Monographie de produit - Aczone
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie d'administration | Forme posologique et concentration | Tous les ingrédients non médicinaux |
| Topique | Gel topique à 5 % p/p | Carbomer, de l’éther monoéthylique, du diéthylène glycol, du méthylparabène, de l'hydroxyde de sodium, et de l'eau purifiée |
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE
ACZONE (dapsone en gel topique à 5 %) est indiqué pour le traitement de l'acné vulgaire. ACZONE contient un agent antibactérien, la dapsone. Afin de réduire le risque de croissance de bactéries pharmaco-résistantes et de maintenir l’efficacité de la dapsone, ACZONE devrait seulement être utilisé selon l’indication et l’usage clinique autorisés.
Gériatrie (> 65 ans)
Les études cliniques portant sur ACZONE n'ont pas été menées auprès d'un nombre suffisant de patients de ce groupe d'âge pour déterminer s'ils répondent au médicament de façon différente des patients plus jeunes.
Pédiatrie (12-15 ans)
ACZONE a été étudié chez 578 patients âgés de 12 à 15 ans et a présenté un profil d'innocuité et d'efficacité similaire à celui observé chez les patients adultes atteints d'acné vulgaire. ACZONE n'ayant pas été étudié chez les patients âgés de moins de 12 ans, son utilisation n'est pas recommandée chez ce groupe d'âge.
CONTRE-INDICATIONS
Les patients ayant une hypersensibilité à la dapsone, qui est un médicament contenant des sulfamides à l'un des ingrédients de la préparation ou à l'un des composants du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section intitulée FORMES POSOLOGIQUES,COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
ACZONE (dapsone en gel topique à 5 %) est destiné à un usage externe (dermatologique) seulement. Il n'est pas destiné à un usage ophtalmique.
Le médecin doit vérifier si le patient a des antécédents de sensibilité à tout médicament avant de lui prescrire ACZONE.
Voir les renseignements sur l'innocuité, l'efficacité, l'utilisation générale et l'entreposage de ACZONE dans la PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR (notice d'accompagnement du produit destinée au patient).
Carcinogenèse et mutagenèse
La dapsone augmentait le nombre d'aberrations numériques et structurales dans un test d'aberrations chromosomiques effectué sur des cellules d'ovaires de hamster chinois. La dapsone n'a présenté aucun pouvoir mutagène dans un test de mutation inverse bactérienne (test d'Ames) avec et sans activation métabolique et elle s'est révélée négative dans le cadre d'un test du micronoyau effectué sur des souris. Veuillez-vous reporter à la section intitulée TOXICOLOGIE pour obtenir de plus amples renseignements sur la carcinogenèse et la mutagenèse.
Hématologique
Hémolyse
Le traitement par la dapsone administrée par voie orale a entraîné une hémolyse et une anémie hémolytique liées à la dose. Les patients qui présentent un déficit en glucose-6-phosphate- déshydrogénase (G6PD) sont davantage prédisposés à l'hémolyse lorsqu'ils prennent certains médicaments. Le déficit en G6PD s'observe le plus souvent chez les populations d'origine africaine, sud-asiatique, moyen-orientale et méditerranéenne. S'agissant d'un caractère lié au sexe, le déficit en G6PD est plus fréquent chez l'homme, mais il s'observe également chez la femme. Les patients qui présentent un déficit en G6PD sont plus sensibles au stress oxydant et peuvent donc avoir des antécédents d'anomalies hématologiques consécutives à l'exposition à un médicament ou à une infection ou des antécédents de favisme.
Aucun signe d'hémolyse ou d'anémie pertinente sur le plan clinique n'a été observé chez les patients traités à ACZONE, y compris chez ceux présentant un déficit en G6PD. Une étude clinique de type croisé, à répartition aléatoire et à double insu, contrôlée par excipient a été menée auprès de patients présentant un déficit en G6PD et atteints d'acné vulgaire dans le but d'évaluer le risque d'hémolyse et (ou) d'anémie hémolytique associé au traitement à ACZONE. Dans cette étude, 56 patients évaluables sur le plan de l'innocuité n'ont présenté aucun signe d'hémolyse ou d'anémie pertinente d'un point de vue clinique. Chez certains patients qui présentaient un déficit en G6PD et qui utilisaient ACZONE, on a observé une variation des résultats des épreuves de laboratoire évoquant une légère hémolyse. Veuillez-vous reporter à la section intitulée ESSAIS CLINIQUES pour obtenir de plus amples renseignements.
En présence de signes ou de symptômes évocateurs d'une anémie hémolytique (fatigue persistante, perte d'endurance, essoufflement, tachycardie, ictère, urine brun-rouge [hémoglobinurie], dorsalgie aiguë et splénomégalie), il faut cesser le traitement à ACZONE. ACZONE ne doit pas être administré aux patients qui prennent de la dapsone par voie orale ou des antipaludéens à cause du risque de réactions hémolytiques.
Bien qu'aucun cas d'agranulocytose n'ait été observé pendant les essais cliniques portant sur la dapsone administrée par voie topique, cette affection (s'accompagnant souvent de léthargie, de faiblesse, de fièvre, de maux de gorge et d'autres signes d'infection) a été signalée chez des patients recevant de la dapsone par voie orale.
L'association de ACZONE et de triméthoprime-sulfaméthoxazole (TMP-SMX) peut augmenter le risque d'hémolyse chez les patients présentant un déficit en G6PD (voir la section intitulée INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Méthémoglobinémie
Des cas de méthémoglobinémie s’étant soldés par une hospitalisation ont été signalés pendant la période de post-commercialisation en association avec l’application biquotidienne de dapsone en gel à 5 %. Les patients qui sont atteints d’un déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase ou d’une méthémoglobinémie congénitale ou idiopathique sont plus susceptibles de présenter une méthémoglobinémie d’origine médicamenteuse. Évitez d’appliquer le gel ACZONE à 5 % chez les patients atteints de méthémoglobinémie congénitale ou idiopathique.
Les signes et les symptômes de méthémoglobinémie pourraient être retardés de quelques heures après l’exposition. Les premiers signes et symptômes de méthémoglobinémie se caractérisent par une cyanose gris ardoise observée par exemple au niveau des muqueuses buccales, des lèvres et des lits d’ongle. Demandez aux patients d’interrompre l’application du gel ACZONE à 5 % et d’obtenir immédiatement des soins médicaux en cas de cyanose.
La dapsone peut causer une augmentation des taux de méthémoglobine, en particulier quand elle est administrée conjointement avec des agents provoquant la production de méthémoglobine (voir la section intitulée INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Neurologique
Bien qu'aucun cas de neuropathie périphérique (perte motrice et faiblesse musculaire) n'ait été observé pendant les essais cliniques portant sur la dapsone administrée par voie topique, cette affection a été signalée chez des patients recevant de la dapsone par voie orale.
Ophtalmologique
Les patients doivent éviter tout contact du médicament avec les yeux. En cas de contact accidentel, on doit conseiller au patient de se rincer les yeux à grande eau.
Psychiatrique
Pendant les essais cliniques, on a signalé que 12 patients sur 4 032 étaient atteints de dépression (3 des 1 660 patients recevant l'excipient et 9 des 2 372 patients traités à ACZONE). Une psychose a été signalée chez 2 des 2 372 patients traités à ACZONE et chez aucun des 1 660 patients recevant l'excipient.
Fonction sexuelle / reproduction
Chez le rat, la dapsone diminuait la numération, la mobilité et la densité des spermatozoïdes et entraînait une augmentation concomitante du nombre d'embryons non viables et de modifications microscopiques dans les testicules et l'épididyme à des doses administrées par voie orale égales ou supérieures à 0,5 mg/kg/jour (correspondant à 2,6 fois la dose maximale recommandée chez l'humain, selon la comparaison des ASC). À cette dose, aucun effet néfaste sur l'accouplement ou la fertilité n'a été démontré. Les effets sur les paramètres des spermatozoïdes et les autres modifications observées dans les testicules et l'épididyme étaient réversibles après une période sans traitement de 10 semaines (voir la section intitulée TOXICOLOGIE). Aucune étude de fertilité satisfaisante et bien contrôlée n'a été menée chez l'humain.
Peau
Bien qu'aucun cas de réaction cutanée (érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, érythème polymorphe, réactions morbilliformes et scarlatiniformes, dermatite bulleuse exfoliatrice, érythème noueux et urticaire) n'ait été observé pendant les essais cliniques portant sur la dapsone administrée par voie topique, des réactions cutanées ont été signalées chez des patients recevant de la dapsone par voie orale.
Populations particulières
Femmes enceintes
Chez la lapine, la dapsone administrée par voie orale à raison de 150 mg/kg/jour (correspondant à 193 fois la dose maximale recommandée chez l'humain, selon la comparaison des ASC) pendant la principale période d'organogenèse a été associée à une augmentation des pertes embryonnaires précoces. Il a également été démontré que la dapsone exerce un effet embryocide sur la rate à une dose de 75 mg/kg/jour (correspondant à 404 fois la dose maximale recommandée chez l'humain, selon la comparaison des ASC). La dapsone administrée par voie orale à des rates à raison d'au moins 12 mg/kg/jour (correspondant à 64,6 fois la dose maximale recommandée chez l'humain, selon la comparaison des ASC) pendant l'organogenèse et la lactation causait une toxicité maternelle se traduisant par un nombre accru de ratons mort-nés et une diminution du poids des ratons mais n'ayant aucun effet sur la survie, la croissance, le comportement et la capacité de reproduction de la progéniture (voir la section intitulée TOXICOLOGIE). Aucune étude satisfaisante et bien contrôlée n'a été menée chez la femme enceinte. ACZONE ne doit pas être administré pendant la grossesse à moins que les bienfaits escomptés ne l'emportent sur le risque potentiel pour le fœtus.
Femmes qui allaitent
Même si l'absorption générale de la dapsone après l'application topique de ACZONE est minime par rapport à celle observée après son administration par voie orale, il est bien connu que la dapsone est excrétée dans le lait maternel. Comme la dapsone administrée par voie orale peut provoquer des effets indésirables chez le nourrisson, il faut choisir entre
cesser l'allaitement ou cesser le traitement à ACZONE, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Pédiatrie (12-15 ans)
L'innocuité et l'efficacité de ACZONE ont été évaluées dans deux études clés menées auprès de 578 enfants âgés de 12 à 15 ans traités par le médicament. Chez ces patients, le profil d'effets indésirables n'était pas différent de celui observé dans l'ensemble de la population étudiée. Cependant, comme ACZONE n'a pas été étudié chez les patients âgés de moins de 12 ans, son utilisation n'est pas recommandée chez ce groupe d'âge.
Gériatrie (> 65 ans)
Les études cliniques portant sur ACZONE n'ont pas été menées auprès d'un nombre suffisant de patients âgés de plus de 65 ans pour déterminer s'ils répondent au médicament de façon différente des patients plus jeunes.
Sensibilité/résistance
Développement de bactéries résistantes aux médicaments
La prescription de l’ACZONE en l’absence des indications autorisées ne fournira probablement aucun avantage pour le patient et peut entraîner le développement de bactéries multirésistantes.
L’inflammation joue un rôle dans la pathogenèse des lésions d’acné, et on a démontré que la dapsone exerce des effets anti-inflammatoires. Bien qu’aucune étude sur la résistance à la dapsone n’ait été menée pendant les essais cliniques sur la dapsone en gel topique, une résistance au traitement par la dapsone a été signalée pour Mycobacterium leprae chez des patients traités par de la dapsone administrée par voie orale. Néanmoins, pour réduire tout risque potentiel de développement d’organismes résistants, l’utilisation de l’ACZONE doit se limiter au traitement de l’acné.
Potentiel de prolifération microbienne
L’utilisation prolongée du gel topique ACZONE peut entraîner la prolifération d’organismes non sensibles. Si aucune amélioration n’est observée après 12 semaines, la pertinence du traitement par ACZONE doit être réévaluée.
Aucune étude sur la résistance à la dapsone n’a été menée pendant les essais cliniques sur la dapsone en gel topique. Une résistance au traitement par la dapsone a été signalée pour Mycobacterium leprae chez des patients traités par de la dapsone administrée par voie orale.
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables du médicament
Les effets indésirables graves signalés chez les patients traités à ACZONE (dapsone en gel topique à 5 %) pendant les essais cliniques comprenaient, entre autres, les manifestations suivantes :
- Troubles du système nerveux/psychiatriques – tentative de suicide, mouvements tonico- cloniques.
- Troubles gastro-intestinaux – douleurs abdominales, vomissements graves, pancréatite.
- Autre – pharyngite grave.
Les effets indésirables signalés le plus souvent dans ces études comprenaient la peau grasse et la desquamation, la sécheresse et l'érythème.
Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux d'effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d'un médicament qui sont tirés d'essais cliniques s'avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l'approximation des taux.
Le tableau 1 présente les effets indésirables liés ou non au traitement s'étant manifestés chez au moins 1 % des patients dans l'un ou l'autre des groupes de traitement des quatre études contrôlées par excipient.
Tableau 1 – Effets indésirables s'étant manifestés chez au moins 1 % des patients dans quatre études contrôlées par excipient
Effet indésirable ACZONE n =
1 819
Excipient n = 1 660
Troubles au site d'administration Réaction au site d'application, sans autre indication 18 % 21 % Sécheresse au site d'application 17 % 17 % Érythème au site d'application 14 % 15 % Sensation de brûlure au site d'application 2 % 3 % Prurit au site d'application 1 % 2 % Pyrexie 1 % 1 % Infections Rhinopharyngite 5 % 6 % Infection des voies respiratoires supérieures, sans autre indication 3 % 3 % Sinusite, sans autre indication 2 % 1 % Influenza 1 % 1 % Troubles respiratoires Pharyngite 2 % 2 % Toux 2 % 2 % Blessure Entorse articulaire 1 % 1 % Troubles du système nerveux Céphalées, sans autre indication 4 % 4 %
Les manifestations cutanées locales ont été évaluées chez 1 819 patients ayant reçu ACZONE pendant 12 semaines dans le cadre de quatre études contrôlées. Les réactions cutanées signalées le plus souvent dans ces études comprenaient la peau grasse et la desquamation, la sécheresse et l'érythème. Le tableau 2 présente les données sur les effets indésirables au site d'application provenant de quatre études cliniques contrôlées.
Tableau 2 – Effets indésirables au site d'application dans les quatre études contrôlées par excipient
Effet indésirable au site d'application
Pourcentage de patients selon la gravité de l'effet (n
= 1 819)
Léger(ère) Modéré(e) Grave Érythème 8,5 % 4,7 % 0,3 %
Sécheresse 13,1 % 3,2 % 0,3 %
Peau grasse / desquamation* 12,0 % 5,6 % 0,3 %
* Terminologie de MedDRA – Réaction au site d'application, sans autre indication
Dans le cadre d'études d'irritation et de sensibilisation par contact portant sur ACZONE menées auprès de 253 patients en bonne santé, au moins 3 patients ont présenté un érythème modéré. Dans des études d'innocuité dermique menées chez l'humain, ACZONE n'a provoqué ni phototoxicité ni photoallergie.
L'un des patients traités par la dapsone administrée par voie topique dans les essais cliniques a présenté une enflure du visage qui a mené à l'arrêt du traitement.
Effets indésirables du médicament peu fréquents déterminés au cours des essais cliniques (< 1 %)
Les effets indésirables liés au traitement signalés à une fréquence inférieure à 1 % chez les patients recevant ACZONE dans les quatre études contrôlées par excipient comprenaient les manifestations suivantes :
- Éruption cutanée au site d'application, irritation, œdème, modifications pigmentaires, érythème solaire, aggravation de l'acné, eczéma de contact, dermatite exfoliatrice, sécheresse des lèvres.
- Augmentation des taux sanguin de créatine-kinase, d'alanine-aminotransférase et de bilirubine, diminution du taux de polynucléaires neutrophiles, augmentation de la numération lymphocytaire.
- Anomalie de la langue à la biopsie, hypoesthésie, migraine, infection auriculaire, respiration sifflante, dépression.
Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation
La méthémoglobinémie, urticaire et hypersensibilité peut se produire avec une ou plusieurs effets indésirables suivantes: l’éruption (inclut éruption érythémateuse, éruption au site de l’application), enflure du visage (inclut gonflement des lèvres et des yeux) ont été identifiées lors d’une utilisation post commercialisation du gel ACZONE à 5% (fréquence inconnue).
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aperçu
La toxicité de la dapsone, et en particulier l'hémolyse, est attribuable en grande partie au métabolite hydroxylamine. Les isoenzymes qui joueraient un rôle dans l'hydroxylation sont le CYP3A4, le CYP2E1, le CYP2C8 et particulièrement le CYP2C9, certaines d'entre elles étant inductibles par d'autres médicaments.
Certains médicaments concomitants, comme la rifampicine (un inducteur de l'expression des isoenzymes CYP2C), les anticonvulsivants et le millepertuis, peuvent stimuler la formation de dapsone hydroxylamine. On a noté que lorsqu'ils étaient pris en même temps que la dapsone administrée par voie orale, les antagonistes de l'acide folique, comme la pyriméthamine, pouvaient augmenter le risque de réactions hématologiques.
L'administration concomitante de ACZONE (dapsone en gel topique) et de triméthoprime- sulfaméthoxazole (TMP-SMX) à double dose (160 mg-800 mg) augmente les concentrations de la dapsone et de ses métabolites, notamment celles de l'hydroxylamine.
Chez des patients atteints d'acné vulgaire, l'application topique de ACZONE et de peroxyde de dibenzoyle a entraîné une coloration temporaire et locale de la peau et des poils du visage qui ont pris une teinte jaune ou orangée (signalée par 7 des 95 patients d'une étude clinique), un effet qui s'est résorbé après 4 à 57 jours.
L’utilisation concomitante d’ACZONE avec des médicaments qui provoquent une méthémoglobinémie, comme les sulfamides, l’acétaminophène, l’acétanilide, la teinture d’aniline, la benzocaïne, la chloroquine, la dapsone, le naphtalène, les nitrates et les nitrites, la nitrofurantoïne, la nitroglycérine, le nitroprussiate, la pamaquine, l’acide para‐aminosalicylique, la phénacétine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primaquine et la quinine, pourrait accroître le risque de présenter une méthémoglobinémie (voir la section intitulée MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Interactions médicament-médicament
Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles
| Nom propre : | Réf. | Effet ASC(0-12) | Remarque clinique |
| Triméthoprime-sulfa- méthoxazole (TMP- SMX : 160 mg-800 mg) | EC (ACZONE) | Dapsone ↑ 40 % N-acétyl-dapsone ↑ 20 % Dapsone hydroxylamine ↑ 100 % Les concentrations de TMP-SMX demeurent pratiquement stables. | L'exposition à la dose administrée par voie topique équivaut à environ 1 % de l'exposition à la dose de 100 mg administrée par voie orale, même lorsque ACZONE est administré en même temps que le TMP-SMX. |
| Rifampicine | C (dapsone administrée par voie orale) | Stimule la formation de dapsone hydroxylamine. | Ce métabolite est associé à l'hémolyse. On ignore si cette association est pertinente dans le cas du médicament administré par voie topique. |
| Millepertuis | C (dapsone administrée par voie orale) | ||
| Anticonvulsivants | C (dapsone administrée par voie orale) | ||
Antagonistes de l'acide folique, p. ex., la pyriméthamine (25 mg) et la dapsone (100 mg) | C (dapsone administrée par voie orale) | Aucune variation de l'ASC, mais une diminution de 17 % de la Cmax de la dapsone1. | Augmente le risque de réactions hématologiques.
|
Légende : C = étude de cas, EC = essai clinique Interactions médicament-aliment
Les interactions de ACZONE avec des aliments n'ont pas été établies.
Interactions médicament-herbe médicinale
Les interactions de ACZONE avec des produits à base d'herbes médicinales n'ont pas été établies.
Effets du médicament sur les essais de laboratoire
Les effets de ACZONE sur les épreuves de laboratoire n'ont pas été établis.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Posologie recommandée et modification posologique
- Appliquer deux fois par jour.
Appliquer en une mince couche une petite quantité de ACZONE (dapsone en gel topique à
5 %), soit environ de la taille d'un pois, sur la zone où apparaissent les lésions d'acné.
Si aucune amélioration n'est observée après 12 semaines, la pertinence du traitement
à ACZONE doit être réévaluée.
Dose oubliée
Une dose de ACZONE oubliée doit être appliquée aussitôt que possible. Cependant, s'il est presque le moment de la prochaine application, on doit omettre la dose oubliée et retourner à l'horaire habituel. Il ne faut pas doubler les applications.
Administration
- Après avoir lavé délicatement la peau à l'aide d'un savon non médicamenteux, la sécher en la tapotant.
- Faire pénétrer ACZONE délicatement et complètement dans la peau.
- Se laver les mains après avoir appliqué ACZONE.
SURDOSAGE
ACZONE (dapsone en gel topique à 5 %) n'est pas destiné à être administré par voie orale. En cas d'ingestion, consultez un médecin ou un centre antipoison. Les symptômes de surdosage par la dapsone administrée par voie orale peuvent comprendre les nausées, les vomissements, l'excitation, les convulsions et la coloration bleuâtre de la peau.
MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Pharmacodynamique
Le mécanisme d'action de la dapsone en gel topique à 5 % dans le traitement de l'acné vulgaire n'est pas connu.
Pharmacocinétique
À l'aide de la chromatographie liquide à haute pression (limite d’analyse quantitative de 0,05 ng/mL), on a analysé des échantillons de plasma de patients de sexe masculin et féminin ayant appliqué environ 1 g de ACZONE (dapsone en gel topique à 5 %) sur leur peau atteinte d'acné pendant 28 jours à raison d'une ou deux fois par jour (n = 10 à 13 patients par groupe).
Tableau 4 – Paramètres pharmacocinétiques de la dapsone en gel topique durant une période d'application de 28 jours (n = 12)
| Paramètre | Jour | Schéma posologique et dose | |
| 1 f.p.j. | 2 f.p.j. | ||
| 50 mg/jour | 100 mg/jour | ||
Cmax (ng/mL) Tmax (h) ASC 0-24 (ng∙hr/mL) t½ (h) | 1 28 1 28 1 28 28 | 5,0 ± 2,2 10,8 ± 7,0 20,3 ± 5,7 10,9 ± 7,5 81,9 ± 34,0 232,9 ± 144,7 30,5 ± 8,4 | 6,2 ± 2,8 15,1 ± 7,5 22,6 ± 4,6 7,5 ± 8,7 84,2 ± 42,6 317,9 ± 159,2 27,8 ± 8,3 |
Absorption
L'absorption générale de ACZONE était très faible et atteignait l'état d'équilibre après une semaine. Après l'administration de la dernière dose, les concentrations étaient pratiquement constantes pendant les 12 premières heures, puis elles chutaient, la demi-vie étant d’environ 30 heures. Il est intéressant de signaler que le fait de doubler la dose administrée par voie topique avait un effet négligeable sur les paramètres cinétiques plasmatiques.
Les paramètres pharmacocinétiques observés à la suite d'une application biquotidienne de dapsone en gel topique à 5 % pendant 14 jours (n = 18) ont été comparés à ceux observés à la suite de l'administration par voie orale d'une dose unique de 100 mg de dapsone (après une période de sevrage thérapeutique de 14 jours) à un sous-groupe de patients (n = 10) dans le cadre d'un essai de type croisé. L'exposition générale totale après une application répétée sur une zone maximale prévue à traiter pendant 2 semaines était de 112 à 145 fois plus faible que celle observée après l'administration par voie orale d'une dose unique de 100 mg (voir le tableau 5). Chez 3 patients, l'excrétion urinaire de dapsone hydroxylamine huit heures après l'administration était de 32 à 119 fois plus faible après 15 jours de traitement par la dapsone administrée par voie topique qu'après l'administration d'une dose unique de 100 mg par voie orale.
Tableau 5 – Comparaison des paramètres pharmacocinétiques de la dapsone et de la n-acétyl-dapsone après une exposition répétée à l'application topique et l'administration d'une dose unique administrée par voie orale
| Analyte | Paramètre | Topique (jour 14) 110 ± 60 mg/jour* | Dose unique administrée par voie orale 100 mg | Rapport (voie orale/ voie topique) |
Dapsone N-acétyl-dapsone | Cmax (ng/mL) ASC† (ng∙h/mL) t½ (h) Cmax (ng/mL) ASC0-24 (ng∙h/mL) t½ (h) | 19,7 ± 10,2 415,0 ± 224,4 46,3 8,2 ± 6,3 167,8 ± 134,5 44,9 | 1 375,0 ± 517,3 52 641,0 ± 36 223,8 19,3 553,0 ± 568,7 18 047,0 ± 18 128,3 18,8 | 70 127 0,42 67 108 0,40 |
*(Environ 22,5 % de la surface corporelle)
†-ASC dans le cas de l'administration par voie topique = ASC pendant 1 intervalle posologique à l'état d'équilibre. ASC dans le cas de l'administration d'une dose unique par voie orale = ASC†(0-∞)
Distribution
Environ 70 % de la dapsone se lie aux protéines plasmatiques. Les sulfones comme la dapsone sont distribués dans l'eau corporelle totale et dans de nombreux tissus, principalement dans le foie, les reins et la peau, après l'administration par voie orale.
Une étude in vitro sur la pénétration cutanée d'une dose unique et de doses répétées de dapsone a montré que le médicament atteignait des concentrations élevées dans la couche cornée, le derme et l'épiderme, mais qu'il pénétrait en quantité minime dans la cellule réceptrice.
Métabolisme
La dapsone est acétylée dans le foie. Elle est hydroxylée en son métabolite, l'hydroxylamine, par le CYP3A4, le CYP2E1, le CYP2C8 et particulièrement le CYP2C9 (voir la section intitulée INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Excrétion
De 70 à 80 % de la dapsone est excrétée dans l'urine sous la forme de mono-M- glucuronide, de mono-M-sulfamate et d'autres métabolites.
Populations particulières et états pathologiques
Pédiatrie
Dans une étude clinique portant sur ACZONE, des évaluations de l'exposition générale à la dapsone et à ses métabolites effectuées périodiquement pendant 12 mois ont montré que l'exposition à la dapsone était à peu près la même chez les patients âgés de 12 à 15 ans (n = 155) et chez ceux âgés de 16 ans ou plus (n = 253).
Gériatrie
ACZONE n'a pas été étudié chez les patients âgés.
Sexe
Dans une étude clinique portant sur ACZONE, les concentrations mesurables de dapsone obtenues auprès de 408 patients (192 hommes et 216 femmes) après 3 mois de traitement ont montré que le sexe ne semble pas influer sur les paramètres pharmacocinétiques de la dapsone.
Race
Dans l'étude décrite à la rubrique Sexe ci-dessus, la race ne semblait pas influer sur les paramètres pharmacocinétiques de la dapsone.
Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques de ACZONE n'ont pas été étudiés chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques de ACZONE n'ont pas été étudiés chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Polymorphisme génétique
Un polymorphisme existe dans le cas de la N-acétylation hépatique de la dapsone. L'enzyme en cause est celle qui est responsable de l'acétylation de l'isoniazide.
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ
Conserver à la température ambiante contrôlée (entre 15 et 30 °C), à l'abri du gel.
INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Aucune.
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Chaque gramme de ACZONE (dapsone en gel topique à 5 %) contient de la dapsone à 5 % (p/p), USP, dans un gel aqueux de Carbomer 980, de l'éther monoéthylique du diéthylène glycol (ÉMCG), NF, du méthylparabène, NF, de l'hydroxyde de sodium, NF et de l'eau purifiée, USP. ACZONE est disponible dans les formats suivants :
- Échantillon destiné aux médecins : tube laminé de 3 g.
- Conditionnement commercial : tube laminés de 60 g.
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom propre : dapsone
Nom chimique : 4,4'-diaminodiphénylsulfone
Formule moléculaire : C12H12N2O2S,
masse moléculaire : 248,30 g/mol
Formule développée :
Propriétés physicochimiques
Description physique : Poudre cristalline dont la couleur varie du blanc au blanc cassé
Polymorphisme : Il existe au moins cinq formes polymorphes possibles, mais seules les formes I (cristalline polymorphe anhydre) et III (hydrate cristallin de dapsone) sont observées.
Valeurs du pH et du pK : pKb : 13,0
Solubilité : La dapsone est très légèrement soluble dans l'eau, facilement soluble dans l'acétone et peu soluble dans l'alcool et elle se dissout facilement dans les acides minéraux dilués.
Point de fusion : Environ entre 175 et 181 °C
S O
O H2N NH2
ESSAIS CLINIQUES
Essais cliniques clés
Données démographiques et méthodologie des essais
Tableau 6 – Résumé des données démographiques sur les patients ayant participé aux essais cliniques pour des indications précises
No de
l’étude
| Méthodologie de l’étude* | Posologie, voie d'administration et durée | Participants (n = nombre) CE/DGT | Âge moyen (tranche) CE/DGT |
Sexe (%) CE/DGT
DAP0203
| RA, DI, GP | Dose médiane ≈ 0,6 g | 740/745 | 19,5/19,0 |
M 45,8/48,1
| CE, MC | (gel à appliquer), |
F 54,2/51,9
application topique 2 f.p.j. pendant 12 semaines |
DAP0204
| RA, DI, GP | Dose médiane ≈ 0,6 g | 764/761 | 19,6/19,5 |
M 47,0/48,2
| CE, MC | (gel à appliquer), |
F 53,0/51,8
application topique 2 f.p.j. pendant 12 semaines |
*RA-à répartition aléatoire, DI-à double insu, CE-contrôlé par excipient, GP-en groupe parallèle, MC-multicentrique, DGT-dapsone en gel topique
Les essais cliniques ont été menés auprès d'une proportion à peu près égale de patients de sexe masculin et féminin (âgés de 12 ans ou plus). Dans ces essais, la répartition des patients par race s'établissait comme suit: 73 % de race blanche, 14 % de race noire, 9 % d'origine hispanique et 2 % d'origine asiatique.
Dans les essais clés, les patients avaient reçu un diagnostic clinique d'acné vulgaire du visage et présentaient avant le début du traitement de 20 à 50 lésions inflammatoires et de 20 à 100 lésions non inflammatoires au-dessus de la ligne mandibulaire. Les patients ayant des nodules ou des kystes n'étaient pas admissibles à ces essais.
L'efficacité du traitement était évaluée en fonction de la cote d'évaluation globale de l'acné (Global Acne Assessment Score) obtenue (aucune acné ou acné minime) et du pourcentage de diminution des lésions inflammatoires, non inflammatoires et totales.
La cote d'évaluation globale de l'acné (communément appelée évaluation globale de l'investigateur [Investigator's Global Assessment ou IGA]) consistait en une échelle de 5 points se présentant comme suit :
- 0. Aucun : aucun signe d'acné vulgaire du visage
- 1. Minime : présence de quelques lésions non inflammatoires (comédons) et présence possible de quelques lésions inflammatoires (papules / pustules)
- 2.
Léger : présence de plusieurs ou de nombreuses lésions non inflammatoires (comédons)
et présence de quelques lésions inflammatoires (papules / pustules)
- 3.
Modéré : présence de nombreuses lésions non inflammatoires (comédons) et inflammatoires
(papules / pustules), mais absence de lésions nodulo-kystiques
- 4. Grave : présence importante de lésions inflammatoires; les papules et les pustules constituent une caractéristique prédominante; présence possible de quelques lésions nodulo-kystiques; présence possible de comédons.
Résultats des essais
Le tableau 7 présente les taux de réussite en fonction de la cote d'évaluation globale de l'acné obtenue (aucune acné ou acné minime) après 12 semaines de traitement.
Tableau 7 – Réussite en fonction de la cote d'évaluation globale de l'acné obtenue (aucun acné ou acné minime) après 12 semaines de traitement (PVTM* avec LOCF§)
DAP0203 DAP0204
ACZONE Excipient Valeur p† ACZONE Excipient Valeur p† n = 699 n = 687 n = 729 n = 738 Aucune acné ou acné
minime
291 (42 %) 223 (32 %) 0,0001 253 (35 %) 206 (28 %) 0,0032
*Analyse selon le principe de vouloir traiter modifié qui exclut les patients présentant une acné minime au début de l'essai
†Test de Cochran-Mantel-Haentzel, stratifié par centre
§Dernière observation rapportée (Last-Observation-Carried-Forward [LOCF])
Le tableau 8 présente le pourcentage de diminution moyen des lésions inflammatoires, non inflammatoires et totales du début de l'essai à la 12e semaine.
Tableau 8 – Pourcentage de diminution des lésions du début de l'essai à la 12e semaine (PVT avec LOCF†)
DAP0203 DAP0204 ACZONE Excipient Valeur p* ACZONE Excipient Valeur p*
Type de lésions n = 745 n = 740 n = 761 n = 764 Inflammatoires 46 % 42 % 0,0302 48 % 40 % < 0,0001 Non inflammatoires 31 % 24 % 0,0022 30 % 21 % < 0,0001 Totales 38 % 32 % 0,0004 37 % 29 % < 0,0001 †Dernière observation rapportée (Last-Observation-Carried-Forward [LOCF])
*Analyse de covariance comprenant le nombre de lésions au début de l'essai comme covariable et le centre et le traitement comme facteurs
Comparativement aux patients de sexe masculin, ceux de sexe féminin tendaient à présenter un pourcentage de diminution des lésions plus élevé et un meilleur taux de réussite en fonction de la cote d'évaluation globale de l'acné obtenue. Les résultats concernant l'efficacité étaient similaires dans tous les sous-groupes raciaux.
Déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (G6PD)
ACZONE et l'excipient ont été évalués dans un essai clinique de type croisé, à répartition aléatoire et à double insu, mené auprès de 64 patients présentant un déficit en G6PD et atteints d'acné vulgaire. Les patients étaient de race noire (88 %), d'origine asiatique (6 %), d'origine hispanique (2 %) ou d'une autre origine ethnique (5 %). Des échantillons de sang ont été prélevés au début de l'essai, à la 2e semaine et à la 12e semaine pendant les périodes de traitement par l'excipient et à ACZONE. L'essai comptait 56 patients évaluables sur le plan de l'innocuité (ceux chez qui un échantillon de sang a été prélevé à la 2e semaine de la période 1 et qui ont effectué au moins 50 % des applications prévues pendant la période 1). Le tableau 9 présente les résultats des épreuves visant à évaluer les paramètres hématologiques pertinents pour ces deux périodes de traitement. ACZONE était associé à une baisse de 0,32 g/dL du taux d'hémoglobine après deux semaines de traitement, mais on observait généralement un retour aux valeurs de départ après 12 semaines.
Tableau 9 – Taux d'hémoglobine, de bilirubine, de réticulocytes, d'haptoglobine et de lacticodeshydrogénase chez les patients atteints d'acné et présentant un déficit en G6PD (< 7 U/g Hb) dans l'étude de type croisé ACZ ACN 01
| Paramètre | Moment | Patients évaluables sur le plan de l'innocuité (n = 56) | |||
| ACZONE | Excipient | ||||
| n | Moyenne ± ÉT | n | Moyenne ± ÉT | ||
Hémoglobine (g/dL) Bilirubine (mg/dL) Réticulocytes (%) Haptoglobine (mg/dL) Lacticodeshydrogénase (UI/L) | Avant le début du traitement 2 semaines 12 semaines Avant le début du traitement 2 semaines 12 semaines Avant le début du traitement 2 semaines 12 semaines Avant le début du traitement 2 semaines 12 semaines Avant le début du traitement 2 semaines 12 semaines | 53 53 50 54 53 50 53 53 50 53 53 49 54 52 49 | 13,44 ± 1,34 13,12 ± 1,36 13,42 ± 1,24 0,58 ± 0,28 0,65 ± 0,32 0,61 ± 0,32 1,30 ± 0,46 1,51 ± 0,52 1,48 ± 0,59 108 ± 44 109 ± 42 114 ± 46 175 ± 35 171 ± 32 176 ± 37 | 56 55 50 56 55 50 55 55 50 56 54 50 56 55 50 | 13,36 ± 1,25 13,34 ± 1,25 13,37 ± 1,38 0,55 ± 0,27 0,56 ± 0,26 0,62 ± 0,36 1,34 ± 0,58 1,34 ± 0,52 1,41 ± 0,56 112 ± 51 115 ± 44 111 ± 50 175 ± 38 176 ± 39 177 ± 36 |
La proportion de patients ayant présenté une diminution du taux d'hémoglobine égale ou supérieure à 1 g/dL était semblable dans le cas du traitement à ACZONE et dans celui par l'excipient (11 % comparativement à 7 % à la 2e semaine et 4 % comparativement à 7 % à la 12e semaine dans le cas de ACZONE et de l'excipient, respectivement). Aucune différence dans les résultats des épreuves de laboratoire n'a été notée entre les sous-groupes fondés sur le sexe, la race ou l'activité de l'enzyme G6PD et l'ensemble du groupe de patients évaluables sur le plan de l'innocuité. Aucun signe d'hémolyse ni d'anémie pertinentes sur le plan clinique n'a été observé dans cet essai. Chez certains patients qui présentaient un déficit en G6PD et qui utilisaient ACZONE, on a observé une variation des résultats des épreuves de laboratoire indiquant une légère hémolyse.
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Comme l'effet anti-inflammatoire de la dapsone ne semble être lié ni à la libération de l'acide arachidonique ni à son métabolisme dans la peau humaine, il doit s'exercer sur des sites autres que ceux de la phospholipase A2 ou de la cyclo-oxygénase. L'importance des activités anti- inflammatoires dans le traitement des patients atteints d'acné vulgaire est inconnue. Bien que la pathogenèse de l'acné ne soit pas clairement établie, les premières manifestations inflammatoires peuvent contribuer à l'hyperkératinisation folliculaire et à la formation de microcomédons. On a avancé l'hypothèse selon laquelle Propionibacterium acnes, la bactérie associée à l'acné, favoriserait la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, la libération d'enzymes de dégradation ainsi que le recrutement et l'activation de polynucléaires neutrophiles et de monocytes.
MICROBIOLOGIE
Activité in vivo
Aucune étude de microbiologie ou d'immunologie n'a été menée pendant les essais cliniques sur la dapsone en gel topique.
TOXICOLOGIE
Les études de toxicologie ont été menées sur la dapsone en gel topique à 5 %, la dapsone ou le principal excipient, soit l'éther monoéthylique du diéthylène glycol (ÉMCG). La préparation de ACZONE contient de la dapsone à 5 % et de l'ÉMCG à 25 %.
| Espèce / souche | Nbr | Schéma | Préparation | Résultats | Étude | |||
| e et | posologique | Dapsone | ÉMCG | |||||
| sexe | % | mg/kg | % | mg/kg | ||||
| Toxicité d'une dose unique administrée par voie orale : administration du gel topique par gavage | ||||||||
Rat Crl:CD(SD)B R | 5 M + 5 F | Dose unique 5 g/kg | 5 | 250 | 25 | 1250 | Aucune mortalité pendant l'étude de 14 jours. Tous les rats sont demeurés normaux sur le plan clinique pendant toute la durée de l'étude. Aucune modification macroscopique liée au traitement n'a été observée à l'autopsie. | ATLS-99 |
| Toxicité d'une dose unique administrée par voie dermique : prototype de la préparation de gel topique (contient du propylparaben en plus) | ||||||||
Lapin néo- zélandais blanc (NZW) | 5 M + 5 F | Dose unique 2 g/kg | 1 | 20 | 10 | 200 | Érythème très léger (à peine perceptible) observé. Aucune mortalité liée au traitement. Deux lapins ont présenté une diminution des fèces au 8e jour. Le débit fécal s'est normalisé après l'ajout d'une source d'eau supplémentaire. Aucune modification macroscopique liée au traitement n'a été observée à l'autopsie. | ATLS-91 |
| Espèce / souche | Nbre et sexe | Durée | Dose | Résultats | Étude | |||
| Dapsone | ÉMCG | |||||||
| % | mg/kg/jour | % | mg/kg/jour | |||||
| Toxicité de doses répétées administrées par voie dermique : gel topique | ||||||||
| Souris FVB/N | Phase de détermination de la dose : 5 M + 5 F / groupe (4 groupes) Phase principale : 6 M + 6 F / groupe (4 groupes) TC : 18 M + 18 F / groupe (3 groupes) 3 M + 3 F ÉMCG à 40 % | Phase de déterminati on de la dose : 5 jours Phase principale : 28 jours | 0 3 5 10 | 0 150 250 500 | 40 17,5 25 40 | 2000 875 1250 2000 | Phase de détermination de la dose : Aucune mortalité ni irritation dermique n'a été observée, mais une tendance à la diminution du poids corporel a été notée chez les ♂ recevant une dose modérée ou élevée. De plus, une hyperactivité liée à la dose a été observée chez les animaux des deux sexes. Phase principale : Mortalité et morbidité (2M, 1F) à dose élevée. La rate était l'organe cible de la toxicité (augmentation du poids de l'organe par rapport au poids corporel). Hyperactivité liée à la dose de dapsone (dans tous les groupes). Apparence de maigreur (2 mâles sur 6 recevant une dose modérée, 5 mâles sur 6 recevant une dose élevée). Diminution du poids corporel et du gain pondéral à dose modérée et élevée. Diminution de la consommation d'aliments chez les ♂ recevant une dose modérée ou élevée et chez les ♀ recevant une dose élevée. Hyperplasie des cellules folliculaires de la thyroïde (4 mâles sur 5, 6 femelles sur 6 recevant une dose élevée, 1 femelle sur 6 recevant une dose modérée). TC : Expositions élevées chez la souris. TC : ♀ > ♂. CSEO (concentration sans effet observé) : dapsone à moins de 3 % / ÉMCG à moins de 17,5 %. La dose élevée choisie pour une étude de 6 mois doit être une dose de dapsone à moins de 10 % dans un gel d'ÉMCG à 40 %. | ATLS-150 |
| Espèce / souche | Nbre et sexe | Durée | Dose | Résultats | Étude | |||
| Dapsone | ÉMCG | |||||||
| % | mg/kg/jour | % | mg/kg/jour | |||||
| Souris FVB/N | Phase de détermination de la dose : 5 M + 5 F / groupe (5 groupes) Phase principale et TC : 10 M1 + 10 F 20 M2 + 20 F 25 M3 + 25 F 5 M4 + 5 F | Phase de déterminati on de la dose : 5 jours Phase principale : 30 jours | 0 3 5 10 0 3 10 | 01 150*1, 2 250*1, 2 500*1, 3 04 1502 5003 | 0 0 0 0 25 25 25 | 0 0 0 0 1 250 1 250 1 250 | Phase de détermination de la dose : Toutes les souris ont survécu à la fin de l'étude. Une hyperactivité a été observée dans les groupes recevant la dapsone à 3 et à 5 %. Les ♀ montraient une hyperréactivité et une excitabilité après l'administration de dapsone à 10 % et les ♂, après l'administration de dapsone à 3, à 5 et à 10 %. Diminution du poids corporel chez les ♀ après l'administration de dapsone à 5 et à 10 % et chez les ♂ après l'administration de dapsone à 10 %. Aucun signe d'irritation dermique. Phase principale : Phase principale de 30 jours – l'application dermique de dapsone dans une préparation d'acétone ou d'ÉMCG a entraîné des modifications toxicologiques importantes : mortalité et morbidité, hyperactivité, signes d'hémolyse (diminution de la numération érythrocytaire, du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite, augmentation du volume globulaire moyen) et réponse érythropoïétique touchant davantage les ♂ que les ♀, augmentation du poids de cœur et du foie, augmentation du taux de bilirubine et hyperplasie des cellules folliculaires de la thyroïde. Une irritation dermique a été observée après l'administration de toutes les préparations à base d'acétone, mais les préparations de dapsone et d'ÉMCG ont causé une irritation uniquement chez les ♀. TC : Les deux préparations ont entraîné une exposition beaucoup plus élevée chez la souris que chez le rat et le lapin. TC : ♀ > ♂. La dose maximale tolérée chez la souris est une dose de 2 mL/kg d'une préparation de dapsone à 3-5 % et d'ÉMCG. | ATLS-171 |
| *Dapsone dans un excipient d'acétone plutôt que d'ÉMCG. Remarque : Une étude toxicocinétique (TC) a été menée pendant la phase principale ainsi que sur la dapsone dans un excipient d'acétone. Le deuxième exposant indique la taille du groupe pour l'étude toxicocinétique (TC). | ||||||||
| Espèce / souche | Nbre et sexe | Durée | Dose | Résultats | Étude | |||
| Dapsone | ÉMCG | |||||||
| % | mg/kg/jour | % | mg/kg/jour | |||||
Rat Hsd:(SD)CD | 10 M + 10 F / groupe (4 groupes) TC : 6 M + 6 F / groupe (2 groupes 5 %/25 % + 10 %/40 %) | 6 mois | 0 0 5 10 | 0 0 50 100 | 0 40 25 40 | 0 400 250 400 | Aucune mortalité n'a été attribuée à l'administration des médicaments à l'étude ou des préparations témoins. Des modifications hématologiques touchant davantage les ♂ que les ♀ ont été observées, dont une diminution de la numération érythrocytaire, du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite, une augmentation du volume globulaire moyen et une augmentation du poids de la rate. Une légère inflammation subaiguë de la graisse mésentérique a été notée chez des ♀. Des modifications hépatiques ont été observées (hausse des taux d'ALT et d'AST, inflammation) mais n'ont pas été formellement attribuées au médicament à l'étude. Aucune observation digne de mention n'a été faite ni à l'autopsie ni à l'examen histopathologique. TC : ♀ > ♂. | ATLS-114 |
Lapin HM(NZW)/BR | 10 M + 10 F / groupe (4 groupes) | 3 mois | 0 1 5 10 | 0 10 50 100 | 40 10 25 40 | 400 100 250 400 | Hausse des taux d'ALT et d'AST, surtout chez les ♂ recevant une dose élevée, dont la cause n'a pu être déterminée. Aucune observation clinique importante n'a été faite et aucun résultat digne de mention n'a été obtenu aux examens pathologique macroscopique, histopathologique, hématologique et chimique du sang. CSEO : dapsone à 10 % / ÉMCG à 40 %. | ATLS-111 |
Lapin HM(NZW)/BR | 8 M + 8 F / groupe (4 groupes) | 9 mois | 0 0 5 10 | 0 0 50 100 | 0 40 25 40 | 0 400 250 400 | Aucune observation clinique importante n'a été faite et aucun résultat digne de mention n'a été obtenu aux examens pathologique macroscopique, histopathologique, hématologique et chimique du sang. CSEO : dapsone à 10 % / ÉMCG à 40 %. | ATLS-113 |
| Espèce / souche | Nbre et sexe | Durée | Dose | Résultats | Étude | |||
| Dapsone | ÉMCG | |||||||
| % | mg/kg/jour | % | mg/kg/jour | |||||
| Toxicité de doses répétées administrées par voie orale : administration d'une suspension de carboxyméthylcellulose (CMC) à 0,5 % par gavage | ||||||||
Rats albinos Crl:CD(SD) IGS BR | 10 M + 10 F / groupe (5 groupes) TC : 10 M + 10 F / groupe (4 groupes – aucun témoin) | 90 jours | S/O | 0 0 3 30 100 | S/O | 0 180 0 0 0 | Augmentation du taux de méthémoglobine, du nombre de leucocytes et de lymphocytes et du taux de polynucléaires neutrophiles segmentés, particulièrement chez les ♂ (liée à la dose). La rate est le principal organe cible : une augmentation du fer splénique, une hématopoïèse extramédullaire et une congestion de la rate ont été observées chez des ♂. Des modifications hématologiques (diminution de la numération érythrocytaire et du taux d'hémoglobine, augmentation du volume globulaire moyen) et des variations biochimiques cliniques (p. ex., augmentation des taux d'ALT, de PA, de GGT et de bilirubine) ont été observées. Diminution du poids corporel chez les ♂ ayant reçu une dose élevée. Hyperactivité. TC : ♀ > ♂. NOAEL (concentration sans effet nocif observé) : dapsone à raison de 3 mg/kg/jour, ÉMCG à raison de 180 mg/kg/jour. | ATLS-117 |
| Génotoxicité : in vitro | |||||||
| Système / type de | Test | Activation | Témoin | Conc. de | Système | Résultats | Étude |
| cellule | métabolique | dapsone | |||||
( g/plaque) | |||||||
| S. typhimurium et souche WP2 uvrA de E. coli | (Test d'Ames) Test de mutation inverse bactérienne Avec et sans activation métabolique | Fraction S9 d'un homogénat de foie de rats exposés à l'Aroclor 1254 | 2-aminoanthracène 2-nitrofluorène Azoture de sodium 9-aminoacridine Méthanesulfonate de méthyle | 75 200 600 1 800 5 000 (dans le DMSO) | Incorporation directe pendant 48 à 72 heures | Effets cytotoxiques : Aucun. Effets génotoxiques : Aucun. | ATLS-102 |
| Cellules CHO-K1 | Aberrations chromosomiques Avec et sans activation métabolique | Fraction S9 d'un homogénat de foie de rats exposés à l'Aroclor 1254 | Mitomycine C | 250 500 750 (dans le DMSO) | Cellules traitées pendant 4 à 20 heures dans l'excipient non activé par la fraction S9 et pendant 4 heures dans l'excipient activé par la fraction S9. Toutes les cellules étaient prélevées 20 heures après le début du traitement. | Effets cytotoxiques : Augmentation liée à la dose des indices mitotiques après 4 et 20 heures. Effets génotoxiques : Augmentation significative sur le plan statistique du nombre d'aberrations chromosomiques numériques dans les groupes ayant reçu 750 µg/mL de dapsone non activée et exposée pendant 4 heures. Augmentation significative du nombre d'aberrations chromosomiques structurales dans le groupe ayant reçu 1 500 µg/mL de dapsone non activée et exposée pendant 4 heures. Une augmentation significative du nombre d'aberrations chromosomiques structurales a été observée chez les animaux ayant reçu 750 µg/mL de dapsone non activée et exposée pendant 20 heures. | ATLS-101 |
| Génotoxicité : in vivo | |||||||
| Espèce / souche | Test | Voie | Témoin | Dose | Cellules évaluées | Résultats | Étude |
| d'administration | (mg/kg) | ||||||
Souris ICR (Dose unique) | Test du micronoyau sur moelle osseuse | Injection par voie intrapéritonéale | Cyclophos- phamide | 160 320 640 (dans l'eau) | Érythrocytes polychromatiques (ÉPC) | Effets toxiques / cytotoxiques : À la dose de 640 mg/kg/jour, on a observé des signes cliniques, trois morts et une diminution du nombre d'ÉPC dans la moelle osseuse. Effets génotoxiques : Aucun à la dose de 640 mg/kg/jour. Signe d'exposition : Toxicité manifeste à la dose de 1 200 mg/kg/jour dans le test pilote. | ATLS-103 |
| Espèce / | Nbre et sexe | Durée | Dose | Résultat | Étude | |||
| souche | Dapsone | ÉMCG | ||||||
| % | mg/kg | % | mg/kg | |||||
| Cancérogénicité du médicament administré par voie orale : administration d'une suspension de carboxyméthylcellulose (CMC) à 0,5 % par gavage | ||||||||
| Rats albinos Crl:CD(SD) IGS BR | 50 M + 50F / groupe (5 groupes) | 24 mois (104 semaines) | 0 0 0,01 0,05 0,15 | 0 0 1 5 15 | 0 5,4 0 0 0 | 0 540 0 0 0 | À cause du taux de mortalité élevé dans les groupes recevant l'excipient, il a fallu sacrifier précocement les ♀ (à la 93e semaine) et les ♂ (à la 100e semaine). Dyschromie cutanée correspondant à une méthémoglobinémie chez les ♂ recevant la dapsone. Splénomégalie chez les ♂ recevant une dose élevée de dapsone. Aucune différence en ce qui concerne le poids corporel, la consommation d'aliments et les résultats des épreuves hématologiques. Aucune modification histopathologique, non néoplasique ou néoplasique n'a été associée à l'ÉMCG ou à la dapsone. Ni l'ÉMCG ni la dapsone n'étaient cancérogènes aux doses évaluées. NOAEL : dapsone à raison de 5 mg/kg/jour. | ATLS-123 |
| Cancérogénicité du médicament administré par voie orale : ajouté à la nourriture | ||||||||
| Souris B6C3F1 | 14 M + 14 F (Témoin) 35 M + 35 F / groupe (2 groupes) | 78 semaines (5 jours / semaine) | S/O | 0 83 (500 ppm) 167 (1 000 ppm) | S/O | S/O | Diminution du poids corporel chez les ♂. Les effets sur le poids corporel des ♀ n'ont pas été déterminés en raison du poids inhabituellement élevé des témoins. La survie était de 73 % chez les ♂ recevant une dose élevée, de 63 % chez ceux recevant une faible dose et de 8 % seulement chez les témoins ♂. La survie était de 23 % chez les ♀ recevant une dose élevée, de 31 % chez celles recevant une faible dose et de 43 % chez les témoins ♀. Divers néoplasmes ont été observés à une fréquence à peu près égale chez les souris traitées et chez les témoins. Dans cette étude, la dapsone ne s'est pas révélée cancérogène. | NCI-CG- TR-20 |
Rats Fisher 344 | 15 M + 15 F (Témoin) 35 M + 35 F / groupe (2 groupes) | 78 semaines (5 jours / semaine) | S/O | 0 20 (600 ppm) 40 (1 200 ppm) | S/O | S/O | Diminution du poids corporel chez les ♂ et les ♀. Le taux de survie était de 51 % chez les ♂ traités et de 73 % chez les témoins ♂, alors que 80 % des ♀ traitées et des témoins ♀ ont survécu. Des lymphomes malins et des tumeurs mésenchymateuses (principalement de la rate, mais également du pancréas, du péritoine, du mésentère et de la cavité abdominale) ont été observés chez des ♂ traités par une dose faible et une dose élevée. Des modifications néoplasiques et non néoplasiques du tissu conjonctif ont été notées (métaplasie osseuse). Dans cette étude, la dapsone était cancérogène, provoquant la formation de sarcomes chez les ♂, mais pas chez les ♀. | NCI-CG- TR-20 |
| Espèce / souche | Nbre et sexe | Durée | Dose | Résultat | Étude | |||
| Dapsone | ÉMCG | |||||||
| % | mg/kg | % | mg/kg | |||||
| Cancérogénicité du médicament administré par voie dermique : gel topique | ||||||||
Souris Tg.A C | 25 M + 25 F / groupe (7 groupes) 10 M + 10F (TPA dans l'acétone) | 26 semaines – prolongation de 33 semaines | 0* 3 5 10 5 | 0 150 250 500 250 | 25 25 25 25 Acétone | 1 250 1 250 1 250 1 250 S/O | Hyperplasie des cellules folliculaires de la thyroïde liée au traitement observée chez les ♀ et les ♂ traités par la dapsone. Les résultats toxicologiques (mortalité, signes cliniques, poids corporel et des organes, anomalies hématologiques, effets sur la rate et pathologie macroscopique et microscopique) montraient que les doses modérées et élevées sont égales ou supérieures à la dose maximale tolérée chez cette espèce. Les papillomes spinocellulaires observés au site d'application ou ailleurs n'étaient pas liés à la dose. Aucune réponse tumorigène n'a été observée, même à des doses dépassant la dose maximale tolérée. | ATLS-163 |
| *Des groupes témoins recevant 20 μg de TPA dans d'ÉMCG à 25 %, 1,25 μg de TPA dans l'acétone et seulement de l'acétone ont également été étudiés. | ||||||||
Souris albinos glabres Crl:SKH1- hrBR | 10 F / groupe (5 groupes) | 2 semaines (5 jours / semaine) | 0 5 5 10 10 | 0 100 200 200 400 | 0 25 25 40 40 | 0 500 1 000 800 1 600 | Deux animaux sont morts dans le groupe recevant une dose élevée. Diminution du poids corporel. Toutes les préparations de dapsone et d'ÉMCG ont provoqué une hyperactivité. Aucune irritation n'a été observée au site d'application. TC : Exposition générale élevée. | ATRS-427 |
Souris albinos glabres Crl:SKH1- hrBR | 10 M + 10 F / groupe (10 groupes) | 13 semaines (5 jours / semaine) ± UV (600 RBU lun., mer., ven.) | 0 0 1 5 10 | 0 0 10 50 100 | 0 40 10 25 40 | 0 400 100 250 400 | Une hyperactivité a été observée aux doses modérées et élevées et une hyperréactivité ainsi qu'une diminution du poids corporel moyen ont été notées chez les animaux recevant une dose élevée. Ni érythème ni œdème ni desquamation n'ont été observés. Selon les données recueillies, des préparations de dapsone et d'ÉMCG à 1 et 10 %, à 3 et 17,5 % et à 5 et 25 % respectivement, dosées à 0,05 mL, devraient être utilisées dans le cadre d'une étude de 12 mois. | ATLS-118 |
| Espèce / souche | Nbre et sexe | Durée | Dose | Résultat | Étude | |||
| Dapsone | ÉMCG | |||||||
| % | mg/kg | % | mg/kg | |||||
Souris albinos glabres Crl:SKH1- hrBR (Photo- cancérogénicit é) | 36 M + 36 F / groupe (6 groupes)* | 40 semaines (5 jours / semaine) + UV 600 RBU (5 jours / semaine) + période d'observation de 12 semaines | 0 1 3 5 | 0 10 30 25 | 25 10 17,5 25 | 250 100 175 250 | Une hyperactivité a été observée aux doses modérées et élevées. La formation de tumeurs cutanées était identique chez les animaux recevant l'ÉMCG et chez les témoins recevant l'excipient, mais moins importante chez les animaux recevant une préparation de dapsone et d'ÉMCG (tumeurs moins nombreuses et plus petites, rendement tumoral moindre et apparition plus tardive des tumeurs). Un érythème, un œdème, une desquamation, un épaississement et un plissement de la peau, des résidus ainsi que des saillies érythémateuses ont été observés dans tous les groupes. Un érythème de grade 1 à 3 et un œdème de grade 1 se sont atténués dans certains groupes recevant une préparation de dapsone et d'ÉMCG. | ATLS-122 |
| *Deux groupes d'étalonnage n'ont pas été traités et ont été exposés uniquement aux rayons UV (600 RBU ou 1200 RBU). | ||||||||
| Toxicité du médicament administré par voie orale pour la reproduction : administration d'une suspension de carboxyméthylcellulose (CMC) à 0,5 % par gavage | ||||||||
| Phase de détermination de la dose | ||||||||
Rats Crl:CDMD(SD) I GS BR VAF/PlusMD | 8 F gravides / groupe (6 groupes) | F : Du 7e au 17e jour de gestation (JG) | S/O | 0 0 3 30 100 300 | S/O | 0 180 0 0 0 0 | Les animaux du groupe recevant 300 mg de dapsone ont été sacrifiés de façon précoce en raison d'une toxicité maternelle grave. Des modifications passagères du poids corporel et de la consommation d'aliments ont été observées dans le groupe recevant la dose de 30 mg. Une toxicité maternelle (diminution du poids corporel et de la consommation d'aliments, observations cliniques) a été observée à la dose de 100 mg. Une diminution du poids fœtal a été notée à la dose de 100 mg. Aucun effet indésirable n'a été constaté chez les animaux recevant 180 mg d'ÉMCG. Les données indiquaient que des doses de 12, de 30 et de 75 mg de dapsone et de 180 mg d'ÉMCG devraient être utilisées dans les prochaines études. | ATLS-115 |
Lapin Hra:(NZW)SPF | 8 F gravides / groupe (6 groupes) TC : 3 F gravides / groupe (5 groupes) | F : Du 6e au 18e JG | S/O | 0 0 3 30 100 300 | S/O | 0 180 0 0 0 0 | Diminution liée à la dose du gain pondéral, et de la consommation d'aliments chez les animaux recevant une dose de dapsone supérieure à 30 mg/kg/jour. Mortalité maternelle, perte pondérale, résorption de tous les fœtus de la portée et diminution du poids fœtal observées chez les animaux recevant la dapsone à raison de 300 mg/kg/jour. TC : L'exposition à la dapsone était presque linéaire dans un vaste éventail de doses. La dose suggérée pour les prochaines études est de 6, de 30 et de 150 mg/kg/jour de dapsone et de 180 mg/kg/jour d'ÉMCG. | ATLS-116 |
| Espèce / souche | Nbre et sexe | Durée | Dose | Résultat | Étude | ||||
| Dapsone | ÉMCG | ||||||||
| % | mg/kg | % | mg/kg | ||||||
| Toxicité du médicament administré par voie orale pour la reproduction (fertilité chez le mâle) : administration d'une suspension de carboxyméthylcellulose (CMC) | |||||||||
| à 0,5 % par gavage | |||||||||
Rats Crl:CDMD(SD) IGS BR VAF/PlusMD Étude principale | 25 M + 25 F non traités pour l'accouple- ment / groupe (5 groupes) | M : 63 jours avant la cohabitation et 19 jours pendant celle- ci | S/O | 0 0 12 30 75 | S/O | 0 180 0 0 0 | NOAEL pour la toxicité paternelle : moins de 12 mg/kg/jour de dapsone et 180 mg/kg/jour d'ÉMCG, d'après les observations cliniques, les cas de splénomégalie et la diminution du poids corporel, du gain pondéral et de la consommation d'aliments observés chez les animaux recevant la dapsone. NOAEL pour la reproduction : moins de 12 mg/kg/jour de dapsone et 180 mg/kg/jour d'ÉMCG, d'après la diminution de la numération et de la mobilité des spermatozoïdes et la baisse du nombre d'implantations et d'embryons viables observées chez les animaux recevant la dapsone. | ATLS-119 | |
Rats Crl:CDMD(SD) IGS BR VAF/PlusMD Prolongation de l'étude | 25 M + 25 F non traités pour l'accouple- ment / groupe (4 groupes) | M : 63 jours avant la cohabitation et 19 jours pendant celle- ci | S/O | 0 0,5 3 12 | S/O | S/O | NOAEL pour la toxicité paternelle : 0,5 mg/kg/jour de dapsone d'après les observations cliniques, les cas de splénomégalie, la diminution du gain pondéral et l'augmentation relative de la consommation d'aliments observés chez les animaux recevant des doses de dapsone plus élevées. NOAEL pour la reproduction : 0,5 mg/kg/jour de dapsone d'après la diminution de la numération, de la densité et de la mobilité des spermatozoïdes, du nombre de corps jaunes, d'implantations et d'embryons viables et l'augmentation du nombre d'embryons non viables. Modifications microscopiques observées dans les testicules et l'épididyme. | Prolongati on de l'étude ATLS-119 | |
Rats Crl:CDMD(SD) IGS BR VAF/PlusMD | 40 M + 40 F non traités pour l'accouple- ment / groupe (5 groupes) 3 M /groupe ont également fait l'objet d'une étude TC | M : 63 jours avant la cohabitation et jusqu'à la fin de celle-ci + périodes sans traitement de 4 et de 10 semaines | S/O | 0 0,25 0,5 1 2 | S/O | S/O | La dapsone administrée à raison de 1 et de 2 mg/kg/jour entraînait une nécrose des cellules germinales ainsi que des modifications liées aux cellules germinales dans les canalicules séminifères et épididymaires (augmentation du nombre de corps résiduels dans la lumière des canalicules séminifères et augmentation du nombre de cellules germinales exfoliées et de corps résiduels dans les canalicules épididymaires). Le pourcentage de spermatozoïdes mobiles était moindre chez les animaux recevant la dapsone à raison de 2 mg/kg/jour. Les effets n'étaient pas tous réversibles après une période sans traitement de 4 semaines, mais ils l'étaient tous après une période sans traitement de 10 semaines. CSEO pour la toxicité paternelle (toxicité générale) : plus de 2 mg/kg/jour de dapsone. CSEO pour la reproduction : 0,5 mg/kg/jour de dapsone. | ATLS-183 |
| Espèce / souche | Nbre et sexe | Durée | Dose | Résultat | Étude | |||
| Dapsone | ÉMCG | |||||||
| % | mg/kg | % | mg/kg | |||||
| Toxicité du médicament administré par voie orale – segments I et II (fertilité et tératogénicité) : administration d'une suspension de carboxyméthylcellulose (CMC) | ||||||||
| à 0,5 % par gavage | ||||||||
Rats Crl:CDMD(SD) IGS BR VAF/PlusMD | 25 F / groupe (5 groupes) | F : Du 15e jour avant la cohabitation jusqu'au 17e JG | S/O | 0 0 12 30 75 | S/O | 0 180 0 0 0 | CSEO pour la toxicité maternelle et le développement : 12 mg/kg/jour de dapsone et 180 mg/kg/jour d'ÉMCG. La dapsone à raison de 30 et de 75 mg/kg/jour était associée à une diminution du poids corporel, de la consommation d'aliments ou du gain pondéral. À ces doses, on observait une augmentation importante des résorptions fœtales et une diminution significative du nombre de corps jaunes et d'implantations, de la taille des portées et du nombre de fœtus vivants. CSEO pour la reproduction : 75 mg/kg/jour de dapsone et plus de 180 mg/kg/jour d'ÉMCG (aucun effet sur la fertilité et l'accouplement). | ATLS-120 |
| Toxicité du médicament administré par voie orale – segment II (tératogénicité) : administration d'une suspension de carboxyméthylcellulose (CMC) à 0,5 % par | ||||||||
| gavage | ||||||||
Lapin Hra:(NZW)SPF | 20 F / groupe (5 groupes) | Du 6e au 18e JG | S/O | 0 0 6 30 150 | S/O | 0 180 0 0 0 | NOAEL pour la toxicité maternelle : 30 mg/kg/jour de dapsone et 180 mg/kg/jour d'ÉMCG. À la dose de 150 mg/kg/jour, la dapsone était associée à des avortements, des mises bas prématurées, des observations cliniques indésirables, une diminution du poids corporel et de la consommation d'aliments. CSEO pour le développement : 30 mg/kg/jour de dapsone et 180 mg/kg/jour d'ÉMCG. L'administration de dapsone à raison de 150 mg/kg/jour entraînait des résorptions fœtales précoces. | ATLS-121 |
| Rat Sprague- Dawley | 25 F / groupe (4 groupes) | Du 6e au 17e JG | S/O | S/O | S/O | 0 300 1 000 2 000 | L'administration d'ÉMCG à raison de 2 000 mg/kg/jour entraînait une toxicité maternelle (diminution du poids corporel et de la consommation d'aliments). Des effets sur le squelette embryofœtal ont été observés, comme une diminution liée à la dose de l'ossification crânienne, mandibulaire, sternébrale, vertébrale et cervicale. Ces observations n'étaient pas considérées comme des signes de tératogénicité. L'ÉMCG n'avait d'effet ni sur les paramètres de la gestation ni sur le poids fœtal ni sur le rapport des sexes. NOAEL pour la toxicité maternelle : 1 000 mg/kg/jour d'ÉMCG. NOAEL pour le développement embryofœtal : 300 mg/kg/jour d'ÉMCG. | Gattefossé 935/122 |
| Espèce / souche | Nbre et sexe | Durée | Dose | Résultat | Étude | |||
| Dapsone | ÉMCG | |||||||
| % | mg/kg | % | mg/kg | |||||
| Toxicité du médicament administré par voie orale – segment III (développement périnatal et postnatal) : administration d'une suspension de | ||||||||
| carboxyméthylcellulose (CMC) à 0,5 % par gavage | ||||||||
Rats Crl:CDMD(SD) IGS BR VAF/PlusMD | 25 F / groupe (5 groupes) | F : Du 7e au 24e* JG ou au 27e jour de lactation *si la rate ne met bas aucune portée | S/O | 0 0 3 12 30 | S/O | 0 180 0 0 0 | CSEO pour la toxicité maternelle : 3 mg/kg/jour de dapsone (des doses plus élevées entraînaient une diminution du poids corporel, du gain pondéral et de la consommation d'aliments) et moins de 180 mg/kg/jour d'ÉMCG (une dose entraînant une diminution du poids corporel pendant la gestation). CSEO pour le développement : 3 mg/kg/jour de dapsone et moins de 180 mg/kg/jour d'ÉMCG, d'après l'augmentation du nombre de ratons mort-nés et la diminution du poids des ratons observées chez les mères ayant reçu de la dapsone à raison de 12 et (ou) de 30 mg/kg/jour. NOAEL pour la génération F1 : 30 mg/kg/jour de dapsone et 180 mg/kg/jour d'ÉMCG. Aucun effet indésirable n'a été observé sur la viabilité, la croissance et la capacité de reproduction des ratons. | ATLS-137 |
| Tolérance locale du médicament administré par voie dermique (peau intacte et abrasée, exposition de 24 heures) : gel topique, test de Draize modifié par la FHSA | ||||||||
| Lapin NZW | 2 M + 4 F animaux seuls | Dose unique 0,5 mL / site | 5 | S/O | 25 | S/O | Dans les conditions où les animaux étaient évalués, la préparation de dapsone à 5 % et d'ÉMCG à 25 % n'était pas considérée comme un irritant primaire de la peau normale ou abrasée. | ATLS-96 |
| Toxicité aiguë du médicament administré par voie dermique (peau intacte et abrasée) : gel topique, test de Draize modifié par la FHSA | ||||||||
| Lapin NZW | 5 M + 5 F animaux seuls | Dose unique 2 g/kg | 5 | S/O | 25 | S/O | Une irritation dermique à peine perceptible a été observée le 1er jour du traitement, chez tous les animaux. Aucune mortalité ni aucune variation du poids corporel n'a été signalée et aucune observation clinique n'a été faite. Dans les conditions où les animaux étaient évalués, la préparation de dapsone à 5 % et d'ÉMCG à 25 % n'était pas considérée toxique à la dose de 2 000 mg/kg administrée par voie dermique. | ATLS-100 |
| Tolérance locale d'une dose unique administrée par instillation oculaire : gel topique, test de Draize modifié par la FHSA | ||||||||
| Lapin NZW | 6 (de n'importe quel sexe) animaux seuls | Dose unique 0,1 mL / œil | 5 | S/O | 25 | S/O | Aucune irritation oculaire importante n'a été observée 24, 48 et 72 heures après l'instillation. | ATLS-97 |
| Espèce / souche | Nbre et sexe | Durée | Dose | Résultat | Étude | |||
| Dapsone | ÉMCG | |||||||
| % | mg/kg | % | mg/kg | |||||
| Sensibilisation au médicament administré par voie dermique | ||||||||
| Sensibilisation tardive par contact dermique au cours d'une phase d'induction de 3 semaines : gel topique | ||||||||
Cobaye Crl:(HA)BR | 15 F 10 – médicament à l'étude 5 – solution saline | Induction : 3 semaines (3 jours / semaine) (lun., mer., ven.) Provocation : 13 jours après l'induction | 5 | 40 | 25 | 200 | Aucune réaction dermique n'a été observée pendant les 3 semaines de la phase d'induction de doses répétées. Aucun signe de sensibilité dermique tardive n'a été observé 24, 48 et 72 heures après le test de provocation. | ATLS-98 |
| Phototoxicité du médicament administré par voie dermique : prototype de la préparation de gel topique (contient du propylparaben en plus) avec | ||||||
| irradiation UVA et UVB et 8-méthoxypsoralène (8-MOP) comme témoin positif | ||||||
| Espèce / souche | Nbre et | Excipient | Médicament évalué* | Irradiation | Résultats | Étude |
| sexe | utilisé avec le | |||||
| principe actif* | ||||||
Cobaye Crl:(HA)BR | 5 M / group e (7 groupes) | ÉMCG À 10 % | dapsone à 1 et à 5 %, excipient | UVA / UVB | L'application topique d'une dose unique des préparations d'ÉMCG à 10 et à 25 % et de dapsone à 1 et à 5 % n'a provoqué aucune réponse cutanée à l'irradiation. Le comparateur actif, le 8-MOP, a entraîné une phototoxicité à la suite de l'irradiation UVA et UVB. | ATLS-95a |
| ÉMCG À 25 % | dapsone à 1 et à 5 %, excipient | UVA / UVB | ||||
| Méthanol | 8-MOP 0,01, 0,1 et 1,0 mg/mL, excipient | UVA / UVB | ||||
| ÉMCG À 10 % | dapsone à 1 et à 5 %, excipient | Aucune | ||||
| ÉMCG À 25 % | dapsone à 1 et à 5 %, excipient | Aucune | ||||
| ÉMCG À 25 % | dapsone à 1 et à 5%, ÉMCG à 5 et à 10 %, excipient | UVA | ||||
| Méthanol | 8-MOP 0,01, 0,1 et 1,0 mg/mL, excipient | UVA | ||||
| *ÉMCG à 10 % : 5 mg/kg; ÉMCG à 25 % : 12,6 mg/kg; dapsone à 1 % : 0,5 mg/kg; dapsone à 5 % : 2,5 mg/kg. | ||||||
| Photoallergie au médicament administré par voie dermique : prototype de la préparation de gel topique (contient du propylparaben en plus). Période | |||||||
| d'induction de 4 jours par une préparation de dapsone à 5 % et d'ÉMCG à 25 % ou par 30 mg/mL de TCSA* comme témoin positif | |||||||
| Espèce / souche | Nbre et sexe | Médicament | Dosages du | Induction | Provocation | Résultats | Étude |
| utilisé pour la | médicament | ||||||
| provocation | utilisé pour la | ||||||
| provocation | |||||||
Cobaye Crl:(HA)BR | 5 M / groupe (6 groupes) | TCSA | 0, 3, 10, 30 (mg/mL) | UV | UV | L'ÉMCG employé seul ou en association avec la dapsone n'a entraîné ni photoallergie ni hypersensibilité. La présence d'une irritation cutanée mineure a été attribuée au processus d'induction. Aucun effet n'a été observé sur le poids corporel, la mortalité ou les signes cliniques. Le témoin positif, le TCSA, a provoqué une forte réponse photoallergique liée à la dose. | ATLS-95b |
| UV | -- | ||||||
| Dapsone / ÉMCG | 0/25, 1/10, 1/25, 5/10 (%/%) | UV | UV | ||||
| UV | -- | ||||||
| -- | UV | ||||||
| -- | -- | ||||||
| *3,3',4',5'-tétrachlorosalicyanilide dans l'acétone: huile de maïs (4:1). | |||||||
| Immunotoxicité du médicament administré par voie orale : administration d'une suspension de carboxyméthylcellulose (CMC) à 0,5 % | ||||
| par gavage | ||||
| Espèce / souche | Schéma thérapeutique | Résultats | Étude | |
| Dapsone | Cyclophosphamide | |||
Souris (F)C57BL/6 | 0, 3,4, 13,5, 54,0 mg/kg/jour (suspension de CMC à 0,5 %) 30 jours | 25 mg/kg par voie i.p. 4 jours avant le sacrifice | Une immunotoxicité a été observée à la dose la plus élevée. Augmentation importante du poids de la rate (organe hypertrophié et de couleur rouge foncé). Une augmentation importante du nombre de cellules nucléées dans la rate a été observée dans le groupe recevant la dose la plus élevée (139 % de plus que dans le groupe témoin), bien que la réponse des cellules formatrices de plages de lyse à la suite de l'immunisation par des globules rouges de mouton n'ait pas été modifiée. Augmentation du nombre de leucocytes et diminution du nombre de lymphocytes B dans le groupe recevant la dose la plus élevée. À la dose la plus élevée, on a observé une érythropénie associée à une diminution de l'hématocrite, laquelle était importante à la fois dans les groupes recevant les doses modérées et élevées. Aucun effet n'a été noté sur l'immunité à médiation cellulaire (réponse au test de réaction lymphocytaire mixte ou réponse des lymphocytes T cytotoxiques) ou l'activité des cellules NK. Le schéma d'immunotoxicité semblait lié à la sensibilité sur le plan de l'immunité humorale se manifestant par des réponses amplifiées. | IMM90015 |
RÉFÉRENCES
- 1. Ahmad RA, Rogers, HJ. Pharmacokinetics and Protein Binding Interactions of Dapsone and Pyrimethamine. Br J Clin Pharmac. 1980 (10):519-24.
- 2. Draelos ZD, Carter E, Maloney JM, Elewski B, Poulin Y, Lynde C, Garrett S. Two randomized studies demonstrate the efficacy and safety of dapsone gel, 5% for the treatment of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 2007;56:439.e1-e10.
- 3. Matsuoka MA. Mycobacterium leprae isolate resistant to dapsone, rifampin, ofloxacin and sparfloxacin. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 2000 Dec;68(4):452-5.