AA-Verap : monographie de produit

1 INDICATIONS

AA-VERAP(comprimés de chlorhydrate de vérapamil) est indiqué dans :

• l’angine de poitrine chronique stable (angor d’effort);
• l’angine découlant d’un spasme de l’artère coronaire;
• une cardiomyopathie hypertrophique obstructive, si la chirurgie n’est pas indiquée;
• une fibrillation auriculaire ou un flutter auriculaire avec réponse ventriculaire rapide qu’on ne peut autrement maîtriser avec des préparations digitaliques;
• un traitement de suivi après l’utilisation de chlorhydrate de vérapamil injectable pour une tachycardie supraventriculaire paroxystique;
• le traitement de l’hypertension essentielle légère à modérée.

Il a été démontré que l’utilisation concomitante de chlorhydrate de vérapamil et d’un diurétique ou d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine était compatible et produisait des effets antihypertenseurs additifs.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : N’ayant aucune donnée à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament chez les enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les données probantes d’études cliniques et l’expérience acquise indiquent que l’utilisation du médicament chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. On doit faire preuve de prudence lorsqu’on administre le chlorhydrate de vérapamil à une personne âgée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières – Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

AA-VERAP est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Patients hypersensibles au chlorhydrate de vérapamil ou à tout ingrédient de la préparation, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Infarctus du myocarde avec complications (patients qui présentent une insuffisance ventriculaire se manifestant par une congestion pulmonaire).

• Insuffisance cardiaque congestive grave ou dysfonctionnement ventriculaire gauche grave

  (c’est-à-dire une fraction d’éjection < 40 %) (à moins qu’il s’agisse d’une tachycardie supraventriculaire permettant l’administration d’un traitement par le chlorhydrate de vérapamil par voie orale).

• Choc cardiogène.
• Hypotension grave.
• Bloc auriculo-ventriculaire de deuxième ou de troisième degré.
• Maladie du sinus. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire.
• Bradycardie importante.
• Patients souffrant de flutter ou de fibrillation auriculaire en présence d’une voie accessoire (p. ex. syndromes de Wolff-Parkinson-White [WPW] et de Lown-Ganong-Levine [LPL]) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

• Femmes qui allaitent (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières,

  Allaitement). AA-VERAP est contre-indiqué avec l’administration concomitante d’ivabradine car il peut s’ensuivre une augmentation des concentrations d’ivabradine en raison de l’inhibition du CYP3 (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

• AA-VERAP est contre-indiqué avec l’administration concomitante de flibansérine car il peut s’ensuivre une augmentation des concentrations de flibansérine, pouvant entraîner une grave hypotension et une syncope (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).
• AA-VERAP est contre-indiqué avec l’administration concomitante de bêtabloquants chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire et dans le traitement de l’hypertension (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Tableau 4).
• Consommation concomitante de jus de pamplemousse.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Angine de poitrine

Chez les adultes, la posologie initiale habituelle d’AA-VERAP est de 80 mg trois ou quatre fois par jour. On peut augmenter cette posologie à 120 mg, trois ou quatre fois par jour, jusqu’à ce que la réponse optimale soit atteinte. La dose ne doit pas dépasser 480 mg/jour. Dans certains cas, la dose peut être réduite par suite d’une amélioration sur le plan clinique.

Cardiomyopathie hypertrophique obstructive

La posologie initiale habituelle est de 80 à 120 mg, trois ou quatre fois par jour et, à l’occasion, certains patients peuvent avoir besoin de posologies pouvant atteindre de 600 à 720 mg/jour.

Tachycardie supraventriculaire paroxystique

Le traitement par voie orale doit remplacer le traitement par voie intraveineuse dès que possible. On peut l’administrer chez les adultes en utilisant le même schéma posologique que pour l’angine de poitrine. La durée du traitement dépendra des causes sous-jacentes et des antécédents de récurrence. Jusqu’à maintenant, les données disponibles sont insuffisantes pour établir une posologie par voie orale sécuritaire et efficace pour les enfants.

Fibrillation et flutter auriculaires avec réponse ventriculaire rapide

On peut administrer les comprimés AA-VERAP à des adultes dont l’affection n’est pas complètement maîtrisée par des préparations digitaliques. On peut utiliser la même posologie que pour l’angine de poitrine, mais le médecin doit être au courant du fait que les taux plasmatiques de digoxine peuvent augmenter en raison de l’administration du chlorhydrate de vérapamil et il est possible que l’on doive réduire la dose de digoxine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Hypertension essentielle légère à modérée :

Il faut adapter la posologie aux besoins du patient, en tenant compte de sa tolérance et de sa réponse au chlorhydrate de vérapamil.

La dose initiale habituelle chez les adultes est de 80 mg, trois fois par jour. Au besoin, on peut augmenter la dose à 160 mg, trois fois par jour. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 480 mg.

Les effets antihypertenseurs du chlorhydrate de vérapamil apparaissent dès la première semaine de traitement. Les doses optimales sont généralement plus faibles chez les patients qui prennent aussi des diurétiques étant donné que les effets antihypertenseurs peuvent s’additionner.

Enfants

Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament chez les enfants.

Personnes âgées

Chez des personnes âgées (de 65 ans et plus), il peut être justifié d’utiliser une posologie plus faible (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées). On doit modifier la posologie prudemment et graduellement en fonction de la tolérance du patient et de sa réaction au médicament. Les patients âgés pourraient être plus sensibles aux effets de la posologie adulte habituelle.

Patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale

On doit administrer AA-VERAP avec prudence aux patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale. On doit modifier la posologie prudemment et graduellement en fonction de la tolérance du patient et de sa réaction au médicament.

On doit surveiller étroitement ces patients pour détecter tout allongement anormal de l’intervalle PR ou tout autre signe de surdosage. Pour le moment, on ne doit pas administrer AA-VERAP aux patients atteints d’insuffisance hépatique grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique, Insuffisance hépatique)

Utilisation chez les patients présentant un ralentissement (diminution) de la transmission neuromusculaire

On a signalé que le chlorhydrate de vérapamil ralentit la transmission neuromusculaire chez les patients atteints de la maladie de Duchenne de Boulogne; il retarde également le rétablissement après un blocage neuromusculaire causé par le vécuronium. Il peut donc être nécessaire de diminuer la dose lorsque le chlorhydrate de vérapamil est administré à des patients présentant un ralentissement de la transmission neuromusculaire.

4.4 Administration

AA-VERAP doit être pris avec de la nourriture (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Effet de la nourriture).

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose, lui dire de la prendre dès qu’il s’en souvient. S’il est presque temps de prendre la prochaine dose, informer le patient de sauter la dose oubliée et de reprendre son schéma posologique habituel.

5 SURDOSE

D’après les rapports de surdosage volontaire au chlorhydrate de vérapamil, les symptômes suivants ont été observés : hypotension (transitoire à grave), bradycardie à un bloc AV de degré élevé et un arrêt sinusal, hyperglycémie, stupeur, acidose métabolique et syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Les troubles de la conduction observés comprenaient : l’allongement du temps de conduction auriculo-ventriculaire (AV), la dissociation AV, un rythme nodal et une fibrillation et une asystole ventriculaires. Des décès sont survenus à la suite de surdosages.

Le traitement du surdosage consiste à apporter des mesures de soutien. En l’absence de toute motilité gastro-intestinale, on effectuera un lavage gastrique, même si l’ingestion a eu lieu plus de 12 heures auparavant. La stimulation par des bêta-adrénergiques ou l’administration parentérale de solutions de calcium peut accélérer l’entrée des ions calcium par le canal lent.

Ces interventions pharmacologiques ont été utilisées avec succès dans le traitement d’un surdosage au chlorhydrate de vérapamil. Si la réaction consiste en une hypotension d’importance clinique, il faut recourir à des vasopresseurs. Dans les cas de blocs AV, on utilise l’atropine et une méthode de stimulation cardiaque. Dans le cas d’une asystole, on doit appliquer les mesures habituelles de soins cardiaques spécialisés, ce qui comprend l’emploi de vasopresseurs, p. ex. le chlorhydrate d’isoprotérénol. L’hémodialyse n’élimine pas le chlorhydrate de vérapamil de l’organisme.

Le traitement et la posologie dépendront de la gravité de l’état clinique du patient ainsi que du jugement du médecin traitant. Les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique traités par le chlorhydrate de vérapamil ne doivent pas recevoir un agent inotrope positif (ces agents sont suivis d’un astérisque dans le Tableau 1).

Tableau 1. Effets indésirables en cas de surdosage et traitements recommandés

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 2 – FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés AA-VERAP à 80 mg sont jaunes, ronds, biconvexes et pelliculés, portent l’inscription « APO » sur « V80 » d’un côté, mais sans inscription sur l’autre, et contiennent 80 mg de chlorhydrate de vérapamil. Offert en bouteilles de 100 et de 500 comprimés.

Les comprimés AA-VERAP à 120 mg sont blancs, ronds, biconvexes et pelliculés, portent l’inscription « APO » sur « V120 » d’un côté, mais sans inscription sur l’autre, et contiennent 120 mg de chlorhydrate de vérapamil. Offert en bouteilles de 100 et de 500 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Chez les patients atteints d’angine de poitrine ou d’arythmie et qui prennent des antihypertenseurs, il faut tenir compte de l’effet hypotenseur additionnel d’AA-VERAP (chlorhydrate de vérapamil).

Appareil cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque : En raison de son effet inotrope négatif, on ne doit pas administrer le vérapamil aux patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive insuffisamment compensée, sauf si l’insuffisance est compliquée par une dysrythmie ou causée par celle-ci. Si on utilise le chlorhydrate de vérapamil chez de tels patients, on doit leur administrer des digitaliques avant d’amorcer le traitement.

On a signalé que les taux plasmatiques de digoxine peuvent augmenter durant l’administration chronique de chlorhydrate de vérapamil (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Digoxine). L’utilisation du chlorhydrate de vérapamil pour le traitement de l’hypertension n’est pas recommandée chez les patients dont l’insuffisance cardiaque est provoquée par une dysfonction systolique.

Hypotension : On a fait état de symptômes d’hypotension, soit de léthargie et de faiblesse avec perte de conscience, à la suite de l’administration par voie orale de doses uniques de vérapamil, même après quelques mois de traitement. Chez certains patients, il pourrait être nécessaire de réduire la dose de chlorhydrate de vérapamil.

L’action pharmacologique du vérapamil peut, à l’occasion, provoquer une baisse sous la normale de la tension artérielle, pouvant causer des étourdissements ou une hypotension symptomatique.

L’emploi d’un inhibiteur modéré de la CYP3A4, comme le vérapamil, avec la flibansérine augmente significativement les concentrations de flibansérine, ce qui peut entraîner une grave hypotension et une syncope (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Il faut arrêter de prendre AA-VERAP au moins deux semaines avant le début du traitement par la flibansérine. Ne pas administrer AA-VERAP moins de deux jours après l’arrêt de la flibansérine.

Troubles de la conduction : Le chlorhydrate de vérapamil ralentit la conduction sur le nœud AV et peut, dans de rares cas, entraîner un bloc AV de deuxième ou de troisième degré, une bradycardie et, dans les cas extrêmes, une asystole. Le chlorhydrate de vérapamil doit être employé avec prudence en présence de bloc AV du premier degré. Chez les patients atteints au premier degré, le bloc peut dégénérer en bloc du deuxième ou du troisième degré, ce qui nécessite une réduction de la dose de chlorhydrate de vérapamil ou l’interruption du traitement, suivie de l’administration d’un traitement approprié, selon l’état clinique du patient.

Le vérapamil provoque une suppression du nœud sino-auriculaire (SA) proportionnelle à la dose. Chez certains patients, une bradycardie sinusale peut survenir, surtout chez les patients atteints de la maladie du sinus (maladie du nœud SA), affection plus fréquente chez les patients âgés. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Bradycardie : Dans des études contrôlées, l’incidence totale de la bradycardie (moins de 50 battements par minute) était de 1,4 %. Chez les patients ne souffrant pas de la maladie du sinus, l’asystole est généralement de courte durée (au plus quelques secondes), avec rétablissement spontané du rythme nodal AV ou du rythme sinusal normal. Si le rétablissement n’est pas rapide, on doit commencer un traitement approprié immédiatement (voir 5 SURDOSAGE).

Voie accessoire (syndromes de Wolff-Parkinson-White ou de Lown-Ganong-Levine) : Après son administration par voie intraveineuse, le chlorhydrate de vérapamil peut entraîner une accélération significative de la réponse ventriculaire pendant un épisode de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire observé dans les cas de syndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW) ou de Lown-Ganong-Levine (LGL). Bien qu’on ne connaisse pas le risque d’une telle réponse après l’administration de chlorhydrate de vérapamil par voie orale, on considère que les patients qui prennent du chlorhydrate de vérapamil par voie orale pourraient être exposés à ce risque, et ce médicament est donc contre-indiqué chez ces patients (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Utilisation concomitante avec des bêtabloquants : En général, il ne faut pas administrer de chlorhydrate de vérapamil par voie orale aux patients qui reçoivent des bêtabloquants, car les effets dépresseurs de chacun des médicaments sur la contractilité du myocarde, la fréquence cardiaque et la conduction AV pourraient être additifs. Dans des cas exceptionnels cependant, un médecin peut juger que l’emploi concomitant de ces médicaments est essentiel dans le traitement de l’angine de poitrine ou de l’arythmie. On les administrera alors graduellement et sous étroite surveillance. Dans le cas d’un traitement d’association médicamenteuse, on doit surveiller étroitement les signes vitaux et l’état clinique du patient, et évaluer périodiquement la nécessité de poursuivre un tel traitement.

Le chlorhydrate de vérapamil n’offre aucune protection contre les dangers d’une interruption brusque du traitement par un bêtabloquant. Quand un tel traitement doit prendre fin, la réduction de la dose du bêtabloquant doit être graduelle. On peut ensuite commencer le traitement par le chlorhydrate de vérapamil à raison de la posologie habituelle (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Tableau 4).

Patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique : On a constaté divers effets indésirables graves chez 120 patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique qui avaient été traités par le chlorhydrate de vérapamil à des posologies allant jusqu’à 720 mg par jour. Trois patients sont décédés d’œdème pulmonaire; tous avaient une obstruction grave à l’éjection du ventricule gauche et des antécédents de dysfonction ventriculaire gauche. Huit autres patients avaient un œdème pulmonaire ou une hypotension grave ainsi qu’une pression capillaire pulmonaire anormalement élevée (supérieure à 20 mm Hg); la plupart d’entre eux présentaient une obstruction à l’éjection du ventricule gauche marquée. L’administration concomitante de quinidine (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament) a précédé l’hypotension grave chez trois des huit patients (dont deux ont présenté un œdème pulmonaire). Une bradycardie sinusale s’est manifestée chez 11 % des patients; un bloc AV de deuxième degré, chez 4 % et un arrêt sinusal, chez 2 %. On doit cependant être conscient du fait que ce groupe de patients souffrait d’une grave maladie caractérisée par un haut taux de mortalité. La plupart des effets indésirables ont disparu quand on a réduit la posologie, mais, dans certains cas, il a fallu interrompre le traitement par le chlorhydrate de vérapamil.

Endocrinologie et métabolisme

Le chlorhydrate de vérapamil ne modifie pas les taux de calcium sériques totaux. Toutefois, un rapport indiquait que des taux de calcium supérieurs aux valeurs normales pouvaient réduire les effets thérapeutiques du chlorhydrate de vérapamil.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Augmentation des taux d’enzymes hépatiques : On a rapporté une augmentation des taux de transaminases avec ou sans augmentation concomitante des taux de phosphatase alcaline et de bilirubine. Les publications médicales font état de plusieurs cas d’atteinte hépatocellulaire causée par le chlorhydrate de vérapamil qui ont été confirmés par la réadministration du médicament. On a signalé des symptômes cliniques tels que malaise, fièvre ou douleur au quadrant supérieur droit, ainsi qu’une augmentation des taux de transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT), de transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) et de phosphatase alcaline. Il est donc prudent d’évaluer périodiquement la fonction hépatique des patients qui reçoivent le chlorhydrate de vérapamil.

Insuffisance hépatique : Étant donné que le chlorhydrate de vérapamil est fortement métabolisé par le foie, on doit l’administrer avec prudence aux personnes atteintes d’insuffisance hépatique, car la demi-vie d’élimination du chlorhydrate de vérapamil est quadruplée chez ces patients (de 3,7 à 14,2 heures). Par conséquent, on doit diminuer la dose chez ces patients et exercer une surveillance attentive afin de détecter tout allongement anormal de l’intervalle PR ou tout autre signe d’un effet médicamenteux exagéré (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et modification posologique et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques).

Surveillance et épreuves de laboratoire

On doit surveiller l’état des patients en mesurant leur tension artérielle.

Utilisation concomitante avec des bêtabloquants : Dans des cas exceptionnels, un médecin peut juger que l’emploi concomitant de ces médicaments est essentiel dans le traitement de l’angine de poitrine ou de l’arythmie. On les administrera alors graduellement et sous étroite surveillance. Dans le cas d’un traitement d’association médicamenteuse, on doit surveiller étroitement les signes vitaux et l’état clinique du patient, et évaluer périodiquement la nécessité de poursuivre un tel traitement.

Augmentation des taux d’enzymes hépatiques : Il est prudent d’évaluer périodiquement la fonction hépatique des patients qui reçoivent le chlorhydrate de vérapamil.

Insuffisance hépatique : On doit exercer une surveillance étroite pour détecter tout allongement anormal de l’intervalle PR ou tout autre signe d’un effet pharmacologique exagéré.

Insuffisance rénale : On doit surveiller étroitement les patients atteints d’insuffisance rénale dans le but de détecter tout allongement anormal de l’intervalle PR ou tout autre signe d’un effet pharmacologique exagéré.

Fonction neurologique

Troubles de la transmission neuromusculaire : En raison des effets de blocage neuromusculaire du chlorhydrate de vérapamil, ce dernier doit être utilisé avec prudence dans les cas de maladie où la transmission neuromusculaire est réduite (myasthénie grave, syndrome de Lambert-Eaton ou maladie de Duchenne à un stade avancé). Avant d’administrer le chlorhydrate de vérapamil à de tels patients, le médecin doit soupeser les avantages et les risques de traitement. Il peut être nécessaire de diminuer la dose. On doit pouvoir recourir à la ventilation assistée au besoin (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Ophtalmologie

On a observé des changements atypiques du cristallin et l’apparition de cataractes dans des études chez des beagles qui avaient reçu des doses élevées du médicament. On en a conclu que ces changements étaient propres au beagle. (Ces changements oculaires n’ont pas été observés dans une deuxième étude.)

Aucun changement de cette nature n’a été signalé dans des études prospectives à long terme menées chez l’humain.

Fonction rénale

Insuffisance rénale : Environ 70 % de la dose de chlorhydrate de vérapamil administrée est excrétée sous forme de métabolites dans l’urine. Dans une étude menée auprès de volontaires en bonne santé, la clairance totale après l’administration intraveineuse de chlorhydrate de vérapamil était de 12,08 mL/min/kg, alors que chez des patients présentant une atteinte rénale avancée, elle n’était plus que de 5,33 mL/min/kg. Ce résultat pharmacocinétique porte à croire que la clairance rénale du chlorhydrate de vérapamil diminue en cas d’insuffisance rénale. Dans deux études portant sur l’administration du vérapamil par voie orale, aucune différence pharmacocinétique n’a été constatée.

Par conséquent, en attendant d’autres résultats, la prudence est de mise si le chlorhydrate de vérapamil doit être administré à des patients atteints d’insuffisance rénale. On doit surveiller ces patients étroitement afin de détecter tout allongement anormal de l’intervalle PR ou tout autre signe d’un effet pharmacologique excess if (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et modification posologique).

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

  Les études sur le pouvoir tératogène et la reproduction chez les animaux n’ont révélé aucun signe d’altération de la fertilité (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Femmes enceintes).

• Fonction

  Information non disponible.

• Risque tératogène

  Les études sur la tératogenèse et la reproduction chez les animaux n’ont révélé aucun signe d’effet tératogène. (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Femmes enceintes).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Il n’existe pas de données tirées d’études adéquates et bien contrôlées effectuées chez la femme enceinte. Le chlorhydrate de vérapamil traverse la barrière placentaire et peut être détecté dans le sang de la veine ombilicale à l’accouchement. L’utilisation du chlorhydrate de vérapamil n’est pas recommandée chez la femme enceinte à moins que les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques pour la mère et le fœtus.

Des études sur le pouvoir tératogène du médicament et ses effets sur la reproduction ont été réalisées chez le lapin et le rat qui ont reçu par voie orale, respectivement, des doses allant jusqu’à 15 mg/kg/jour et jusqu’à 60 mg/kg/jour (doses équivalentes chez l’être humain à 288 mg/jour et 576 mg/jour, respectivement, si l’on suppose que le poids corporel du sujet est de 60 kg). Aucun signe tératogène ni d’altération de la fécondité n’a été noté. Chez le rat, toutefois, une dose de 60 mg/kg/jour (dose équivalente chez l’être humain à 576 mg/jour, semblable à la dose clinique maximale de 480 mg/jour) a entraîné des effets embryocides ainsi qu’un retard de croissance et de développement fœtal. Ces effets sont survenus en présence d’une toxicité chez la mère (caractérisée par une réduction de la consommation d’aliments et un gain de poids). Il a également été démontré que l’administration de cette dose par voie orale provoquait de l’hypotension chez le rat.

Emploi durant le travail ou l’accouchement – On ignore si l’administration de chlorhydrate de vérapamil pendant le travail ou l’accouchement cause des effets indésirables immédiats ou retardés chez le fœtus, si elle prolonge la durée du travail, ou encore si elle augmente la nécessité de recourir aux forceps ou à tout autre type d’intervention obstétricale.

7.1.2 Allaitement

Le chlorhydrate de vérapamil est excrété dans le lait maternel. À cause du risque d’effets indésirables que peut causer le médicament chez les enfants allaités, il est recommandé d’interrompre l’allaitement pendant un traitement par le chlorhydrate de vérapamil (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et la posologie du chlorhydrate de vérapamil chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Par conséquent, l’emploi de ce médicament dans cette population n’est pas recommandé.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre le chlorhydrate de vérapamil à des patients âgés (≥ 65 ans), tout particulièrement à ceux qui sont sujets à l’hypotension et à ceux qui ont des antécédents d’insuffisance vasculaire cérébrale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et modification posologique et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). La fréquence des effets indésirables est d’environ 4 % plus élevée chez les personnes âgées. Les effets indésirables qui sont survenus le plus fréquemment sont notamment les étourdissements et la constipation. Des effets indésirables graves liés à un bloc cardiaque se sont produits chez des personnes âgées.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Chez 4 826 patients atteints d’arythmies, d’angine de poitrine ou d’hypertension et traités par le chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération immédiate, la fréquence globale des effets indésirables était de 37,1 % et le taux d’abandons était de 10,2 %. La plupart de ces patients étaient gravement malades et traités selon les règles en vigueur dans les situations d’urgence.

Lors d’essais pivots comparatifs menés chez 128 patients atteints d’hypertension traitée par le chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération prolongée, la fréquence globale des effets indésirables était de 21,7 % et le taux d’abandons, de 3,9 %. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la constipation (7,3 %), les étourdissements (3,2 %) et les nausées (2,7 %). Lors des études sur le traitement de l’hypertension, 18,5 % des patients sous chlorhydrate de vérapamil à libération immédiate ont présenté de la constipation, tandis que parmi les patients qui prenaient des comprimés à libération prolongée, cet effet n’a touché que 4,7 % d’entre eux.

Les effets indésirables les plus graves signalés avec le chlorhydrate de vérapamil étaient les suivants insuffisance cardiaque (1,8 %), hypotension (2,5 %), bloc AV (1,2 %) et réponse ventriculaire rapide (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. il se peut que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne correspondent pas aux taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables tirés d’essais cliniques peuvent s’avérer utiles pour la détermination et l’approximation des taux d’effets indésirables du médicament en situation réelle.

Les effets indésirables suivants, classés selon les systèmes ou les appareils de l’organisme touchés, ont été signalés dans des essais cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance. Les fréquences indiquées sont calculées en fonction de l’échantillon de 4 954 patients.

Tableau 3. Effets indésirables signalés dans le cadre d’essais cliniques

8.3 Effets indésirables moins fréquents observés au cours des essais cliniques

Les réactions suivantes ont été signalées chez 1 % des patients ou moins :

Troubles cardiaques : angine de poitrine, dissociation auriculo-ventriculaire, douleurs thoraciques, claudication, infarctus du myocarde, palpitations, purpura, syncope, tachycardie grave, apparition ou aggravation d’une insuffisance cardiaque, apparition de troubles du rythme cardiaque, dysrythmies ventriculaires, sensation de froid douloureuse et engourdissement des extrémités.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : vertige.

Troubles de l’œil : vision trouble, diplopie.

Troubles du système nerveux : accident vasculaire cérébral, confusion, troubles de l’équilibre, insomnie, crampes musculaires, paresthésies, symptômes psychotiques, tremblements, somnolence, excitation, dépression, nystagmus rotatoire, tremblements, troubles extrapyramidaux, fatigue musculaire, hyperkinésie.

Troubles gastro-intestinaux : malaise abdominal, diarrhée, sécheresse de la bouche, douleur gastro-intestinale, hyperplasie gingivale, vomissements

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : arthralgie, crampes musculaires, fatigue musculaire

Troubles mentaux : dépression, insomnie, symptômes psychotiques

Troubles rénaux et urinaires : augmentation du nombre de mictions

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée, bronchospasme.

Troubles de l’appareil reproducteur et affections mammaires : dysfonction érectile, gynécomastie, saignements intermenstruels, oligoménorrhée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : arthralgie, éruption cutanée, ecchymoses ou bleus, exanthème, alopécie, macules, hyperhidrose, urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, prurit, purpura.

Des cas isolés d’insuffisance rénale et d’angioœdème ont été signalés. L’angioœdème peut être accompagné de difficultés respiratoires.

Dans des essais cliniques portant sur le contrôle de la réaction ventriculaire chez des patients sous digitaliques qui souffraient de flutter ou de fibrillation auriculaire, on a observé des fréquences de contraction ventriculaire inférieures à 50 au repos chez 15 % des patients et une hypotension asymptomatique chez 5 % des patients.

8.4 Anomalies des résultats aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, chimie clinique et autres données quantitatives

Résultats des essais cliniques

On a rapporté une hépatotoxicité caractérisée par une augmentation des taux sériques d’enzymes hépatiques (AST, ALT, phosphatase alcaline), un taux élevé de bilirubine, une jaunisse et des symptômes associés à une hépatite avec cholostase (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). On a également signalé des taux élevés de prolactine.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été signalés chez des patients recevant le chlorhydrate de vérapamil dans le cadre de la pharmacovigilance ou d’essais cliniques de phase IV.

Troubles cardiaques : asystole, arrêt sinusal, bradycardie sinusale

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : acouphène

Troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales, iléus

Troubles généraux et réactions

au point d’administration : œdème périphérique

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperkaliémie

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : faiblesse musculaire, myalgie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : hyperhidrose,

démangeaisons, éruption maculopapuleuse

Troubles de l’appareil reproducteur et affections mammaires : galactorrhée

Un seul rapport après la commercialisation a fait état d’un cas de paralysie (quadriparésie) lié à l’utilisation concomitante de chlorhydrate de vérapamil et de colchicine. Cet effet pourrait être attribuable au fait que la colchicine franchit la barrière hémato-encéphalique en raison de l’inhibition de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et de la glycoprotéine P par le chlorhydrate de vérapamil. L’utilisation concomitante de chlorhydrate de vérapamil et de colchicine n’est pas recommandée (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

Ivabradine : AA-VERAP est contre-indiqué avec l’administration concomitante d’ivabradine car il peut s’ensuivre une augmentation des concentrations d’ivabradine en raison de l’inhibition de l’isoenzyme CYP3A4.

Flibansérine : AA-VERAP est contre-indiqué avec l’administration concomitante de flibansérine car il peut s’ensuivre une augmentation des concentrations de flibansérine, pouvant entraîner une grave hypotension et une syncope (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Hypotension).

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Comme pour tous les médicaments, il faut être prudent lorsqu’on traite des patients avec plusieurs médicaments. Les inhibiteurs calciques subissent une biotransformation par le système du cytochrome P450.

L’administration concomitante de chlorhydrate de vérapamil et d’autres médicaments qui suivent la même voie de biotransformation peut entraîner une modification de leur biodisponibilité. Lorsqu’on entreprend ou qu’on cesse l’administration du chlorhydrate de vérapamil chez des patients qui reçoivent déjà des médicaments qui subissent un métabolisme semblable (particulièrement les médicaments de faible indice thérapeutique, et surtout à des patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique), il est possible que l’on doive ajuster la posologie de ces médicaments pour maintenir des concentrations sanguines thérapeutiques optimales.

Les médicaments connus comme étant des inhibiteurs du système du cytochrome P450 comprennent les antifongiques azolés, la cimétidine, la cyclosporine, l’érythromycine, la quinidine, la terfénadine et la warfarine.

Les médicaments connus comme étant des inducteurs du système du cytochrome P450 comprennent le phénobarbital, la phénytoïne et la rifampicine.

Les médicaments connus comme étant biotransformés par le système du cytochrome P450 comprennent les benzodiazépines, le flécaïnide, l’imipramine, la propafénone et la théophylline.

9.3 Interactions médicament-comportement

l’alcool

Le chlorhydrate de vérapamil peut augmenter les concentrations d’alcool dans le sang et prolonger ses effets. Bien que son effet varie d’une personne à une autre, le chlorhydrate de vérapamil peut ralentir le temps de réaction au point de réduire la capacité du patient à conduire un véhicule, à faire fonctionner des machines ou à travailler dans des conditions dangereuses. C’est particulièrement le cas en début de traitement, lorsque la dose est augmentée et lorsque le chlorhydrate de vérapamil est substitué à un autre médicament ou est pris avec de l’alcool.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments énumérés dans le présent tableau repose sur des études ou rapports de cas d’interactions médicamenteuses, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité attendues de l’interaction (c.-à-d. médicaments contre-indiqués).

Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles dont fait l’objet le chlorhydrate de vérapamil

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Interaction avec le jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse peut faire augmenter les concentrations plasmatiques de chlorhydrate de vérapamil.

Chez des volontaires en bonne santé, l’administration de nombreuses doses élevées de jus de pamplemousse a augmenté l’ASC du vérapamil-R et du vérapamil-S dans une proportion allant jusqu’à 49 % et 37 %, respectivement. L’augmentation des C_max du vérapamil-R et du vérapamil-S pouvait atteindre 75 % et 51 %, respectivement. La demi-vie d’élimination et la clairance rénale du vérapamil-S et du vérapamil-R n’ont pas changé. Il ne faut donc pas consommer de jus de pamplemousse avec le chlorhydrate de vérapamil (voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Chez des volontaires en bonne santé, l’administration de doses multiples de millepertuis (herbe de Saint-Jean) a réduit l’ASC du vérapamil-R et du vérapamil-S de 78 % et de 80 %, respectivement, et a entraîné des réductions semblables des C_max.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont fait l’objet d’aucune évaluation.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le chlorhydrate de vérapamil est un inhibiteur du flux des ions calcium (un bloqueur ou un antagoniste de l’entrée du calcium) qui exerce ses effets pharmacologiques par modulation du passage transmembranaire des ions calcium dans le muscle lisse des artères ainsi que dans les cellules contractiles et de conduction du myocarde.

Le chlorhydrate de vérapamil exerce son effet antihypertenseur en provoquant une vasodilatation et en diminuant la résistance vasculaire périphérique, sans causer généralement de tachycardie réflexe. Le chlorhydrate de vérapamil n’atténue pas la réaction hémodynamique à des exercices isométriques ou dynamiques.

Le chlorhydrate de vérapamil ralentit la vitesse de la conduction dans le nœud AV et prolonge la durée des périodes réfractaires effectives. Le chlorhydrate de vérapamil ne modifie pas le potentiel d’action auriculaire normale ni le temps de conduction intraventriculaire, mais il diminue l’amplitude ainsi que la vitesse de dépolarisation et de conduction dans les fibres auriculaires inhibées.

Le chlorhydrate de vérapamil peut raccourcir la période réfractaire efficace des voies accessoires de conduction antérograde. Chez des patients présentant un flutter auriculaire ou une fibrillation auriculaire, ainsi qu’une voie accessoire de conduction AV, on a rapporté, après l’administration du chlorhydrate de vérapamil, une accélération du rythme ventriculaire ou une fibrillation ventriculaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Troubles de la conduction). À raison d’une base équimolaire, le chlorhydrate de vérapamil exerce un effet anesthésique local qui équivaut à 1,6 fois celui de la procaïne.

Le chlorhydrate de vérapamil est non seulement un puissant relaxant du muscle lisse doté de propriétés vasodilatatrices, mais aussi un dépresseur de la contractilité du myocarde, deux effets qui sont en grande partie indépendants du système nerveux autonome.

Comparativement aux valeurs de départ, le chlorhydrate de vérapamil ne modifie pas les taux sériques d’électrolytes, de glucose et de créatinine. L’effet hypotenseur du chlorhydrate de vérapamil n’est pas atténué par un apport accru de sodium.

Le chlorhydrate de vérapamil n’a aucun effet sur les fractions lipoprotéiques plasmatiques chez les hypertendus normolipidémiques.

10.2 Pharmacodynamie

Dans une étude réalisée chez cinq hommes en bonne santé, on a constaté que l’énantiomère S possède une activité pouvant ralentir la conduction auriculo-ventriculaire de 8 à 20 fois supérieure à celle de l’énantiomère R. Dans une autre étude portant sur des lambeaux de septum isolés du ventricule gauche de cinq patients atteints d’une affection de la valvule mitrale, l’énantiomère S s’est avéré huit fois plus puissant que l’énantiomère R dans la réduction de la contractilité myocardique.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Le chlorhydrate de vérapamil est un mélange racémique composé de parts égales de l’énantiomère R et de l’énantiomère S. Plus de 90 % d’une dose de chlorhydrate de vérapamil administrée par voie orale est absorbée dans l’intestin grêle. Après l’administration du chlorhydrate de vérapamil par voie orale, il se produit une biotransformation stéréosélective rapide pendant le premier passage du vérapamil dans la circulation portale. Les concentrations des énantiomères R et S dans la circulation générale dépendent de la voie et de la fréquence d’administration, ainsi que de la vitesse et du degré de libération du médicament de sa forme pharmaceutique.

Les données qui suivent sur la biodisponibilité du chlorhydrate de vérapamil ont été obtenues auprès de volontaires en bonne santé, et non auprès des populations les plus susceptibles d’être traitées par ce médicament.

Lors d’une étude menée chez cinq volontaires en bonne santé prenant du chlorhydrate de vérapamil à libération immédiate par voie orale, la biodisponibilité dans la circulation générale variait de 33 à 65 % pour l’énantiomère R et de 13 à 34 % pour l’énantiomère S. L’énantiomère S est pharmacologiquement plus actif que l’énantiomère R (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie).

Il existe une corrélation non linéaire entre la dose de vérapamil administrée et les taux plasmatiques de chlorhydrate de vérapamil. Au cours de la période initiale de l’adaptation de la posologie, on a noté une relation entre la concentration plasmatique de vérapamil total (énantiomères R et S ensemble) et l’allongement de l’intervalle PR. La demi-vie d’élimination moyenne variait de 2,8 à 7,4 heures lors d’études portant sur l’administration de doses uniques de chlorhydrate de vérapamil à libération immédiate. Dans ces mêmes études, une fois que l’équilibre était atteint, la demi-vie augmentait et se situait entre 4,5 et 12 heures (après l’administration de moins de 10 doses consécutives administrées aux 6 heures). La demi-vie du chlorhydrate de vérapamil peut augmenter pendant la période d’adaptation de la posologie. La clairance et l’élimination du chlorhydrate de vérapamil diminuent avec l’âge.

Au cours d’une étude à répartition aléatoire et à doses multiples menée chez 44 jeunes sujets en bonne santé, l’administration de 240 mg de chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération prolongée avec de la nourriture a donné lieu, au bout d’environ huit heures, à des concentrations plasmatiques maximales de 188 et 76 ng/mL, tandis que les valeurs de l’ASC (0-24 heures) étaient de 2 553 et 1 046 ng.h/mL pour les énantiomères R et S respectivement. Des résultats semblables ont été obtenus avec les concentrations plasmatiques de norvérapamil.

Au cours d’une étude croisée à répartition aléatoire (période sans médicament de sept jours), on a administré à 12 jeunes hommes en bonne santé (âgés de 19 à 37 ans) des doses orales uniques de 240 mg de chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération immédiate) à jeun et de 240 mg de chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération prolongée après un repas. Afin de déterminer les concentrations sanguines du médicament, on a prélevé des échantillons de sang en série sur une période de 48 heures. Le tableau qui suit résume les données pharmacocinétiques obtenues dans cette étude.

Tableau 5. Données pharmacocinétiques comparant une dose unique de chlorhydrate de vérapamil en comprimé à libération immédiate et une dose unique de chlorhydrate de vérapamil en comprimé à libération prolongée

Le tableau suivant résume les données pharmacocinétiques à l’état d’équilibre obtenues lors d’une étude menée chez 11 volontaires traités, pendant cinq jours, par la préparation à libération prolongée, 2 fois par jour, toutes les 12 heures, ou par la préparation à libération immédiate, 3 fois par jour, toutes les 8 heures.

Tableau 6. Données pharmacocinétiques à l’état d’équilibre comparant le chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération immédiate et le chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération prolongée

Distribution

Le vérapamil est largement distribué dans les tissus de l’organisme, le volume de distribution variant entre 1,8 et 6,8 L/kg chez des sujets en bonne santé. Le vérapamil-R se fixe à l’albumine plasmatique dans une proportion de 94 % et le vérapamil-S, dans une proportion de 88 %. De plus, 92 % du vérapamil-R et 86 % du vérapamil-S se fixent à l’alpha-1 glycoprotéine acide. Le chlorhydrate de vérapamil traverse la barrière placentaire et peut être détecté dans le sang de la veine ombilicale à l’accouchement. Le chlorhydrate de vérapamil est excrété dans le lait maternel.

Métabolisme

Chez des hommes en bonne santé, le chlorhydrate de vérapamil administré par voie orale est fortement métabolisé par le cytochrome P450 dans le foie. Les isoenzymes particulières concernées relèvent de la famille des CYP3A4, des CYP1A2 et des CYP2C. Treize métabolites ont été détectés dans l’urine, la plupart en quantité minime seulement. Les principaux métabolites comprenaient divers produits N- et O-désalkylés du vérapamil. Le norvérapamil peut atteindre une concentration plasmatique à l’état d’équilibre qui approche celle du vérapamil lui-même. L’effet du norvérapamil sur l’appareil cardiovasculaire équivaut à environ 20 % de celui du chlorhydrate de vérapamil, d’après les observations réalisées lors d’une étude sur des chiens. Le degré de biotransformation du chlorhydrate de vérapamil lors de son métabolisme de premier passage peut varier selon l’état du foie chez des patients de différentes populations. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, le chlorhydrate de vérapamil est métabolisé plus lentement et sa demi-vie d’élimination est prolongée d’une durée pouvant atteindre 14 à 16 heures.

Élimination

Environ 50 % de la dose de chlorhydrate de vérapamil administrée est éliminée par les reins dans les 24 heures, et 70 % de la dose est éliminée après 5 jours. Jusqu’à 16 % de la dose est excrétée dans les fèces. De 3 à 4 % environ de la dose administrée est excrétée par les reins sous forme inchangée. La clairance totale du chlorhydrate de vérapamil est presque aussi élevée que le débit sanguin hépatique, soit environ 1 L/h/kg (plage de 0,7 à 1,3 L/h/kg).

Effet de la nourriture

L’administration de chlorhydrate de vérapamil avec de la nourriture cause un allongement marqué du T_max (de 45 à 75 %) et une légère diminution de la C_max (environ 15 %) et de l’aire sous la courbe (ASC) (de 1 à 8 %). La prise de nourriture diminue donc légèrement la biodisponibilité du médicament (SSC), mais les écarts entre les valeurs maximales et minimales sont moins importants.

Populations particulières et états pathologiques

• Personnes âgées : Les paramètres pharmacocinétiques du chlorhydrate de vérapamil sont nettement différents chez les personnes âgées (65 ans et plus) comparativement aux sujets plus jeunes. L’ASC du chlorhydrate de vérapamil est environ 80 % plus élevée. Chez les personnes âgées, la clairance du chlorhydrate de vérapamil est réduite, ce qui prolonge la demi-vie d’élimination du médicament. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre le chlorhydrate de vérapamil à des patients âgés (≥ 65 ans), tout particulièrement à ceux qui sont sujets à l’hypotension et à ceux qui ont des antécédents d’insuffisance vasculaire cérébrale
• Sexe : Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.
• Grossesse et allaitement : Le chlorhydrate de vérapamil traverse la barrière placentaire et peut être détecté dans le sang de la veine ombilicale à l’accouchement. Le chlorhydrate de vérapamil est excrété dans le lait maternel.
• Polymorphisme génétique : Aucune étude n’a évalué l’effet du polymorphisme génétique sur les paramètres pharmacocinétiques du chlorhydrate de vérapamil.
• Origine ethnique : La variation des propriétés pharmacocinétiques du chlorhydrate de vérapamil (sous forme d’AA-VERAP) au sein de différentes races n’a fait l’objet d’aucune étude.
• Insuffisance hépatique : Le degré de biotransformation du chlorhydrate de vérapamil lors de son métabolisme de premier passage peut varier selon l’état du foie chez des patients de différentes populations. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, le chlorhydrate de vérapamil est métabolisé plus lentement et sa demi-vie d’élimination est prolongée d’une durée pouvant atteindre 14 à 16 heures (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et modification posologique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).
• Insuffisance rénale : Environ 70 % de la dose de chlorhydrate de vérapamil administrée est excrétée sous forme de métabolites dans l’urine. Lors d’une étude menée auprès de volontaires en bonne santé, la clairance totale après l’administration intraveineuse de chlorhydrate de vérapamil était de 12,08 mL/min/kg, alors que chez des patients présentant une atteinte rénale avancée, elle n’était plus que de 5,33 mL/min/kg. Ce résultat pharmacocinétique porte à croire que la clairance rénale du chlorhydrate de vérapamil diminue en cas d’insuffisance rénale. Au cours de deux études portant sur l’administration du chlorhydrate de vérapamil par voie orale, aucune différence pharmacocinétique n’a été constatée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Insuffisance rénale).
• Obésité : Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à une température ambiante contrôlée (entre 15 °C et 30 °C), à l’abri de la lumière.

AA-VERAP ne doit jamais être jeté dans les ordures ménagères. On recommande d’avoir recours au programme de récupération offert par les pharmacies pour la mise au rebut du médicament.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Chlorhydrate de vérapamil

Nom chimique : Chlorhydrate d’α-isopropyl-α-[(N-méthyl-N-homovératryl)-γ-aminopropyl]-3,4-diméthoxyphénylacétonitrile

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₇H₃₈N₂O₄ HCl et 491 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Le vérapamil, sous forme de chlorhydrate, est une poudre cristalline presque blanche, au goût amer et presque inodore. Il est très soluble dans le chloroforme et l’eau (1 partie dans 20), mais peu soluble dans l’éthanol et presque insoluble dans l’éther. Il fond à 140 °C.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.2 Études de biodisponibilité comparative

Une étude comparative de biodisponibilité randomisée, bidirectionnelle, à dose unique et croisée d’AA-VERAP comprimés de 120 mg (AA Pharma Inc) et d’ISOPTIN® comprimés de 120 mg (Searle Canada), a été menée chez des sujets masculins adultes en bonne santé et à jeun. Les données de biodisponibilité comparatives pour le vérapamil et le norvérapamil des 26 sujets inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans les tableaux suivants.

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

¹ Comprimés AA-VERAP (chlorhydrate de vérapamil) à 120 mg (AA Pharma Inc.)

² Comprimés ISOPTIN^MD (chlorhydrate de vérapamil) à 120 mg (Searle Canada)

³ Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement.

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

¹ Comprimés AA-VERAP (chlorhydrate de vérapamil) à 120 mg (AA Pharma Inc.)

² Comprimés ISOPTIN^MD (chlorhydrate de vérapamil) à 120 mg (Searle Canada) ³ Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

* Six groupes, chacun comportant cinq souris de chaque sexe, ont reçu la substance à l’étude à des doses espacées sur une échelle logarithmique.

* Huit groupes, chacun comportant cinq rats de chaque sexe, ont été traités avec la substance étudiée à des doses espacées sur une échelle logarithmique.

En général, la mortalité est survenue sur une période de trois jours suivant l’administration chez la souris, et sur une période de deux jours chez le rat.

La toxicité se caractérisait généralement par une diminution légère à grave de l’activité motrice, de la dyspnée, de l’horripilation, de la léthargie et une ptose.

La nécropsie des animaux succombés pendant l’étude a généralement révélé un foie foncé et des poumons rougis avec, de façon occasionnelle, une rate foncée, des reins foncés ou pâles, un thymus rougi et un duodénum ou un iléon rougi chez les souris. Les rats présentaient un foie foncé, des poumons non affaissés ou rougis avec un hydrothorax occasionnel. Les animaux sacrifiés à la fin de l’étude n’ont pas présenté de résultats anormaux.

Toxicité subaiguë

Études avec administration par voie orale

Pendant 14 semaines, on a administré par voie orale à des rats (29 rats/groupe) des doses de chlorhydrate de vérapamil de 12,5, de 25 et de 50 mg/kg par jour mélangées à leur nourriture; pendant 15 ou 16 semaines, à raison de six jours par semaine, on a administré à des chiens (4 chiens/groupe) les mêmes doses sous forme de capsules. Des babouins (2 babouins/groupe) ont reçu par voie orale des doses de 2, de 4, de 8, de 16, de 32 et de 64 mg/kg tous les jours pendant 4 semaines.

Chez les rats, on a observé une augmentation du poids du cœur et des poumons en fonction de la dose. Chez les chiens qui avaient reçu des doses de 25 à 50 mg/kg, on a constaté une légère perte de poids et une diminution marquée de la fréquence cardiaque jusqu’à la 11^e semaine, suivies d’un retour graduel à la normale.

Pendant les deux premières semaines de l’étude, on a noté des vomissements chez un chien qui avait reçu la dose de 12,5 mg/kg, chez un autre qui avait reçu la dose de 25 mg/kg et chez tous les chiens qui avaient reçu la dose de 50 mg/kg. On a constaté une augmentation du taux de SGPT à la 9e semaine chez un chien qui avait reçu la dose de 25 mg/kg et, à la fin de l’expérience, chez deux chiens qui avaient reçu la dose de 50 mg/kg. Les examens macroscopiques effectués à la nécropsie n’ont rien révélé, et on n’a observé aucun changement histologique attribuable au médicament. Chez les babouins, aucun changement attribuable au médicament n’a été observé.

Études avec administration par voie intramusculaire

On a administré à des beagles (4 chiens/groupe) des doses de 0, 2 et de 10 mg/kg, 5 jours par semaine, pendant 30 jours. Chez tous les animaux, on a constaté de l’œdème aux points d’injection et une diminution de la fréquence cardiaque en fonction de la dose. La dose de 10 mg/kg a provoqué une diminution des valeurs de l’hémoglobine et de l’hématocrite, et on a constaté une augmentation du taux de SGPT chez un des chiens. À la nécropsie, on a constaté de l’œdème aux points d’injection et une augmentation du poids de la rate chez les chiens ayant reçu la dose de 10 mg/kg. Chez un des chiens ayant reçu cette dose, on a observé une infiltration plus importante de cellules inflammatoires dans le foie et quelques changements dégénératifs des cellules hépatiques.

Études avec administration par voie intraveineuse

Pendant 4 semaines, on a administré le chlorhydrate de vérapamil à des rats Sprague-Dawley (30 rats/groupe) à raison d’une fois par jour, à des doses de 0,2, de 1 et de 5 mg/kg; des beagles (6 chiens/groupe) ont reçu, dans les mêmes conditions, des doses de 0,1, de 0,4 et de 1,6 mg/kg.

Chez tous les chiens qui ont reçu la dose la plus élevée, on a observé de l’agitation, de la salivation et une respiration difficile, ainsi qu’un retard dans la conduction AV chez la moitié des animaux. Chez 4 chiens sur les 6 qui ont reçu la dose la plus élevée (1,6 mg/kg), l’examen histopathologique a révélé la présence de petits amas sporadiques de cellules de Kupffer et des cellules hépatiques individuelles mortes (nécrobiose ou nécrose des hépatocytes).

Toxicité chronique

Orale

On a administré à des rats (50 rats/groupe) des doses de chlorhydrate de vérapamil de 10, de 15, de 25, de 30, de 60 et de 62,5 mg/kg/jour, et à des beagles (6 chiens/groupe) des doses de 10, de 15, de 25, de 30, de 40, de 60, de 62,5, de 70, de 81 et de 85 mg/kg pendant des périodes respectives de 12 et de 18 mois. On a observé des signes cliniques et des changements dans l’appétit, la consistance des selles, les hémogrammes ainsi que les résultats des épreuves biochimiques et des analyses d’urine. Chez les chiens, on a procédé à des mesures de la tension artérielle, à des électrocardiographies (ECG), ainsi qu’à des examens ophtalmoscopiques.

Au cours d’une étude de 18 mois effectuée chez le rat, on a observé une augmentation du poids de la glande thyroïde chez les rates qui avaient reçu la dose de 62,5 mg. Dans une étude ultérieure de 12 mois, on a aussi noté une légère diminution du gain pondéral.

Chez les chiens qui avaient reçu des doses de 60 mg ou plus, on a observé certains signes de toxicité, tels que vomissements, salivation, hyperplasie gingivale réversible, diminution de l’appétit, légère perte de poids et élévation transitoire légère ou modérée du taux de SGPT; on a aussi enregistré la mort de trois chiens. Chez les chiens qui avaient reçu la dose de 40 mg, on a noté une chute des poils ainsi qu’un changement de la coloration du pelage et un retard dans la conduction AV.

Dans une autre étude, on a aussi observé des changements atypiques du cristallin (cataractes) chez huit beagles qui avaient reçu des doses toxiques (62,5 et 70 mg/kg). Dans une étude ultérieure, on a donné à quatre beagles des doses de 81 mg/kg pendant 18 mois, et aucun cas de cataracte n’a été observé. On a conclu que tout changement dans la transparence du cristallin causé par le chlorhydrate de vérapamil était propre au beagle. Cette conclusion est étayée par l’absence de lésions semblables chez les autres espèces animales étudiées et par l’absence apparente de toute détérioration du métabolisme glucidique ou énergétique dans le cristallin imputable au chlorhydrate de vérapamil. On sait que les protéines hydrosolubles du cristallin des canins sont différentes de celles des autres espèces.

Cancérogénicité

Dans une étude d’une durée de 24 mois sur le pouvoir cancérigène du chlorhydrate de vérapamil, on a administré le médicament par voie orale (mélangé à des aliments) à 50 rats et à 50 rates, à des doses moyennes de 9,3/9,5, de 32,6/33,2 et de 112,2/102,5 mg/kg/jour, respectivement. Le groupe témoin était composé de 200 animaux.

Des réductions significatives du poids corporel et de la mortalité liées au médicament ont été observées chez les mâles et les femelles du groupe recevant la dose élevée.

Des lésions cardiaques liées à la dose (dilatation, thrombus auriculaire et métaplasie du myocarde, associés à un hydrothorax) ont été observées dans le groupe recevant la dose élevée. Ces lésions cardiaques sont considérées comme étant liées à un effet pharmacologique chronique et exagéré qu’entraîne cette dose élevée.

À la fin de l’étude, tous les rats ont subi des examens histopathologiques portant sur l’oncogenèse. Toutes les lésions, néoplasiques ou non, ont été considérées comme représentant la gamme complète des lésions spontanées couramment observées chez les rats de cet âge et de cette souche. Le type et la fréquence de ces lésions n’étaient pas plus importants dans le groupe sous traitement que dans le groupe témoin.

Génotoxicité

Mutagénicité : Des tests de mutagénicité menés in vitro ont montré que le chlorhydrate de vérapamil n’avait aucune propriété mutagène dans cinq différentes souches de Salmonella typhimurium.

Toxicologie de la reproduction et du développement :

On a mené des études chez des rats et des lapins à qui l’on a administré du chlorhydrate de vérapamil dans la nourriture ou par sonde gastrique. Ces études portaient sur l’indice de fécondité et sur la capacité reproductrice générale chez le rat, de même que sur le pouvoir tératogène du médicament chez le rat et le lapin; on a aussi effectué des études en périodes périnatale et postnatale chez des rats. On a administré à des rats 2,5, 12,5, 25 et 100 mg/kg de poids corporel par sonde gastrique, et 1,3, 1,6, 5,2, 7,5, 13,3, 16 et 55 mg/kg de poids corporel dans la nourriture. Dans une autre étude sur le pouvoir tératogène du vérapamil, des rats ont reçu par gavage, trois fois par jour à intervalles d’environ 4,5 h, des doses de 5, de 10 et de 20 mg/kg de poids corporel. Les lapins ont reçu par sonde gastrique des doses de 5 et de 15 mg/kg de poids corporel.

On n’a relevé aucun signe de tératogénicité chez l’une ou l’autre des espèces, et aucun effet embryotoxique n’a été observé chez les rats ayant reçu la médication dans leur nourriture, qu’il s’agisse de doses allant jusqu’à 12,5 mg/kg de poids corporel administrées par sonde gastrique ou de doses allant jusqu’à 10 mg/kg trois fois par jour. À la dose quotidienne unique de 25 mg/kg de poids corporel ou plus et à la dose multiple de 25 mg/kg administrée trois fois par jour, on a observé un taux de résorption fœtale plus élevé chez le rat. On n’a observé aucune différence dans le taux de résorption chez le lapin ni aucun effet sur le développement en périodes périnatale et postnatale chez le rat, ni sur sa fertilité.

Toxicologie spéciale : information non disponible.

Toxicité juvénile : information non disponible.

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE RÉFÉRENCE

1 Monographie d’ISOPTIN, chlorhydrate de vérapamil en comprimés à 80 mg et à 120 mg.

Numéro de contrôle de la présentation : 088765. Laboratoires Abbott, Limitée, 19 février 2004.

2 Monographie d’ISOPTIN SR, chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération prolongée à 120 mg, 180 mg et 240 mg. Numéro de contrôle de la présentation : 253349. BGP Pharma ULC, 7 décembre 2021.

3 Monographie de NOVO-VERAMIL (chlorhydrate de vérapamil), comprimés à 80 mg et

120 mg. Numéro de contrôle de la présentation : 164741. Teva Canada Limitée, 28 mai 2013.