Novo-Veramil : monographie de produit

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

.......................................................... 29

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 29 ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................... 30 PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ......................................................................................... 32 TOXICOLOGIE ....................................................................................................................... 32 RÉFÉRENCES ......................................................................................................................... 37

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ............................. 40

^PrNOVO-VERAMIL

(chlorhydrate de vérapamil) Comprimés de 80 mg et de 120 mg

^PrNOVO-VERAMIL SR

(chlorhydrate de vérapamil) Comprimés à libération prolongée de 240 mg

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LES PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Comprimés NOVO-VERAMIL

Les comprimés NOVO-VERAMIL (chlorhydrate de vérapamil) peuvent être utilisés dans le traitement des affections suivantes :

1. 1. Angor d’effort chronique stable.
2. 2. Angor dû à un spasme coronarien.
3. 3. Myocardiopathie hypertrophique obstructive, dans les cas où la chirurgie n’est pas indiquée.
4. 4. Fibrillation ou flutter auriculaires avec réponse ventriculaire rapide non maîtrisés par les digitaliques.
5. 5. Traitement de suivi après utilisation de vérapamil injectable dans les cas de tachycardie supraventriculaire paroxystique (battements irréguliers)
6. 6. Hypertension essentielle légère ou modérée, de préférence chez les patients chez qui l’administration de diurétiques ou de bêtabloquants entraîne des effets indésirables inacceptables.

NOVO-VERAMIL peut être essayé comme agent initial chez les patients pour qui les diurétiques ou les bêtabloquants sont contre-indiqués, ou chez ceux dont l’état médical est tel, que l’administration de ces agents cause souvent des effets secondaires graves.

NOVO-VERAMIL est compatible avec les diurétiques et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, et son administration concomitante avec ces agents produit des effets antihypertenseurs additifs.

NOVO-VERAMIL ne doit pas être administré en concomitance avec un bêtabloquant dans le traitement de l’hypertension (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

L’innocuité de l’administration concomitante de NOVO-VERAMIL et d’autres antihypertenseurs n’ayant pas été établie, on ne saurait recommander pareille association à l’heure actuelle.

Comprimés NOVO-VERAMIL SR

Les comprimés à libération prolongée NOVO-VERAMIL SR (chlorhydrate de vérapamil) sont indiqués :

• pour le traitement de l’hypertension essentielle légère ou modérée. En règle générale, le chlorhydrate de vérapamil doit être employé chez les patients chez qui l’administration de diurétiques ou de bêtabloquants entraîne des effets indésirables inacceptables.

Le chlorhydrate de vérapamil peut être essayé comme agent initial chez les patients pour qui les diurétiques ou les bêtabloquants sont contre-indiqués, ou chez ceux dont l’état médical est tel, que l’administration de ces agents cause souvent des effets secondaires graves.

Le chlorhydrate de vérapamil est compatible avec les diurétiques et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), et son administration concomitante avec ces agents produit des effets antihypertenseurs additifs.

Le chlorhydrate de vérapamil ne doit pas être administré en concomitance avec un bêtabloquant dans le traitement de l’hypertension (voir Interactions médicamenteuses – Tableau II).

Personnes âgées (≥ 65 ans)

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on administre du chlorhydrate de vérapamil à une personne âgée. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations et cas particuliers, Personnes âgées (≥ 65 ans).

Enfants (< 18 ans)

NOVO-VERAMIL SR n’ayant pas fait l’objet d’études chez les enfants, son utilisation n’est pas recommandée dans ce groupe d’âges.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à ce médicament, aux ingrédients de la préparation ou aux constituants du contenant. Pour une liste complète, voir la section FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Infarctus compliqué du myocarde (insuffisance ventriculaire avec congestion pulmonaire).

• Insuffisance cardiaque grave et/ou dysfonctionnement prononcé du ventricule gauche (c.-à-d.

  fraction d’éjection < 40 %), sauf si ces problèmes sont causés par une tachycardie ventriculaire sous-jacente justiciable d’un traitement par vérapamil oral.

• Choc cardiogénique.
• Hypotension grave.
• Bloc auriculoventriculaire (AV) du deuxième ou du troisième degré.
• Maladie du sinus (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil cardiovasculaire, Troubles de la conduction).
• Bradycardie marquée.

• Flutter ou de fibrillation auriculaires avec voie de conduction accessoire (p. ex. syndrome de

  Wolff-Parkinson-White, syndrome de Lown-Ganong-Levine). Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil cardiovasculaire, Voie de conduction accessoire.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

• On doit tenir compte des effets hypotenseurs additifs de NOVO-VERAMIL et de NOVO-

  VERAMIL SR (chlorhydrate de vérapamil) lorsque l’on administre ces agents à des patients souffrant d’angor ou d’arythmie qui prennent déjà des antihypertenseurs.

Le chlorhydrate de vérapamil ne modifie pas les taux de calcium sérique total. Cependant, d’après un compte rendu, l’effet thérapeutique de ce produit pourrait être moins prononcé lorsque les taux de calcium sont supérieurs à la normale.

Patients atteints d’une maladie neuromusculaire

En raison de ses effets inhibiteurs sur la conduction neuromusculaire, le chlorhydrate de vérapamil doit être employé avec prudence chez les patients souffrant d’une affection qui perturbe la transmission neuromusculaire, comme la myasthénie grave, le syndrome de Lambert-Eaton ou la myopathie de Duchenne au stade avancé. Avant d’administrer du chlorhydrate de vérapamil à de tels patients, le médecin doit soupeser les avantages et les risques que ce traitement comporte. Il peut être nécessaire de réduire la dose. Une ventilation assistée pourrait être requise, aussi doit-on avoir le matériel nécessaire à portée de main (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Emploi chez les patients présentant une diminution de la transmission neuromusculaire).

Pouvoirs carcinogène et mutagène

Chez le rat, l’administration de chlorhydrate de vérapamil (dans la nourriture) pendant 24 mois à des doses allant jusqu’à 112,2 mg/kg/j (mâles) et 102,5 mg/kg/j (femelles) n’a pas causé de signe d’effets carcinogènes.

Aucun signe d’effet mutagène n’a été observé dans les tests de mutagénicité menés in vitro avec cinq souches différentes de Salmonella typhimurium, non plus que dans les études à la recherche d’aberrations chromosomiques et d’échanges de chromatides sœurs dans des lymphocytes humains, dans le test de mutations géniques au locus HGPRT (hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase) dans des cellules V-79 du hamster chinois ou encore dans l’essai de transformation cellulaire avec des cellules d’embryons du hamster syrien. De plus, le chlorhydrate de vérapamil n’a pas induit d’échanges de chromatides sœurs in vivo (hamster chinois) (voir TOXICOLOGIE – Pouvoir carcinogène et mutagène).

Appareil cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque

En raison de ses effets inotropes négatifs, le chlorhydrate de vérapamil ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque mal compensée, à moins que l’insuffisance ne soit compliquée ou causée par une dysrythmie. Si l’on décide d’employer le chlorhydrate de vérapamil chez ces patients, ceux-ci doivent d’abord être digitalisés.

Selon certains comptes rendus, les concentrations plasmatiques de digoxine pourraient augmenter en cas d’administration chronique de chlorhydrate de vérapamil (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Tableau II). Le chlorhydrate de vérapamil n’est pas recommandé pour le traitement de l’hypertension chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque causée par un dysfonctionnement systolique.

Hypotension

Des cas de symptômes hypotensifs tels que léthargie, faiblesse et évanouissement ont été signalés non seulement après l’administration de doses orales uniques, mais également chez des patients sous traitement depuis quelques mois. Il peut être nécessaire de réduire la dose de chlorhydrate de vérapamil chez certains patients.

Troubles de la conduction

Le chlorhydrate de vérapamil ralentit la conduction dans le nœud auriculoventriculaire et, dans de rares cas, il peut entraîner un bloc du deuxième ou du troisième degré, causer de la bradycardie, voire un arrêt des contractions cardiaques dans les cas extrêmes. Le chlorhydrate de vérapamil doit être employé avec prudence en présence de bloc AV du premier degré. Chez les patients atteints au premier degré, le bloc peut dégénérer en bloc du deuxième ou du troisième degré, ce qui nécessite une réduction de la dose de chlorhydrate de vérapamil ou une interruption du traitement, suivie de l’administration d’un traitement approprié, selon l’état clinique du sujet.

Le chlorhydrate de vérapamil cause une suppression dose-dépendante du nœud sino-auriculaire (SA). Une bradycardie sinusale peut survenir chez certains patients, en particulier chez ceux qui souffrent de maladie du sinus (affection du nœud SA), maladie plus fréquente chez les personnes âgées (voir CONTRE-INDICATIONS).

Bradycardie

Dans les études contrôlées, la fréquence globale de bradycardie (fréquence ventriculaire < 50 bpm) s’est élevée à 1,4 %. Hormis chez les patients souffrant de maladie du sinus, les cas d’asystole ont généralement été de courte durée (de quelques secondes ou moins), et ils ont été suivis d’un retour à la normale spontané du rythme AV ou sinusal. Toutefois, si tel n’est pas le cas, un traitement approprié doit être administré immédiatement (voir SURDOSAGE).

Voie de conduction accessoire (syndrome de Wolff-Parkinson-White ou de Lown-Ganong-Levine)

Lorsqu’il est administré par voie intraveineuse, le chlorhydrate de vérapamil peut entraîner une accélération marquée de la réponse ventriculaire durant un épisode de fibrillation ou de flutter auriculaires chez les patients atteints du syndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW) ou du syndrome de Lown-Ganong-Levine (LGL). Bien qu’on n’ait pas établi si l’administration par voie orale peut avoir les mêmes effets, le risque est plus élevé chez les patients qui souffrent de ces syndromes, aussi l’emploi du chlorhydrate de vérapamil est-il contre-indiqué chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS).

Administration concomitante avec un bêtabloquant

En règle générale, on ne devrait pas administrer de chlorhydrate de vérapamil chez les patients qui prennent des bêtabloquants, car les effets dépresseurs sur la contractilité du myocarde, la fréquence cardiaque et la conduction AV peuvent être additifs. Il peut cependant y avoir des situations exceptionnelles où le médecin juge essentiel l’emploi concomitant des deux agents pour le traitement de l’angine de poitrine ou des arythmies, auquel cas le traitement doit être amorcé graduellement, et sous étroite surveillance. L’administration concomitante de ces agents requiert une surveillance étroite des signes vitaux et de l’état clinique du malade, et la poursuite de ce traitement combiné doit être réévaluée périodiquement.

Le chlorhydrate de vérapamil n’offre aucune protection contre les risques associés à l’interruption brusque du traitement par les bêtabloquants, aussi la dose de bêtabloquants doit-elle être réduite graduellement lorsque vient le moment de mettre fin au traitement. L’administration du chlorhydrate de vérapamil peut commencer à la dose initiale habituelle.

Patients présentant une myocardiopathie hypertrophique

Divers effets secondaires graves ont été observés chez un groupe de 120 patients souffrant de myocardiopathie hypertrophique après qu’ils eurent reçu du chlorhydrate de vérapamil à des doses allant jusqu’à 720 mg/j. Trois patients sont morts des suites d’un œdème pulmonaire ; tous présentaient une obstruction grave du débit ventriculaire gauche et avaient des antécédents de dysfonction ventriculaire gauche. Huit autres souffraient d’œdème pulmonaire et/ou d’hypotension grave ; par ailleurs, la plupart de ces patients présentaient une pression capillaire pulmonaire bloquée anormalement élevée (> 20 mmHg) ainsi qu’une importante obstruction du débit du ventricule gauche. Parmi ces huit patients, trois avaient concomitamment reçu de la quinidine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES) avant la survenue de l’hypotension marquée (un œdème pulmonaire s’est du reste constitué chez deux d’entre eux). Une bradycardie sinusale a été observée chez 11 % des patients, un bloc AV du deuxième degré est survenu chez 4 % d’entre eux et 2 % ont été victimes d’un arrêt sinusal. Il faut savoir néanmoins que les patients de ce groupe étaient aux prises avec une maladie grave associée à un taux de mortalité élevé. La plupart des effets indésirables ont pu être maîtrisés par une réduction de la dose de chlorhydrate de vérapamil, mais dans certains cas, le traitement a dû être interrompu.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Hausse des enzymes hépatiques

Des cas d’élévation des transaminases hépatiques avec ou sans hausse concomitante de la phosphatase alcaline et de la bilirubine ont été signalés. Plusieurs cas de lésions hépatocellulaires publiés dans la documentation médicale ont été prouvés par réadministration du chlorhydrate de vérapamil. Outre une élévation de la SGOT (transaminase glutamique oxalo-acétique sérique), de la SGPT (transaminase glutamique pyruvique sérique) et de la phosphatase alcaline, divers symptômes cliniques — malaise, fièvre et/ou douleur dans le quadrant supérieur droit — ont été signalés. Il est donc prudent de surveiller périodiquement la fonction hépatique des patients sous chlorhydrate de vérapamil.

Insuffisance hépatique

Étant donné que le chlorhydrate de vérapamil subit un métabolisme hépatique important et que sa demi-vie quadruple en cas d’insuffisance hépatique (passant de 3,7 à 14,2 heures), cet agent doit être administré avec prudence chez les patients atteints de cette affection. Non seulement doit-on réduire la dose chez ces patients, mais il faut en outre surveiller de près toute prolongation anormale de l’espace PR ou signes d’effet pharmacologique excessif (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Ophtalmologie

Cataractes et modifications atypiques du cristallin ont été observées chez des beagles ayant reçu des doses élevées lors d’études chez le chien. Ces manifestations ophtalmologiques n’ayant pas été observées dans une deuxième étude, on en a conclu qu’elles étaient spécifiques de cette espèce qu’est le beagle. Aucune altération de ce genre n’a été observée lors d’essais ophtalmo-logiques prospectifs à long terme menés chez l’être humain.

Fonction rénale

Insuffisance rénale

Environ 70 % de la dose de chlorhydrate de vérapamil est excrétée sous forme de métabolites dans l’urine. La clairance corporelle totale du chlorhydrate de vérapamil s’est chiffrée à 12,08 mL/min/kg après administration par voie intraveineuse chez des volontaires en bonne santé d’une étude, tandis que chez des patients souffrant de néphropathie avancée, elle a chuté à 5,33 mL/min/kg. Cette observation suggère que la clairance du chlorhydrate de vérapamil est plus faible chez les patients atteints d’une maladie rénale. Aucune différence pharmacocinétique n’a cependant été observée dans deux études au cours desquelles le chlorhydrate de vérapamil a été administré par voie orale.

Par conséquent, d’ici à ce que l’on dispose de données additionnelles, non seulement doit-on employer le chlorhydrate de vérapamil avec prudence chez les insuffisants rénaux, mais il faut en outre surveiller de près toute prolongation anormale de l’espace PR ou signes d’effet pharmacologique excessif chez ces patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Populations et cas particuliers

Grossesse

Le potentiel tératogène du chlorhydrate de vérapamil et ses effets sur la reproduction ont été évalués chez le lapin et le rat, dans des études au cours desquelles ces animaux ont reçu des doses orales allant respectivement jusqu’à 1,5 (15 mg/kg/j) et 6 (60 mg/kg/j) fois la dose orale quotidienne administrée chez l’homme. Aucun signe de tératogénicité ou d’effet nocif sur la fécondité n’a été observé dans ces études, mais des effets embryocides ainsi qu’un retard dans la croissance et le développement des fœtus ont été observés chez le rat, probablement parce qu’à cette dose, le chlorhydrate de vérapamil a eu des effets indésirables chez la mère, effets qui se sont traduits par une réduction du gain pondéral de la mère. Cette dose orale a également causé de l’hypotension chez le rat.

Aucune étude n’a été effectuée chez la femme enceinte, mais comme le chlorhydrate de vérapamil traverse le placenta et qu’on peut déceler sa présence dans le sang ombilical au moment de l’accouchement, son emploi n’est pas recommandé durant la grossesse, sauf si ses bienfaits potentiels l’emportent sur les risques pour la mère et le fœtus.

Travail et accouchement — On ignore si l’utilisation du chlorhydrate de vérapamil durant le travail ou l’accouchement a des effets immédiats ou tardifs sur le fœtus, s’il prolonge la durée du travail ou encore s’il rend le recours aux forceps ou à d’autres interventions obstétricales plus fréquent.

Allaitement

Le chlorhydrate de vérapamil se retrouve dans le lait maternel. Or comme cet agent pourrait avoir des effets indésirables sur le nourrisson, l’allaitement devrait être interrompu pendant la durée du traitement.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et le schéma posologique du chlorhydrate de vérapamil n’ayant pas été établis chez les enfants de moins de 18 ans, l’utilisation de cet agent n’est pas recommandée chez ces patients.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre du chlorhydrate de vérapamil à des patients âgés (≥ 65 ans), en particulier s’il s’agit de personnes sujettes à l’hypotension ou ayant des antécédents d’insuffisance cérébrovasculaire (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les effets indésirables sont plus fréquents (d’environ 4 %) chez les personnes âgées. Les plus fréquents sont les étourdissements et la constipation. De graves réactions secondaires associées au bloc cardiaque ont été signalées chez les personnes âgées.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Surveiller les effets du médicament en mesurant la tension artérielle.

Administration concomitante avec un bêtabloquant

Dans le cas exceptionnel où le médecin juge essentiel l’emploi concomitant du chlorhydrate de vérapamil et d’un bêtabloquant pour le traitement de l’angine de poitrine ou des arythmies, le traitement doit être amorcé graduellement, et sous étroite surveillance. L’administration concomitante des deux agents requiert une surveillance étroite des signes vitaux et de l’état clinique du malade, et la poursuite de ce traitement combiné doit être réévaluée périodiquement.

Hausse des enzymes hépatiques

La prudence requiert qu’on évalue périodiquement la fonction hépatique des patients qui reçoivent du chlorhydrate de vérapamil.

Insuffisance hépatique

L’administration de chlorhydrate de vérapamil requiert une surveillance étroite, afin de déceler toute prolongation anormale de l’espace PR ou signe quelconque d’effet pharmacologique excessif.

Insuffisance rénale

L’administration de chlorhydrate de vérapamil en présence d’insuffisance rénale requiert une surveillance étroite, afin de déceler toute prolongation anormale de l’espace PR ou signe quelconque d’effet pharmacologique excessif.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

La fréquence globale d’effets indésirables observés chez un groupe de 4826 patients ayant reçu du chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération immédiate pour le traitement d’arythmies, d’angor ou d’hypertension a été de 37,1 %, et le taux d’abandon du traitement, de 10,2 %. Dans la majorité des cas, ces patients étaient gravement malades et ont été traités en vertu du règlement sur l’utilisation des médicaments d’urgence.

De manière globale, le taux d’effets secondaires observé dans les études pivots contrôlées menées chez 128 patients hypertendus recevant du chlorhydrate de vérapamil à libération prolongée a été de 21,7 %, et le taux d’abandon du traitement, de 3,9 %.

Les effets indésirables les plus courants ont été les suivants : constipation (7,3 %), étourdissements (3,2 %) et nausées (2,7 %). Dans les études sur le traitement de l’hypertension, 18,5 % des patients sous chlorhydrate de vérapamil à libération immédiate ont eu de la constipation, tandis que parmi les patients qui prenaient des comprimés libération prolongée, cet effet n’a touché que 4,7 % d’entre eux.

Les effets secondaires les plus graves à avoir été signalés avec le chlorhydrate de vérapamil sont l’insuffisance cardiaque (1,8 %), l’hypotension (2,5 %), le bloc AV (1,2 %) et une réponse ventriculaire rapide (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables d’un médicament sont utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en en évaluer les taux approximatifs.

Les effets indésirables suivants, présentés par systèmes corporels, ont été signalés dans les essais cliniques ou dans les rapports de pharmacovigilance. Les valeurs indiquées sont calculées d’après une population globale de 4954 (4826 + 128) patients.

Tableau I — Effets indésirables signalés dans les essais cliniques.

Effets indésirables peu courants (< 1 %) observés dans les essais cliniques

Les réactions suivantes ont été signalées chez ≤ 1,0 % des patients dans les essais cliniques :

Troubles cardiovasculaires : angine de poitrine, dissociation

auriculoventriculaire, insuffisance cardiaque, douleur thoracique, claudication, apparition d’un trouble du rythme, infarctus du myocarde, froideur et engourdissement douloureux des extrémités, palpitations, syncope, tachycardie grave, dysrythmie ventriculaire

Troubles auriculaires et labyrinthiques : vertige

Troubles oculaires : vue brouillée, diplopie Troubles du système nerveux : accident vasculaire cérébral, confusion, troubles de l’équilibre, excitation, troubles extrapyramidaux, hyperkinésie, paresthésie, nystagmus rotatoire, tremblements accusés, somnolence, tremblements

Troubles gastro-intestinaux : malaises abdominaux, diarrhée, xérostomie, troubles gastro-intestinaux, hyperplasie gingivale, vomissements

Troubles de l’appareil locomoteur et des

tissus conjonctifs :

arthralgie, crampes musculaires, fatigue musculaire

Troubles psychiques : dépression, insomnie, symptômes psychotiques

Troubles rénaux et urinaires : pollakiurie

Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux :

bronchospasme, dyspnée

Troubles reproducteurs et mammaires : dysfonction érectile, gynécomastie, oligoménorrhée, microrragies

Troubles de la peau et des tissus sous-

cutanés :

alopécie, ecchymoses ou contusions, érythème polymorphe, exanthème, hyperkératose, macules, prurit, purpura, éruptions cutanées, syndrome de Stevens-Johnson, sudation, urticaire

Troubles vasculaires : bouffées vasomotrices

Des cas isolés d’œdème de Quincke ont été signalés. L’œdème de Quincke peut être accompagné de difficultés respiratoires.

Dans les essais cliniques portant sur la maîtrise de la réponse ventriculaire chez des patients digitalisés souffrant de fibrillation ou de flutter auriculaires, 15 % des sujets ont présenté une fréquence ventriculaire inférieure à 50 au repos et 5 % une hypotension asymptomatique.

Résultats hématologiques et biochimiques anormaux

Des cas d’hépatotoxicité avec hausse des enzymes (SGOT, SGPT, phosphatase alcaline) et des taux de bilirubine ont été signalés, de même que des cas de jaunisse et de symptômes associés d’hépatite avec cholestase (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Des cas d’élévation des taux de prolactine ont également été signalés.

Effets indésirables signalés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans les rapports de pharmacovigilance ou dans les essais cliniques de phase IV portant sur le chlorhydrate de vérapamil.

Troubles cardiaques : arrêt sinusal, bradycardie sinusale Troubles auriculaires et labyrinthiques : acouphène

Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale, iléus Troubles généraux et problèmes au point

d’administration :

œdème périphérique

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité

Troubles de l’appareil locomoteur et des

tissus conjonctifs :

faiblesse musculaire, myalgie

Troubles de la peau et des tissus sous-

cutanés :

éruptions maculopapuleuses

Troubles reproducteurs et mammaires : galactorrhée

Un cas unique de paralysie (quadriparésie) associée à l’utilisation concomitante de chlorhydrate de vérapamil et de colchicine a été signalé dans un rapport de pharmacovigilance. Il est possible que ce problème ait été causé par le passage de la colchicine à travers la barrière hémato-encéphalique par suite de l’inhibition du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp) par le chlorhydrate de vérapamil. L’utilisation concomitante de chlorhydrate de vérapamil et de colchicine n’est pas recommandée.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Comme dans le cas de tout médicament, il faut user de prudence lorsqu’on traite un patient qui prend plusieurs médicaments. Le chlorhydrate de vérapamil est métabolisé par les isoenzymes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C18 du cytochrome P₄₅₀. Le chlorhydrate de vérapamil est également un inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp. L’administration concomitante de chlorhydrate de vérapamil et d’autres agents qui sont métabolisés par la même voie ou qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs de ces enzymes peut donner lieu à une modification de la biodisponibilité du chlorhydrate de vérapamil ou de ces agents. Afin de maintenir les taux sanguins à un niveau optimal, il se peut qu’il faille ajuster la posologie des médicaments métabolisés de manière semblable — en particulier s’il s’agit d’agents possédant un indice thérapeutique faible ou si le patient traité souffre d’insuffisance rénale ou hépatique — au moment de commencer ou d’interrompre un traitement concomitant par le chlorhydrate de vérapamil à libération prolongée.

Le tableau suivant contient une liste des interactions médicamenteuses potentielles.

Tableau II — Interactions médicamenteuses potentielles avec le chlorhydrate de vérapamil.

Emploi chez les patients présentant une diminution de la transmission neuromusculaire Le chlorhydrate de vérapamil, a-t-on signalé, réduit la transmission neuromusculaire chez les patients atteints de la myopathie de Duchenne, et selon d’autres rapports, il retarderait la récupération après un blocage neuromusculaire produit par le vécuronium. Par conséquent, il peut être nécessaire de réduire la dose de chlorhydrate de vérapamil chez les patients présentant une diminution de la transmission neuromusculaire.

Interactions médicament-aliments

Chez des volontaires sains, la consommation répétée de quantités importantes de jus de pamplemousse a fait augmenter l’ASC du R-vérapamil et du S-vérapamil de 49 % et 37 % respectivement. Les valeurs correspondantes de la C_max ont quant à elles augmenté de 75 % et 51 % respectivement. La demi-vie d’élimination et la clairance rénale de l’un et l’autre énantiomères n’ont cependant pas été modifiées.

Interactions médicament-herbes médicinales

Chez des volontaires sains, l’administration de doses multiples de millepertuis a fait diminuer l’ASC du R-vérapamil et du S-vérapamil de 78 % et 80 % respectivement et a entraîné une chute semblable de la C_max.

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

On n’a pas évalué s’il existe des interactions entre le médicament et les épreuves de laboratoire.

Interactions médicament-mode de vie

Le chlorhydrate de vérapamil peut faire augmenter les concentrations sanguines d’alcool (éthanol) et prolonger les effets de cette substance.

Le chlorhydrate de vérapamil peut affecter la vigilance à divers degrés, au point d’altérer la capacité de conduire une automobile, de faire fonctionner certaines machines ou d’exécuter d’autres tâches dangereuses. Tel est particulièrement le cas au début du traitement ainsi que lors d’une augmentation de la dose ou encore lorsque le patient change de traitement ou prend le médicament avec de l’alcool.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Les effets antihypertenseurs des comprimés de chlorhydrate de vérapamil à libération prolongée se manifestent dès la première semaine du traitement. La dose optimale est généralement plus faible chez les patients qui prennent des diurétiques, car on peut alors s’attendre à des effets antihypertenseurs additifs.

Patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale – Le chlorhydrate de vérapamil doit être administré avec prudence en cas d’insuffisance hépatique ou rénale, la dose devant alors être ajustée avec soin et graduellement, selon la tolérance et la réponse du patient. On veillera du reste à surveiller toute prolongation anormale de l’espace PR, de même que les autres signes de surdosage. Le chlorhydrate de vérapamil ne doit pas être utilisé en présence de dysfonction hépatique grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique, Insuffisance hépatique).

Substitution des comprimés NOVO-VERAMIL SR aux comprimés NOVO-VERAMIL

En cas de substitution des comprimés à libération prolongée NOVO-VERAMIL SR (chlorhydrate de vérapamil) aux comprimés NOVO-VERAMIL (chlorhydrate de vérapamil), la dose quotidienne totale (en milligramme) peut demeurer la même.

Dose recommandée et ajustement posologique

COMPRIMÉS NOVO-VERAMIL

Le vérapamil doit être pris avec des aliments (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique, Influence des aliments).

1. 1. Angine de poitrine

Chez l’adulte, la dose initiale quotidienne est habituellement de 3 ou 4 comprimés NOVO-VERAMIL (chlorhydrate de vérapamil) à 80 mg. Cette dose peut être portée à 120 mg 3 ou 4 fois par jour, jusqu’à obtention de la réponse optimale. Ne pas dépasser 480 mg par jour. Dans certains cas, la dose peut être réduite après amélioration de l’état clinique.

1. 2. Tachycardies supraventriculaires paroxystiques

Dès que possible, remplacer le traitement i.v. par un traitement p.o. Chez l’adulte, utiliser le même schéma posologique que pour l’angine de poitrine. La durée du traitement dépend de la cause sous-jacente et des antécédents de récidive. À l’heure actuelle, on ne dispose pas de données suffisantes pour déterminer quelle est la posologie la plus sûre et la plus efficace chez les enfants.

1. 3. Fibrillation ou flutter auriculaires avec réponse ventriculaire rapide

Les comprimés NOVO-VERAMIL peuvent être utilisés chez les adultes dont l’état n’est pas complètement maîtrisé par l’administration de digitaliques. La dose peut être la même que pour le traitement de l’angine de poitrine, mais le médecin doit savoir que les concentrations plasmatiques de digoxine peuvent augmenter lors d’un traitement concomitant, et qu’il peut par conséquent être nécessaire de réduire la dose de digoxine (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

1. 4. Myocardiopathie hypertrophique obstructive

La dose initiale est habituellement de 80 à 120 mg 3 ou 4 fois par jour. Dans certains cas, il peut être nécessaire d’administrer jusqu’à 600 à 720 mg par jour.

1. 5. Hypertension essentielle légère ou modérée

La dose de NOVO-VERAMIL doit être ajustée au cas par cas, selon la tolérance et la réponse du patient.

Habituellement, la dose initiale est de 80 mg trois fois par jour. Elle peut ensuite être portée à 160 mg trois fois par jour, mais la quantité quotidienne totale administrée ne doit pas dépasser 480 mg.

Les effets antihypertenseurs du médicament se feront sentir dès la première semaine. Compte tenu des effets antihypertenseurs additifs, la dose optimale devrait être plus faible chez les patients qui prennent également des diurétiques.

Emploi chez les personnes âgées : Il peut être justifié d’employer des doses plus faibles de NOVO-VERAMIL chez les personnes âgées (≥ 65 ans) (voir PRÉCAUTIONS). Étant donné que les personnes âgées peuvent être plus sensibles que les adultes aux effets du médicament, la dose doit être ajustée avec soin et graduellement, selon la tolérance et la réponse du patient. Comme il n’existe pas de comprimés standard de teneur adéquate pour les personnes âgées, on peut envisager d’augmenter graduellement la posologie en administrant un demi-comprimé NOVO-VERAMIL à 120 mg par jour pour commencer.

Emploi chez les patients atteints d’insuffisance hépatique : NOVO-VERAMIL doit être administré avec prudence chez les insuffisants hépatiques. La dose doit être ajustée avec soin et graduellement, selon la tolérance et la réponse du patient. On doit en outre surveiller toute prolongation anormale de l’espace PR, de même que les autres signes de surdosage. À l’heure actuelle, NOVO-VERAMIL ne devrait pas être employé chez les patients souffrant de dysfonctionnement hépatique grave (voir MISES EN GARDE – Insuffisance hépatique).

Emploi chez les patients atteints d’insuffisance rénale : NOVO-VERAMIL doit être administré avec prudence chez les insuffisants rénaux. La dose doit être ajustée avec soin et graduellement, selon la tolérance et la réponse du patient. On doit en outre surveiller toute prolongation anormale de l’espace PR, de même que les autres signes de surdosage.

COMPRIMÉS NOVO-VERAMIL SR

Hypertension essentielle légère ou modérée

La posologie doit être individualisée en fonction de la tolérance du patient et de sa réponse à NOVO-VERAMIL SR. La dose sera donc augmentée graduellement en fonction de l’efficacité thérapeutique et de l’innocuité du médicament, lesquelles devront être évaluées une fois par semaine, environ 24 heures après la dernière dose.

Chez l’adulte, la dose initiale habituelle est de 180 à 240 mg par jour, mais elle peut être augmentée jusqu’à 240 mg bid au besoin. Les comprimés NOVO-VERAMIL SR ne sont pas offerts en teneur de 180 mg, mais d’autres fabricants proposent de tels comprimés de chlorhydrate de vérapamil à libération prolongée. La dose quotidienne maximale ne devrait pas dépasser 480 mg.

Le tableau III ci-dessous présente les intervalles posologiques correspondant à des posologies quotidiennes spécifiques.

Tableau III — Intervalles posologiques recommandés correspondant à certaines posologies quotidiennes spécifiques.

Personnes âgées

Il peut être justifié d’employer des doses plus faibles de NOVO-VERAMIL SR (c.-à-d. 120 mg) chez les personnes âgées (≥ 65 ans) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations et cas particuliers, Personnes âgées). La dose doit être ajustée avec soin et graduellement, selon la tolérance et la réponse du patient.

Administration

On déconseille d’écraser ou de mâcher les comprimés à libération prolongée NOVO-VERAMIL SR (chlorhydrate de vérapamil), car cela en altérerait la structure et nuirait par le fait même au processus de libération prolongée. Les comprimés NOVO-VERAMIL SR à 240 mg peuvent cependant être divisés en deux.

Les comprimés NOVO-VERAMIL SR se prennent avec de la nourriture (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique, Influence des aliments).

SURDOSAGE

Des comptes rendus de surdosage intentionnel de chlorhydrate de vérapamil font état des symptômes suivants : hypotension (allant de passagère à grave), bradycardie allant jusqu’au bloc AV de degré élevé et à l’arrêt sinusal, hyperglycémie, stupeur et acidose métabolique. Les troubles de la conduction ayant été observés comprennent les manifestations suivantes : prolongation du temps de conduction dans le nœud AV, dissociation AV, rythme nodal, fibrillation ventriculaire et asystole. Des cas de décès dû au surdosage ont été observés.

Le traitement du surdosage repose sur des mesures de soutien. En cas d’absence de motilité gastro-intestinale, administrer un lavage gastrique même s’il s’est écoulé plus de 12 heures après l’ingestion. La stimulation bêta-adrénergique ou l’administration parentérale d’une solution de calcium peut augmenter le flux du calcium à travers les canaux lents.

Ces interventions pharmacologiques ont été efficaces dans le traitement du surdosage de chlorhydrate de vérapamil. Toute réaction hypotensive importante sur le plan clinique doit être traitée par l’administration de vasopresseurs. Le bloc AV commande le recours à l’atropine ainsi qu’à la stimulation cardiaque. En cas d’asystole, administrer un vasopresseur (p. ex. du chlorhydrate d’isoprotérénol) et pratiquer la technique spécialisée de réanimation cardiorespiratoire habituelle. Le vérapamil n’est pas éliminé par hémodialyse. Si le surdosage comporte une grande quantité de chlorhydrate de vérapamil à libération prolongée, il ne faut pas oublier que la libération du principe actif et son absorption dans l’intestin peuvent prendre plus de 48 heures. Ainsi, dépendamment du moment où le produit a été ingéré, des comprimés non entièrement dissous peuvent être présents un peu partout dans le tractus gastro-intestinal et agir comme dépôts de médicament. Dans ce cas, des mesures d’élimination vigoureuses sont indiquées, comme l’induction du vomissement, l’évacuation du contenu de l’estomac et du grêle sous endoscopie, le lavage intestinal et l’administration de lavements hauts.

Dans les faits, le traitement et la posologie utilisés dépendent de la gravité de la situation clinique et repose sur le jugement du médecin traitant. Les patients souffrant de myocardiopathie hypertrophique et traités par le chlorhydrate de vérapamil ne devraient pas recevoir d’agents inotropes positifs, marqués d’un astérisque dans le tableau IV.

Tableau IV — Effets indésirables du surdosage de vérapamil et traitements recommandés.

* agent inotrope positif ; i.v. = intraveineux

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le chlorhydrate de vérapamil est un inhibiteur de l’entrée des ions calcium (bloqueur des canaux calciques ou antagoniste du calcium) qui exerce ses effets médicamenteux par modulation du passage transmembranaire des ions calcium dans les cellules du muscle lisse des artères ainsi que dans les cellules contractiles et cardionectrices du myocarde.

Le chlorhydrate de vérapamil exerce son effet antihypertenseur en provoquant une vasodilatation et en diminuant la résistance vasculaire périphérique, sans causer généralement de tachycardie réflexe. Le chlorhydrate vérapamil n’atténue pas la réponse hémodynamique à des exercices isométriques ou dynamiques.

Le chlorhydrate de vérapamil ralentit la vitesse de conduction dans le nœud AV et prolonge la durée des périodes réfractaires effectives. Le chlorhydrate vérapamil ne modifie pas le potentiel d’action auriculaire normal ni le temps de conduction intraventriculaire, mais il diminue l’amplitude de même que la vitesse de dépolarisation et de conduction dans les fibres auriculaires inhibées.

Le chlorhydrate de vérapamil peut raccourcir la période réfractaire effective des voies accessoires de conduction antérograde. Une accélération de la fréquence ventriculaire et/ou une fibrillation ventriculaire consécutives à l’administration de chlorhydrate de vérapamil ont été signalées chez des patients souffrant de flutter ou de fibrillation auriculaires avec une voie accessoire de conduction AV (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil cardiovasculaire, Troubles de la conduction). Le chlorhydrate de vérapamil exerce un effet anesthésique local qui, sur une base équimolaire, équivaut à 1,6 fois celui de la procaïne.

Le chlorhydrate de vérapamil est non seulement un puissant relaxant du muscle lisse doté de propriétés vasodilatatrices, mais il est également un dépresseur de la contractilité du myocarde, deux effets qui sont en grande partie indépendants du système nerveux autonome.

L’administration de chlorhydrate de vérapamil ne modifie pas la concentration plasmatique des électrolytes, du glucose ou de la créatinine. L’effet hypotenseur du chlorhydrate de vérapamil n’est pas atténué par un apport accru de sodium.

Le chlorhydrate de vérapamil n’a aucun effet sur les fractions lipoprotéiques du plasma chez les hypertendus dont la lipidémie est normale.

Pharmacodynamie

Au cours d’une étude menée chez cinq patients de sexe masculin en bonne santé, on a observé que l’énantiomère S du vérapamil a un pouvoir de ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire 8 à 20 fois supérieur à celui de l’énantiomère R. Dans une autre étude, le pouvoir de réduction de la contractilité myocardique de l’énantiomère S à l’endroit de bandes de septum isolées du ventricule gauche de cinq patients présentant une atteinte mitrale s’est révélé 8 fois supérieur à celui l’énantiomère R.

Pharmacocinétique

Absorption

Le chlorhydrate de vérapamil est un mélange racémique, c’est-à-dire qu’il contient une quantité égale des deux énantiomères R et S. Après administration par voie orale, plus de 90 % de la dose de chlorhydrate de vérapamil est absorbée dans l’intestin grêle et, au cours du premier passage dans la circulation porte, il se produit une biotransformation rapide, stéréosélective. Dans la circulation générale, la concentration des énantiomères R et S dépend de la voie et de la vitesse d’administration, de même que de la vitesse et de l’étendue de la libération du principe actif à partir de la forme posologique.

Les informations suivantes sur la biodisponibilité n’ont pas été recueillies auprès des populations les plus susceptibles d’être traitées par le chlorhydrate de vérapamil mais proviennent plutôt de volontaires en bonne santé.

Au cours d’une étude menée chez cinq volontaires en bonne santé, la biodisponibilité générale du chlorhydrate de vérapamil à libération immédiate administré par voie orale s’est située entre 33 % et 65 % dans le cas de l’énantiomère R et entre 13 % et 34 % dans celui de l’énantiomère S. Sur le plan pharmacologique, l’énantiomère S est plus actif que l’énantiomère R (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacodynamie et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE – Pharmacologie animale, Pharmacodynamie).

Il existe une corrélation non linéaire entre la dose administrée et les taux plasmatiques de chlorhydrate de vérapamil. Au cours de la période initiale de l’ajustement posologique, on observe une relation entre la concentration plasmatique de chlorhydrate de vérapamil total (énantiomères R et S combinés) et l’allongement de l’espace PR. La demi-vie d’élimination moyenne, évaluée lors d’études portant sur l’administration de doses uniques de chlorhydrate de vérapamil à libération immédiate, s’est chiffrée entre 2,8 et 7,4 heures. Après atteinte de l’état d’équilibre, la demi-vie du chlorhydrate de vérapamil a augmenté, pour se situer, dans ces mêmes études, entre 4,5 et 12,0 heures (après moins de 10 doses administrées l’une après l’autre toutes les 6 heures par voie orale). La demi-vie du chlorhydrate de vérapamil peut également augmenter durant la période d’ajustement posologique. La clairance et l’élimination du chlorhydrate de vérapamil diminuent avec le vieillissement.

Environ 8 heures après l’administration de doses multiples de chlorhydrate de vérapamil sous forme de comprimés à libération prolongée de 240 mg en association avec des aliments, les concentrations plasmatiques de pointe observées au cours d’une étude à répartition aléatoire menée chez 44 jeunes sujets en bonne santé s’élevaient à 188 ng/mL dans le cas de l’énantiomère R et à 76 ng/mL dans celui de l’énantiomère S. L’ASC_0–24 de l’énantiomère R et celle de l’énantiomère S étaient respectivement de 2553 et 1046 ng•h/mL. Des résultats semblables ont été obtenus dans le cas du norvérapamil plasmatique.

Une étude croisée (période de sevrage de 7 jours) avec répartition aléatoire des sujets a été menée chez 12 jeunes hommes en bonne santé (de 19 à 37 ans) répartis aléatoirement dans deux groupes, l’un devant recevoir une dose orale unique de 240 mg de chlorhydrate de vérapamil sous forme de comprimé à libération immédiate (sujets à jeun), l’autre, sous forme de comprimé à libération prolongée (sujets non à jeun). Des prélèvements sanguins ont été effectués en série sur une période de 48 heures, afin de déterminer la concentration du médicament et d’en tirer les données pharmacocinétiques figurant dans le tableau V.

Tableau V — Paramètres pharmacocinétiques mesurés après administration d’une dose unique de chlorhydrate de vérapamil sous forme de comprimé à libération immédiate et de comprimé à libération prolongée.

Le tableau VI ci-après présente les paramètres pharmacocinétiques obtenus dans une étude menée chez 11 volontaires ayant reçu le produit deux fois par jour sous forme de comprimés à libération prolongée administrés à 12 heures d’intervalle ou trois fois par jour sous forme de comprimés à libération immédiate administrés à intervalles de 8 heures.

Tableau VI — Paramètres pharmacocinétiques du chlorhydrate de vérapamil mesurés à l’état d’équilibre après administration de comprimés à libération immédiate et de comprimés à libération prolongée.

** dernière dose : 120 mg

Les données ont été calculées à partir d’échantillons prélevés à intervalles fréquents au cours des 36 heures faisant suite à l’administration de la dernière dose.

Distribution

Le chlorhydrate de vérapamil traverse le placenta et peut être décelé dans le sang de la veine ombilicale au moment de l’accouchement. Il est également excrété dans le lait maternel.

Métabolisme

Chez les hommes en bonne santé, le chlorhydrate de vérapamil subit un important métabolisme hépatique après administration du produit par voie orale, lequel fait intervenir les isoenzymes CYP3A4, CYP1A2 et CYP2C du système de cytochromes P₄₅₀ hépatiques. Treize métabolites urinaires ont été identifiés. À l’équilibre, le norvérapamil peut atteindre des concentrations plasmatiques voisines de celles du vérapamil. Comme on l’a observé dans une étude menée chez le chien, l’activité cardiovasculaire du norvérapamil correspond à environ 20 % de celle du vérapamil. Le taux de liaison du médicament à l’albumine plasmatique s’élève à 94 % pour l’isomère R et à 88 % pour l’isomère S. De plus, le R-vérapamil et le S-vérapamil se lient à la glycoprotéine α₁-acide plasmatique dans une proportion de 92 % et 86 % respectivement.

Excrétion

Environ 70 % de la dose est excrétée sous forme de métabolites dans l’urine, et 16 % ou plus se retrouvent dans les fèces dans les 5 jours suivant l’administration. Environ 3 % à 4 % du médicament est excrété tel quel dans l’urine.

Influence des aliments

L’administration des comprimés de chlorhydrate de vérapamil à libération prolongée avec des aliments se solde par une augmentation marquée du t_max (45 % à 75 %) ainsi que par une légère diminution de la C_max (≈ 15 %) et de l’ASC (1 % à 8 %). La prise concomitante d’aliments produit donc une légère diminution de la biodisponibilité (ASC), mais elle réduit l’écart entre les concentrations maximales et minimales.

Populations et états particuliers

Personnes âgées

La pharmacocinétique du chlorhydrate de vérapamil observée chez les personnes âgées (≥ 65 ans) est sensiblement différente de celle observée chez leurs cadets. En effet, l’ASC augmente d’environ 80 % chez les personnes âgées, et la clairance étant plus faible, il s’ensuit une augmentation de la demi-vie d’élimination (t_½).

Sexe

L’influence du sexe sur le chlorhydrate de vérapamil administré sous forme de comprimés NOVO-VERAMIL SR n’a pas été étudiée.

Race

L’influence de la race sur le chlorhydrate de vérapamil administré sous forme de comprimés NOVO-VERAMIL SR n’a pas été étudiée.

Insuffisance hépatique

L’ampleur de la biotransformation du chlorhydrate de vérapamil, au cours du premier passage hépatique, peut varier d’une population de patients à l’autre, selon l’état de la fonction hépatique des sujets. Ainsi chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique, le métabolisme est plus lent et la demi-vie d’élimination s’étire jusqu’à 14 à 16 heures (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique, Insuffisance hépatique et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale

Environ 70 % de la dose de chlorhydrate de vérapamil est excrétée sous forme de métabolites dans l’urine. La clairance corporelle totale du chlorhydrate de vérapamil s’est chiffrée à 12,08 mL/min/kg après administration par voie intraveineuse chez des volontaires en bonne santé d’une étude, tandis que chez des patients souffrant de néphropathie avancée, elle a chuté à 5,33 mL/min/kg. Cette observation suggère que la clairance du chlorhydrate de vérapamil est plus faible chez les patients atteints d’une maladie rénale. Aucune différence pharmacocinétique n’a cependant été observée dans deux études au cours desquelles le chlorhydrate de vérapamil a été administré par voie orale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale, Insuffisance rénale).

Polymorphisme génétique

L’influence du polymorphisme génétique sur la pharmacocinétique du chlorhydrate de vérapamil n’a pas été étudiée.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver les comprimés NOVO-VERAMIL et NOVO-VERAMIL SR à l’abri de la lumière, entre 15 ºC et 30 ºC. Les doses unitaires doivent être gardées à l’abri de la lumière et d’une humidité excessive, entre 15 ºC et 25 ºC.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

NOVO-VERAMIL à 80 mg : Comprimés jaunes de forme ronde enrobés de sucre contenant 80 mg de vérapamil sous forme de chlorhydrate. Ingrédients non médicinaux : amidon prégélifié, cellulose microcristalline, glycolate d’amidon sodique, laurylsulfate de sodium, povidone, silice colloïdale et stéarate de magnésium. Ingrédients de l’enrobage : AD&C jaune nº 6, alcool 3A, citrate de triéthyle, D&C jaune nº 10, dioxyde de titane, hydroxypropylcellulose, hypromellose, polydextrose, polyéthylèneglycol, talc et triacétine.

NOVO-VERAMIL à 120 mg : Comprimés blancs de forme ronde enrobés de sucre contenant 120 mg de vérapamil sous forme de chlorhydrate. Ingrédients non médicinaux : amidon prégélifié, cellulose microcristalline, glycolate d’amidon sodique, laurylsulfate de sodium, povidone, silice colloïdale et stéarate de magnésium. Ingrédients de l’enrobage : citrate de triacétyle, dioxyde de titane, hypromellose, méthanol, polydextrose, polyéthylèneglycol et talc.

NOVO-VERAMIL SR à 240 mg : Comprimés enrobés sécables vert pâle en forme de capsules biconvexes contenant 240 mg de vérapamil sous forme de chlorhydrate. Ingrédients non médicinaux : alginate de sodium, cellulose microcristalline, povidone et stéarate de magnésium. Ingrédients de l’enrobage : AD&C bleu nº 1, AD&C jaune nº 6, D&C jaune nº 10, dioxyde de titane, hypromellose, polyéthylèneglycol et polysorbate.

NOVO-VERAMIL et NOVO-VERAMIL SR sont offerts en flacons de 100, 500 et 1000 comprimés, et en boîtes de 100 doses unitaires.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Chlorhydrate de vérapamil

Dénomination systématique : Chlorhydrate d’α-isopropyl-α-[(N-méthyl-N-homovératryl)-

γ-aminopropyl]-3,4-diméthoxyphénylacétonitrile

Formule moléculaire : C₂₇H₃₈N₂O₄ • HCl

Masse moléculaire : 491,07

Formule développée :

Propriétés physico-chimiques : Inodore ou presque, le chlorhydrate de vérapamil est une poudre cristalline au goût amer de couleur blanche ou presque blanche. Entièrement soluble dans le chloroforme, ce composé ne se dissout que peu dans l’éthanol, et dans l’eau, sa solubilité est de 1 partie pour 20 de solvant. Le chlorhydrate de vérapamil a un point de fusion de 140 ºC et doit être protégé de la lumière.

ESSAIS CLINIQUES

Le tableau ci-dessous présente les paramètres de pharmacocinétique des comprimés Novo-Veramil et Isoptin^® à 80 mg, mesurés dans le cadre d’une étude de biodisponibilité comparative bilatérale à dose unique.

* Comprimés Novo-Veramil à 80 mg (Teva Canada Limitée, Canada).

^† Comprimés Isoptin^® à 80 mg (Laboratoires Abbott, Limitée, Canada) achetés au Canada.

^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique uniquement (% CV).

Le tableau ci-dessous présente les paramètres de pharmacocinétique des comprimés Novo-Veramil SR et Isoptin^® SR à 240 mg, mesurés dans le cadre d’une étude de biodisponibilité comparative à doses multiples menée chez 24 volontaires de sexe masculin en bonne santé.

* Comprimés Novo-Veramil SR à 240 mg (Teva Canada Limitée, Canada). ^† Comprimés Isoptin^® SR à 240 mg (Laboratoires Abbott, Limitée, Canada) achetés au Canada. ^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique uniquement (% CV).

Le tableau ci-dessous présente les paramètres de pharmacocinétique des comprimés Novo-Veramil SR et Isoptin^® SR à 240 mg, mesurés dans le cadre d’une étude de biodisponibilité comparative bilatérale à dose unique menée chez 24 volontaires de sexe masculin en bonne santé venant tout juste de prendre un repas standard.

* Comprimés Novo-Veramil SR à 240 mg (Teva Canada Limitée, Canada).

^† Comprimés Isoptin^® SR à 240 mg (Laboratoires Abbott, Limitée, Canada) achetés au Canada.

^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique uniquement (% CV).

Le tableau ci-dessous présente les paramètres de pharmacocinétique des comprimés Novo-Veramil SR et Isoptin^® SR à 240 mg, mesurés dans le cadre d’une étude de biodisponibilité comparative bilatérale à dose unique menée chez 18 volontaires de sexe masculin en bonne santé à jeun.

* Comprimés Novo-Veramil SR à 240 mg (Teva Canada Limitée, Canada). ^† Comprimés Isoptin^® SR à 240 mg (Laboratoires Abbott, Limitée, Canada) achetés au Canada. ^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique uniquement (% CV).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Pharmacodynamie

Le chlorhydrate de vérapamil a d’abord été évalué chez des animaux de laboratoire en tant que relaxant du muscle lisse doté de propriétés vasodilatatrices. Des études ultérieures sur diverses formes d’arythmie expérimentale ont montré que le chlorhydrate de vérapamil exerçait des effets antiarythmiques importants. Le mode d’action du chlorhydrate de vérapamil semble reposer sur le fait qu’il bloque l’entrée du calcium par les canaux transmembranaires lents, sans pour autant perturber de façon importante l’entrée du sodium par les canaux rapides. Il n’agit pas directement sur la captation du calcium, non plus que sur la liaison ou l’échange de cet ion par les microsomes cardiaques. Il semble plutôt que le vérapamil agisse principalement sur les sites de stockage du calcium à la surface de la membrane.

Dans le tissu cardiaque isolé, le chlorhydrate de vérapamil, à des concentrations faibles ou modérées, n’exerce que peu ou pas d’effet sur l’amplitude du potentiel d’action, mais il inhibe l’activité des nœuds sinusal et auriculoventriculaire (AV). Or les nœuds sinusal et AV semblent être particulièrement sensibles à l’effet inhibiteur du chlorhydrate de vérapamil, car la formation normale des influx dans le nœud sinusal et leur conduction dans le nœud AV semblent dépendre du fonctionnement des canaux lents. Les effets dépresseurs du chlorhydrate de vérapamil sur la conduction nodale AV peuvent expliquer en partie son efficacité dans le traitement de la tachycardie supraventriculaire.

Le vérapamil exerce un effet inotrope négatif marqué sur le muscle cardiaque isolé. Chez des animaux vivants, l’effet dépresseur sur le débit cardiaque et le volume systolique varie en fonction de la dose.

Bien qu’il produise un certain effet anesthésique local, le vérapamil ne modifie pas la vitesse des phases de dépolarisation ou de repolarisation du potentiel d’action cardiaque aux doses utilisées en clinique. Le vérapamil pas de propriétés bêtabloquantes, mais en raison de ses propriétés pharmacodynamiques intrinsèques sur le système de conduction et sur le myocarde, il s’oppose par antagonisme fonctionnel aux influences bêta-adrénergiques sur le cœur.

Dans les études animales, le S-vérapamil s’est avéré respectivement 15 et 50 fois plus actif que le R-vérapamil en ce qui a trait à la réduction de la contractilité du muscle papillaire isolé et perfusé du chien et du muscle papillaire isolé du lapin, et deux fois plus en ce qui a trait à la réduction de la résistance périphérique.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Tableau VII — Dose létale 50 (DL₅₀) (mg/kg) du vérapamil.

M = mâle; F = femelle

Les symptômes précédant le décès ont été semblables chez les deux sexes et comprenaient une sédation marquée, une diminution de l’excitabilité, une respiration ardue, des spasmes cloniques et des convulsions.

Toxicité subaiguë

Administration par voie orale

Des rats (29 animaux/groupe) ont reçu du vérapamil par voie orale pendant 14 semaines, administré par le biais de leur alimentation en doses quotidiennes de 12,5, 25 et 50 mg/kg. Des chiens (4 animaux/groupe) ont reçu les mêmes doses, mais administrées sous forme de capsules, à raison de 6 jours/semaine pendant 15 à 16 semaines. Chez le babouin (2 animaux/groupe), des doses quotidiennes de 2, 4, 8, 16, 32 et 64 mg/kg ont été administrées par la bouche pendant 4 semaines.

Une augmentation dose-dépendante du poids du cœur et des poumons a été observée chez le rat, tandis que chez les chiens ayant reçu les doses de 25 et 50 mg/kg, on a noté une légère perte de poids ainsi qu’une diminution marquée de la fréquence cardiaque jusqu’à la 11^e semaine, suivie d’un retour graduel à la normale. Des vomissements ont été observés pendant les deux premières semaines de l’étude chez un chien ayant reçu la dose de 12,5 mg/kg, chez un autre ayant reçu la dose de 25 mg/kg, et enfin chez tous ceux qui avaient reçu des doses de 50 mg/kg. On a constaté une augmentation de la SGPT à la 9^e semaine chez 1 chien ayant reçu la dose de 25 mg/kg et, à la fin de l’expérience, chez deux chiens ayant reçu la dose de 50 mg/kg. À l’autopsie, l’examen macroscopique n’a rien révélé et l’examen microscopique n’a mis au jour aucune altération histologique attribuable au médicament. Aucun changement attribuable au médicament n’a été observé non plus chez les babouins.

Administration par voie intramusculaire

Des beagles (4 animaux/groupe) ont reçu des doses de 0, 2 et 10 mg/kg, 5 jours par semaine, durant 30 jours. Un œdème au point d’injection a été observé chez tous les animaux, de même qu’une diminution dose-dépendante de la fréquence cardiaque. La dose de 10 mg/kg a provoqué une diminution de l’hémoglobinémie et de l’hématocrite, ainsi qu’une augmentation de la SGPT chez l’un des chiens. Un œdème au point d’injection a été observé à l’autopsie, de même qu’une augmentation du poids de la rate chez les chiens ayant reçu la dose de 10 mg/kg. En outre, une infiltration accrue de cellules inflammatoires dans le foie et quelques altérations dégénératives des hépatocytes ont été notées chez l’un des animaux ayant reçu cette dose.

Administration par voie intraveineuse

Des rats Sprague-Dawley (30 animaux/groupe) ont reçu une dose de vérapamil de 0,2, 1 ou 5,0 mg/kg une fois par jour pendant 4 semaines et des beagles (6 chiens/groupe), une dose 0,1, 0,4 ou 1,6 mg/kg dans les mêmes conditions.

Tous les chiens ayant reçu la dose la plus élevée ont présenté de l’agitation, de la salivation et des difficultés respiratoires. De plus, un retard dans la conduction AV a été observé chez la moitié des animaux. Chez 4 des 6 chiens ayant reçu la dose la plus élevée (1,6 mg/kg), l’examen histopathologique a révélé la présence occasionnelle de petits amas de cellules de Kupffer et de cellules hépatiques mortes (nécrobiose et[ou] nécrose des hépatocytes).

Toxicité chronique

Administration par voie orale

Du vérapamil a été administré à des rats (50 animaux/groupe) et à des beagles (6 animaux/groupe), à des doses de 10, 15, 25, 30, 60 et 62,5 mg/kg/j pendant 12 mois chez les premiers, et à des doses de 10, 15, 25, 30, 40, 60, 62,5, 70, 81 et 85 mg/kg pendant 18 mois chez les seconds. Divers signes cliniques ont été observés, de même que des variations de la consommation de nourriture, de la consistance des selles, des hémogrammes, des résultats des épreuves biochimiques et des analyses d’urine. Chez les chiens, on a procédé à des mesures de la tension artérielle, à des ÉCG, ainsi qu’à des examens ophtalmoscopiques.

Au cours d’une étude de 18 mois effectuée chez le rat, on a noté une augmentation du poids de la glande thyroïde chez les femelles ayant reçu des doses de 62,5 mg. Une légère diminution du gain pondéral a également été observée dans une étude ultérieure d’une durée de 12 mois. Divers signes de toxicité, tels que vomissements, salivation, hyperplasie gingivale réversible, diminution de la consommation de nourriture, légère perte de poids et élévation transitoire légère ou modérée de la SGPT ont été observés chez les chiens ayant reçu des doses de ≥ 60 mg, et trois décès ont été constatés. Une chute des poils ainsi qu’une décoloration du pelage et un retard de la conduction AV ont été notés chez les animaux ayant reçu la dose de 40 mg.

Des altérations atypiques du cristallin (cataractes) ont été observées au cours d’une autre étude chez 8 beagles ayant reçu des doses toxiques (62,5 et 70 mg/kg). Dans une étude ultérieure toutefois, des doses de 81 mg/kg ont été administrées à 4 beagles pendant 18 mois sans qu’aucun cas de cataracte ne soit observé. On en a donc conclu que les altérations de la transparence du cristallin causées par le vérapamil étaient une caractéristique propre au beagle. Cette conclusion est étayée par le fait qu’aucune lésion de ce genre n’a été observée chez les autres espèces animales étudiées au cours de ces études, et par l’absence apparente de toute détérioration du métabolisme glucidique ou énergétique imputable au vérapamil dans le tissu cristallinien. Il est bien connu que les protéines hydrosolubles du cristallin du chien diffèrent de celles des autres espèces.

Pouvoirs mutagène et carcinogène

Pouvoir mutagène

Aucun signe d’effet mutagène n’a été observé dans les tests de mutagénicité menés in vitro avec cinq souches différentes de Salmonella typhimurium, non plus que dans les études à la recherche d’aberrations chromosomiques et d’échanges de chromatides sœurs dans des lymphocytes humains, dans le test de mutations géniques au locus HGPRT (hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase) dans des cellules V-79 du hamster chinois ou encore dans l’essai de transformation cellulaire avec des cellules d’embryons du hamster syrien. De plus, le vérapamil n’a pas induit d’échanges de chromatides sœurs in vivo (hamster chinois).

Pouvoir carcinogène

Du chlorhydrate de vérapamil a été administré par voie orale à 50 rats mâles et à 50 rats femelles dans le cadre d’une étude de 24 mois sur le pouvoir carcinogène du produit. Les animaux des deux sexes ont reçu des doses moyennes respectives de 9,3/9,5, 32,6/33,2 et 112,2/102,5 mg/kg/j par le biais de leur alimentation. Le groupe témoin comprenait deux cents animaux.

Une diminution significative du poids corporel ainsi que des cas de mortalité associés au médicament ont été observés chez les animaux des deux sexes ayant reçu la dose la plus élevée.

Des lésions cardiaques associées à la dose (dilatation, thrombus auriculaires, métaplasie du myocarde, associés à un hydrothorax) ont également été observées dans le groupe ayant reçu la dose élevée. On a considéré que ces lésions cardiaques étaient imputables à l’effet médicamenteux exagéré et chronique qu’entraîne l’administration de ces fortes doses.

À la fin de l’étude, on a procédé à l’examen histopathologique de tous les rats dans le but de déceler toute trace de carcinogenèse. Néoplasiques ou non, toutes les lésions observées ont été considérées comme appartenant à la gamme des lésions spontanées couramment observées chez les rats de cet âge et de cette souche. Le type et la fréquence de ces lésions ne se sont pas révélés plus importants dans le groupe traité que dans le groupe témoin.

Reproduction et tératologie

Des études ont été menées chez le rat et le lapin, dans le cadre desquelles les animaux ont reçu du vérapamil par le biais de leur alimentation et/ou par gavage. Ces études ont porté sur la fécondité et sur la capacité reproductrice générale chez le rat, de même que sur le pouvoir tératogène du médicament chez le rat et le lapin. De plus, des études en périodes périnatale et postnatale ont été effectuées chez des rats. Certains rats ont reçu des doses de 2,5, 12,5, 25 et 100 mg/kg de poids corporel par gavage et d’autres ont reçu des doses de 1,3, 1,6, 5,2, 7,5, 13,3, 16 et 55 mg/kg de poids corporel dans leurs aliments. Au cours d’une autre étude sur le pouvoir tératogène du vérapamil, des rats ont reçu par gavage des doses de 5, 10 et 20 mg/kg de poids corporel 3 fois par jour, à intervalles d’environ 4,5 heures. Les lapins ont quant à eux reçu des doses de 5 et 15 mg/kg de poids corporel, également administrées par gavage.

Aucun signe de pouvoir tératogène n’a été observé chez l’une ou l’autre de ces espèces et aucun effet embryotoxique n’a été noté chez les rats ayant reçu le médicament par le biais de leur alimentation, non plus que chez ceux ayant reçu des doses ≥ 12,5 mg/kg de poids corporel par gavage ou chez ceux ayant reçu le médicament trois fois par jour en doses allant jusqu’à 10 mg/kg. Une augmentation du taux de résorptions fœtales a été observée chez le rat à la dose quotidienne unique de ≥ 25 mg/kg de poids corporel. La dose de 20 mg/kg administrée trois fois par jour a eu des effets embryocides et a causé un retard de croissance et de développement des fœtus, probablement en raison d’effets indésirables maternels qui se sont traduits par une réduction du gain pondéral chez les mères. L’administration de cette dose par voie orale a également entraîné de l’hypotension chez le rat. Aucune différence dans le taux de résorptions n’a été observée chez le lapin, non plus qu’aucun effet sur la fécondité des rats ou sur le développement de leurs petits en périodes périnatale et postnatale.

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    Monographie de ISOPTIN^® SR, Laboratoires Abbott, limitée, Nº de contrôle : 131123,

    Date de révision : 5 janvier 2010.