Adenocard Injection -Pre-Filled Syringe : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Adenocard (adénosine) est indiqué pour le rétablissement du rythme sinusal dans la tachycardie paroxystique supraventriculaire, y compris la tachycardie paroxystique supraventriculaire associée aux voies de réentrée accessoires (syndrome de Wolff-Parkinson-White). Dans les cas opportuns en situations cliniques, on pourra tenter toute manœuvre pouvant avoir un effet favorable sur le tonus vagal (par exemple, la manœuvre de Valsalva) avant d’administrer l’adénosine.

Adenocard (adénosine) est indiqué comme appoint dans le diagnostic de la tachycardie supraventriculaire

complexe en présence d’ondes larges ou étroites. Bien qu’Adenocard ne puisse rétablir efficacement le rythme normal dans les cas de flutter et fibrillation auriculaires ou de tachycardie ventriculaire, le bloc passager qu’il produit au niveau du nœud auriculoventriculaire se révèle utile lors du diagnostic de l’activité auriculaire.

Il est essentiel de s’assurer que Adenocard passe effectivement dans la grande circulation (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

).

Adenocard n’a pas la faculté de rétablir le flutter auriculaire, la fibrillation auriculaire ou la tachycardie ventriculaire en un rythme sinusal normal.

Adenocard ne doit être employé qu’en présence d’un monitorage cardiaque approprié.

CONTRE-INDICATIONS

Adenocard (adénosine) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• bloc AV du deuxième ou du troisième degré (sauf chez les patients ayant un stimulateur cardiaque en place);
• maladie du sinus (sauf chez les patients ayant un stimulateur cardiaque en place);
• bradycardie symptomatique (sauf chez les patients ayant un stimulateur cardiaque en place);
• hypersensibilité connue à l’adénosine.

MISES EN GARDE

Bloc cardiaque

Adenocard (adénosine) exerce son activité en réduisant la conduction nodale AV et peut donc entraîner un bloc cardiaque du premier, deuxième ou troisième degré de courte durée. Selon le besoin, on instituera le traitement approprié. Les patients qui présentent un bloc de degré élevé suivant l’administration d’une dose d’Adenocard ne doivent pas en recevoir d’autres doses. Puisque la demi-vie de l’adénosine est très brève (< 10 secondes), ces effets disparaissent en général spontanément. Il est recommandé d’avoir à sa disposition le nécessaire permettant d’instituer les mesures de réanimation appropriées.

Suivant l’administration d’Adenocard, on a signalé de rares cas de fibrillation ou de flutter ventriculaire, certains ayant pu être réanimés alors que d’autres ont eu une issue fatale. Ces cas, pour la plupart, étaient associés à l’usage concomitant de digoxine et, moins fréquemment, à celui de digoxine et de vérapamil. Il faut user de prudence lorsqu’on administre Adenocard à des patients recevant de la digoxine ou de la digoxine conjointement avec du vérapamil.

Chez les patients aux prises avec une fibrillation ou un flutter auriculaire avec voie accessoire court-circuitant la conduction normale, il peut y avoir une accentuation de la conduction par les voies anormales.

Arythmies au moment du rétablissement du rythme normal

Au moment du rétablissement du rythme sinusal normal, on peut observer à l’électrocardiogramme divers rythmes nouveaux. Sans intervention, ce phénomène ne durera que quelques secondes et il pourra prendre la forme d’extrasystoles ventriculaires, d’extrasystoles auriculaires, de tachycardie ventriculaire polymorphe, de torsades de pointes, de fibrillation auriculaire, de bradycardie sinusale, de tachycardie sinusale, de pause postextrasystolique et de degrés divers de bloc du nœud AV. On a observé de tels cas d’arythmies et de troubles de conduction chez environ 55 % des patients.

Asystole

On a signalé des épisodes transitoires ou prolongés d’asystole, certains ayant eu une issue fatale.

Bronchoconstriction

Suivant l’administration d’Adenocard à un nombre limité de sujets asthmatiques, on a signalé, chez

certains d’entre eux, une grave exacerbation de leurs symptômes. La perfusion d’adénosine chez des patients atteints d’une maladie pulmonaire obstructive (MPOC) a entraîné une altération de la fonction respiratoire. Il faut donc éviter d’administrer Adenocard à des patients atteints de MPOC ou d’asthme.

On doit arrêter le traitement par Adenocard chez tout patient manifestant de graves troubles respiratoires.

PRÉCAUTIONS

Grossesse

Puisque l’adénosine est une substance qui se présente naturellement dans l’organisme, on ne s’attendrait pas à ce que le fœtus en ressente les effets. Cependant, puisqu’on ne sait pas si Adenocard (adénosine)

peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte, on ne doit l’employer durant la grossesse que si les avantages escomptés l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus.

Pédiatrie

Aucune étude contrôlée n’a été menée chez des enfants afin d’établir l’innocuité et l’efficacité d’Adenocard pour rétablir le rythme normal dans les cas de tachycardie paroxystique supraventriculaire.

Toutefois, des études ouvertes réalisées par des chercheurs indépendants indiquent que l’adénosine peut

être administrée sans danger par voie intraveineuse chez des nouveau-nés, des nourrissons, des enfants et des adolescents. (Voir Posologie et administration, Pédiatrie et Bibliographie sommaire.)

Gériatrie

Les études cliniques sur Adenocard n’ont pas porté sur un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans ou plus pour permettre de déterminer si la réponse au traitement est différente de celle chez les sujets plus jeunes. D’après d’autres rapports provenant de l’expérience clinique, les sujets jeunes et âgés répondent au traitement de façon similaire. En règle générale, Adenocard devrait s’employer avec prudence en gériatrie étant donné que les personnes dans ce groupe d’âge sont susceptibles de présenter une fonction cardiaque diminuée, une dysfonction nodale, des maladies concomitantes ou de recevoir un traitement pharmacologique pouvant altérer la fonction hémodynamique et entraîner une grave bradycardie ou un bloc AV.

Interactions médicamenteuses

(a) Médicaments agissant sur le cœur

Adenocard s’est révélé efficace quand on l’a administré en présence d’autres médicaments agissant sur le cœur comme la digitale, la quinidine, les inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques, les inhibiteurs calciques et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, et ce, sans qu’il ne se produise d’altération du profil des effets indésirables.

L’administration de digoxine et de vérapamil en concomitance avec Adenocard serait associée, quoique rarement, à des cas de fibrillation ventriculaire (voir MISES EN

GARDE).

(b) Dérives méthylés de la xanthine (méthylxanthines)

Les effets de l’adénosine sont entravés par les dérivés méthylés de la xanthine comme la caféine et la théophylline. En présence d’un dérivé méthylé de la xanthine, il se peut que des doses plus élevées d’adénosine soient nécessaires pour obtenir l’effet recherché, sinon celle-ci peut se révéler inefficace.

(c) Dipyridamole

Le dipyridamole potentialise les effets de l’adénosine. Donc en présence de dipyridamole, de plus faibles doses d’adénosine peuvent se révéler efficaces.

(d) Carbamazépine

On a signalé que la carbamazépine augmente le degré de bloc cardiaque que produisent d’autres agents. Puisque l’adénosine a pour effet principal de réduire la conduction nodale AV, elle peut donc occasionner un bloc cardiaque d’un degré plus élevé en présence de carbamazépine.

EFFETS INDÉSIRABLES

Lors d’essais cliniques contrôlés, 268 patients ont reçu Adenocard (adénosine). Cent deux patients (38 %)

ont manifesté un ou plusieurs effets indésirables. Ces effets se sont produits immédiatement après l’administration d’adénosine et ont généralement durée moins d’une minute. Les effets indésirables les plus fréquents étaient : bouffées vasomotrices (18 %), dyspnée (12 %), oppression thoracique (7 %) et nausées (3 %).

Système cardiovasculaire : bouffées vasomotrices (18 %), maux de tête (2 %), transpiration, palpitations, douleur thoracique, hypotension (moins de 1 %).

Une diversité d’arythmies et de troubles de conduction furent observées chez environ 55 % des patients au moment du rétablissement du rythme sinusal normal.

Appareil respiratoire : essoufflement/dyspnée (12 %), oppression thoracique ou sensation de gêne respiratoire (7 %), hyperventilation, sensation d’oppression dans la tête (moins de 1 %).

Système nerveux central : sensation de tête légère (2 %), étourdissements, picotements dans les bras, engourdissement (1 %), appréhension, vision brouillée, sensation de brûlure, sensation de lourdeur des bras, douleur à la nuque et dorsalgie (moins de 1 %).

Système gastro-intestinal : nausées (3 %), goût métallique, serrement dans la gorge, sensation d’oppression à l’aine (moins de 1 %).

Les effets indésirables qui suivent ont été signalés dans le contexte de l’expérience acquise depuis la commercialisation d’Adenocard. Étant donné que ces effets ont été volontairement déclarés au sein d’une population de taille indéterminée, qu’ils sont associés des maladies concomitantes, à des traitements associatifs de plusieurs médicaments et à diverses interventions chirurgicales, il est impossible d’en estimer la fréquence avec certitude ou d’établir un lien de causalité avec le médicament. Les décisions d’inclure de tels effets indésirables dans le libellé d’étiquetage se fondent habituellement sur l’un ou plusieurs des facteurs suivants : (1) la gravité de l’effet indésirable; (2) la fréquence de déclaration d’un tel effet; et (3) la force du rapport de causalité avec le médicament; il peut aussi s’agir d’une combinaison de ces facteurs.

Appareil cardiovasculaire : asystole prolongé, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, élévation transitoire de la tension artérielle, bradycardie, fibrillation auriculaire et torsades de pointe (voir

Mises en garde et Précautions).

Appareil respiratoire : bronchospasme

Système nerveux central : convulsions, crises de grand mal et tonico-cloniques

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Pour la prise en charge d’un cas soupçonné de surdosage du médicament, veuillez communiquer avec le centre antipoison de votre région.

On n’a fait état d’aucun cas de surdosage lié à l’usage d’Adenocard (adénosine). Il est peu probable qu’un surdosage véritable se produise en raison de la brièveté de la demi-vie de l’adénosine (< 10 secondes) et en raison du fait que l’adénosine s’administre par injection bolus rapide. En cas d’effets indésirables persistants liés à l’usage d’Adenocard, le traitement sera symptomatique et individualisé selon les besoins du cas particulier. Jusqu’à présent, aucun patient n’a nécessité l’administration d’un antagoniste de l’adénosine telle que l’aminophylline pour neutraliser les effets indésirables liés à l’usage d’Adenocard.

Dans des études cliniques sur l’usage de l’adénosine comme agent diagnostique en imagerie, les investigateurs ont signalé la survenue d’effets indésirables jugés sévères et prolongés chez moins de

0,1 % des patients exposés à l’adénosine. Après arrêt de la perfusion d’adénosine, ces patients reçurent un traitement à l’aminophylline pour neutraliser ces effets. En général, ils ont reçu une concentration de

1,25 mg/mL (125 mg dans 100 mL) d’aminophylline par voie intraveineuse pendant cinq à six minutes.

Si les symptômes ne disparaissent pas, on peut administrer une dose supplémentaire de 1,25 mg/mL

(125 mg dans 100 mL), bien que cela soit rarement nécessaire comme l’atteste l’expérience clinique.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Adenocard (adénosine) ne doit être employé qu’en présence d’un monitorage cardiaque approprié.

ADENOCARD DOIT ÊTRE ADMINISTRÉ PAR BOLUS INTRAVEINEUX RAPIDE. POUR

VEILLER À CE QUE LA SOLUTION PASSE DANS LA GRANDE CIRCULATION, IL FAUT

L’ADMINISTRER SOIT DIRECTEMENT DANS UNE VEINE PÉRIPHÉRIQUE OU, SI ON

L’ADMINISTRE DANS UNE TUBULURE INTRAVEINEUSE, IL FAUT PROCÉDER AU

POINT LE PLUS PRÈS POSSIBLE DU PATIENT ET FAIRE SUIVRE D’UNE IRRIGATION

RAPIDE DE SOLUTION PHYSIOLOGIQUE SALÉE.

Adultes

Les doses intraveineuses recommandées chez les adultes sont les suivantes :

Dose initiale : 6 mg en bolus intraveineux rapide administrés en l’espace de 1 à 2 secondes.

Doses supplémentaires : Si la dose initiale ne fait pas cesser la tachycardie supraventriculaire en 1 à 2 minutes, administrer un bolus intraveineux rapide de 12 mg. Au besoin, on pourra administrer une deuxième dose de 12 mg. Il est déconseillé d’administrer une injection bolus unique supérieure à 12 mg.

Pédiatrie

Patients de poids corporel < 50 kg :

Dose initiale : De 0,05 à 0,10 mg/kg en bolus intraveineux rapide par voie centrale ou périphérique.

Doses supplémentaires : Si la dose initiale ne fait pas cesser la tachycardie supraventriculaire en 1

à 2 minutes, administrer des doses graduellement plus élevées, en les augmentant par palier de 0,05 à 0,10 mg/kg. Faire suivre chaque bolus d’une irrigation de solution physiologique salée. Poursuivre ainsi jusqu’au rétablissement du rythme sinusal ou jusqu’à la dose maximale de 0,3 mg/kg.

Chez les patients nécessitant une dose intraveineuse unique de moins de 0,6 mg (0,2 mL), Adenocard peut

être dilué davantage à l’aide de solution physiologique salée jusqu’à l’obtention d’une concentration finale variant entre 0,3 et 1 mg/mL.

Patients de poids corporel ≥ 50 kg :

Administrer la dose pour adultes.

Chez les adultes comme chez les enfants, il est déconseillé d’administrer une injection bolus unique supérieure à 12 mg.

REMARQUE : Avant d’injecter Adenocard, il faut l’inspecter visuellement afin de déceler toute matière particulaire ou altération de sa couleur.

On ne doit pas réfrigérer Adenocard car la solution risque de se cristalliser. Si la cristallisation s’est produite, dissoudre les cristaux en amenant le produit à la température ambiante. La solution doit être transparente au moment de son utilisation.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Formule développée :

Dénomination commune : Adénosine

Nom chimique : 6-amino-9-ß-D-ribofuranosyl-9-H-purine;

adénine riboside

Poids moléculaire : 267,2

Formule moléculaire : C₁₀H₁₃N₅O₄

Description:

L’adénosine est une poudre cristalline blanche. Elle est hydrosoluble (7 mg/mL à un pH de 7,0) et pratiquement insoluble dans l’alcool. Sa solubilité augmente lorsqu’on la réchauffe et lorsqu’on abaisse son pH. Le point de fusion est compris entre 233 °C et 238 °C.

Composition :

Adenocard est une solution stérile pour injection bolus rapide par voie intraveineuse offerte en seringues préremplies de 6 mg/2 mL et de 12 mg/4 mL. Un mL contient 3 mg d’adénosine et 9 mg de chlorure de sodium dans de l’eau pour injection. Le pH de la solution est compris entre 4,5 et 7,5. Adenocard ne

contient ni agent de conservation, ni colorant, ni additif.

La seringue en plastique Ansyr^MD est moulée à partir d’un polypropylène spécialement formulé. L’eau qui pénètre depuis l’intérieur du contenant à un rythme extrêmement lent a un effet négligeable sur la concentration de la solution tout au long de la durée de conservation du produit. Lorsqu’une solution est en contact avec un contenant en plastique, il peut se produire un transfert d’infimes quantités de certains composants du plastique dans la solution, mais les essais biologiques menés sur le matériau de ces seringues en corroborent l’innocuité.

Stabilité et recommandations de conservation :

Présenté sous forme de solution apyrogène stérile, Adenocard (adénosine injectable) doit être conservé à température ambiante contrôlée entre 15 °C et 30 °C. NE PAS RÉFRIGÉRER car la solution risque de se cristalliser. Si la cristallisation s’est produite, dissoudre les cristaux en amenant la solution à la température ambiante. La solution doit être transparente au moment de son utilisation.

Présentation des formes posologiques :

Adenocard est présenté en seringues en plastique jetables Ansyr^MD de 6 mg dans 2 mL (volume de remplissage) et de 12 mg dans 4 mL (volume de remplissage).

Mode d’utilisation de la seringue :

Le nouveau système d’administration Ansyr^MD à seringue sans aiguille s’adapte aisément à la plupart des valves de raccordement des intraveineuses. Une aiguille n’est pas fournie avec le système d’administration Ansyr^MD de seringue d’Adenocard. S’il est nécessaire d’utiliser une aiguille pour l’injection d’Adenocard directement dans une veine, l’embout Luer Lock adaptable peut recevoir une aiguille de calibre 18 ou 20. Pour utiliser la seringue, retirer le capuchon de l’embout Luer. Tenir le piston et pousser le cylindre vers l’avant pour éliminer toute résistance qu’il pourrait y avoir. Tirer le cylindre vers le bas jusqu’à ce que l’air soit chassé de la seringue. Adenocard est maintenant prêt à l’administration. (Voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.) Les seringues sont conçues pour un usage unique seulement. Pour éviter tout risque de piqûre ou lésion par accident, ne pas remettre l’aiguille dans son capuchon, ni la courber délibérément ou la casser manuellement. Ansyr^MD est un système d’administration sans latex en plastique et est une marque déposée de Hospira Inc. Jeter sans délai toute portion du produit qui pourrait subsister dans la seringue. Pour plus de renseignements sur

l’utilisation de la seringue Ansyr^MD d’Adenocard, consulter les diagrammes figurant sur la boîte du produit.

PHARMACOLOGIE

A. Études chez des animaux

Électrophysiologie cardiaque

L’adénosine exerce des effets chronotropes et dromotropes négatifs prononcés sur les stimulateurs cardiaques et la conduction nodale auriculo-ventriculaire (AV), respectivement. Les stimulateurs à la jonction AV semblent plus sensibles à l’adénosine que les stimulateurs sinusaux, et les stimulateurs ventriculaires sont plus sensibles que les stimulateurs à la jonction AV.

Dans les études chez des animaux, on a observé une variabilité significative entre les espèces quant aux effets de l’adénosine sur le cœur. Chez le cobaye, le nœud AV est plus sensible à l’adénosine que le nœud sinusal, tandis que le contraire est vrai chez le chien. Le dipyridamole potentialise l’action de l’adénosine dans le cœur du cobaye, mais pas dans celui du rat. On a également observé une variabilité entre les espèces en ce qui concerne l’action antiadrénergique de l’adénosine.

Effets cardiovasculaires aigus de l’adénosine

L’adénosine a été administrée par voie intraveineuse à trois chiens beagles conscients, à une dose initiale de 4,8 mg/kg, suivie d’ une deuxième dose de 9,6 mg/kg administrée de 2 à 3 heures par la suite. On a observé tous les chiens pendant sept jours. Des examens menés avant et après l’injection n’ont révélé aucune modification électrocardiographique.

Autres effets

L’adénosine peut produire de la bronchoconstriction chez le rat.

Des concentrations accrues d’adénosine intrarénale ont provoqué une importante diminution du taux de filtration glomérulaire, d’excrétion de sodium et de libération de la rénine. L’adénosine administrée directement dans les ventricules du cerveau a produit de l’ataxie, de la faiblesse

musculaire, de la somnolence et un changement du comportement.

L’adénosine module la neurotransmission en agissant sur divers sites, y compris les ganglions, les terminaisons nerveuses présynaptiques noradrénergiques et les organes cibles postsynaptiques ayant une innervation sympathique. L’adénosine peut également affecter la neurotransmission cholinergique.

Pharmacocinétique

L’adénosine est un nucléoside d’origine naturelle présent sous différentes formes dans toutes les cellules de l’organisme. Toute dose d’adénosine administrée par voie intraveineuse est infime comparativement à la masse commune existant dans l’organisme.

L’adénosine peut être convertie à sa base, l’adénine, puis à l’AMP, ou directement à l’AMP.

L’adénosine peut aussi être désaminée à l’état d’inosine, puis convertie en AMP. Dans des circonstances normales, l’adénosine est produite par dégradation de l’ATP et par biosynthèse dans le foie. Les voies biochimiques semblent être les mêmes pour toutes les espèces. Il semble que les érythrocytes servent de véhicule de transport à l’adénosine.

Il existe un système pour conserver et recycler l’adénosine dans l’organisme. Les composantes importantes de ce système de récupération semblent être les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins et les érythrocytes eux-mêmes.

B. Recherches chez des humains

L’adénosine à une dose de 83 µg/kg a mis fin à la tachycardie paroxystique supraventriculaire provoquée électriquement. Cependant, elle s’est avérée inefficace pour mettre fin à la tachycardie intra-auriculaire et à la fibrillation auriculaire (FA).

Les injections rapides (bolus) de 3 à 12 mg d’adénosine exercent des effets chronotropes et dromotropes négatifs sur les nœuds sino-auriculaires et auriculo-ventriculaires, respectivement, sans modifier la tension artérielle de façon significative.

La perfusion intraveineuse continue, sur une période de 6 minutes, de 10 à 140 µg/kg/min chez des sujets humains conscients a donné lieu à une augmentation de la fréquence cardiaque (de 33

battements/min), à une hausse de la tension artérielle systolique (de 13 mm Hg) et à une diminution de la tension artérielle diastolique (de 8 mm Hg). En outre, elle a entraîné un accroissement prononcé des concentrations plasmatiques de noradrénaline et d’adrénaline.

Lorsqu’une perfusion d’adénosine de 70 à 90 µg/kg/min fut administrée à des sujets humains conscients, la fréquence cardiaque et la température de la peau ont toutes les deux augmenté sans influer sur la tension artérielle.

Une perfusion d’adénosine par la voie générale à des posologies qui influent sur le débit sanguin dans le myocarde, soit de 40 à 50 µg/kg/min, n’a pas eu d’effet sur la vitesse de filtration glomérulaire ou le débit sanguin rénal total chez les sujets en santé.

L’inhalation d’adénosine a provoqué une bronchoconstriction reliée à la concentration chez des patients asthmatiques, mais pas chez ceux qui n’étaient pas asthmatiques.

Adenocard (adénosine) est un stimulant respiratoire (probablement par le biais de l’activation des chémorécepteurs du glomus carotidien), et il a été démontré que son administration intraveineuse chez l’humain augmente la ventilation-minute (Ve) et réduit la pression partielle du gaz carbonique dans le sang artériel (PaCO₂), ce qui provoque l’alcalose respiratoire.

La demi-vie brève de moins de 10 secondes de l’adénosine administrée par voie intraveineuse rend l’étude ordinaire de la pharmacocinétique impossible chez l’ humain.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë d’une dose unique administrée par voie intraveineuse

Une dose d’adénosine a été injectée par voie intraveineuse à cinq souris mâles et cinq souris femelles

Charles River CD-1 à raison de 6 mg par animal, ainsi qu’à cinq rats et cinq rates Sprague-Dawley à raison de 12 mg par animal.

On n’a pas observé de mortalités et d’anomalies visibles, ni d’anomalies lors de l’autopsie dans le cadre de ces études.

La DL₅₀ a été évaluée à plus de 240 mg/kg chez la souris et à plus de 48 mg/kg chez le rat.

Toxicité aiguë de doses multiples administrées par voie intraveineuse

(a) Rats

L’adénosine a été administrée par voie intraveineuse à 10 rats et 10 rates Charles River CD à un palier posologique de 200 mg/kg. La dose totale fut administrée en cinq doses à peu près égales à intervalles d’une minute. Le groupe témoin a reçu le véhicule.

Immédiatement après l’administration du médicament, la plupart des animaux ont manifesté une diminution d’activité qui a persisté durant environ 30 minutes. De plus, de l’ataxie a été observée chez certains animaux. Quatre heures après l’administration de la dose, tous les animaux survivants paraissaient normaux.

Une femelle du groupe traité a été trouvée morte à l’intervalle d’observation de 30 minutes. On a remarqué qu’elle manifestait de la prostration avant sa mort. On a observé des foyers rouges dans le thymus et le lobe gauche du poumon de cet animal. Les autres animaux ont tous survécu jusqu’à la fin de l’étude.

(b) Chiens

L’adénosine a été administrée par voie intraveineuse à quatre chiens et quatre chiennes beagles à une posologie de 50 mg/kg. La dose totale fut administrée en cinq doses à peu près égales à intervalles d’une minute. Le groupe témoin a reçu le véhicule. On a observé une incidence plus élevée de diminution d’activité et de ptyalisme chez le groupe traité durant la première heure qui suivait l’administration de la dose. Tous les chiens ont survécu jusqu’à la fin de l’étude.

Toxicité à long terme et cancérogénécité

Étant donné qu’on administre l’adénosine en dose unique et qu’elle est une composante normale de l’organisme, on n’a pas mené d’études sur la toxicité chronique ni sur la cancérogénécité.

Pouvoir mutagène

L’adénosine a été testée dans le cadre d’un essai par dilution sur plaque de la mutagénécité microsomale sur des cellules de Salmonella et de mammifères pour sa capacité de provoquer des mutations inverses dans des foyers choisis de plusieurs souches de Salmonella typhimurium en présence et en l’absence d’enzymes microsomales de foies de rats. Les souches testées étaient TA98, TA100, TA1535, TA1537 et

TA1538. L’adénosine n’a produit de réponse positive dans aucune des souches de l’épreuve et ce, ni en présence d’enzymes microsomales, ni en leur absence.

Reproduction et pouvoir tératogène

En cultures cellulaires, l’adénosine présente à des concentrations millimolaires produit une diversité d’altérations chromosomiques. Chez les rats et les souris, l’adénosine administrée par voie intrapéritonéale une fois par jour pendant cinq jours à 50, 100 et 150 mg/kg [10 à 30 (rats) et 5 à 15

(souris) fois la posologie utilisée chez l’humain, en fonction de mg/M²] a entraîné une diminution de la spermatogenèse et une augmentation des spermatozoïdes anormaux, reflet de la capacité de l’adénosine à produire des lésions chromosomiques.

BIBLIOGRAPHIE SOMMAIRE

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