Adacel : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ...................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ......................................... 4

1. 1. Indications .................................................................................................................. 4
2. 2. Contre-indications ....................................................................................................... 4
3. 4.

   Posologie et administration......................................................................................... 5

   4.1. Considérations posologiques .................................................................................... 5

   4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique .............................................. 5

   4.4. Administration ........................................................................................................... 6

4. 5. Surdose ....................................................................................................................... 7
5. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement .......................... 7
6. 7.

   Mises en garde et précautions ..................................................................................... 8

   7.1. Populations particulières ........................................................................................... 9

   7.1.1 Grossesse ............................................................................................................. 9

   7.1.2 Allaitement ........................................................................................................ 10

7. 8.

   Effets indésirables ..................................................................................................... 10

   8.1. Aperçu des effets indésirables ................................................................................ 10

   8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques.................................... 10

   8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation ........................................ 13

8. 9.

   Interactions médicamenteuses .................................................................................. 14

   9.4. Interactions médicament-médicament ................................................................... 14

9. 10.

   Pharmacologie clinique ............................................................................................. 15

   10.1. Mode d’action ................................................................................................... 15

   10.2. Pharmacodynamie ............................................................................................. 15

   10.3. Pharmacocinétique............................................................................................ 16

10. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut .................................................................... 16
11. 12. Instructions particulières de manipulation du produit ............................................... 16

Partie 2 : Renseignements scientifiques ................................................................................ 17

1. 13. Renseignements pharmaceutiques ............................................................................ 17
2. 14.

   Études cliniques ........................................................................................................ 18

   14.1. Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude ............ 18

   14.2. Résultats de l’étude ........................................................................................... 19

   14.4. Immunogénicité ................................................................................................ 54

3. 15. Microbiologie ............................................................................................................ 54
4. 16. Toxicologie non clinique ............................................................................................ 54

Renseignements destinés aux patient·e·s ............................................................................. 55

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1. Indications

ADACEL^MD est indiqué pour :

• L’immunisation active de rappel de tout individu âgé de 4 ans et plus pour la prévention du tétanos, de la diphtérie et de la coqueluche.
• La vaccination pendant la grossesse pour l’immunisation passive contre la coqueluche chez les nourrissons (voir 4 Posologie et administration, 4.1 Considérations posologiques, 7 Mises en garde et précautions, 7.1 Populations particulières, 7.1.1 Grossesse, et Partie 2 : Renseignements scientifiques, 14 Études cliniques, Immunogénicité durant la grossesse).

Chez les enfants de 4 à 6 ans, ADACEL^MD peut être employé comme une solution de rechange à la cinquième dose de vaccin contre le tétanos, la diphtérie et la coqueluche acellulaire (DCaT). Ces enfants doivent aussi recevoir une injection de rappel distincte avec un vaccin antipoliomyélitique inactivé (VPI) pour terminer la série vaccinale de ce groupe d’âge, le cas échéant.

Les personnes qui ont déjà contracté le tétanos, la diphtérie ou la coqueluche doivent tout de même être vaccinées car ces infections cliniques ne confèrent pas toujours l’immunité. Les individus infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) doivent être vaccinés contre le tétanos, la diphtérie et la coqueluche, qu’ils présentent ou non des symptômes, et ce conformément aux schémas de référence.

Prophylaxie antitétanique dans le traitement des plaies

La nécessité de procéder à une immunisation active à l’aide d’une préparation contenant de l’anatoxine tétanique, comme le vaccin dT adsorbé ou ADACEL^MD, avec ou sans immunisation passive avec l’immunoglobuline antitétanique, dépend à la fois de l’état de la plaie et de l’historique de vaccination du patient (voir 4 Posologie et administration).

2. Contre-indications

ADACEL^MD est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce vaccin ou à un vaccin contenant un ou plusieurs des mêmes composants lors d’une précédente administration (étant donné que les composants vaccinaux responsables n’ont pas été identifiés avec certitude, aucun d’entre eux ne doit être administré) ou à tout ingrédient de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6, Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

Troubles neurologiques aigus

Toute encéphalopathie (p. ex., coma, atténuation de l’état de conscience, convulsions prolongées) survenue dans les 7 jours suivant l’administration d’une dose précédente d’un vaccin contenant des antigènes coquelucheux, et non attribuable à une autre cause identifiable, est une contre-indication à la vaccination avec tout vaccin anti-coquelucheux, dont ADACEL^MD.

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

Précautions liées à la voie d’administration :

Ne pas administrer ADACEL^MD par injection intravasculaire : s’assurer que l’aiguille n’a pas pénétré dans un vaisseau sanguin.

Ne pas utiliser les voies d’administration intradermique ou sous-cutanée.

ADACEL^MD ne doit pas être injecté dans la fesse.

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

ADACEL^MD (0,5 mL) doit être administré en une injection de rappel par voie intramusculaire.

Une dose de rappel d’ADACEL^MD peut être utilisée pour renforcer l’immunité contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche à intervalles de 5 à 10 ans. Pour les injections de rappel, voir 8 Effets indésirables, 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques pour l’innocuité à 5 et 10 ans et Partie 2 : Renseignements scientifiques, 14 Études cliniques, 14.2 Résultats de l’étude – Étude Td526 – pour l’immunogénicité à 10 ans.

Le site préféré pour l’injection est le muscle deltoïde.

Il faut éviter de fractionner la dose (< 0,5 mL). L’effet des doses fractionnées sur l’innocuité et l’efficacité n’a pas été déterminé.

Si ADACEL^MD est administré à une femme enceinte, cela devrait idéalement être fait durant le 3^e trimestre de la grossesse ou conformément aux recommandations du Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI).

Lors du traitement ordinaire des plaies, les professionnels de la santé doivent aussi consulter les recommandations du CCNI en matière de prophylaxie antitétanique (voir Tableau 1).

Tableau 1 – Recommandations du CCNI concernant l’utilisation d’agents immunisants dans le traitement des plaies

* Anatoxines diphtérique et tétanique en formulation pour adultes.

† Injection d’immunoglobuline antitétanique en un site distinct de celui du dT. ‡ La primovaccination comporte au moins trois doses à intervalles d’âges appropriés. § Oui, si > 10 ans depuis le dernier rappel.

** Oui, si > 5 ans depuis le dernier rappel.

†† Oui, si le sujet souffre d’un trouble grave de l’immunité humorale (par exemple, VIH, agammaglobulinémie), car la réaction immunitaire à l’anatoxine tétanique peut être sous-optimale dans ce cas.

Aucun effort ne doit être épargné pour établir si le patient à traiter a terminé sa primovaccination. Les personnes qui ont terminé leur primovaccination contre le tétanos et qui ont des plaies mineures et non contaminées doivent recevoir une injection de rappel d’une préparation contenant de l’anatoxine tétanique si elles n’ont pas reçu d’anatoxine tétanique au cours des 10 dernières années. Les plaies constituant un terrain propice pour le tétanos (p. ex., plaies contaminées par de la saleté, des excréments, de la terre et de la salive, piqûres, avulsions et plaies par projectile ou par écrasement, brûlures ou gelures) justifient l’administration d’une dose de rappel si le patient n’a pas reçu de préparation d’anatoxine tétanique au cours des cinq dernières années.

4.4. Administration

Avant l’utilisation, examiner le vaccin pour y déceler la présence éventuelle de particules étrangères ou d’une coloration anormale (voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement, Description). Si c’est le cas, ne pas administrer le produit.

Bien agiter la fiole jusqu’à obtenir une suspension uniforme et trouble. Nettoyer le bouchon de la fiole à l’aide d’un germicide approprié avant de prélever la dose. Ne pas enlever le bouchon ni le sceau métallique qui le maintient en place. Utiliser une technique aseptique. Utiliser une aiguille et une seringue stériles distinctes, ou une aiguille montée stérile à usage unique pour chaque patient afin d’éviter toute transmission de maladie. Ne pas remettre les capuchons sur les aiguilles, et se débarrasser de celles-ci conformément aux lignes directrices relatives aux déchets biologiques dangereux (voir 7 Mises en garde et précautions).

Avant l’administration, nettoyer la peau qui recouvre le point d’injection à l’aide d’un germicide approprié. Administrer l’intégralité du volume (0,5 mL) par voie intramusculaire (I.M.), de préférence dans le muscle deltoïde.

Remettre au patient un carnet de vaccination personnel permanent. De plus, il est essentiel que le médecin ou l’infirmière inscrive les antécédents vaccinaux au dossier médical permanent de chaque patient. Ce dossier permanent doit contenir le nom du vaccin, la date d’inoculation, la dose, le nom du fabricant et le numéro du lot.

5. Surdose

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour assurer la traçabilité des vaccins pour la tenue des dossiers de vaccination des patients ainsi que le contrôle de la sécurité, les professionnels de la santé doivent consigner l’heure et la date d’administration, la quantité de doses administrées (le cas échéant), le site anatomique et la voie d’administration, le nom commercial et le nom générique du vaccin, le numéro de lot du produit et la date de péremption.

Tableau 2 – Formes posologiques, teneurs et composition

Description

ADACEL^MD se présente dans une fiole sous la forme d’une suspension aqueuse stérile, uniforme, trouble et blanche.

Chaque dose (0,5 mL) est formulée pour contenir : une anatoxine tétanique (5 Lf); une anatoxine diphtérique (2 Lf); un vaccin anticoquelucheux acellulaire [anatoxine coquelucheuse (AC) à 2,5 mcg; hémagglutinine filamenteuse (FHA) à 5 mcg, pertactine (PRN) à 3 mcg et fimbriae de types 2 et 3 (FIM) à 5 mcg].

Les ingrédients non médicinaux sont les suivants : phosphate d’aluminium (1,5 mg) et 2-phénoxyéthanol (0,6 % v/v).

Conditionnement

ADACEL^MD est présenté dans des fioles en verre d’une dose unique de 0,5 mL.

Les fioles sont faites de verre de Type 1. Le système de fermeture de la fiole d’ADACEL^MD est exempt de latex (caoutchouc naturel).

ADACEL^MD est disponible en boîte de :

1 fiole d’une dose unique

5 fioles d’une dose unique

10 fioles d’une dose unique

7. Mises en garde et précautions

Généralités

ADACEL^MD ne doit pas être employé dans le traitement des maladies causées par Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae ou Clostridium tetani.

Avant d’administrer ADACEL^MD, les prestataires de soins de santé doivent informer le patient à immuniser, ou son parent ou tuteur des avantages et des risques de la vaccination, se renseigner sur l’état de santé récent du patient, rechercher ses éventuels antécédents d’hypersensibilité à ce vaccin ou à un vaccin similaire, déterminer ses antécédents vaccinaux ainsi que toute contre-indication à la vaccination, et se conformer aux exigences locales relatives aux renseignements à fournir au patient, ou à son parent ou tuteur.

Il est extrêmement important d’interroger le patient, son parent ou son tuteur sur tout symptôme ou signe de réaction indésirable éventuellement apparu après l’administration d’une dose antérieure de vaccin (voir 2 Contre-indications et 8 Effets indésirables).

La fréquence et la gravité des effets indésirables constatés chez les patients traités par anatoxine tétanique sont influencées par le nombre de doses déjà reçues et par la concentration préexistante en antitoxines.

Une syncope (évanouissement) peut survenir après ou même avant l’administration de tout vaccin injectable, y compris ADACEL^MD. Il importe que des mesures soient mises en place afin de prévenir les blessures en cas de chutes et d’aider à la gestion des syncopes.

Comme avec tout vaccin, il est possible qu’ADACEL^MD ne protège pas tous les sujets vaccinés.

Maladie fébrile et aiguë : La vaccination doit être reportée en cas de maladie aiguë ou fébrile. En revanche, une maladie qui ne s’accompagne que d’une faible fièvre ne constitue habituellement pas une raison suffisante pour retarder la vaccination.

Appareil cutané

Des réactions au point d’injection, y compris la douleur, l’enflure, l’érythème/la rougeur peuvent survenir (voir 8 Effets indésirables).

Système immunitaire

Le risque d’apparition d’une réaction allergique chez les personnes sensibles aux composants du vaccin doit être évalué. Une réaction d’hypersensibilité peut survenir après l’utilisation d’ADACEL^MD même chez des personnes qui ne comptent pas d’antécédent d’hypersensibilité aux composants du produit.

Comme avec tous les autres produits, il faut pouvoir disposer immédiatement d’une solution de chlorhydrate d’épinéphrine (1:1 000), ainsi que d’autres agents appropriés, au cas où une réaction anaphylactique ou d’hypersensibilité aiguë surviendrait. Les prestataires de soins de santé doivent bien connaître les dernières recommandations en matière de premiers soins de l’anaphylaxie en milieu non hospitalier, y compris la gestion adéquate des voies aériennes.

Il est possible que les personnes immunodéprimées (en raison d’une maladie ou d’un traitement) n’obtiennent pas la réponse immunitaire attendue. Dans la mesure du possible, il conviendra de retarder leur vaccination jusqu’à la fin du traitement immunodépresseur. En revanche, la vaccination des personnes souffrant d’immunodéficience chronique, due par exemple à une infection à VIH, est recommandée, même si la réponse immunitaire risque d’être incomplète.

Système nerveux

ADACEL^MD ne devra pas être administré à des personnes présentant des troubles neurologiques évolutifs ou instables, une épilepsie non contrôlée ou une encéphalite évolutive, tant qu’un schéma thérapeutique n’a pas été établi, que la condition se soit stabilisée et que les bénéfices de la vaccination en dépassent les risques.

Si le syndrome de Guillain-Barré (SGB) apparaît dans les six semaines qui suivent l’administration d’un vaccin contenant de l’anatoxine tétanique, il conviendra d’évaluer soigneusement les avantages potentiels et les risques possibles de l’administration d’ADACEL^MD ou de tout autre vaccin contenant cette même anatoxine.

Système sanguin et lymphatique

Comme les injections intramusculaires font courir un risque de formation d’hématome local aux personnes qui souffrent de troubles hémostatiques, tels que l’hémophilie ou la thrombopénie, ou qui sont traitées par un anticoagulant, on évitera de leur administrer ADACEL^MD par cette voie, sauf si les avantages escomptés l’emportent sur le risque. Si l’on décide d’administrer un quelconque produit par injection intramusculaire à de tels patients, on procédera avec précaution en prenant des mesures pour éviter le risque de formation d’un hématome après l’injection.

7.1. Populations particulières

7.1.1 Grossesse

La vaccination par ADACEL^MD pendant la grossesse pour l’immunisation passive du nourrisson contre la coqueluche a été évaluée dans des études cliniques publiées. Les données sur l’innocuité de 4 essais contrôlés à répartition aléatoire (résultats obtenus pour 310 grossesses) et de 6 études observationnelles (résultats obtenus pour 125 356 grossesses) réalisées chez des femmes qui ont reçu ADACEL^MD ou ADACEL^MD-POLIO pendant la grossesse (la majorité au 3^e trimestre) n’ont montré aucun effet indésirable lié au vaccin sur la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né. Ces études appuient

l’administration d’ADACEL^MD durant la grossesse (voir 14 Études cliniques, Immunogénicité durant la grossesse).

7.1.2 Allaitement

L’effet de l’administration d’ADACEL^MD pendant l’allaitement n’a pas été évalué. Comme ADACEL^MD est inactivé, tout risque pour la mère ou l’enfant est improbable. Cependant, pour un nourrisson nourri au sein, l’effet de l’administration d’ADACEL^MD à sa mère n’a pas été étudié. Il convient d’estimer les risques et les avantages de la vaccination avant de décider de la proposer à une femme qui allaite.

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

L’innocuité d’ADACEL^MD a été évaluée auprès d’un total de 5 818 participants traités par une dose unique d’ADACEL^MD dans le cadre de 6 essais cliniques (298 enfants ≥ 4 ans, 1 508 adolescents, 2 842 adultes < 65 ans et 1 170 adultes ≥ 65 ans).

Une douleur au point d’injection était la réaction locale la plus fréquemment citée à l’interrogatoire. La plupart des réactions au point d’injection sont survenues dans les 3 jours suivant la vaccination, et leur durée moyenne était inférieure à 3 jours. La réaction générale la plus fréquente était la fatigue chez les enfants, et des céphalées chez les adolescents et les adultes (18 – 64 ans). La myalgie était la réaction générale la plus fréquemment signalée chez les adultes ≥ 65 ans. Une fièvre a été signalée chez moins de 10 % des personnes vaccinées. Ces réactions étaient habituellement transitoires et d’intensité légère à modérée. En outre, l’incidence des réactions locales et générales observées chez les adolescents et tous les adultes après l’injection d’ADACEL^MD était comparable à celle constatée après une injection de rappel par vaccin dT. Chez les enfants, la fréquence d’apparition de réactions au point d’injection ou de fièvre après l’administration d’ADACEL^MD était significativement plus faible que celle observée avec QUADRACEL^MD (DCaT-VPI), en cas d’injection de rappel administrée à des enfants de 4 à 6 ans. Les fréquences de réactions générales observées, à l’exception de la fièvre, étaient comparables pour les deux vaccins.

8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Le Tableau 3 indique la fréquence des réactions locales et générales notifiées à l’interrogatoire dans trois essais cliniques.

Deux événements indésirables graves, considérés comme étant liés à la vaccination, ont été signalés au cours de l’étude Td506 : un cas de migraine grave avec paralysie faciale unilatérale, et un diagnostic de

compression nerveuse dans le cou et le bras gauche. Ces deux affections ont disparu spontanément ou à la suite d’un traitement.

Tableau 3 – Fréquence (%) des réactions notifiées à l’interrogatoire entre les jours 0 et 14 des essais cliniques menés sur des enfants, des adolescents et des adultes, après une dose unique d’ADACEL^MD

* Non sollicité.

† Douleurs corporelles ou faiblesse musculaire était le terme sollicité dans les essais réalisés sur des enfants, des adolescents et des adultes âgés de 18 à 64 ans.

‡ Myalgie était le terme sollicité dans l’essai réalisé sur des adultes ≥ 65 ans.

§ Fatigue était le terme sollicité dans les essais réalisés sur des enfants, des adolescents et des adultes âgés de 18

à 64 ans.

** Malaise était le terme sollicité dans l’essai réalisé sur des adultes ≥ 65 ans.

Tableau 4 – Fréquence (%) des réactions notifiées à l’interrogatoire des essais cliniques menés sur des adolescents et des adultes, après réadministration d’ADACEL^MD 5 et 10 ans plus tard respectivement

* Réactions indésirables observées de 0 à 14 jours après la vaccination

§ Réactions indésirables observées de 0 à 7 jours après la vaccination

8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation

Les autres événements indésirables suivants ont été spontanément signalés depuis la commercialisation d’ADACEL^MD. Étant donné que ces événements ont été déclarés volontairement dans une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’évaluer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au vaccin. La décision de mentionner ces événements dans la notice a été motivée par un ou plusieurs des facteurs suivants : 1) la gravité de l’événement; 2) la fréquence de sa déclaration; 3) la solidité du lien de causalité avec ADACEL^MD.

Affections du système immunitaire

Réaction d’hypersensibilité (anaphylactique) (œdème de Quincke, œdème, éruption cutanée, hypotension)

Affections du système nerveux

Paresthésie, hypoesthésie, syndrome de Guillain-Barré, névrite brachiale, paralysie faciale, convulsions, syncope, myélite

Affections cardiaques

Myocardite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit, urticaire

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Myosite, spasme musculaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Des réactions étendues survenant au point d’injection (> 50 mm) et un vaste œdème du membre s’étendant du point d’injection au-delà de l’une des articulations, ou des deux ont été signalés après l’administration d’ADACEL^MD chez des adolescents et des adultes. Ces manifestations, qui commencent habituellement au cours des 24 à 72 heures suivant la vaccination, peuvent s’accompagner d’un érythème, d’une sensation de chaleur, d’une sensibilité ou d’une douleur au point d’injection; elles disparaissent spontanément en 3 à 5 jours. Le risque semble dépendre du nombre d’administrations précédentes de vaccin anticoquelucheux acellulaire.

Hématome, nodule au niveau du site d’injection et abcès stérile au point d’injection

9. Interactions médicamenteuses

9.4. Interactions médicament-médicament

Interactions entre le vaccin et certains médicaments

Les traitements immunodépresseurs peuvent perturber le bon déroulement de la réaction immunitaire attendue (voir 7 Mises en garde et précautions).

Administration concomitante d’autres vaccins

ADACEL^MD peut s’administrer en même temps qu’une dose de vaccin antigrippal trivalent inactivé ou qu’une dose de vaccin contre l’hépatite B chez les enfants de 11 à 12 ans.

L’utilisation concomitante d’ADACEL^MD et d’un vaccin antigrippal trivalent inactivé a été évaluée dans un essai clinique portant sur 696 adultes âgés de 19 à 64 ans. Les profils d’innocuité et d’immunogénicité observés chez les adultes ainsi vaccinés étaient comparables à ceux constatés en cas d’administration distincte à un mois d’intervalle.

L’administration simultanée d’ADACEL^MD et d’un vaccin contre l’hépatite B a également été évaluée dans un essai clinique portant sur 269 adolescents âgés de 11 à 12 ans. Les profils d’innocuité et d’immunogénicité observés chez les adolescents ainsi vaccinés ont été comparables à ceux constatés en cas d’administration à un mois d’intervalle. Aucune perturbation des réactions immunitaires aux divers antigènes vaccinaux n’a été signalée, qu’ADACEL^MD et le vaccin contre l’hépatite B aient été injectés concomitamment ou séparément.

Les vaccins administrés simultanément doivent l’être à l’aide de seringues différentes et en des points distincts de préférence sur des membres différents. ADACEL^MD ne doit pas être mélangé dans une même seringue avec d’autres solutions injectables.

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

Tétanos et diphtérie : Le tétanos est une maladie aiguë et souvent mortelle, causée par une neurotoxine extrêmement virulente sécrétée par C. tetani. Cette toxine provoque un dysfonctionnement neuromusculaire qui se traduit par une rigidité et des spasmes des muscles squelettiques. La protection contre la maladie attribuable à C. tetani est conférée lors de l’apparition d’anticorps capables de neutraliser la toxine tétanique.

Les souches de C. diphtheriae qui produisent la toxine diphtérique peuvent provoquer une maladie grave ou fatale qui se caractérise par une inflammation des muqueuses des voies respiratoires supérieures ainsi que par des lésions du myocarde et du système nerveux dues à la toxine. La protection contre la maladie attribuable à C. diphtheriae est conférée lors de l’apparition d’anticorps qui neutralisent la toxine diphtérique.

Coqueluche : La coqueluche est une affection respiratoire causée par B. pertussis. Ce coccobacille Gram négatif produit divers composants biologiquement actifs dont le rôle dans la pathogénie de la coqueluche ou dans l’immunité vis-à-vis de cette maladie n’a pas été clairement défini. Le mécanisme de protection contre l’infection à B. pertussis n’est pas bien compris.

10.2. Pharmacodynamie

Tétanos et diphtérie :

Un taux sérique d’antitoxine tétanique d’au moins 0,01 UI/mL, tel que mesuré par un test de neutralisation, constitue le niveau de protection minimum. Un taux d’antitoxine tétanique atteignant au moins 0,1 UI/mL, tel que mesuré par le test ELISA utilisé dans les études cliniques portant sur ADACEL^MD, est considéré comme protecteur contre le tétanos. Le taux de 1,0 UI/mL a été associé à une protection à long terme.

Un taux sérique d’antitoxine diphtérique de 0,01 UI/mL est le taux le plus faible capable de conférer une certaine protection. Des taux d’antitoxine d’au moins 0,1 UI/mL sont généralement considérés comme protecteurs. Le taux de 1,0 UI/mL a été associé à une protection à long terme.

Coqueluche :

Dans un essai clinique mené en Suède (Sweden I Efficacy Trial), les mêmes antigènes coquelucheux que ceux contenus dans ADACEL^MD (à savoir, AC, FHA, PRN et FIM) se sont révélés capables de prévenir la coqueluche chez de très jeunes enfants avec une efficacité protectrice de 85,2 % selon la définition des cas adoptée par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) (≥ 21 jours consécutifs d’une toux paroxystique accompagnée d’une confirmation sérologique ou par culture, ou d’un lien épidémiologique avec un cas avéré). Dans la même étude, l’efficacité protectrice contre les formes légères de la maladie atteignait 77,9 %. Une étude sur les contacts entre les membres d’un même foyer, qui faisait partie de cet essai sur l’efficacité, a montré qu’il y avait des corrélations statistiquement significatives entre la protection clinique et la présence d’anticorps dirigés contre AC, PRN et FIM dans les sérums avant exposition.

Les taux sériques minimums d’anticorps dirigés contre les composants du vaccin anticoquelucheux qui

protègent spécifiquement contre le développement clinique de la coqueluche n’ont pas été déterminés. Un certain nombre d’études ont cependant démontré une corrélation entre la formation d’anticorps sériques dirigés contre les composants du vaccin anticoquelucheux et l’apparition d’une protection contre les manifestations cliniques de la maladie. Dans les essais cliniques d’ADACEL^MD réalisés sur des enfants, des adolescents et des adultes < 65 ans, les concentrations moyennes géométriques (CMG) après la vaccination pour tous les anticorps coquelucheux étaient toujours supérieures à celles constatées après l’administration de TRIPACEL^MD dans l’étude d’efficacité Sweden I. Les adultes plus âgés (≥ 65 ans) vaccinés à l’aide d’une seule dose d’ADACEL^MD ont obtenu une CMG inférieure pour certains des anticorps anticoquelucheux par rapport à celles de nourrissons ayant reçu 3 ou 4 doses de TRIPACEL^MD. Néanmoins, leur taux d’anticorps anticoquelucheux après vaccination était de 4,4 à 15,1 fois supérieur au taux avant vaccination, indiquant une amélioration du degré de protection contre la coqueluche.

10.3. Pharmacocinétique

Durée de l’effet

Le suivi à long terme des taux sériques d’anticorps présents chez les adolescents et les adultes ayant reçu une seule dose d’ADACEL^MD montre que les taux protecteurs d’antitoxines tétanique (≥ 0,01 UE/mL) et diphtérique (≥ 0,01 UI/mL) persistent chez 99,2 % et 92,6 % des participants, respectivement, 10 ans après la vaccination. Bien que les taux protecteurs contre la coqueluche n’aient pas encore été clairement définis, les taux d’anticorps anticoquelucheux à 5 ans restent 2 à 9 fois plus élevés qu’avant la vaccination. Cependant, 10 ans après la vaccination, les observations indiquent que les taux d’anticorps anticoquelucheux déclinent vers les taux de la période antérieure à la vaccination.

Un rappel par injection d’anatoxines tétanique et diphtérique est recommandé tous les 10 ans. Les données sérologiques sur le suivi et la posologie de rappel pour ADACEL^MD suggèrent que cela peut être utilisé à la place du vaccin contre les anatoxines tétaniques et diphtériques pour des rappels à intervalles de 10 ans chez les adultes.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver entre 2 et 8 °C (35 et 46 °F). Ne pas congeler. Jeter le produit s’il a été exposé au gel (≤ 0 °C).

ADACEL^MD reste stable à une température supérieure à 8 °C et jusqu’à 25 °C, pendant 3 jours (72 heures) au maximum. Ces données ne constituent pas des recommandations pour l’expédition ou l’entreposage, mais peuvent faciliter la décision d’utilisation en cas d’écarts de température temporaires.

1. 12. Instructions particulières de manipulation du produit

Ne pas utiliser après la date de péremption.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Nom propre :Anatoxine tétanique, anatoxine diphtérique réduite et vaccin anticoquelucheux acellulaire adsorbés

Caractéristiques du produit :

ADACEL^MD est une suspension aqueuse injectable, stérile, uniforme, trouble et blanche d’anatoxines tétanique et diphtérique adsorbées sur du phosphate d’aluminium, combinées au vaccin anticoquelucheux acellulaire. Ce vaccin anticoquelucheux acellulaire se compose de cinq antigènes purifiés de la coqueluche (AC, FHA, PRN, FIM).

C. diphtheriae est cultivé dans un milieu de culture de Mueller modifié. Après purification par fractionnement au sulfate d’ammonium, la toxine diphtérique est détoxifiée au formaldéhyde, puis diafiltrée. C. tetani est cultivé dans un milieu de culture modifié de Mueller-Miller contenant de l’hydrolysat acide de caséine sans infusion de cœur de bœuf. La toxine tétanique est détoxifiée au formaldéhyde et purifiée par fractionnement au sulfate d’ammonium et diafiltration. Les anatoxines diphtériques et tétaniques sont adsorbées séparément sur du phosphate d’aluminium.

Les 5 composants du vaccin anticoquelucheux acellulaire sont prélevés sur des cultures de B. pertussis en milieu de Stainer-Scholte modifié par l’addition d’hydrolysat acide de caséine et de diméthyl-bêta-cyclodextrine. L’anatoxine coquelucheuse (AC), l’hémagglutinine filamenteuse (FHA) et la pertactine (PRN) sont isolées séparément à partir du surnageant du milieu de culture. Les fimbriae de types 2 et 3 (FIM) sont extraites des cellules bactériennes. Ces antigènes sont purifiés par filtration séquentielle, précipitation au sel, ultrafiltration et chromatographie. L’AC est détoxifiée au glutaraldéhyde et la FHA est traitée au formaldéhyde; les aldéhydes résiduels sont éliminés par diafiltration. Les différents antigènes sont adsorbés séparément sur du phosphate d’aluminium.

Les composants absorbés de diphtérie, de tétanos et de coqueluche acellulaire sont combinés à du phosphate d’aluminium (comme adjuvant), du 2-phénoxyéthanol (comme excipient) et de l’eau pour injection.

La puissance des anatoxines tétanique et diphtérique est mesurée par des essais immuno-enzymatiques (ELISA) d’antigénicité in vitro, qui détectent les épitopes immunologiquement pertinents. Sinon, la puissance peut être évaluée chez les cobayes, l’anatoxine tétanique induisant au moins 2 unités neutralisantes/mL de sérum et l’anatoxine diphtérique induisant au moins 0,5 unités neutralisantes/mL de sérum.

La puissance des composants FHA, PRN et FIM des antigènes du vaccin anticoquelucheux acellulaire est mesurée par les tests ELISA de l’antigénicité in vitro. Autrement, la puissance peut être évaluée par la réponse d’anticorps produite par les souris immunisées par FHA, PRN et FIM, et mesurée par la méthode ELISA. La puissance du composant AC du vaccin anticoquelucheux acellulaire est évaluée par la réponse d’anticorps produite chez des souris immunisées, mesurée par la méthode ELISA.

14. Études cliniques

14.1. Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Tableau 5 – Résumé des données démographiques et du plan des essais consacrés à ADACEL^MD

* Toutes les études exigeaient que les participants soient en bonne santé et qu’ils n’aient pas été vaccinés contre la diphtérie, le tétanos ou la coqueluche au cours des cinq dernières années.

† La population en intention de traiter (intent-to-treat, ITT) comprend tous les participants randomisés et traités par ADACEL^MD.

14.2. Résultats de l’étude

Efficacité

Des corrélats sérologiques de protection ont été définis pour la diphtérie et le tétanos. L’efficacité des anatoxines tétanique et diphtérique utilisées dans ADACEL^MD a été déduite du fait que les réactions immunitaires à ces antigènes atteignent des niveaux précédemment reconnus comme protecteurs (≥ 0,1 UI/mL). Cette efficacité a également été démontrée par la non-infériorité des réponses sérologiques antidiphtérique et antitétanique observées après l’administration d’ADACEL^MD à celles constatées après l’administration de vaccins dT dans l’essai Td506.

L’efficacité des antigènes coquelucheux utilisés dans ADACEL^MD a été établie en comparant les taux d’anticorps anticoquelucheux obtenus chez les patients ayant reçu une seule dose de rappel d’ADACEL^MD à ceux observés chez des nourrissons soumis à une première série de trois doses de TRIPACEL^MD [anatoxines diphtérique et tétanique et vaccin anticoquelucheux acellulaire adsorbés - DCaT]. Dans l’étude d’efficacité Sweden I, TRIPACEL^MD s’est avéré capable de présenter une efficacité protectrice de 85,2 % (IC 95 % : 80,6 %, 88,8 %) contre la coqueluche telle que définie par l’OMS (21 jours d’une toux paroxystique accompagnée d’une infection par B. pertussis confirmée en laboratoire). L’efficacité protectrice contre la coqueluche bénigne (définie par au moins un jour de toux et une infection par B. pertussis confirmée en laboratoire) était de 77,9 % (IC 95 % : 72,6 %, 82,2 %). Les formulations à composante anticoquelucheuse acellulaire utilisées pour ADACEL^MD et TRIPACEL^MD ne diffèrent que par la quantité d’AC (2,5 mcg dans ADACEL^MD par rapport à 10 mcg dans TRIPACEL^MD). La formation d’anticorps anticoquelucheux dans les 5 études cliniques réalisées sur des enfants, des adolescents et des adultes âgés entre 19 et 64 ans démontre qu’une dose de rappel d’ADACEL^MD entraîne une forte production d’anticorps dirigés contre les divers antigènes coquelucheux; ainsi que des taux d’anticorps après vaccination plusieurs fois plus élevés que les niveaux protecteurs obtenus dans l’étude d’efficacité Sweden I (à savoir > 86,6 UE/mL pour l’anti-AC, > 40,0 UE/mL pour l’anti-FHA, > 108 UE/mL pour l’anti-PRN et > 341 UE/mL pour l’anti-FIM, d’après les mesures effectuées dans un sous-ensemble de sérums prélevés lors de l’étude d’efficacité Sweden I et analysés en parallèle avec des échantillons provenant de l’essai clinique Td506, dans le même laboratoire et à l’aide d’une même méthode validée). Les adultes plus âgés (≥ 65 ans) vaccinés à l’aide d’une seule dose d’ADACEL^MD ont obtenu une CMG inférieure pour certains des anticorps anticoquelucheux par rapport à celle de nourrissons ayant reçu 3 ou 4 doses de TRIPACEL^MD. Néanmoins, leur taux d’anticorps anticoquelucheux après vaccination était de 4,4 à 15,1 fois plus élevé que le taux avant vaccination, indiquant une amélioration du degré de protection contre la coqueluche.

Évaluation de l’innocuité

L’innocuité a été évaluée en comparant les fréquences des réactions locales et générales, notifiées aussi bien lors de l’interrogatoire que spontanément dans les groupes vaccinés. Les participants ont été suivis afin de vérifier l’innocuité clinique immédiatement après la vaccination, puis pendant 1 à 6 mois. La comparabilité des profils d’innocuité a été jugée sur la base des fréquences des réactions locales et générales notifiées lors des interrogatoires et survenues dans des intervalles post-vaccinaux choisis au départ. Dans les essais TC9704 et TD9805, ces intervalles étaient de 0 à 24 heures, 24 à 72 heures

(3 jours) et > 72 heures (3 jours) à 14 jours après la vaccination (8 jours dans l’étude TC9704). En ce qui concerne les essais Td506, Td502 et Td508, les intervalles étaient de 0 à 3 jours, 4 à 14 jours et 0 à 14 jours. Pour l’essai Td515, les intervalles étaient de 0 à 3 jours, 0 à 7 jours et 0 à 14 jours. Chaque type d’effet indésirable était classé en fonction de sa gravité.

TC9704 : Comparaison d’ADACEL^MD au vaccin dT

Dans l’essai TC9704, 749 personnes au total ont été randomisées en 5 groupes de traitement : 449 (55 adolescents de 12 à 17 ans et 394 adultes de 18 à 54 ans) ont reçu une seule dose prélevée dans 1 à 3 lots d’ADACEL^MD utilisés dans les essais cliniques; 151 (20 adolescents et 131 adultes) ont reçu une seule dose de dT adsorbé (fabriqué par Sanofi Pasteur Limited) au Jour 0, puis un vaccin anticoquelucheux acellulaire monovalent 1 mois plus tard; et enfin, 149 (17 adolescents et 132 adultes) ont reçu les vaccins anticoquelucheux acellulaire et dT dans l’ordre inverse. Les sujets d’un sous-groupe d’adultes et d’adolescents vaccinés ont été suivis à 1 an (N = 200), 3 ans (N = 208), 5 ans (N = 189), 8 ans (N = 162) et 10 ans (N = 144) après avoir reçu une dose unique d’ADACEL^MD en vue d’évaluer la persistance des anticorps.

Immunogénicité et persistance des anticorps

Tous les sujets vaccinés par ADACEL^MD (100 %) ont obtenu un taux d’antitoxine tétanique ≥ 0,1 UI/mL, et plus de 85 % une concentration d’antitoxine diphtérique ≥ 0,1 UI/mL. Aucune différence n’a été observée au niveau des réponses immunitaires aux anatoxines tétanique ou diphtérique selon que le groupe avait été vacciné par le vaccin dT ou par ADACEL^MD. Le profil des anticorps à long terme indiquait que la protection contre la diphtérie et le tétanos est maintenue pendant au moins 10 ans après une dose de rappel d’ADACEL^MD chez les adolescents et les adultes. En ce qui concerne la coqueluche, la réponse à ADACEL^MD était également forte, et les anticorps sont restés à un taux détectable plus élevé que le taux avant vaccination pendant 10 ans. Le Tableau 6 résume les données concernant la diphtérie et le tétanos et le Tableau 7 celles relatives à la coqueluche.

Tableau 6 – Diphtérie et tétanos – Persistance des taux de séroprotection à des concentrations ≥ 0,01 UI/mL et ≥ 0,10 UI/mL dans l’étude TC9704

* UI/mL pour la diphtérie; UE/mL pour le tétanos † Population traitée selon le protocole

Tableau 7 – Antigènes coquelucheux – Persistance des concentrations moyennes géométriques (CMG) chez les sujets ayant reçu ADACEL^MD dans l’étude TC9704

* Population traitée selon le protocole – groupes réunis

Td506 : Comparaison d’ADACEL^MD au vaccin dT dans un essai à grande échelle

Les 4 480 participants de l’essai Td506 ont été répartis en cinq tranches d’âge (11 à 13, 14 à 17, 18 à 28, 29 à 48 et 49 à 64 ans), puis randomisés pour recevoir ADACEL^MD ou un vaccin dT (fabriqué par Sanofi Pasteur Limited) adsorbé et approuvé aux États-Unis. Une méthodologie à double insu modifié (‘observateur aveugle’) a été utilisée, car ADACEL^MD est fourni en fioles à dose unique, alors que le dT adsorbé l’était en fioles multidoses. Au total, 4 301 participants répartis en 2 groupes de traitement ont été vaccinés : 2 936 (1 184 adolescents de 11 à 17 ans et 1 752 adultes de 18 à 64 ans) ont reçu une seule dose d’ADACEL^MD, et 1 365 (792 adolescents de 11 à 17 ans et 573 adultes de 18 à 64 ans), une seule dose de vaccin dT.

Immunogénicité

Aussi bien pour la population des adolescents que celle des adultes, l’essai a montré que les taux de séroprotection antidiphtérique et antitétanique (% ≥ 0,1 UI/mL) conférés par ADACEL^MD n’étaient pas inférieurs à ceux obtenus grâce au vaccin dT [c’est-à-dire que les limites inférieures des intervalles bilatéraux de confiance à 95 % concernant les différences entre les taux de séroconversion à > 0,1 UI/mL (ADACEL^MD moins vaccin dT) étaient > -10 % dans chaque groupe d’âge]. Tous les sujets (100 %) adolescents et adultes vaccinés par ADACEL^MD ont obtenu des taux d’antitoxine tétanique séroprotecteurs, alors que les taux de séroprotection antidiphtérique étaient de 99,8 % et 94,1 % chez les adolescents et les adultes, respectivement (voir Tableau 8 et Tableau 9).

Tableau 8 – Taux d’antitoxine tétanique et taux de réponse au rappel observés chez les adolescents et les adultes dans l’étude Td506

* N = nombre de participants présents dans la population traitée selon le protocole et à propos desquels des données étaient disponibles.

† Une réponse au rappel est définie comme une multiplication par 4 de la concentration en anticorps si la concentration prévaccinale était égale ou inférieure à la valeur seuil, et comme une multiplication par deux en cas de concentration prévaccinale supérieure à la valeur seuil. Cette valeur était de 2,7 UI/mL pour le tétanos. ^‡ Les taux de séroprotection ≥ 0,10 UI/mL et les taux de réponse au rappel par ADACEL^MD n’étaient pas inférieurs

à ceux constatés après l’administration du vaccin dT[les limites inférieures des intervalles bilatéraux de confiance à 95% concernant les différences entre les taux de séroconversion à > 0,1 UI/mL (ADACEL^MD moins vaccin dT) étaient > -10 % dans chaque groupe d’âge.

§ Les taux de séroprotection ≥ 1,0 UI/mL n’étaient pas définis comme un critère de jugement principal à caractère prospectif

Tableau 9 – Taux d’antitoxine diphtérique et taux de réponse au rappel observés chez les adolescents et les adultes dans l’étude Td506

* N = nombre de participants présents dans la population traitée selon le protocole et à propos desquels des données étaient disponibles.

† Une réponse au rappel est définie comme une multiplication par 4 de la concentration en anticorps si la concentration prévaccinale était égale ou inférieure à la valeur seuil, et comme une multiplication par deux en cas de concentration prévaccinale supérieure à la valeur seuil. Cette valeur était de 2,56 UI/mL pour la diphtérie.

‡ Les taux de séroprotection ≥ 0,10 UI/mL et les taux de réponse au rappel par ADACEL^MD n’étaient pas inférieurs à ceux constatés après l’administration du vaccin dT [les limites inférieures des intervalles bilatéraux de confiance à 95 % concernant les différences entre les taux de séroconversion à > 0,1 UI/mL (ADACEL^MD moins vaccin dT) sont > -10 % dans chaque groupe d’âge).

§ Les taux de séroprotection ≥ 1,0 UI/mL n’étaient pas définis comme un critère de jugement principal à caractère prospectif.

Les études séroépidémiologiques montrent clairement l’effet de l’augmentation de l’âge sur la diminution des concentrations d’anticorps dirigés contre la diphtérie et le tétanos. Cette tendance liée à l’âge se manifeste pour la diphtérie au travers des taux de séroprotection (≥ 0,1 UI/mL) et des CMG avant et après la vaccination, et ce de façon similaire après l’administration d’ADACEL^MD ou du vaccin dT. Il n’en est pas de même pour le tétanos. Tous les participants ayant reçu ADACEL^MD et tous ceux ayant reçu le vaccin dT, sauf 1, ont bénéficié de taux séroprotecteurs contre le tétanos (≥ 0,1 UI/mL) après la vaccination.

Les CMG obtenues contre les antigènes coquelucheux AC, FHA, PRN et FIM, avant la vaccination et un mois après sont présentées au Tableau 10. Les adolescents ont obtenu des CMG et des taux de réponse au rappel un peu plus élevés après la vaccination que les adultes. Les résultats des adultes jeunes (18 à 48 ans) étaient généralement plus élevés que ceux des adultes plus âgés (49 à 64 ans). En revanche, si l’on considère l’ensemble de la population âgée de 11 à 64 ans, les CMG anticoquelucheuses observées pour chaque antigène affichaient de fortes augmentations après la vaccination par ADACEL^MD.

Après l’administration d’ADACEL^MD, les CMG en anticorps anticoquelucheux dirigés contre les divers antigènes coquelucheux ont été constamment plus élevées que dans l’étude d’efficacité Sweden I, et ce aussi bien chez les adultes que chez les adolescents et pour toute la population de l’étude âgée de 11 à 64 ans (voir Tableau 11).

Tableau 10 – CMG en anticorps anticoquelucheux observées chez les adolescents et les adultes ayant reçu ADACEL^MD dans l’étude Td506

Tableau 11 – Comparaison des CMG en anticorps anticoquelucheux^¥ observées un mois après une dose d’ADACEL^MD chez les adolescents et les adultes à celles constatées chez les nourrissons un mois après la vaccination à l’âge de 2, 4 et 6 mois dans l’essai d’efficacité portant sur TRIPACEL^MD

^¥ Les CMG en anticorps, mesurées en unités ELISA, ont été calculées séparément pour les nourrissons, les adolescents et les adultes.

* N = 524 à 526, nombre d’adolescents présents dans la population traitée selon le protocole sur lesquels des données étaient disponibles pour ADACEL^MD.

† N = 80, nombre de nourrissons ayant reçu TRIPACEL^MD sur lesquels des données étaient disponibles après la dose 3 (analyse des sérums de l’étude de l’efficacité Sweden I effectuée en même temps que celle d’échantillons provenant de l’essai clinique Td506).

‡ N = 741, nombre d’adultes présents dans la population traitée selon le protocole sur lesquels des données étaient disponibles pour ADACEL^MD.

§ Les CMG observées après l’administration du vaccin ADACEL^MD n’étaient pas inférieures à celles constatées après l’administration de TRIPACEL^MD (limite inférieure de l’IC à 95 % du rapport des CMG ADACEL^MD/TRIPACEL^MD > 0,67).

Tableau 12 – Réactions à l’administration de rappel d’antigènes coquelucheux observées un mois après une dose d’ADACEL^MD chez les adolescents et les adultes

* Le taux de réponse à chaque antigène était défini comme acceptable si la limite inférieure de l’IC 95 % pour ce taux n’était pas inférieure de plus de 10 % à celle constatée lors des essais cliniques précédents. † Une réponse à l’administration de rappel des divers antigènes était définie comme une multiplication par 4 de la concentration en anticorps si la concentration prévaccinale était égale ou inférieure à la valeur seuil, et une multiplication par 2 si la concentration prévaccinale était supérieure à la valeur seuil. En ce qui concerne les antigènes coquelucheux, les valeurs seuils étaient établies sur la base des données sur les anticorps recueillies auprès des adolescents et des adultes ayant participé à des essais cliniques antérieurs. Les valeurs seuils étaient de 85 UE/mL pour l’AC, 170 UE/mL pour la FHA, 115 UE/mL pour la PRN et 285 UE/mL pour les FIM. ‡ N = nombre de sujets présents dans la population traitée selon le protocole sur lesquels des données étaient disponibles.

Persistance des anticorps

Dans l’étude Td506, 299 adolescents (de 11 à 17 ans) et 349 adultes (de 18 à 64 ans) vaccinés par ADACEL^MD, ainsi que 282 adolescents et 287 adultes vaccinés par vaccin dT, ont été suivis pendant 1 et 3 ans après leur vaccination pour mesurer la persistance des anticorps dirigés contre les antigènes du vaccin. Un an après la vaccination, le taux de séroprotection pour le tétanos et la diphtérie est resté très élevé, presque à 100 % pour tous les groupes d’âge. Pour les anticorps anticoquelucheux, le taux est également resté élevé de façon constante, dépassant les titres avant la vaccination, et indique une efficacité protectrice continue. Bien qu’il continue à y avoir une baisse de tous les anticorps entre 1 et 3 ans après la vaccination, le taux de séroprotection pour le tétanos et la diphtérie est resté élevé (> 95 % à un taux d’anticorps ≥ 0,01 UI/mL pour tous les groupes d’âge) 3 ans après la vaccination. Pour la coqueluche, le taux d’anticorps 3 ans après la vaccination est toujours sensiblement plus élevé que le taux avant la vaccination. Le profil des anticorps à long terme observé dans cette étude indique que la protection contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche est maintenue 1 et 3 ans après l’administration d’une dose de rappel unique) d’ADACEL^MD à des adolescents (11 – 17 ans) et à des adultes (18 – 64 ans). Le Tableau 13 résume les données concernant la diphtérie et le tétanos, et le Tableau 14, celles relatives aux antigènes coquelucheux.

Tableau 13 – Diphtérie et tétanos – Persistance des taux de séroprotection à des niveaux ≥ 0,01 UI/mL et ≥ 0,1 UI/mL dans l’étude Td506

* Population traitée selon le protocole

Tableau 14 – Antigènes coquelucheux – Persistance des concentrations moyennes géométriques (CMG) chez les sujets ayant reçu ADACEL^MD dans l’étude Td506

* Population traitée selon le protocole

Innocuité

Les réactions locales et générales notifiées à l’interrogatoire ont été suivies pendant les 14 jours suivant la vaccination à l’aide d’une fiche-journal. Les participants ont été suivis pendant 28 jours pour déceler tout effet indésirable non notifié à l’interrogatoire, ainsi que pendant les 6 mois suivant la vaccination en ce qui concerne les consultations d’un service d’urgence, les consultations non programmées dans un cabinet médical, les hospitalisations et les effets indésirables graves.

Les fréquences de réactions locales et générales notifiées à l’interrogatoire après l’administration d’ADACEL^MD étaient comparables à celles observées avec le vaccin dT. Les fréquences de réactions notifiées à l’interrogatoire survenues entre les Jours 0 et 14 suivant l’administration d’une dose d’ADACEL^MD ou de vaccin dT sont présentées au Tableau 15.

La plupart de ces réactions ont été signalées à une fréquence similaire après l’administration d’ADACEL^MD ou de vaccin dT. Peu de participants (< 1 %) ont cherché à recevoir des soins médicaux suite à ces manifestations. La douleur au point d’injection était la réaction indésirable la plus fréquente et touchait 63 à 78 % de l’ensemble des personnes vaccinées. Chez les adolescents, la fréquence globale de la douleur était statistiquement différente dans les groupes ADACEL^MD et vaccin dT, mais les fréquences des douleurs modérées ou intenses ne différaient pas significativement. Chez les adultes, les fréquences ne divergeaient pas de façon significative. La plupart des réactions au point d’injection sont survenues au cours des trois premiers jours suivant la vaccination et ont été de courte durée (moyenne inférieure à trois jours). La céphalée était la réaction générale la plus fréquente, mais était habituellement transitoire et d’intensité faible ou modérée.

Tableau 15 – Fréquence (%) des réactions notifiées à l’interrogatoire chez les adolescents et les adultes dans l’étude Td506, du Jour 0 au Jour 14 après l’administration d’une seule dose d’ADACEL^MD ou de vaccin dT

* Tous les taux de réactions (à l’exception de la douleur « de tout type » chez les adolescents) après l’administration d’ADACEL^MD étaient non inférieurs à ceux observés après le vaccin dT (la limite supérieure de l’IC 95 % concernant la différence des fréquences pour ADACEL^MD moins vaccin dT était de 10,7 %, alors que le critère était < 10 %).

† Incapacitante, entravant l’accomplissement des activités habituelles et susceptible de nécessiter ou nécessitant effectivement des soins médicaux, ou justifiant une absence scolaire ou professionnelle. ‡ Tous les taux de réactions générales notifiées à l’interrogatoire après administration d’ADACEL^MD étaient non inférieurs aux taux après le vaccin dT (limite supérieure de l’IC 95 % concernant la différence de taux pour ADACEL^MD moins vaccin dT < 10 %).

Deux événements indésirables graves, considérés comme étant liés à la vaccination, ont été signalés au cours de l’étude Td506 : un cas de migraine grave avec paralysie faciale unilatérale, et un diagnostic de compression nerveuse dans le cou et le bras gauche. Ces deux affections ont disparu spontanément ou à la suite d’un traitement.

Td508 : Comparaison d’ADACEL^MD à QUADRACEL^MD [Vaccin anticoquelucheux acellulaire combiné et anatoxines diphtérique et tétanique adsorbées combinés au vaccin antipoliomyélitique inactivé]

Dans l’étude Td508, 593 enfants de 4 à 6 ans ayant antérieurement reçu un total de 4 doses de PENTACEL^MD comprenant la primovaccination [vaccin conjugué contre Haemophilus b (protéine tétanique

• conjugué) reconstitué avec le vaccin anticoquelucheux acellulaire combiné et des anatoxines diphtérique et tétanique adsorbées combinés au vaccin antipoliomyélitique inactivé - DCaT-VPI combiné à un vaccin contre Hib] à l’âge de 2, 4, 6 et 18 mois environ ont été randomisés pour recevoir ADACEL^MD ou QUADRACEL^MD (DCaT-VPI). L’étude Td508 utilisait une méthodologie à double insu modifié (‘avec observateur aveugle’) parce qu’ADACEL^MD est fourni en fioles à dose unique, alors que QUADRACEL^MD l’était en ampoules. Au total, 590 participants ont été vaccinés dans les deux groupes de traitement : 298 par une seule dose d’ADACEL^MD, et 292 par une seule dose de QUADRACEL^MD.

Immunogénicité

Les taux de séroprotection contre la diphtérie et le tétanos constatés après la vaccination par ADACEL^MD se sont révélés non inférieurs à ceux obtenus avec QUADRACEL^MD. Tous les sujets vaccinés (100 %) ont obtenu des taux d’antitoxines diphtériques et tétaniques ≥0,1 UI/mL. Après la vaccination, les CMG observées dans le groupe ADACEL^MD en ce qui concerne la diphtérie étaient inférieures à celles constatées dans le groupe QUADRACEL^MD, ce qui s’explique par le contenu inférieur en antigènes diphtériques d’ADACEL^MD (voir Tableau 16).

Tableau 16 – Taux de séroprotection contre le tétanos et la diphtérie observés chez les enfants de 4 à 6 ans après une seule dose d’ADACEL^MD ou de QUADRACEL^MD dans l’étude Td508

Les CMG obtenues contre les antigènes coquelucheux AC, FHA, PRN et FIM, avant la vaccination et un mois après sont présentées au Tableau 17. Après la vaccination, les CMG en anticorps anticoquelucheux dirigés contre les divers antigènes ont toutes connu de fortes élévations chez toutes les personnes vaccinées. Les CMG et les quadruplements de taux observés après la vaccination étaient généralement comparables dans les deux groupes vaccinés, bien que l’anti-AC et l’anti-FHA soient légèrement plus élevés chez les personnes vaccinées par QUADRACEL^MD, ce qui s’explique par le contenu plus élevé en AC et FHA de QUADRACEL^MD, alors que les anti-PRN et anti-FIM étaient légèrement plus abondants après l’administration d’ADACEL^MD. Les CMG en anticorps anticoquelucheux observées après ADACEL^MD ont été constamment plus élevées que dans l’étude d’efficacité Sweden I.

Tableau 17 – CMG en anticorps anticoquelucheux observées chez les enfants de 4 à 6 ans après une seule dose d’ADACEL^MD ou de QUADRACEL^MD dans l’étude Td508

Innocuité

Les réactions locales et générales notifiées à l’interrogatoire ont été suivies pendant les 14 jours suivant la vaccination à l’aide d’une fiche-journal. Les participants ont été suivis pendant 28 à 42 jours sur les plans des effets indésirables non notifiés à l’interrogatoire, des consultations d’un service d’urgence, des consultations non programmées dans un cabinet médical, des hospitalisations et des effets indésirables sérieux.

Les fréquences de réactions au point d’injection et de fièvre observées après l’administration d’ADACEL^MD permettent de conclure à la non-infériorité de ce produit vis-à-vis de QUADRACEL^MD; la comparaison de ces fréquences montre même qu’elles sont significativement plus faibles sous ADACEL^MD que sous QUADRACEL^MD. Les fréquences de réactions générales observées, à l’exception de la fièvre, étaient comparables pour les deux vaccins. (voir le Tableau 18). Aucun œdème s’étendant à l’ensemble du membre n’a été spontanément signalé dans les deux groupes vaccinés.

Tableau 18 – Fréquence (%) des réactions notifiées à l’interrogatoire chez les enfants de 4 à 6 ans entre les Jours 0 et 14 après une seule dose d’ADACEL^MD ou de QUADRACEL^MD dans l’étude Td508

* Tous les taux de réaction au point d’injection après administration d’ADACEL^MD étaient non inférieurs aux taux après administration de QUADRACEL^MD (limite supérieure de l’IC à 95 % concernant la différence de taux pour ADACEL^MD moins QUADRACEL^MD < 10 %).

† Invalidante, empêchant l’accomplissement des activités habituelles, susceptible de nécessiter ou nécessitant effectivement des soins médicaux ou une absence scolaire ou professionnelle.

Td515 : Comparaison d’ADACEL^MD aux anatoxines tétanique et diphtérique adsorbées pour l’usage chez les adultes

L’étude Td515 a été réalisée afin d’évaluer l’innocuité et l’immunogénicité d’ADACEL^MD chez les adultes ≥ 65 ans. Cet essai comparatif, multicentrique, randomisé, à double insu a inclus 1 563 participants, dont 519 âgés ≥ 75 ans. L’inclusion était stratifiée par âge afin de garantir une représentation adéquate de tout l’intervalle d’âge. Les participants à l’étude Td515 n’avaient pas reçu de vaccin contenant des anatoxines tétaniques ou diphtériques au cours des 5 années précédentes et étaient considérés comme n’ayant pas reçu de vaccination antérieure contre la coqueluche. Les participants à l’étude Td515 ne présentaient pas d’antécédents documentés de tétanos, de diphtérie ou de coqueluche. Après l’inclusion, les participants ont été randomisés afin de recevoir une dose d’ADACEL^MD ou de vaccin dT. Le sous-groupe d’immunogénicité conforme au protocole comprenait 1 094 sujets recevant ADACEL^MD et 371 le vaccin dT. Des échantillons de sérum ont été obtenus avant et environ 35 jours après la vaccination. Les données démographiques étaient similaires entre les groupes vaccinés.

Immunogénicité

Comme chez les adolescents et les jeunes adultes, le taux de séroprotection contre le tétanos et la diphtérie (≥ 0,1 UI/mL) et le taux de réponse au rappel chez les adultes ≥ 65 ans étaient au moins aussi élevés chez les sujets vaccinés à l’aide d’ADACEL^MD que chez les sujets vaccinés à l’aide du vaccin dT (voir Tableau 19). Lorsque l’on a comparé cela au taux d’anticorps anticoquelucheux observés chez les nourrissons après une série vaccinale primaire à l’aide de 3 ou 4 doses de TRIPACEL^MD, les adultes ≥ 65 ans vaccinés avec une dose unique d’ADACEL^MD ont obtenu une CMG inférieure pour certains des antigènes coquelucheux. Néanmoins, le taux sérique pour les 4 anticorps anticoquelucheux a été multiplié par au moins 4,4 par rapport au taux avant vaccination, indiquant une amélioration du degré de protection contre la coqueluche (voir Tableau 20). ADACEL^MD a entraîné des réponses au rappel chez des proportions acceptables (critère : ≥ 60 %) de participants pour tous les antigènes de la coqueluche (70,0 à 76,7 %), à l’exception de l’AC, pour lequel 52,9 % des participants ont obtenu une réponse au rappel.

Tableau 19 – Taux de séroprotection contre le tétanos et la diphtérie observés chez les adultes ≥ 65 ans après l’administration d’une dose unique d’ADACEL^MD ou de vaccin dT dans l’étude Td515

Tableau 20 – Facteur d’augmentation de la moyenne géométrique (FAMG) des antigènes coquelucheux observés chez les adultes ≥ 65 ans après l’administration d’une dose unique d’ADACEL^MD dans l’étude Td515

* Pour les CMG, les valeurs inférieures à la limite de quantification inférieure (LDQI) étaient traitées comme étant

0,5 x LDQI, où LDQI est égale à 3 UE/mL pour FHA et 4 UE/mL pour AC, PRN et FIM. † Pour les augmentations, une valeur avant la vaccination inférieure à la LDQI était traitée comme LDQI et une valeur après vaccination inférieure à la LDQI était traitée comme 0,5 x LDQI.

Innocuité

Les réactions locales et générales notifiées à l’interrogatoire ont été suivies pendant les 14 jours suivant la vaccination à l’aide d’une fiche-journal. Les participants ont été surveillés pendant 6 mois afin de détecter tout événement indésirable non notifié à l’interrogatoire et de connaître toutes les visites aux urgences, les consultations non planifiées chez un médecin, les hospitalisations et les événements indésirables graves.

Les taux observés pour les réactions au point d’injection et les réactions générales étaient comparables entre les vaccins ADACEL^MD et dT (voir Tableau 21).

Tableau 21 – Fréquence (%) des réactions notifiées à l’interrogatoire chez les adultes ≥ 65 ans entre le jour 0 et le jour 14 après avoir reçu une dose unique d’ADACEL^MD ou de vaccin dT dans l’étude Td515

* Les taux de réactions au point d’injection observés après administration d’ADACEL^MD ont tous été non inférieurs

à ceux constatés après administration du vaccin dT (limite supérieure de l’IC 95 % pour la différence entre les taux d’ADACEL^MD moins dT < 10 %).

† Invalidante, empêchant l’accomplissement des activités habituelles, susceptible de nécessiter ou nécessitant effectivement des soins médicaux ou une absence scolaire ou professionnelle.

TD9805 : Administration concomitante d’un vaccin contre l’hépatite B

Dans l’essai clinique TD9805, 269 adolescents de 11 à 12 ans ont été randomisés en deux groupes de traitement. Ces 269 participants ont été vaccinés comme suit : 135 ont reçu une dose unique de 0,5 mL d’ADACEL^MD administrée isolément (suivie de la première dose de vaccin contre l’hépatite B [Recombivax HBMD, fabriqué par Merck et Co., Inc.] un mois plus tard), et 134 ont reçu une dose unique de 0,5 mL d’ADACEL^MD en même temps que la première dose d’une primovaccination en 3 doses (0, 1 et 6 mois) contre l’hépatite B.

Immunogénicité

Les taux de séroprotection contre le tétanos et la diphtérie, tels que mesurés par les concentrations en antitoxines sériques un mois après la vaccination, étaient de 100% dans les deux groupes vaccinés (voir Tableau 22).

Tableau 22 – Taux de séroprotection contre le tétanos et la diphtérie observés chez les adolescents un mois après l’administration d’une dose unique d’ADACEL^MD, isolément ou en association avec un vaccin contre l’hépatite B, dans l’étude TD9805

* Population traitée selon le protocole

Un mois après la vaccination, la production d’anticorps en réaction aux antigènes coquelucheux était comparable dans les deux groupes, et les CMG étaient plusieurs fois plus élevées que celles observées dans l’étude d’efficacité Sweden I (voir Tableau 23).

Tableau 23 – CMG en anticorps anticoquelucheux observées chez les adolescents après l’administration d’ADACEL^MD, isolément ou en association avec un vaccin contre l’hépatite B, dans l’étude TD9805

Pratiquement tous les participants (100 % et 99,2 % dans les vaccinations séquentielle et concomitante, respectivement) ont obtenu des taux séroprotecteurs (≥ 10 mUI/mL) d’anticorps anti-hépatite B. L’administration concomitante d’ADACEL^MD n’a donc pas paru perturber l’immunogénicité du vaccin contre l’hépatite B.

Persistance des anticorps

Dans l’étude TD9805, 267 adolescents âgés de 11 à 14 ans au début de l’étude ont fourni des échantillons de sérum, 1 an (N = 154), 3 ans (N = 165), 5 ans (N = 165) et 10 ans (N = 150) après leur vaccination par ADACEL^MD, pour que l’on puisse évaluer la persistance de leurs anticorps. Le Tableau 24 résume les données concernant la diphtérie et le tétanos, et le Tableau 25, celles relatives à la coqueluche. Le profil des anticorps à long terme indique que la séroprotection contre la diphtérie et le tétanos est maintenue pendant au moins 5 ans après une dose de rappel d’ADACEL^MD administrée seule ou en association avec le vaccin contre l’hépatite B chez les adolescents. En ce qui concerne la coqueluche, la réponse à ADACEL^MD était forte et les anticorps sont restés à un taux de 2 à 5 fois plus élevé qu’avant la vaccination. 10 ans après la vaccination, les CMG ont décliné davantage, en particulier pour les antigènes AC et FHA, pour lesquels les taux d’anticorps ont décru presque jusqu’aux taux d’avant-vaccination.

Tableau 24 – Diphtérie et tétanos – Persistance des taux de séroprotection à des niveaux

≥ 0,01 UI/mL et ≥ 0,10 UI/mL dans l’étude TD9805

* UI/mL pour la diphtérie; UE/mL pour le tétanos † Population traitée selon le protocole – groupes réunis

Tableau 25 – Antigènes coquelucheux – Persistance des concentrations moyennes géométriques (CMG) chez les sujets ayant reçu ADACEL^MD dans l’étude TD9805

* Population traitée selon le protocole – groupes réunis

Innocuité

Aucune différence cliniquement importante n’a été observée sur le plan des réactions locales ou générales, que ce soit entre les heures 0 et 24 ou 24 à 72, ou encore entre les jours 3 et 14 suivant la vaccination par ADACEL^MD, administré isolément ou en concomitance avec un vaccin contre l’hépatite B. La fréquence des réactions au point d’injection a accusé une légère tendance à la hausse en cas d’administration concomitante d’ADACEL^MD et d’un vaccin contre l’hépatite B (voir Tableau 26).

Tableau 26 – Fréquence (%) des réactions de toute gravité notifiées à l’interrogatoire des adolescents participant à l’étude TD9805 entre les Jours 0 et 14 suivant l’administration d’ADACEL^MD, isolément ou en concomitance avec un vaccin contre l’hépatite B (Hép B)

Td502 : Administration concomitante d’un vaccin antigrippal inactivé

Dans l’étude multicentrique, ouverte, randomisée et contrôlée Td502, l’administration concomitante d’ADACEL^MD et d’un vaccin antigrippal trivalent inactivé (FLUZONE^MD, vaccin trivalent contre les virus de l’influenza de types A et B, purifié par centrifugation zonale, à virion fragmenté, fabriqué par Sanofi Pasteur Inc., Swiftwater, PA) a été évaluée sur 696 adultes âgés de 19 à 64 ans compris. Un groupe a reçu les vaccins ADACEL^MD et antigrippal en concomitance (N = 356), et l’autre groupe, le vaccin antigrippal lors de la première consultation, puis ADACEL^MD (N = 340) à la deuxième, 4 à 6 semaines plus tard.

Immunogénicité

Les taux de séroprotection contre la diphtérie et le tétanos (% d’antitoxine sérique 0,1≥ UI/mL) obtenus suivant l’administration concomitante de vaccins se sont révélés non inférieurs à ceux observés après ADACEL^MD seul chez les adultes de 19 à 64 ans. Les taux constatés après la vaccination révélaient une forte élévation par rapport aux taux prévaccinaux (voir Tableau 27). En ce qui concerne la diphtérie, les taux de réponse à l’administration concomitante d’un rappel d’ADACEL^MD et d’un vaccin antigrippal n’étaient pas inférieurs à ceux constatés après l’administration en deux fois. Pour le tétanos, bien que les taux de réponse au rappel ne respectent pas le critère de non-infériorité, plus de 98 % des participants des deux groupes ont obtenu des taux séroprotecteurs ≥ 0,1 UI/mL.

Tableau 27 – Taux de séroprotection contre le tétanos et la diphtérie obtenus par les adultes ayant reçu ADACEL^MD, isolément ou en concomitance avec un vaccin antigrippal trivalent inactivé, dans l’étude Td502

Après la vaccination, les CMG en anticorps anticoquelucheux obtenues dans les deux groupes vaccinés étaient élevées et non inférieures en ce qui concerne les AC, FHA et FIM. Pour la PRN, la limite inférieure de l’IC 90 % du rapport des CMG était légèrement inférieure (0,61) au critère de non-infériorité (> 0,67). Les valeurs de CMG obtenues pour chacun des antigènes coquelucheux (Tableau 28), y compris la PRN, dépassaient celles constatées après 3 doses de TRIPACEL^MD dans l’étude d’efficacité Sweden I.

Tableau 28 – CMG en anticorps anticoquelucheux observées chez les adultes ayant reçu ADACEL^MD, isolément ou en concomitance avec un vaccin antigrippal trivalent inactivé, dans l’étude Td502

L’administration d’ADACEL^MD en concomitance avec un vaccin antigrippal trivalent inactivé n’a pas perturbé la production des anticorps anti-influenza.

Innocuité

Les fréquences de fièvre d’une part, et d’érythème et œdème du point d’injection d’autre part, étaient similaires en cas d’administration concomitante ou distincte. En revanche, une douleur au point d’injection d’ADACEL^MD est survenue à une fréquence statistiquement supérieure entre les jours 0 et 14 en cas d’administration concomitante (66,6 %) plutôt que distincte (60,8 %). L’incidence des autres effets indésirables notifiés à l’interrogatoire était similaire dans les deux groupes de l’étude (voir Tableau 29).

Tableau 29 – Fréquence (%) des réactions de toute gravité notifiées à l’interrogatoire des adultes entre les Jours 0 et 14 suivant l’administration d’ADACEL^MD, isolément ou en concomitance avec un vaccin antigrippal trivalent inactivé, dans l’étude Td502

Td526 : Vaccination de rappel par ADACEL^MD 10 ans après une première vaccination par ADACEL^MD ou ADACEL^MD - POLIO (DCaT-VPI)

Lors d’un essai clinique ouvert, non randomisé (Td526), 743 adultes de 20 à plus de 50 ans ont été recrutés et répartis en deux groupes de traitement pour évaluer l’immunogénicité et l’innocuité suite à une vaccination de rappel par ADACEL^MD. Le groupe 1 était constitué de 324 personnes ayant reçu au préalable les vaccins ADACEL^MD ou ADACEL^MD - POLIO dans le cadre de l’étude TD9707 et TD9805. Le groupe 2 était constitué de sujets d’âges correspondants, naïfs du vaccin DCaT, n’ayant pas reçu de vaccin contre le tétanos, la diphtérie ou la coqueluche au cours des 10 dernières années.

Immunogénicité

Des taux séroprotecteurs d’antitoxine tétanique ≥ 0,10 UI/mL ont été obtenus chez 100 % et 99,7 % des personnes vaccinées par ADACEL^MD dans les groupes 1 et 2, respectivement. Des taux séroprotecteurs d’antitoxine diphtérique ≥ 0,10 UI/mL ont été obtenus chez 98,5 % et 96,1 % des personnes vaccinées par ADACEL^MD dans les groupes 1 et 2, respectivement (voir Tableau 30).

Tableau 30 – Taux de séroprotection des antitoxines tétaniques et diphtériques chez les adultes dans l’étude Td526

* N : Nombre de sujets dans l’ensemble analysé selon le protocole

† La non-infériorité a été atteinte pour les taux de séroprotection ≥ 0,10 UI/mL (la limite inférieure de l’IC bilatéral 95 % est supérieure à -10 % (-5 % si P_Groupe2 > 95 %).

Les CMG et les taux de réponse au rappel pour les antigènes de la coqueluche AC, FHA, PRN et FIM avant et après la vaccination de rappel par ADACEL^MD chez les adultes sont présentés dans le Tableau 31. La non-infériorité pour le groupe 1 (vaccin de rappel DCaT) par rapport au groupe 2 (vaccin standard DCaT) a été atteinte pour AC, FHA et PRN. Bien que la non-infériorité n’ait pas été atteinte pour FIM, la limite inférieure de l’intervalle de confiance n’était que légèrement inférieure (0,66) au critère de non-infériorité

Tableau 31 – CMG anticoquelucheuses et taux de réponse au rappel chez les adultes dans l’étude Td526

* La réponse au rappel est définie chez les sujets dont les concentrations d’anticorps après vaccination sont ≥ 4 x LDQI, si la concentration avant vaccination était < LDQI; ≥ 4 x la concentration d’anticorps avant vaccination, si la concentration avant vaccination était ≥ LDQI mais < 4 x LDQI; ≥ 2 x la concentration d’anticorps avant vaccination, si la concentration avant vaccination était ≥ 4 x LDQI. LDQI : AC = 4 UE/mL; FHA = 3 UE/mL; PRN = 4 UE/mL; FIM = 4 UE/mL

† N : Nombre de sujets pour lesquels des données sont disponibles.

‡ La non-infériorité a été atteinte pour les CMG (la limite inférieure de l’intervalle de confiance bilatéral de 95 % est supérieure à 0,67.

Innocuité

Les réactions au point d’injection et les réactions générales notifiées à l’interrogatoire ont été suivies pendant 7 jours après la vaccination. Les effets indésirables notifiés spontanément ont été rapportés jusqu’à 30 jours après la vaccination. La réaction la plus fréquemment signalée au point d’injection était la douleur, avec des fréquences de 87,8 % et 84,4 % dans le groupe 1 et le groupe 2 respectivement. La réaction générale la plus fréquemment signalée était la myalgie, avec des fréquences de 60,1 % dans le groupe 1 et 53,5 % dans le groupe 2. La majorité des réactions au point d’injection et des réactions générales étaient d’intensité légère (grade 1) et se sont résorbées dans les 3 jours après la vaccination. La fréquence et l’intensité des réactions au point d’injection et les réactions générales notifiées sont présentées dans le Tableau 32.

Tableau 32 – Fréquence (%) des réactions au point d’injection et des réactions générales notifiées à l’interrogatoire chez les adultes dans l’étude Td526 dans les 7 jours après la vaccination de rappel par ADACEL^MD

* Nombre total de sujets qui ont reçu le vaccin à l’étude (analyse de l’ensemble complet) † Définitions du grade 3 : Douleur = invalidante, incapacité à effectuer les activités habituelles, peut avoir ou peut nécessiter des soins médicaux ou un congé; Érythème = ≥ 5 cm; Œdème = ≥ 5 cm; Fièvre = > 39,0 °C; Céphalée = empêche les activités quotidiennes; Malaise = empêche les activités quotidiennes; Myalgie = empêche les activités quotidiennes

Renseignements importants additionnels

Tétanos et diphtérie

Le tétanos est une maladie aiguë et souvent mortelle, causée par une neurotoxine extrêmement virulente sécrétée par C. tetani. Cet organisme est omniprésent et sa présence dans la nature ne peut être maîtrisée. Hautement efficace, la vaccination offre une protection durable et est recommandée pour toute la population. Entre 1980 et 2004, le nombre annuel de cas signalés au Canada a oscillé entre 1 et 10, avec une moyenne de 4.

La diphtérie est une maladie transmissible grave causée par des souches toxigènes de C. diphtheriae. Cet organisme peut coloniser le rhinopharynx, la peau ou d’autres sites chez les porteurs asymptomatiques, ce qui rend difficile l’éradication de la maladie. La vaccination systématique des nourrissons et des enfants contre la diphtérie est largement pratiquée au Canada depuis 1930. Au Canada, on signale 0 à 5 cas chaque année. Le taux de mortalité continue de fluctuer entre 5 et 10 %, et atteint son maximum chez les enfants en bas âge et les personnes âgées. La maladie se manifeste le plus souvent chez des sujets non vaccinés ou partiellement immunisés.

Coqueluche

La coqueluche est due à une infection aiguë des voies respiratoires par B. pertussis. Les complications plus graves ainsi que les décès se produisent chez les nourrissons, particulièrement ceux qui n’ont pas encore eu l’occasion d’être vaccinés ou qui ne le sont pas encore complètement (p. ex., ceux qui n’ont reçu que 1 ou 2 doses).

En dépit de l’usage répandu, au Canada, des vaccins anticoquelucheux dans l’enfance, on a constaté une résurgence de l’incidence de la coqueluche dans les années 1990. Celle-ci était vraisemblablement due à une combinaison de facteurs, parmi lesquels la faible efficacité du vaccin adsorbé à germes entiers contre la coqueluche associé aux anatoxines diphtériques et tétaniques utilisé chez les enfants au Canada entre 1980 et 1997, l’affaiblissement de l’immunité parmi les adolescents et les adultes, et une meilleure prise de conscience du problème par les médecins, elle-même responsable d’une amélioration du diagnostic et des notifications des cas de coqueluche. On a observé une tendance à l’augmentation régulière de l’âge des sujets atteints, ainsi qu’une fréquence plus élevée de la maladie chez les adolescents et les adultes. La coqueluche est une cause fréquente de toux pathologique, et elle entraîne une morbidité importante chez les adolescents et les adultes, qui représentent dès lors une source de transmission aux nourrissons. Dans une étude, les membres d’un même foyer étaient responsables de 76 à 83 % de la transmission de la coqueluche aux nourrissons; les parents représentent 55 % des cas sources. Les sources d’infection pour les cas adultes de coqueluche comprennent les collègues de travail (32 %), les proches (14 %) et les amis (6 %). Il est donc possible que la vaccination des adolescents et des adultes contre la coqueluche puisse contribuer à réduire fortement le fardeau que représente cette maladie lorsqu’elle est contractée par les nourrissons, pour autant que l’on parvienne à obtenir une très large couverture des personnes qui sont en contact avec eux. D’après le CCNI, la vaccination contre la coqueluche chez les adolescents et les adultes permettra non seulement de prévenir la maladie chez ces personnes vaccinées, mais peut également fournir des bénéfices indirects pour les nourrissons réceptifs en réduisant leur exposition éventuelle à des adolescents ou à des adultes infectés.

Immunogénicité durant la grossesse

L’évaluation de la formation d’anticorps anticoquelucheux chez les femmes enceintes et les nouveau-nés est fondée sur quatre études contrôlées à répartition aléatoire publiées.

Les anticorps maternels dirigés contre les antigènes de la coqueluche persistent au moins 2 mois après la naissance et pourraient être associés à une réponse immunitaire émoussée du nourrisson à l’immunisation active contre la coqueluche. La pertinence clinique de cette réponse émoussée est inconnue.

L’efficacité du vaccin chez le nouveau-né dont la mère a été vaccinée par ADACEL^MD ou ADACEL^MD-POLIO durant la grossesse a été évaluée dans le cadre de trois études observationnelles publiées réalisées au Royaume-Uni et aux États-Unis. Le vaccin a été administré durant le 3^e trimestre de la grossesse pour la protection passive contre la coqueluche chez les nourrissons de moins de 3 mois.

14.4. Immunogénicité

Pour obtenir des renseignements sur l’immunogénicité, voir 14 Études cliniques, 14.2 Résultats de l’étude pour chacun des essais cliniques.

15. Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.

16. Toxicologie non clinique

Les données disponibles chez l’animal ne font état d’aucune découverte inattendue et ne révèlent aucun signe de toxicité pour les organes cibles.