulation importante tant que les valeurs de la clairance de la créatinine ne descendent pas au-dessous de 35 mL/min/1,73 m². Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénale.

  Le dysfonctionnement rénal ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de la chlorthalidone, vu que le facteur ralentissant la vitesse d’élimination du médicament du sang ou du plasma est probablement son affinité pour l’anhydrase carbonique des érythrocytes. Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale. La chlorthalidone peut précipiter l’azotémie. Des effets cumulatifs du médicament peuvent apparaître chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

• Obésité : On ne dispose d’aucun renseignement concernant les différences attribuables

  à l’obésité.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Garder les comprimés AA-ATENIDONE à l’abri de la lumière et de l’humidité. Conserver à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C).

AA-ATENIDONE ne doit jamais être jeté dans les ordures ménagères. On recommande d’avoir recours au programme de récupération offert par les pharmacies pour la mise au rebut du médicament.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune instruction particulière de manipulation n’est requise pour ce produit. PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Aténolol :

Nom propre : Aténolol

Nom chimique : 4-[2'-hydroxy-3'-[(1-méthyl-éthyl)amino]propoxy]-benzèneacétamide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₄H₂₂N₂O₃, 266,34 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche ou blanchâtre. Un composé hydrophile relativement polaire avec une solubilité dans l'eau de 26,5 mg/mL à 37°C et un coefficient de partage logarithmique (octanol/eau) de 0,23 ; Le produit est très soluble dans une solution de HCl 1 N (300 mg/mL à 25 °C) et moins soluble dans le chloroforme (3 mg/mL à 25 °C). Le point de fusion de l'aténolol est de 152,0 °C à 155,0 °C. Chlorthalidone :

Nom propre : Chlorthalidone

Nom chimique : 2-chloro-5-(1-hydroxy-3-oxo-1-isoindolinyl)-benzènesulfonamide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₄H₁₁ClN₂O₄S; 338,76 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Poudre de couleur blanche à blanc jaunâtre. Soluble dans l'eau à raison de 0,27 mg/mL à 37 °C.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Comprimés à 50/25 mg

On a mené une étude de biodisponibilité comparative chez des volontaires humains en bonne santé à jeun. La vitesse et le degré d’absorption de l’aténolol et de la chlorthalidone ont été mesurés et comparés après l’administration d’une double dose orale de 50 mg/25 mg d’AA-ATENIDONE (comprimés d’aténolol et de chlorthalidone) ou TENORETIC® en comprimés.

Les résultats obtenus à partir des données d'observation sont résumés ci-dessous :

Tableau 4 – Résumé des études de biodisponibilité comparative comprimés d’aténolol et de chlorthalidone (dose : 2 x 50/25 mg) – données d’observation – sujets à jeun d’après l’aténolol

Tableau 5 – Résumé des études de biodisponibilité comparative comprimés d’aténolol et de chlorthalidone (dose : 2 x 50/25 mg) – données d’observation – sujets à jeun d’après la chlorthalidone

Comprimés à 100/25 mg

On a mené une étude de biodisponibilité comparative chez des volontaires humains en bonne santé à jeun. La vitesse et le degré d'absorption de l'aténolol et de la chlorthalidone ont été mesurés et comparés après l'administration d'une seule dose orale de 100 mg/25 mg d'AA-ATENIDONE (aténolol/chlorthalidone) ou TENORETIC_® en comprimés.

Les résultats obtenus à partir des données d'observation sont résumés ci-dessous :

Tableau 6 – Résumé de l’étude de biodisponibilité comparative comprimés d’aténolol et de chlorthalidone (dose : 1 x 100/25 mg) – données d’observation – sujets à jeun d’après l’aténolol

Tableau 7 – Résumé de l’étude de biodisponibilité comparative comprimés d’aténolol et de chlorthalidone (dose : 1 x 100/25 mg) – données d’observation – sujets à jeun d’après la chlorthalidone

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Chez le rat, l’aténolol administré en association avec la chlorthalidone n’interfère pas avec l’action diurétique de la chlorthalidone ni avec l’activité bêta-bloquante de l’aténolol. Toxicité aiguë :

Tableau 8 - Résumé des résultats des études sur la toxicité aiguë de la chlorthalidone et de l'aténolol administrés en monothérapie et en association

*L’association fixe renferme de l’aténolol et de la chlorthalidone dans un rapport 4:1.

Étude de six mois sur l’administration orale chez le rat : L’aténolol et la chlorthalidone, seuls et en association, ont été administrés par gavage à des groupes de 20 rats mâles et 20 rats femelles CD, 1 fois par jour, 7 jours par semaine pendant 6 mois. Les doses par groupe étaient : aucun médicament; 10 mg/kg/jour d’aténolol, 2,5 mg/kg/jour de chlorthalidone; 10/2,5 mg/kg/jour de l’association aténolol/chlorthalidone.

Résultats : Accroissement du volume urinaire chez le rat traité par l’association; légère diminution des taux de croissance chez le rat traité par l’aténolol ou la chlorthalidone seul.

On a observé une réduction de la fréquence cardiaque chez des rats traités par 75, 150 et 300 mg/kg/jour d’aténolol par voie orale pendant 6 mois. La dose élevée et la dose intermédiaire ont entraîné une baisse de la tension artérielle. Le poids de la rate et du cœur était accru. On a observé une myocardite chronique dans tous les groupes, y compris chez 3 témoins. Trois animaux recevant la dose élevée et deux animaux recevant la dose intermédiaire ont été sacrifiés à l’état moribond.

Étude de six mois sur l’administration orale chez le chien : L’aténolol et la chlorthalidone, seuls ou en association, ont été administrés sous forme de comprimés dans des capsules de gélatine à des groupes de 32 chiens beagle femelles et de 32 chiens beagle mâles, 1 fois par jour, 7 jours par semaine pendant 6 mois. On a utilisé les mêmes doses que pour l’étude chez le rat.

Résultats : L’aténolol a entraîné une diminution de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle chez les chiens recevant l’aténolol seul ou en association. La chlorthalidone, seule ou en association, a provoqué une diminution des taux sériques de potassium. Chez les chiens recevant l’association, on a observé une diminution du poids moyen de la prostate.

Études sur la toxicité chronique

Des études de toxicité chronique ont été menées sur l’aténolol seul. Aucune étude de 12 mois n’a été menée sur la chlorthalidone seule ou en association avec l’aténolol. Des études de longue durée sur des animaux ont révélé une vacuolisation des cellules épithéliales des glandes de Brunner (glandes duodénales) chez le chien, mâle ou femelle, pour toutes les concentrations d’aténolol mises à l’essai (dose initiale fixée à 15 mg/kg/jour, soit 7,5 fois la dose maximale recommandée chez l’humain) et un accroissement du nombre de dégénérescences auriculaires du cœur chez le rat mâle à la dose de 300 mg d’aténolol/kg/jour, mais pas à la dose de 150 mg d’aténolol/kg/jour (respectivement 150 fois et 75 fois la dose maximale recommandée chez l’humain).

Tableau 9 – Résumé des résultats des études sur la toxicité chronique de l’aténolol

Cancérogénicité

Aucune étude sur la cancérogénicité n’a été menée avec l’association ni avec la chlorthalidone seule.

L’aténolol a été administré par la nourriture à trois groupes de 65 souris mâles et de 65 souris femelles (CR7B1/10J) à des doses d’aténolol de 0, 150 et 300 mg/kg/jour pendant une période de 18 mois, suivie d’un temps d’observation de trois mois avec l’alimentation témoin. On a administré du 2-AAF à un quatrième groupe servant de témoin positif; un cinquième groupe était le témoin négatif. Dans cette étude, on a noté un retard dans le gain pondéral. On n’a relevé aucune différence statistiquement significative pour ce qui est de la mortalité, du nombre d’animaux porteurs de tumeurs, du nombre de tumeurs par animal ainsi que du nombre total de tumeurs chez les animaux traités et chez les animaux servant de témoin négatif.

Deux études ont été menées chez des rats Alderley Park de souche 1. Dans la première étude, on a utilisé des doses de 150 et de 300 mg/kg/jour pendant une période de 18 mois, suivies d’un temps d’observation de 6 mois avec l’alimentation témoin. Au cours de la deuxième étude, d’une durée de 24 mois, on a utilisé des doses de 75, de 150 et de 300 mg/kg/jour. Les résultats de ces deux études ne montrent aucune différence significative entre le taux de mortalité des groupes traités et celui des groupes témoins. On n’a observé aucun pouvoir cancérogène.

Mutagénicité :

L'aténolol était négatif au test de létalité dominante chez la souris, au test cytogénétique in vivo chez le hamster chinois et au test de mutation inverse de Salmonella Amery (test d'Ames), avec ou sans activation métabolique.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Tableau 10 - Résumé des résultats des études sur la toxicité pour la reproduction et le développement de l'association aténolol et chlorthalidone

Aténolol

Aucune malformation due à l’aténolol n’a été constatée lorsque cet agent était administré à des doses orales atteignant 200 mg/kg/jour, du 6e au 15e jour de la gestation chez la rate, ou à des doses atteignant 25 mg/kg/jour du 6e au 18e jour de la gestation chez la lapine. Les doses de 50 mg/kg/jour ou plus ont été, cependant, liées à une fréquence accrue de résorption chez le rat. Bien que l’on n’ait pas observé d’effet similaire chez le lapin, il faut noter que l’aténolol n’a pas été évalué chez cet animal à des doses supérieures à 25 mg/kg/jour. L’aténolol administré à des doses atteignant 200 mg/kg/jour pendant 11 semaines avant l’accouplement chez le mâle ou 2 semaines avant l’accouplement chez la femelle, n’a pas diminué la fertilité du rat, mâle ou femelle. La croissance ou la survie de la progéniture n’ont pas été affectées lorsque les femelles gravides ont reçu 200 mg/kg/jour du 15 e jour de la gestation au 21 e jour après la parturition.

Chlorthalidone

L’administration de diverses doses de chlorthalidone à des souris, rats, hamsters et lapins gravides n’a pas affecté la taille des portées, le poids corporel fœtal ou le nombre de résorptions. La chlorthalidone n'a eu aucun effet sur la fertilité chez le rat. Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à 420 fois la dose humaine et n'ont révélé aucune preuve d'effet nocif sur le fœtus dû à la chlorthalidone.

Toxicologie spéciale :

Des études de longue durée sur des animaux ont révélé une vacuolisation des cellules épithéliales des glandes de Brunner (glandes duodénales) chez le chien, mâle ou femelle, pour toutes les concentrations d'aténolol mises à l'essai (dose initiale fixée à 15 mg/kg/jour, soit 7,5 fois la dose maximale recommandée chez l’humain) et un accroissement du nombre de dégénérescences auriculaires du cœur chez le rat mâle à la dose de 300 mg d’aténolol/kg/jour, mais pas à la dose de 150 mg d’aténolol/kg/jour (respectivement 150 fois et 75 fois la dose maximale recommandée chez l’humain).

Effets sur le système cardiovasculaire

Chez le chat anesthésié, l’aténolol administré par perfusion réduit la réaction chronotrope à l’isoprotérénol et s’oppose à la stimulation du nerf cardiaque droit du sympathique.

Chez le chien anesthésié, l’aténolol à raison de 0,03 mg/kg par voie i.v. abaisse de 22 % la fréquence cardiaque, de 16 % la force contractile du myocarde et de 11 % la tension artérielle diastolique.

Les études chez le rat ont révélé que l’aténolol est dépourvu d’activité sympathomimétique intrinsèque.

À des concentrations s’élevant jusqu’à 10 mg/mL, l’aténolol n’a aucun effet anesthésique local sur le nerf sciatique isolé de la grenouille.

Chez le chien anesthésié, l’aténolol (5 à 20 mg/kg par voie i.v.) n’a pas agi sur la tachycardie ventriculaire provoquée par des concentrations toxiques d’ouabaïne. Une dose de 0,2 mg/kg par voie i.v. administrée à des chiens ayant subi une ligature des artères coronaires a contrecarré l’effet arythmique de l’adrénaline au quatrième jour après la ligature (alors que le rythme cardiaque était surtout sinusal).

Chlorthalidone :

Il a été démontré que la chlorthalidone réduit la pression artérielle diastolique moyenne chez le rat génétiquement hypertendu et a un effet sur la vasoconstriction de la noradrénaline dans les études animales.

Des études sur l’hypertension avec de la chlorthalidone de 12,5 à 100 mg une fois par jour ont montré que la courbe dose-réponse est très plate pour toutes les doses supérieures à 25 mg. Une réduction adéquate de la pression artérielle sur 24 heures a été obtenue avec la dose de 25 mg.

Des études in vivo et in vitro chez le rat ont montré que la chlorthalidone produit une excrétion accrue d’eau, de sodium, de chlorure et, dans une moindre mesure, de potassium et de bicarbonate.

Il a été rapporté que la chlorthalidone produisait une hyperglycémie chez le rat après de fortes doses uniques du médicament.

La chlorthalidone n’a aucun effet sur la circulation rénale ni sur le débit de filtration glomérulaire.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. TENORETIC®, comprimés à 50/25 mg et à 100/25 mg, numéro de contrôle de la présentation 190685, monographie de produit, AstraZeneca Canada Inc., (12 juillet 2016)
2. 2.

   APO-CHLORTHALIDONE, comprimés à 50 mg, numéro de contrôle de la

   présentation 272147, monographie de produit, Apotex Inc., (14 mars 2023)

3. 3.

   APO-ATENOL, comprimés à 50 mg et à 100 mg, numéro de contrôle de la

   présentation 249096, monographie de produit, Apotex Inc., (17 mars 2021)

4. 4. EDARBYCLOR®, comprimés à 40 mg/12,5 mg, à 80 mg/12,5 mg et à 40 mg/25 mg, numéro de contrôle de la présentation 246568, monographie de produit, Bausch Health, Canada Inc., (21 juillet 2021)
5. 5.

   TENORMIN, comprimés à 50 mg et à 100 mg, numéro de contrôle de la

   présentation 270737, Monographie de produit, Searchlight Pharma Inc., (31 mai 2023)