AG-Citalopram Tablets : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

...................................................... 2

TABLEAU DES MATIÈRES ............................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ....................................... 5

1 INDICATIONS

...................................................................................................................... 5

1.1 Enfants .......................................................................................................................... 5

1.2 Personnes âgées ........................................................................................................... 5

2 CONTRE-INDICATIONS

....................................................................................................... 5

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » .................................. 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

..................................................................................... 6

4.1 Considérations posologiques........................................................................................ 7

4.2 Dose recommandée et modification posologique ....................................................... 7

4.4 Administration ............................................................................................................ 10

4.5 Dose oubliée ............................................................................................................... 10

5 SURDOSAGE

..................................................................................................................... 10

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

........... 11

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

................................................................................ 12

7.1 Populations particulières ............................................................................................ 20

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 20

7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 21

7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 21 7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 21

8 EFFETS INDÉSIRABLES

...................................................................................................... 22

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................... 22

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ................................................ 22

8.2.1 Effets indésirables observées au cours des essais cliniques – enfants.................... 29

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques .................. 29 ^PrAG-Citalopram Tablets (Comprimés de citalopram BP) Monographie de produit Page 3 de 66

8.3.1 Réactions indésirables peu courantes observées au cours des essais cliniques – enfants ............................................................................................................. 29

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives ...................................................................................................... 29

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ............................................... 29

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

............................................................................... 31

9.1 Interactions médicamenteuses graves ...................................................................... 31

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................... 31

9.3 Interactions médicament-comportement .................................................................. 34

9.4 Interactions médicament-médicament ...................................................................... 34

9.5 Interactions médicament-aliment .............................................................................. 41

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ............................................................. 41

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire .......................................................... 41

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

........................................................................................... 41

10.1 Mode d’action .......................................................................................................... 41

10.2 Pharmacodynamie .................................................................................................... 42

10.3 Pharmacocinétique................................................................................................... 42

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .................................................................... 44

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

...................................................... 44

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES .................................................................................. 45

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES .............................................................................. 45

14 ESSAIS CLINIQUES

............................................................................................................ 46

14.1 Essai clinique par indication ..................................................................................... 46

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ................................................................. 47

15 MICROBIOLOGIE

.............................................................................................................. 48

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

.......................................................................................... 48 17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ................................................................... 54

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .................................................... 55 ^PrAG-Citalopram Tablets (Comprimés de citalopram BP) Monographie de produit Page 4 de 66

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

AG-Citalopram Tablets (bromhydrate de citalopram) est indiqué pour :

• le soulagement des symptômes de la dépression chez les adultes

Le taux de rechute était significativement plus bas chez les patients recevant du citalopram que chez les patients recevant un placebo dans le cadre de 2études comparatives avec placebo qui ont été réalisées sur une période de 24 semaines chez des patients qui avaient répondu à 6 ou 8 semaines de traitement symptomatique par le citalopram (voir 14.1 Essai clinique par indication). Néanmoins, le médecin qui opte pour un traitement prolongé par AG-Citalopram Tablets doit périodiquement réévaluer l’intérêt du traitement à long terme chez son patient.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : AG-Citalopram Tablets n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique, Risque de changements comportementaux et émotifs, voire d’automutilation).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : AG-Citalopram Tablets ne doit pas être utilisé chez les patients âgés parce que la seule dose disponible est de 30 mg et que cette population de patients doit recevoir le citalopram à des doses initiales et maximales plus faibles (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Personnes âgées et 7.1.4 Personnes âgées).

2

CONTRE-INDICATIONS

• AG-Citalopram Tablets est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au bromhydrate de citalopram ou à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

• Inhibiteurs de la monoamine oxydase

  Des réactions graves ont été signalées chez des patients qui recevaient en concomitance un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) et un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) ou du moclobémide, un IMAO réversible, et chez des patients qui ont commencé à prendre un IMAO peu de temps après avoir mis fin à leur traitement par un ISRS (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Inhibiteurs de la monoamine oxydase). L’administration concomitante d’un ISRS et d’un IMAO a été associée à des réactions indésirables graves, parfois mortelles, notamment : hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité du système nerveux autonome avec risque de fluctuations des signes vitaux, et altération de l’état mental, y compris une agitation extrême progressant vers le delirium et le coma. Dans certains cas, les symptômes étaient évocateurs d’un syndrome sérotoninergique.

^PrAG-Citalopram Tablets (Comprimés de citalopram BP) Monographie de produit Page 5 de 66

Il est donc recommandé de ne pas prescrire le citalopram en association avec un IMAO ou d’attendre 14 jours après l’arrêt d’un traitement par un IMAO (y compris le linézolide, un antibiotique inhibant la monoamine oxydase de manière non sélective et réversible, ainsi que le bleu de méthylène, un IMAO) avant d’amorcer un traitement par le citalopram. De même, un délai de 14 jours après l’arrêt d’un traitement par le citalopram doit s’écouler avant le début d’un traitement par un IMAO.

• Pimozide

  Le citalopram ne doit pas être administré en concomitance avec le pimozide, un antipsychotique, car les résultats d’une étude comparative sur le citalopram indiquent que l’usage concomitant des deux médicaments est associé à un risque accru d’allongement de l’intervalle QTc par rapport au pimozide administré seul. Cette interaction pharmacodynamique apparente est survenue en l’absence d’une interaction pharmacocinétique cliniquement significative; on ignore le mécanisme en cause (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Médicaments qui allongent l’intervalle QT).

• Allongement de l’intervalle QT

  Le citalopram est contre-indiqué en présence d’un allongement connu de l’intervalle QT oud’un syndrome du QT long congénital (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Allongement de l’intervalle QT et torsade de pointes; 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché; 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Médicaments qui allongent l’intervalle QT; 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; et 5 SURDOSAGE).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Comme AG-Citalopram Tablets n’est offert qu’à la dose de 30 mg, il ne doit pas être utilisé au début et à la fin du traitement, ou chez les populations suivantes :

• Patients âgés
• Patients atteints d’insuffisance hépatique
• Métaboliseurs lents de la CYP2C19

Mises en garde et précautions importantes

Risque accru d’automutilation, d’agression envers les autres, de pensées et de comportements suicidaires avec l’utilisation d’antidépresseurs. Surveiller étroitement tous les patients traités par antidépresseurs pour détecter toute aggravation clinique et toute émergence de comportements agités et/ou de pensées ou de comportements suicidaires (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique, Risque de changements comportementaux et émotifs, voire d’automutilation).

^PrAG-Citalopram Tablets (Comprimés de citalopram BP) Monographie de produit Page 6 de 66

• Patients prenant en concomitance de la cimétidine ou un inhibiteur de l’isoenzyme

  CYP2C19, comme l’oméprazole, en raison du risque d’allongement de l’intervalle QT

4.1 Considérations posologiques

• Enfants : AG-Citalopram Tablets n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans

  (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique, Risque de changements comportementaux et émotifs, voire d’automutilation).

• Femmes enceintes: AG-Citalopram Tablets ne doit pas être employé pendant la grossesse

  à moins que les bienfaits ne l’emportent nettement sur les risques, surtout au troisième trimestre vu les répercussions sur la santé du nouveau-né. Voir 7.1.1 Femmes enceintes.

• La prudence est de mise chez les patients présentant :

  • une insuffisance rénale sévère;
  • une bradycardie préexistante.

• Interactions (Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES)

  • Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (contre-indiqués) ne doivent pas

    être administrés en concomitance. Il doit y avoir un intervalle d’au moins 14 jours après ou avant la prise d’un IMAO.

  • Le pimozide (contre-indiqué) ou l’escitalopram ne doivent pas être administrés en concomitance.

  • Le médicament doit être évité ou utilisé avec prudence si le patient prend en concomitance :

    • d’autres médicaments pour le SNC;
    • d’autres agents sérotoninergiques;
    • des médicaments qui allongent l’intervalle QT;
    • des médicaments qui agissent sur la fonction plaquettaire;
    • des médicaments qui causent une hyponatrémie ou
    • de l’alcool.
• Diminution graduelle de la posologie. La prise du citalopram ne doit pas être arrêtée soudainement. Lorsque le médecin décide de diminuer la dose d’un ISRS ou de mettre fin au traitement par un ISRS, il doit le faire graduellement et être à l’affût des symptômes de retrait. Compte tenu du fait que la dose de 30 mg est la seule dose disponible d’AG-Citalopram Tablets , la réduction graduelle de la dose nécessitera l’utilisation d’un autre produit à base de citalopram.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Adultes (< 65 ans)

AG-Citalopram Tablets n’est offert qu’à la dose de 30 mg.

Le citalopram doit être administré une fois par jour, le matin ou le soir, avec ou sans nourriture :

^PrAG-Citalopram Tablets (Comprimés de citalopram BP) Monographie de produit Page 7 de 66

• Dose habituelle chez l’adulte : 20 mg/jour, par voie orale.
• Augmentation de la dose : il faut habituellement augmenter la dose à intervalles d’au moins une semaine.
• Dose maximale : 40 mg/jour (au besoin, et si elle est bien tolérée), vu le risque d’allongement de l’intervalle QT.
• Il faut utiliser la plus faible dose efficace et la réévaluer périodiquement.

Traitement d’entretien

L’évaluation d’AG-Citalopram Tablets dans le cadre de 2 études comparatives avec placebo a révélé que l’effet antidépresseur se maintenait pendant des périodes atteignant 24 semaines, après 6 ou 8 semaines de traitement initial (total de 32 semaines) (voir 14.1 Essai clinique par indication). Lors de l’étude à doses variables, la vaste majorité des patients recevaient 20 ou 40 mg/jour, tant à 12 qu’à 24 semaines. Le traitement d’entretien doit faire appel à la plus faible dose efficace et le médecin doit réévaluer périodiquement la nécessité de poursuivre le traitement.

Passage d’un IMAO à AG-Citalopram Tablets ou d’AG-Citalopram Tablets à un IMAO

Il doit s’écouler au moins 14 jours entre l’interruption d’un traitement par un IMAO et le début d’un traitement par citalopram. De même, il doit s’écouler au moins 14 jours entre l’interruption d’un traitement par citalopram et le début d’un traitement par un IMAO (voir 2 CONTRE- INDICATIONS, Inhibiteurs de la monoamine oxydase).

Arrêt du traitement par le citalopram

Les effets indésirables sont fréquents au cours des premiers jours suivant l’arrêt du traitement par un ISRS et sont aussi signalés après l’oubli d’une dose ou une diminution de la dose.

• L’arrêt du traitement par le citalopram ne doit pas être abrupt. Il est recommandé de diminuer la dose graduellement sur une période d’au moins 1 à 2 semaines, voire de quelques mois (au besoin, selon la réponse du patient) afin de réduire le risque de symptômes de retrait.
• Lorsqu’il arrête le traitement ou qu’il en diminue la posologie, le médecin doit surveiller le patient et être à l’affût des symptômes de retrait.
• Si la diminution de la dose ou l’arrêt du traitement causent des symptômes intolérables, la modification de la dose doit être fonction de la réponse clinique du patient.

Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Symptômes de retrait, Abandon du traitement par le citalopram; et 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Effets indésirables secondaires à l’abandon du traitement (ou à une diminution de la dose).

Populations particulières

• Enfants (< 18 ans)

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’usage pédiatrique. ^PrAG-Citalopram Tablets (Comprimés de citalopram BP) Monographie de produit Page 8 de 66

• Personnes âgées (≥ 65 ans)

AG-Citalopram Tablets ne doit pas être utilisé chez les patients âgés, car la seule concentration disponible est de 30 mg.

Il a été démontré que le citalopram possède une demi-vie plus longue et une clairance moindre au sein de la population âgée, c’est pourquoi il faut envisager de prescrire des doses plus faibles et une dose maximale plus faible. On peut commencer avec une dose de 10 mg de citalopram par jour, que l’on augmentera progressivement selon les besoins et la tolérabilité. Chez la plupart des sujets âgés, on recommande une dose unique quotidienne de 20 mg de citalopram par voie orale. Certains patients peuvent répondre à la dose de 10 mg/jour de citalopram (voir 7.1.4 Personnes âgées). Au besoin, la dose peut être portée à un maximum de 20 mg de citalopram par jour pour autant que le patient tolère bien l’augmentation. Comme c’est le cas pour d’autres ISRS, la prudence s’impose quand on traite des femmes âgées pouvant être plus vulnérables à des effets indésirables comme l’hyponatrémie et le syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH). Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal, Hyponatrémie. Voir aussi 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Personnes âgées.

• Insuffisance hépatique

AG-Citalopram Tablets ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, car la seule concentration disponible est de 30 mg.

En cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée, on doit s’en tenir aux doses les plus faibles de l’éventail posologique du citalopram. On recommande donc d’amorcer le traitement par le citalopram avec une dose quotidienne unique de 10 mg. Le clinicien pourra ensuite augmenter cette dose de citalopram en fonction de la réponse du patient , selon son bon jugement. Chez l’insuffisant hépatique, on recommande une dose maximale de 20 mg de citalopram par jour (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique, Insuffisance hépatique). En présence d’une atteinte hépatique sévère, l’utilisation du citalopram commande une prudence encore plus grande.

• Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique ne s’impose en présence d’insuffisance rénale légère ou modérée. Vu l’absence de données quant aux effets du citalopram sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques en présence d’insuffisance rénale grave, AG-Citalopram Tablets doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

• Métaboliseurs lents au niveau de la CYP2C19

AG-Citalopram Tablets ne doit pas être utilisé chez les métaboliseurs lents de la CYP2C19 ni chez les patients qui prennent de la cimétidine ou un inhibiteur de la CYP2C19 en concomitance, car la seule dose disponible est celle de 30 mg.

Si le patient est un métaboliseur lent de la CYP2C19, on recommande de lui prescrire une dose quotidienne de 10 mg de citalopram pendant les 2 premières semaines de traitement. Selon la réponse du patient, la dose de citalopram pourra être portée à un maximum de 20 mg/jour (voir 10.3 Pharmacocinétique, Métabolisme). La dose maximale recommandée de citalopram est aussi de 20 mg/jour chez les patients qui prennent de la cimétidine ou un inhibiteur de la CYP2C19 (p. ex. l’oméprazole) en concomitance, à cause du risque d’allongement de l’intervalle QT.

4.4 Administration

AG-Citalopram Tablets doit être administré 1 fois/jour, le matin ou le soir, avec ou sans nourriture.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie une dose, il doit omettre la dose ratée et prendre la dose suivante au moment prévu.

5 SURDOSAGE

Lors des essais cliniques sur le citalopram (racémate), on a fait état de surdoses allant jusqu’à 2 000 mg, mais aucun de ces cas n’a été mortel. Tous les patients se sont rétablis. Des torsades de pointes ont été signalées après la mise en marché chez des patients qui avaient ingéré des surdoses de citalopram (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Allongement de l’intervalle QT et torsade de pointes;

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché; 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Médicaments qui allongent l’intervalle QT; et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Lorsqu’elles étaient précisées, ces surdoses étaient de l’ordre de 800 à 1 000 mg.

On dispose de peu de données cliniques détaillées sur la prise de surdoses de citalopram, sans compter que dans de nombreux cas, il y a eu prise concomitante d’une surdose d’autres médicaments ou d’alcool. Certes, on a signalé des surdosages mortels lors de la prise de citalopram seul, mais dans la majorité des cas, il y avait surdosage concomitant d’autres médicaments. Parmi les surdosages signalés après la commercialisation, certains ont entraîné la mort chez des patients recevant uniquement le citalopram alors que d’autres n’ont pas été mortels malgré l’administration de doses atteignant 5 200 mg.

Bien que la plupart des patients se soient remis du surdosage sans séquelles, 3 cas mortels liés à une surdose de citalopram (racémate) seul ont été signalés (doses : 2 800 mg, 2 880 mg et 3 920 mg).

Des cas mortels de syndrome sérotoninergique ont été signalés chez des patients qui avaient ingéré des surdoses de moclobémide et de citalopram (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Neurologique, Syndrome sérotoninergique/Syndrome malin des neuroleptiques [SMN]). Les concentrations plasmatiques de moclobémide se situaient entre

16 et 90 mg/L (éventail thérapeutique : 1 à 3 mg/L) et celles du citalopram, entre 0,3 et 1,7 mg/mL (concentration thérapeutique : 0,3 mg/L). C’est donc dire qu’une dose relativement faible de citalopram administrée avec une surdose de moclobémide comporte un risque important pour le patient.

On a observé les symptômes suivants après la prise d’une surdose de citalopram : agitation, arythmie auriculaire et ventriculaire, bradycardie, bloc de branche, arrêt cardiaque, confusion, convulsions, coma, cyanose, étourdissements, altérations de l’ECG, hyperventilation, hypotension, hypertension, perte de conscience, mydriase, nausées, allongement du complexe QRS, allongement de l’intervalle QT, rhabdomyolyse, crise convulsive, syndrome sérotoninergique, somnolence, stupeur, transpiration, tachycardie, torsade de pointes, tremblements et vomissements.

Prise en charge du surdosage

Dégager les voies respiratoires afin d’assurer une ventilation et une oxygénation appropriées. Un lavage gastrique et l’utilisation de charbon activé doivent être envisagés. Le lavage gastrique doit être effectué le plus tôt possible après l’ingestion de la substance. On recommande de surveiller la fonction cardiaque et les signes vitaux, de soulager les symptômes et de recourir à des mesures générales de soutien. Il n’existe aucun antidote spécifique du citalopram. .

Il est souhaitable de surveiller l’ECG en cas de surdosage.

Étant donné le fort volume de distribution du citalopram il est peu probable qu’une diurèse forcée, la dialyse, l’hémoperfusion et une transfusion totale soient bénéfiques.

Dans la prise en charge du surdosage, l’ingestion de plusieurs médicaments est une possibilité qu’il faut envisager.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Posologie

Comprimé de 30 mg : Chaque comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, portant l’inscription « c » sur « 30 » d'un côté et « JP » de l'autre. Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Conditionnement

30 mg : Disponible en bouteille HDPE de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » de la section 3

Généralités

Symptômes de retrait

Les effets indésirables sont fréquents lorsque la dose d’un ISRS est abaissée ou que le traitement par un ISRS prend fin, surtout si l’arrêt est soudain. Les réactions signalées le plus souvent à l’arrêt du traitement sont les suivantes : étourdissements, troubles sensoriels (y compris les paresthésies [p. ex., sensation de chocs électriques]), troubles du sommeil (y compris l’insomnie et les rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements et céphalées. Voir une liste plus complète sous 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Effets indésirables secondaires à l’abandon du traitement (ou à une diminution de la dose).

Habituellement, les symptômes de retrait se manifestent dans les quelques jours qui suivent l’arrêt du traitement, mais on a signalé de rares cas où l’oubli d’une dose avait provoqué leur apparition.

Le risque d’apparition de ces symptômes est fonction de plusieurs facteurs, notamment la durée du traitement, la posologie et le rythme auquel on réduit la dose.

Ces symptômes sont généralement légers ou modérés, mais ils peuvent être sévères chez certains patients.

En règle générale, ces symptômes se résorbent spontanément dans un délai de 2 semaines, mais ils peuvent persister de 2 à 3 mois, voire davantage, chez certains patients.

Abandon du traitement par le citalopram

Le traitement par un ISRS, y compris le citalopram, ou d’autres antidépresseurs de nouvelle génération, ne doit PAS être arrêté soudainement en raison du risque d’apparition de symptômes de retrait.

Dans la mesure du possible, le traitement par le citalopram doit être arrêté graduellement sur

une période de plusieurs semaines ou mois. Comme AG-Citalopram Tablets n’est offert qu’à une dose de 30 mg, la réduction graduelle de la dose nécessitera l’utilisation d’un autre produit à base de citalopram.

Il faut surveiller les patients en étant à l’affût de symptômes qui pourraient être associés à l’arrêt du traitement. Si des symptômes intolérables surviennent après une diminution de la dose ou l’arrêt du traitement, on doit ajuster la posologie en fonction de la réponse clinique du patient (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Effets indésirables secondaires à l’abandon du traitement [ou à une diminution de la dose]; et 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Arrêt du traitement par AG-Citalopram Tablets).

Traitement par le citalopram pendant la grossesse – Effets sur les nouveau-nés

Lors d’études sur la reproduction chez l’animal, on a constaté qu’à des doses supérieures aux doses thérapeutiques chez l’être humain, le citalopram avait des effets délétères, notamment tératogènes, sur le développement embryonnaire, fœtal et postnatal (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicité pour la reproduction et le développement). Comme on n’a pas mené d’études en bonne et due forme chez la femme enceinte, on ne devrait prescrire du citalopram pendant la grossesse que si les bienfaits éventuels du traitement l’emportent sur les risques pour le fœtus.

Des cas rapportés après la mise en marché indiquent que quelques nouveau-nés exposés à un ISRS et à d’autres antidépresseurs vers la fin du troisième trimestre ont eu des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, un soutien respiratoire et une alimentation par gavage. Ces complications peuvent survenir dès l’accouchement. Lorsqu’il prescrit du citalopram à une patiente enceinte pendant le troisième trimestre, le médecin doit soupeser soigneusement les risques en regard des bienfaits éventuels du traitement (voir 7.1.1 Femmes enceintes et 7.1.2 Allaitement).

Cancérogenèse et mutagenèse

Les données obtenues chez les animaux figurent sous 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Génotoxicité et Cancérogénicité.

Cardiovasculaire

Utilisation chez les patients souffrant de troubles cardiaques

Le citalopram n’a pas fait l’objet d’une évaluation systématique chez des patients ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde ou de troubles cardiaques instables. Les patients souffrant de tels troubles étaient généralement exclus des études cliniques précédant la commercialisation.

Lors d’études cliniques, le citalopram a entraîné une diminution légère, mais statistiquement significative, de la fréquence cardiaque (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Diminution de la fréquence cardiaque). Par conséquent, la prudence s’impose lorsque le citalopram est administré à des patients dont la fréquence cardiaque est déjà lente.

Allongement de l’intervalle QT et torsade de pointes

Le citalopram peut entraîner un allongement dose-dépendant de l’intervalle QT. (Voir 2 CONTRE- INDICATIONS, Allongement de l’intervalles QT; 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché; 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Médicaments qui allongent l’intervalle QT; 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; et 5 SURDOSAGE).

Des torsades de pointes, des épisodes de fibrillation ventriculaire, des arrêts cardiaques et des morts subites ont été signalés après la mise en marché du citalopram. La torsade de pointes est une tachyarythmie ventriculaire polymorphe. En général, le risque de torsade de pointes augmente parallèlement à l’ampleur de l’allongement de l’intervalle QT/QTc imputable au traitement médicamenteux. La torsade de pointes peut être asymptomatique ou se manifester par des étourdissements, des palpitations, des syncopes ou des crises convulsives. Si elle persiste, la torsade de pointes peut évoluer vers une fibrillation ventriculaire et la mort subite cardiaque.

On a réalisé un essai croisé à double insu avec randomisation chez des sujets sains (N = 119) afin d’examiner, comparativement à un placebo et en présence d’un agent de validation, les effets du citalopram à raison de 20 mg/jour et de 60 mg/jour sur les intervalles à l’ECG (intervalle QTcNi modifié à l’aide d’une formule de correction individuelle) lorsqu’il était administré selon un schéma à doses multiples progressives (9 jours à 20 mg/jour, 4 jours à 40 mg/jour, 9 jours à 60 mg/jour). L’écart moyen maximal (borne supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral à 95 %) par rapport au groupe placebo se chiffrait à 8,5 (10,8) et à 18,5 (21,0) ms pour le citalopram à 20 mg et à 60 mg, respectivement. L’effet de la dose de 40 mg/jour n’a pas été étudié, mais on prévoit qu’il serait d’environ 13 ms (valeur estimée selon l’intervalle QTcNI).

• Le citalopram ne doit pas être administré à une dose supérieure à 40 mg/jour.
• Chez les métaboliseurs lents de la CYP2C19 ou les patients qui prennent de l’oméprazole ou un autre inhibiteur de la CYP2C19 en concomitance, le citalopram ne doit pas être administré à une dose supérieure à 20 mg/jour. Par conséquent, AG-Citalopram Tablets ne doit pas être utilisé parce que la seule dose disponible est celle de 30 mg.

• Chez les patients qui prennent de la cimétidine en concomitance, le citalopram ne doit pas

  être administré à une dose supérieure à 20 mg/jour. Par conséquent, AG-Citalopram Tablets ne doit pas être utilisé parce que la seule dose disponible est celle de 30 mg.

• Une hypokaliémie et une hypomagnésémie doivent être corrigées avant le début du traitement par le citalopram et faire l’objet d’un dépistage périodique.
• Il est recommandé de surveiller l’ECG pendant le traitement par le citalopram chez les patients qui présentent des facteurs de risque de torsade de pointes, comme une insuffisance cardiaque congestive, un infarctus du myocarde récent, une bradyarythmie, chez les patients qui prennent en concomitance des médicaments qui allongent l’intervalle QT et chez ceux dont le métabolisme serait altéré (p. ex. les insuffisants hépatiques).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Interférence avec la fonction cognitive et le rendement moteur

Lors d’études réalisées chez des volontaires en bonne santé, le citalopram dosé à 40 mg/jour n’a pas altéré la fonction cognitive ni le rendement psychomoteur. Cependant, les psychotropes peuvent altérer le jugement, la pensée ou les capacités motrices. Il faut donc déconseiller aux patients de conduire un véhicule ou de manier des machines dangereuses avant d’être raisonnablement certains de l’absence d’effets négatifs d’AG-Citalopram Tablets à cet égard.

Endocrinien/métabolisme Patients diabétiques

Le citalopram n’a pas fait l’objet d’une évaluation systématique chez des diabétiques, puisque le diabète était un critère d’exclusion des études cliniques. Bien que 13 patients aient reçu de l’insuline pendant les études, le nombre est trop faible pour déterminer si le citalopram modifie la réponse à l’insuline. De rares cas d’hypoglycémie ont été signalés. Les ISRS peuvent altérer l’équilibre glycémique (hypoglycémie et hyperglycémie) chez un patient diabétique. AG-Citalopram Tablets doit être utilisé avec prudence chez les diabétiques qui prennent de l’insuline ou d’autres antidiabétiques.

Hématologique

Saignements anormaux

La prise d’ISRS et d’inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), dont AG-Citalopram Tablets, peut augmenter le risque de survenue d’un épisode hémorragique en perturbant l’agrégation plaquettaire. Le risque peut être encore plus grand si le patient prend en concomitance de l’acide acétylsalicylique (AAS), des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), de la warfarine ou d’autres anticoagulants. On a démontré, par des cas isolés et des études épidémiologiques (études cas/témoins et études de cohortes), qu’il existait un lien entre la prise d’agents qui nuisent au recaptage de la sérotonine et la survenue d’hémorragies digestives. Les épisodes hémorragiques associés à la prise d’ISRS et d’IRSN allaient de l’ecchymose à l’hémorragie mettant en jeu le pronostic vital, en passant par les hématomes, les épistaxis et les pétéchies. Les ISRS/IRSN, dont AG-Citalopram Tablets, peuvent augmenter le risque d’hémorragie post-partum (voir 7.1 Populations particulières, 7.1.1 Femmes enceintes, Complications à la suite d’une exposition aux ISRS vers la fin du troisième trimestre de grossesse).

On doit prévenir les patients du risque d’hémorragie associé à l’usage concomitant du citalopram et d’AINS, d’AAS ou d’autres médicaments ayant des effets sur la coagulation (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Médicaments agissant sur la fonction plaquettaire [p. ex. AINS, AAS et autres anticoagulants]). La prudence est conseillée chez les patients ayant des antécédents de troubles hémorragiques ou des facteurs de prédisposition (p. ex. thrombocytopénie).

Hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique

AG-Citalopram Tablets ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance

hépatique, car la seule concentration disponible est de 30 mg.

Chez l’insuffisant hépatique, on a observé une diminution significative de la clairance de même qu’une augmentation significative des concentrations plasmatiques et de la demi-vie d’élimination du citalopram (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique). Par conséquent, en présence d’insuffisance hépatique, on recommande d’utiliser le citalopram avec prudence et de réduire la dose maximale (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Insuffisance hépatique).

Musculo-squelettique

Risque de fracture osseuse

Des études épidémiologiques mettent en lumière un risque accru de fracture osseuse après exposition à certains antidépresseurs, y compris les ISRS et les IRSN. Ce dernier est, semble- t-il, plus élevé en début de traitement, mais on a observé une hausse significative du risque à des stades plus avancés du traitement. On doit donc prendre en compte la possibilité d’une fracture pendant un traitement par AG-Citalopram Tablets . Si le patient est âgé ou particulièrement vulnérable aux fractures osseuses, il faudra le mettre en garde contre les effets indésirables qui augmentent le risque de chute, tels que les étourdissements et l’hypotension orthostatique, surtout au début du traitement, mais aussi peu après le retrait du médicament. Des données préliminaires tirées d’études d’observation révèlent un lien entre les ISRS/IRSN et la faible densité minérale osseuse chez les hommes et les femmes d’un certain âge. D’ici à la parution d’autres données, on ne saurait exclure la possibilité qu’un traitement au long cours par des ISRS/IRSN, y compris le citalopram , diminue la densité minérale osseuse, ce qui pourrait poser un problème chez le patient atteint d’ostéoporose ou très vulnérable aux fractures osseuses.

Neurologique

Crises convulsives

Le citalopram n’a pas fait l’objet d’une évaluation systématique chez des patients souffrant de crises convulsives, puisque ces patients étaient exclus de la recherche clinique précédant la commercialisation de citalopram. Lors des études cliniques, on a observé des crises convulsives chez 0,25 % des patients recevant citalopram et chez 0,23 % des patients recevant un placebo. Comme pour les autres antidépresseurs, AG-Citalopram Tablets doit être employé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives. L’apparition de crises convulsives commande l’arrêt du traitement.

Toxicité sérotoninergique/Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Il est arrivé, quoique rarement, qu’une toxicité sérotoninergique, aussi connue sous le nom de syndrome sérotoninergique, soit associée au citalopram, surtout en cas d’utilisation concomitante avec d’autres médicaments sérotoninergiques (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Agents sérotoninergiques et Triptans [agonistes de la 5-HT1]).

La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitation neuromusculaire, une hyperactivité du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex. anxiété, agitation, accès hypomaniaque). Selon les critères de Hunter, un diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsque, en présence d’au moins un agent sérotoninergique, l’un des symptômes ou signes suivants est observé :

• clonus spontané;
• clonus inductible ou oculaire avec agitation ou diaphorèse;
• tremblements et hyperréflexie;
• hypertonie et température corporelle > 38 °C et clonus oculaire ou clonus inductible.

De même, il est arrivé, quoique rarement, que le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) soit associé au citalopram, surtout en cas d’utilisation concomitante d’un antipsychotique/neuroleptique. Souvent, on observe un chevauchement des manifestations cliniques du SMN et de celles de la toxicité sérotoninergique, notamment une hyperthermie, une hypertonie, une altération de l’état mental et une instabilité du système nerveux autonome. Contrairement à la toxicité sérotoninergique, les patients atteints d’un SMN peuvent présenter une rigidité musculaire dite « en tuyau de plomb » et une hyporéflexie.

L’usage concomitant d’AG-Citalopram Tablets et d’un inhibiteur de la monoamine oxydase, dont le linézolide et le chlorure de méthylthioninium (bleu de méthylène), est contre-indiqué (voir 2 CONTRE- INDICATIONS, Inhibiteurs de la monoamine-oxydase). AG-Citalopram Tablets doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant un autre médicament sérotoninergique ou un antipsychotique/neuroleptique. Si l’utilisation concomitante d’AG-Citalopram Tablets et d’un autre médicament sérotoninergique et/ou d’un antipsychotique/neuroleptique est cliniquement justifiée, il est conseillé de surveiller le patient de près, surtout en début de traitement et à chaque augmentation de dose (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Agents sérotoninergiques et Triptans [agonistes de la 5-HT1]). La toxicité sérotoninergique et le SMN peuvent entraîner des conséquences potentiellement mortelles. Si l’on soupçonne une toxicité sérotoninergique ou un SMN, l’arrêt du traitement par AG-Citalopram Tablets doit être envisagé.

Ophtalmologique

Glaucome à angle fermé

Comme les autres antidépresseurs, AG-Citalopram Tablets peut causer une mydriase pouvant déclencher un glaucome aigu à angle fermé chez le patient dont les angles oculaires sont étroits. Les fournisseurs de soins de santé doivent donc aviser les patients qu’ils doivent obtenir immédiatement une attention médicale si une douleur oculaire, des changements visuels ou de l’œdème et des rougeurs oculaires ou périoculaires surviennent.

Psychiatrique

Risque de changements comportementaux et émotifs, voire d’automutilation :

• Enfants : Données tirées d’essais cliniques comparatifs avec placebo

Des analyses récentes de bases de données d’essais cliniques sur l’innocuité des ISRS et des autres antidépresseurs de nouvelle génération laissent supposer que l’utilisation de ces médicaments chez des patients de moins de 18 ans pourrait être associée à des changements comportementaux et émotifs et peut- être même comporter un risque accru d’idées et de comportements suicidaires par rapport à un placebo.

Le petit nombre de patients dans les bases de données d’essais cliniques et la variabilité des taux enregistrés dans les groupes placebo ne permettent pas de tirer des conclusions fiables quant à l’innocuité relative de ces médicaments.

• Adultes et enfants : Données supplémentaires

Lors d’essais cliniques et de programmes après la mise en marché d’ISRS et d’autres antidépresseurs de nouvelle génération – lesquels essais ou programmes englobaient à la fois des enfants et des adultes – on a signalé des effets indésirables sévères de type agitation couplés à des actes d’automutilation ou à des comportements agressifs à l’égard d’autrui. Ces effets indésirables de type agitation sont les suivants : acathisie, agitation, désinhibition, labilité émotionnelle, hostilité, agressivité, dépersonnalisation. Dans certains cas, ces effets indésirables sont apparus plusieurs semaines après le début du traitement.

Il est conseillé de suivre rigoureusement l’état clinique du patient, peu importe son âge, afin de déceler les idées suicidaires ou tout autre indice du risque de comportement suicidaire. Cette surveillance inclut les changements comportementaux et émotifs de type agitation.

La FDA a publié une méta-analyse d’essais cliniques avec placebo sur l’emploi d’antidépresseurs chez des adultes de 18 à 24 ans atteints de troubles psychiatriques selon laquelle les antidépresseurs augmentent le risque de comportement suicidaire par rapport au placebo.

Suicide

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires, d’automutilation et de suicide (événements de nature suicidaire). Ce risque persiste jusqu’à ce que le sujet parvienne à une rémission assez solide. Comme l’état du patient peut mettre plusieurs semaines à s’améliorer, il convient d’exercer une surveillance étroite jusqu’à ce que cette amélioration survienne.

L’expérience clinique montre que le risque de suicide peut augmenter aux premiers stades du rétablissement. Par conséquent, les patients très à risque doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant toute la durée du traitement par AG-Citalopram Tablets et devraient possiblement être hospitalisés. Afin de réduire le risque de surdosage, il est essentiel de prescrire la plus faible quantité d’AG-Citalopram Tablets compatible avec une bonne conduite du traitement.

Par ailleurs, d’autres troubles mentaux traités par le citalopram peuvent être associés à un risque accru d’événements de nature suicidaire. En outre, ces états peuvent côtoyer le trouble dépressif majeur. On devrait donc traiter ces troubles mentaux en prenant les précautions qui sont de rigueur lorsqu’on traite un trouble dépressif majeur.

Les patients qui ont des antécédents d’événements de nature suicidaire, tout comme ceux qui entretiennent des idées suicidaires assez tenaces avant le début du traitement, sont davantage vulnérables aux idées suicidaires et aux tentatives de suicide et devraient dès lors être surveillés de près pendant le traitement. De plus, le risque de comportement suicidaire pourrait être plus élevé chez les jeunes adultes.

On doit informer le patient (et son aidant) qu’ils doivent demeurer à l’affût de tels événements et consulter un médecin immédiatement si des symptômes de cette nature se manifestent. (Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique, Risque de changements comportementaux et émotifs, voire d’automutilation).

Activation d’accès maniaques ou hypomaniaques

Lors d’études cliniques comparatives avec placebo, dont certaines incluaient des patients souffrant d’un trouble bipolaire, on a signalé des accès maniaques ou hypomaniaques chez 0,1 % des 1 027 sujets recevant le citalopram comparativement à aucun des 426 sujets recevant un placebo. L’activation d’un accès maniaque ou hypomaniaque a aussi été rapportée chez un faible pourcentage de patients souffrant de troubles affectifs majeurs et recevant d’autres antidépresseurs commercialisés. La survenue d’un accès maniaque commande l’arrêt du traitement par AG-Citalopram Tablets.

À l’instar de tous les médicaments efficaces contre la dépression, AG-Citalopram Tablets doit être utilisé avec prudence en présence d’antécédents de manie. Le trouble dépressif majeur peut être la première manifestation d’un trouble bipolaire. La prise d’antidépresseurs seuls peut augmenter le risque d’épisode maniaque chez les patients atteints du trouble bipolaire. Aussi doit-on, avant d’amorcer un traitement symptomatique de la dépression, évaluer le patient pour déterminer s’il pourrait souffrir d’un trouble bipolaire.

Électroconvulsivothérapie (ECT)

L’innocuité et l’efficacité de l’usage concomitant du citalopram et de l’ECT n’ayant pas été évaluées, la prudence est de mise.

Rénal

Hyponatrémie

Dans de rares cas, le citalopram – tout comme d’autres ISRS – a été associé à une hyponatrémie et au syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH). La majorité des patients visés étaient des personnes âgées; certains prenaient des diurétiques ou étaient, pour une autre raison, en état d’hypovolémie. Les femmes âgées, en particulier, semblent constituer un groupe à risque.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique ne s’impose en présence d’insuffisance rénale légère ou modérée. Étant donné que l’on ne dispose d’aucune donnée quant aux effets de citalopram sur les paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), AG-Citalopram Tablets doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

  Fertilité masculine

  Des études chez l’animal montrent que le citalopram peut modifier la qualité du sperme (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement, Fertilité). Des études de cas chez l’humain ont révélé que l’effet de certains ISRS sur la qualité du sperme était réversible. Aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez l’humain.

• Fonction sexuelle

  Les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) peuvent causer des symptômes de dysfonction sexuelle. Les patients doivent être informés qu’il y a eu des cas de dysfonction sexuelle de longue durée, dont les symptômes ont persisté malgré l’arrêt du traitement par l’ISRS. Voir 8.2 Effets indésirables observés lors des essais cliniques, Dysfonctions sexuelles associées aux ISRS chez l’homme et la femme.

• Risque tératogène

  Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’innocuité du citalopram pendant la grossesse n’a pas été établie. Par conséquent, AG-Citalopram Tablets ne doit pas être employé pendant la grossesse, à moins que, de l’avis du médecin, les bienfaits potentiels pour la patiente l’emportent nettement sur les risques pour le fœtus.

Complications à la suite d’une exposition aux ISRS vers la fin du troisième trimestre de grossesse

Des cas rapportés après la mise en marché indiquent que quelques nouveau-nés exposés à un ISRS comme le citalopram et à d’autres antidépresseurs vers la fin du troisième trimestre ont eu des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, un soutien respiratoire et une alimentation par gavage. Ces complications peuvent survenir dès l’accouchement. Les cas cliniques signalés faisaient état des symptômes suivants : détresse respiratoire, cyanose, apnée, crises convulsives, instabilité de la température corporelle, difficulté à s’alimenter, vomissements, hypoglycémie, hypotonie, hypertonie, hyperréflexie, tremblements, agitation, irritabilité et pleurs constants. Ces caractéristiques sont évocatrices d’un effet toxique direct de l’ISRS ou d’un autre antidépresseur de nouvelle génération ou, possiblement, du syndrome de retrait du médicament. Il importe de souligner que, dans certains cas, le tableau clinique est compatible avec un syndrome sérotoninergique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, Toxicité sérotoninergique/Syndrome malin des neuroleptiques [SMN]).

Des données d’observation indiquent un risque accru (moins de 2 fois) d’hémorragie post- partum après une exposition aux ISRS/IRSN dans le mois précédant la naissance (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique, Saignements anormaux).

Lorsqu’il prescrit AG-Citalopram Tablets à une patiente enceinte pendant le troisième trimestre, le médecin doit soupeser soigneusement les risques en regard des bienfaits éventuels du traitement.

Risque d’HTAPPN et exposition aux ISRS (dont le citalopram)

Des études épidémiologiques sur l’hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau- né (HTAPPN) ont révélé que l’emploi des ISRS (dont le citalopram) pendant la grossesse, surtout vers la fin de cette dernière, était associé à un risque accru d’HTAPPN. L’HTAPPN, dont la fréquence se situe à 1- naissance(s) vivante(s) sur 1 000 dans la population générale, est associée à une morbimortalité néonatale appréciable. Une étude cas/témoin rétrospective menée chez 377 femmes dont le nouveau-né souffrait d’HTAPPN et 836 femmes dont le nouveau-né était en santé a permis d’établir que le risque d’apparition de l’HTAPPN était environ 6 fois plus grand chez les nouveau-nés exposés aux ISRS après la 20^e semaine de grossesse que chez ceux qui n’avaient pas été exposés à un antidépresseur pendant la grossesse (risque relatif approché [OR, pour odds ratio] : 6,1; IC à 95 % : 2,2-16,8). Par ailleurs, une étude réalisée à partir des données du Swedish Medical Birth Register sur 831 324 bébés nés entre 1997 et 2005 a révélé un risque d’HTAPPN environ 2 fois plus élevé chez les femmes qui disaient avoir pris des ISRS pendant le premier trimestre de leur grossesse (ratio des risques : 2,4; IC à 95 % : 1,2-4,3) et environ 4 fois plus élevé chez les femmes qui disaient avoir pris des ISRS non seulement pendant le premier trimestre, mais aussi vers la fin de leur grossesse (risque relatif : 3,6; IC à 95 % : 1,2-8,3).

7.1.2 Allaitement

L’innocuité de citalopram pendant l’allaitement n’a pas été établie. Le citalopram passe dans le lait humain. Par conséquent, AG-Citalopram Tablets ne doit pas être administrer à des mères qui allaitent, à moins que, de l’avis du médecin, les bienfaits potentiels pour la patiente l’emportent nettement sur les risques pour le nourrisson, auquel cas ce dernier devra être surveillé de près.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : AG-Citalopram Tablets n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique, Risque de changements comportementaux et émotifs, voire d’automutilation).

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) :

AG-Citalopram Tablets ne doit pas être utilisé chez les patients âgés, car la seule concentration disponible est 30 mg.

Au sein de la population âgée, on recommande des doses initiales et maximales plus faibles (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Personnes agées). Lors d’études cliniques précédant la commercialisation, 800 sujets âgés (≥ 65 ans) ont reçu le citalopram. Parmi ces patients, 298 étaient âgés de 75 ans ou plus. Lors d’une étude portant sur la pharmacocinétique (N = 11, âge de 73 à 90 ans), on a observé une diminution substantielle de la clairance et une prolongation de la demi-vie. Lors d’une étude sur la pharmacocinétique portant sur des doses multiples, on a noté une augmentation d’environ 50 % de l’aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vie du S-citalopram à l’état d’équilibre chez les sujets âgés par rapport aux sujets jeunes (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Personnes agées). Lors d’une étude contrôlée par placebo d’une durée de 6 semaines, la dose finale était de 20 ou 30 mg/jour chez un nombre à peu près identique de sujets. Chez environ 5 % des patients, la dose finale était de 10 mg/jour (voir 14.1 Essai clinique par indication).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Dans le cadre d’études cliniques précédant la commercialisation, 3 652 patients ont reçu citalopram pour le traitement de la dépression, dont 66 % de femmes et 34 % d’hommes. L’âge moyen était de 50 ans; 70 % des sujets avaient moins de 60 ans (30 % < 40 ans et 40 % de 40 à 59 ans) et 30 % avaient 60 ans ou plus. Les effets indésirables associés au citalopram sont généralement bénins et transitoires. Ils s’atténuent habituellement au cours de la première ou de la deuxième semaine de traitement.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Effets indésirables observés lors d’études à court terme comparatives avec placebo

Effets indésirables menant à l’arrêt du traitement

Lors d’études cliniques de phase III à court terme (4 à 6 semaines) et comparatives avec placebo, 15,9 % des sujets (163 sur 1 027) traités par le citalopram ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables. Le taux d’abandon dans le groupe placebo était de 7,7 % (33 sur 426).

Les effets indésirables associés à l’arrêt du traitement du citalopram chez 1 % ou plus des patients, et dont la fréquence était au moins le double de celle du groupe placebo, étaient les suivants : nausées (4,1 % contre 0,0 %), insomnie (2,4 % contre 1,2 %), somnolence (2,4 % contre 1,2 %), étourdissements (2,3 % contre 0,7 %), vomissements (1,3 % contre 0,0 %), ^PrAG-Citalopram Tablets (Comprimés de citalopram) Monographie de produit

agitation (1,2 % contre 0,0 %), asthénie (1,1 % contre 0,5 %) et sécheresse de la bouche (1,1 % contre 0,2 %).

Incidence des effets indésirables lors d’études comparatives avec placebo Le Tableau 2 précise l’incidence des effets indésirables qui sont survenus pendant le traitement chez 1 027 patients déprimés recevant du citalopram a des doses variant entre 10 et 80 mg/jour lors d’études comparatives avec placebo dont la durée maximale était de 6 semaines. Les effets présentés dans le Tableau 2 sont ceux qui sont survenus chez 2 % ou plus des sujets traités par le citalopram et ceux dont l’incidence dans le groupe traité avec citalopram était supérieure à l’incidence enregistrée dans le groupe placebo. Les effets indésirables signalés ont été classés selon la terminologie proposée dans le dictionnaire standard de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS).

Le médecin prescripteur doit savoir que ces statistiques ne peuvent pas servir à prédire l’incidence des effets indésirables dans un contexte normal de pratique médicale, lequel diffère des études cliniques sur le plan des caractéristiques des patients et d’autres facteurs. De même, les pourcentages cités ne peuvent pas être comparés aux statistiques émanant d’autres études cliniques portant sur des utilisations et des traitements différents, et auxquelles participaient des investigateurs différents. Par contre, les statistiques citées peuvent donner au médecin prescripteur une idée de la contribution relative des facteurs médicamenteux et non médicamenteux à l’incidence des effets indésirables au sein de la population étudiée.

Tableau 2 Effets indésirables survenus pendant le traitement* au cours d’études cliniques comparatives avec placebo

Appareil digestif

Nausées¹

Diarrhée

Dyspepsie

Vomissements

Douleurs abdominales

*Les effets indésirables inclus sont ceux qui sont survenus chez au moins 2 % des sujets traités par citalopram et dont l’incidence était plus élevée dans le groupe citalopram que dans le groupe placebo. ¹Fréquence significativement plus élevée dans le groupe citalopram (p < 0,05)

²Dénominateur utilisé : femmes seulement (N = 623 pour citalopram; N = 245 pour le placebo) ³Dénominateur utilisé : hommes seulement (N = 404 pour citalopram; N = 181 pour placebo)

Les effets indésirables suivants étaient plus fréquents dans le groupe placebo que dans le groupe citalopram : asthénie, dorsalgie, céphalées, étourdissements, constipation, palpitations, insomnie, anomalie visuelle.

Effets indésirables les plus fréquents

Effets indésirables survenus chez les patients recevant citalopram pendant les études cliniques à court terme comparatives avec placebo et dont l’incidence était d’au moins 10 % : nausées, sécheresse de la bouche, somnolence et diaphorèse (voir le Tableau 2).

Effets indésirables proportionnels à la dose

Le lien éventuel entre la dose de citalopram et l’incidence d’un effet indésirable a été étudié dans une étude à doses fixes, à court terme et contrôlée par placebo dans laquelle les patients recevaient citalopram dosé à 10, 20, 40 ou 60 mg/jour. L’incidence de la diarrhée, de la sécheresse de la bouche, de la fatigue, de l’insomnie, de la diaphorèse, des nausées et de la

somnolence était proportionnelle à la dose.

Dysfonctions sexuelles associées aux ISRS chez l’homme et la femme

Bien que les dysfonctions sexuelles soient souvent inhérentes à la dépression et à d’autres troubles psychiatriques, de plus en plus de données indiquent que le traitement par les ISRS pourrait entraîner des effets indésirables d’ordre sexuel. En outre, il y a eu des cas de dysfonction sexuelle de longue durée, dont les symptômes ont persisté malgré l’arrêt du traitement par un ISRS. La question est toutefois difficile à étudier parce que les patients ne déclarent pas spontanément les symptômes de cette nature; on croit donc que les dysfonctions sexuelles associées aux ISRS sont sous-estimées.

Lors d’études cliniques à court terme et comparatives avec placebo, l’incidence de la diminution de la libido, des troubles de l’éjaculation (surtout le retard de l’éjaculation et l’absence d’éjaculation) et de l’impuissance chez les sujets de sexe masculin recevant citalopram (N = 404) se chiffrait respectivement à 3,7 %, à 6,2 % et à 3,2 %. Chez les femmes dépressives recevant citalopram (N = 623), l’incidence de la diminution de la libido et de l’anorgasmie était respectivement de 1,3 % et de 1,1 %. L’incidence de chacun de ces effets indésirables était ≤ 1 % chez les femmes et les hommes déprimés recevant un placebo.

Fluctuations pondérales

Chez les patients recevant citalopram lors d’études cliniques comparatives, on a observé une perte pondérale d’environ 0,5 kg comparativement au statu quo dans le groupe placebo.

Diminution de la fréquence cardiaque

Selon les résultats d’analyses rétrospectives des tracés électrocardiographiques (ECG) de patients recevant citalopram (N = 779 < 60 ans et N = 313 ≥ 60 ans) et de patients recevant un placebo (N = 74 < 60 ans et N = 43 ≥ 60 ans), citalopram abaisse la fréquence cardiaque. Chez les patients âgés de moins de 60 ans, la diminution moyenne était d’environ 5 bpm alors que chez les patients âgés de 60 ans ou plus, la diminution moyenne était de l’ordre de 5 à 10 bpm. Après la baisse initiale, la fréquence cardiaque est restée plus basse, mais stable pendant de longues périodes (jusqu’à un an chez plus de 100 patients jeunes et chez plus de 50 patients âgés). L’effet a disparu dans un délai d’environ une semaine après l’interruption du traitement.

Dans une étude à doses fixes d’une durée de 6 semaines dont l’objectif était d’établir un lien entre la dose et la réponse, la diminution moyenne de la fréquence cardiaque oscillait entre 2 et 6 bpm dans l’éventail posologique de 20 à 60 mg/jour, mais l’effet ne semblait pas lié à la dose ni au sexe. Chez les patients recevant un placebo, la fréquence cardiaque est restée inchangée. Les différences de fréquence cardiaque entre les patients recevant citalopram et les patients recevant un placebo étaient statistiquement significatives. Les paramètres de l’ECG, y compris l’intervalle QT, n’ont pas été modifiés.

Effets indésirables secondaires à l’abandon du traitement (ou à une diminution de la dose)

Des effets indésirables ont été signalés à l’arrêt du traitement par citalopram (surtout après un arrêt brusque), notamment (liste non exhaustive) : étourdissements, rêves inhabituels,

troubles sensoriels (entre autres, paresthésies et sensation de chocs électriques), agitation ou anxiété, indifférence émotionnelle, difficulté de concentration, céphalées, migraine, tremblements, nausées et/ou vomissements, troubles du sommeil (y compris insomnie et rêves intenses), confusion, diarrhée, palpitations, irritabilité, troubles visuels et diaphorèse ou tout autre symptôme qui pourrait être cliniquement important.

Les patients doivent être surveillés pour déceler ces symptômes ou tout autre symptôme. Une réduction graduelle de la dose sur une période d’au moins une à deux semaines, plutôt qu’un arrêt brusque, est recommandée pour réduire le risque de réactions de retrait. En général, ces événements sont légers à modérés et disparaissent spontanément, mais ils peuvent être graves et/ou prolongés chez certains patients. Il est donc conseillé d’interrompre graduellement le traitement par le citalopram lorsque celui-ci n’est plus nécessaire. Si des symptômes intolérables surviennent après une diminution de la dose ou à l’arrêt du traitement, l’ajustement de la dose doit être effectué en fonction de la réponse clinique du patient. Des symptômes associés à l’interruption du traitement ont été signalés avec d’autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine.

Autres effets indésirables observés pendant l’évaluation de citalopram avant la mise en marché

Les effets indésirables énumérés ci-après sont tous les effets indésirables fréquents qui ont été signalés pendant le développement de citalopram (N = 3 652). Tous les effets signalés sont inclus, sauf ceux qui sont déjà énumérés au Tableau 1 et les effets que l’on a observés chez un seul patient. Il importe de souligner que même si les effets signalés sont survenus pendant le traitement par citalopram, celui-ci n’est pas nécessairement en cause. Les effets indésirables fréquents sont classés selon le critère suivant :

• fréquents : effets indésirables qui sont survenus à une ou à plusieurs reprises chez au moins 1 patient sur 100;
• occasionnels : effets indésirables qui sont survenus chez moins de 1 patient sur 100, mais chez au moins 1 patient sur 1 000;
• rares : effets indésirables qui sont survenus chez moins de 1 patient sur 1 000.

Corps entier – Troubles généraux

Fréquents : symptômes pseudo-grippaux, trauma non pathologique, douleur.

Occasionnels : intolérance à l’alcool, réaction allergique, allergies, douleur thoracique, œdème, bouffées de chaleur, douleur aux jambes, malaises, frissons, syncope.

Rares : œdème périphérique, mort subite, lésion traumatique.

Troubles cardiovasculaires

Fréquents : hypotension orthostatique, tachycardie.

Occasionnels : angine de poitrine, arythmies, bradycardie, insuffisance cardiaque, troubles vasculaires cérébraux, œdème déclive, extrasystoles, bouffées vasomotrices, hypertension, hypotension, infarctus du myocarde, ischémie du myocarde, ischémie périphérique. Rares : aggravation de l’hypertension, bloc de branche, arrêt cardiaque, trouble coronarien, anomalie de l’ECG, trouble cardiaque, phlébite, extrasystoles supraventriculaires.

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

Fréquents : migraine, paresthésies.

Occasionnels : démarche anormale, ataxie, convulsions, dysphonie, dystonie, trouble extrapyramidal, hyperkinésie, hypertonie, hypoesthésies, hypokinésie, contractions musculaires involontaires, crampes dans les jambes, névralgie, trouble de l’élocution, vertiges.

Rares : anomalie de la coordination, grand mal, hyperesthésies, ptose, perturbation sensorielle, stupeur.

Troubles du collagène

Rares : polyarthrite rhumatoïde.

Troubles endocriniens

Rares : goitre, gynécomastie, hypothyroïdie.

Troubles digestifs

Fréquents : flatulence.

Occasionnels : colite, abcès dentaire, dysphagie, éructation, gastrite, gastro-entérite, trouble gastro-intestinal (non précisé), hémorroïdes, ptyalisme, bruxisme, mal de dents. Rares : appendicite, œsophagite, ulcère gastrique, reflux gastro-œsophagien, gingivite, stomatite, trouble dentaire, stomatite ulcéreuse.

Troubles de l’hématopoïèse et du système lymphatique

Occasionnels : anémie, épistaxis, leucocytose, purpura.

Rares : trouble de la coagulation, hémorragie gingivale, granulocytopénie, hématome, leucopénie, lymphadénopathies, lymphocytose, embolie pulmonaire.

Troubles hépatiques et biliaires

Occasionnels : : cholécystite, cholélithiase, augmentation du taux de gamma-glutamyl- transférase, augmentation du taux de SGPT.

Rares : bilirubinémie, augmentation du taux de SGOT, ictère.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Fréquents : perte d’appétit, perte pondérale, gain pondéral.

Occasionnels : œdème des jambes, xérophtalmie.

Rares : déshydratation, œdème, hypoglycémie, hypokaliémie, augmentation du taux de phosphatases alcalines, obésité, soif.

Troubles de l’appareil locomoteur

Occasionnels : arthralgie, arthrite, arthrose, dystonie, myasthénie, myalgies. Rares : trouble osseux, bursite, ostéoporose, atteinte tendineuse.

Cancer

Rare : cancer du sein chez la femme.

Troubles psychiatriques

Fréquents : rêves inhabituels, aggravation de la dépression, amnésie, apathie, confusion, dépression, difficultés de concentration, augmentation de l’appétit, trouble du sommeil, tentative de suicide.

Occasionnels : anomalie de la pensée, agressivité, idées délirantes, dépersonnalisation, abus de drogues, toxicomanie, labilité émotionnelle, euphorie, hallucinations, augmentation de la libido, accès maniaque, névrose, réaction paranoïde, rêves morbides, psychose, dépression psychotique.

Rares : réaction catatonique, hystérie, trouble de la personnalité.

Troubles de l’appareil reproducteur chez la femme

Fréquents : trouble de l’orgasme.

Occasionnels : aménorrhée, douleur mammaire, lactation non puerpérale, ménorragie, trouble menstruel, syndrome prémenstruel, salpingite, grossesse non désirée, sécheresse vaginale, vaginite.

Rares : gonflement des seins, hémorragie vaginale.

Troubles de l’appareil reproducteur chez l’homme

Occasionnels : trouble pénien, trouble prostatique, trouble testiculaire.

Troubles immunitaires

Occasionnels : abcès, mycose, infection par herpès simplex, otite moyenne, infection virale. Rares : infection bactérienne, candidose, sepsis.

Troubles respiratoires

Occasionnels : bronchite, toux, dyspnée, pneumonie.

Rares : asthme, bronchospasme, exacerbation des expectorations, laryngite, pneumopathie, trouble respiratoire.

Troubles de la peau et des phanères

Fréquents : prurit, éruption cutanée.

Occasionnels : acné, alopécie, dermatite, peau sèche, eczéma, photosensibilisation, psoriasis, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée maculopapuleuse, décoloration de la peau, urticaire.

Rares : cellulite, hyposudation, hypertrichose, mélanose, prurit anal.

Troubles sensoriels, visuels, auditifs et vestibulaires

Fréquent : trouble de l’accommodation.

Occasionnels : conjonctivite, otalgie, douleur oculaire, mydriase, altération du goût, acouphènes.

Rares : anomalie oculaire, kératite, photophobie.

^PrAG-Citalopram Tablets (Comprimés de citalopram) Monographie de produit

Troubles urinaires

Fréquent : polyurie.

Occasionnels : urines anormales, cystite, hématurie, pollakiurie, incontinence urinaire, rétention urinaire, infection urinaire.

Rares : dysurie, œdème facial, oligurie, néphrolithiase, douleur rénale.

8.2.1 Effets indésirables observées au cours des essais cliniques – enfants

Non applicable.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Autres effets indésirables observés pendant l’évaluation de citalopram avant la mise en marché.

8.3.1 Réactions indésirables peu courantes observées au cours des essais cliniques – enfants

Non applicable.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

Non applicable

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Après l’homologation de citalopram, on a observé les effets indésirables suivants. Comme il s’agit de déclarations spontanées d’effets survenus au sein de populations dont on ne connaît pas la taille, il est impossible de faire une estimation fiable de leur fréquence ou d’établir un lien causal avec le traitement par le citalopram.

Tableau 3 – Effets indésirables déclarés spontanément

* Cet événement a été rapporté pour la classe thérapeutique des ISRS/IRSN.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Alcool

Bien que citalopram n’ait pas potentialisé les effets de l’alcool sur la fonction cognitive et le rendement psychomoteur chez des volontaires, l’usage concomitant d’alcool et d’AG-Citalopram Tablets est déconseillé.

Cimétidine

Le citalopram ne doit pas être administré à une dose supérieure à 20 mg/jour chez les patients qui reçoivent de la cimétidine. Par conséquent, AG-Citalopram Tablets ne doit pas être utilisé avec la cimétidine parce que la seule dose disponible est celle de 30 mg.

Médicaments agissant sur le système nerveux central (SNC)

On n’a pas étudié précisément les interactions entre le citalopram et d’autres médicaments agissant sur le SNC. Cela dit, comme le citalopram agit principalement sur le SNC, on doit, tout comme avec les autres ISRS, se montrer prudent lorsqu’on le prescrit en association avec d’autres agents d’action centrale.

Isoenzymes du cytochrome P450

Au moyen de modèles in vitro de microsomes hépatiques humains, on a démontré que la biotransformation du citalopram en déméthylcitalopram dépend à la fois des isoenzymes CYP2C19 et CYP3A4 et, dans une moindre mesure, de l’isoenzyme CYP2D6. Des études ont également révélé que le citalopram entraîne une faible inhibition des isoenzymes CYP2D6 et CYP2C19 de même qu’une inhibition faible, voire négligeable, des isoenzymes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 et CYP2E1. Bien que le citalopram risque peu d’être associé à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives, la prudence est de rigueur lorsque le patient sous citalopram prend d’autres médicaments métabolisés principalement par la CYP2D6 et assortis d’un index thérapeutique étroit.

Une étude in vitro au moyen de microsomes hépatiques humains a démontré que le kétoconazole et l’oméprazole avaient ralenti la formation du déméthylcitalopram, métabolite du citalopram, de 45 à 60 % et de 75 à 85 %, respectivement, par rapport aux valeurs observées chez les témoins. Comme nous n’avons pas de données tirées d’études cliniques axées sur la pharmacocinétique et portant sur des doses multiples, on doit envisager le risque de diminution de la clairance du citalopram lorsqu’AG-Citalopram Tablets est administré en

Interactions médicamenteuses graves

• Inhibiteurs de la monoamine oxydase : voir 2

  CONTRE-INDICATIONS

• Pimozide : voir 2

CONTRE-INDICATIONS

concomitance avec un puissant inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 (p. ex., kétoconazole, itraconazole, fluconazole ou érythromycine) ou un puissant inhibiteur de l’isoenzyme CYP2C19 (p. ex., oméprazole, esoméprazole, fluvoxamine, lansoprazole, ticlopidine).

La dose de citalopram de 20 mg/jour est la dose maximale recommandée chez les patients qui prennent un inhibiteur de la CYP2C19 en concomitance, à cause du risque d’allongement de l’intervalle QT. Par conséquent, AG-Citalopram Tablets ne doit pas être utilisé avec des inhibiteurs de la CYP2C19 parce que la seule dose disponible est celle de 30 mg.

En outre, lorsqu’on a administré une dose unique d’escitalopram en concomitance avec un traitement par la cimétidine (doses multiples), inhibiteur non spécifique du CYP, la plupart des paramètres pharmacocinétiques de l’escitalopram ont varié de façon significative. Sur le plan qualitatif, les voies métaboliques de l’escitalopram et du citalopram sont comparables, si bien que le risque d’interaction devrait normalement être fort semblable pour ces deux substances. On peut donc extrapoler à partir d’études antérieures sur l’escitalopram.

Il est précisé dans diverses publications scientifiques que les principales composantes du jus de pamplemousse peuvent inhiber l’isoenzyme CYP3A4. Le citalopram est aussi métabolisé par d’autres isoenzymes qui ne sont pas affectées par le jus de pamplemousse, notamment la CYP2C19 et la CYP2D6.

Médicaments agissant sur la fonction plaquettaire (p. ex., AINS, AAS et autres anticoagulants)

La libération plaquettaire de sérotonine joue un rôle important dans l’hémostase. Les études épidémiologiques (études cas/témoins et études de cohortes) qui ont mis en évidence un lien entre la prise de psychotropes nuisant au recaptage de la sérotonine et la survenue d’hémorragies digestives hautes ont aussi montré que l’emploi concomitant d’un AINS, d’AAS ou d’autres anticoagulants pouvait accroître le risque hémorragique.

On a observé une modification des effets anticoagulants, y compris une augmentation des saignements, lorsqu’un ISRS ou un IRSN était administré en même temps que la warfarine. Aussi doit-on surveiller de près les patients sous warfarine qui amorcent ou cessent un traitement par le citalopram. (Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique, Saignements anormaux.)

Médicaments qui allongent l’intervalle QT

Il est recommandé de surveiller l’ECG si citalopram est administré en concomitance avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, Allongement de l’intervalle QT; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Allongement de l’intervalle QT et torsade de pointes; 8.5 Effets indésirables observés après lamise en marché; 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Cimétidine et Isoenzymes du cytochrome P450 et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT/QTc :

On doit soupeser minutieusement l’usage concomitant du citalopram et d’un autre médicament connu pour allonger l’intervalle QT/QTc afin de déterminer si les avantages du traitement l’emportent sur les risques éventuels. La liste qui suit ne se veut pas exhaustive;

elle n’énumère que quelques-uns des médicaments associés à un allongement de l’intervalle QT/QTc et/ou à une torsade de pointes. La classe chimique/pharmacologique est précisée si certains membres de la classe – mais pas forcément la totalité – ont été associés à un allongement de l’intervalle QT/QTc et/ou à une torsade de pointes :

• antiarythmiques de classe IA (p. ex., procaïnamide, disopyramide);
• antiarythmiques de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol, ibutilide);
• antiarythmiques de classe 1C (p. ex., propafénone);

• antipsychotiques (p. ex., chlorpromazine, pimozide, halopéridol,

  dropéridol, ziprasidone);

• antidépresseurs (p. ex., fluoxétine, venlafaxine), y compris des

  antidépresseurs tricycliques/tétracycliques (p. ex., amitriptyline, imipramine, maprotiline);

• opioïdes (p. ex., méthadone);

• macrolides et analogues (p. ex., érythromycine, clarithromycine,

  télithromycine, tacrolimus);

• quinolones (p. ex., moxifloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine);
• antipaludiques (p. ex., quinine, chloroquine);
• antifongiques azolés (p. ex., kétoconazole, fluconazole, voriconazole);

• dompéridone; antagonistes des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (5-HT)3

  (p. ex., ondansétron);

• inhibiteurs de tyrosine kinases (p. ex., sunitinib, nilotinib, lapatinib);
• inhibiteurs des histone déacétylases (p. ex., vorinostat);
• agonistes des récepteurs bêta-2 adrénergiques (p. ex., salmétérol, formotérol). L’usage du citalopram doit être soupesé minutieusement chez le patient qui prend des médicaments pouvant perturber les taux d’électrolytes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal, Hyponatrémie), par exemple :
• diurétiques de l’anse, diurétiques thiazidiques et diurétiques apparentés;
• laxatifs et lavements;
• amphotéricine B;
• corticostéroïdes à forte dose.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

L’administration concomitante d’un ISRS et d’un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) a été associée à des réactions indésirables graves, parfois mortelles, notamment : hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité du système nerveux autonome avec risque de fluctuations rapides des signes vitaux, et altération de l’état mental, y compris une agitation extrême progressant vers le delirium et le coma. Ces réactions ont aussi été signalées chez des patients qui avaient récemment mis fin à leur traitement par un ISRS et venaient d’amorcer un traitement par un IMAO. Dans certains cas, les symptômes étaient évocateurs d’un syndrome sérotoninergique ou du syndrome malin des neuroleptiques. Il est donc recommandé de ne pas prescrire le citalopram en association avec un IMAO (y compris le linézolide, un antibiotique inhibant la monoamine oxydase de manière non sélective et réversible, ainsi que le bleu de méthylène, un IMAO) ou d’attendre 14 jours après l’arrêt d’un traitement par un IMAO avant d’amorcer un traitement par le citalopram. De même, un délai d’au moins 14 jours

après l’arrêt d’un traitement par le citalopram doit s’écouler avant le début d’un traitement par un IMAO (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, Inhibiteurs de la monoamine-oxydase).

Agents sérotoninergiques

Vu le mode d’action du citalopram et le risque de syndrome sérotoninergique, on conseille la prudence lors de la prise de citalopram en concomitance avec d’autres agents pouvant agir sur les voies sérotoninergiques, tels que le tryptophane, les triptans, les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine, le lithium, le millepertuis, le fentanyl et ses analogues, le dextrométhorphane, le tramadol, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone, et la pentazocine) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, Toxicité sérotoninergique/Syndrome malin des neuroleptiques [SNM]). L’utilisation concomitante de citalopram et d’IMAO (y compris le linézolide et le bleu de méthylène) est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, Inhibiteurs de la monoamine-oxydase).

Triptans (agonistes de la 5HT1)

On a signalé des cas de syndrome sérotoninergique mettant en jeu la vie du patient lors de l’emploi concomitant d’inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou d’inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et de triptans. Si des motifs cliniques justifient la prise concomitante de citalopram et d’un triptan, on recommande une étroite surveillance du patient, surtout en début de traitement et lors des augmentations de dose (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, Toxicité sérotoninergique/Syndrome malin des neuroleptiques [SMN]).

Escitalopram

AG-Citalopram Tablets est un racémate formé de R-citalopram et de S-citalopram; ce dernier constitue l’isomère actif. L’escitalopram (Cipralex) étant l’isomère actif du racémate, le citalopram (AG-Citalopram Tablets), ces deux médicaments ne doivent pas être pris ensemble.

Autres médicaments

Aucune interaction pharmacodynamique n’a été notée lors des études cliniques où citalopram était administré en concomitance avec des benzodiazépines (anxiolytiques/hypnotiques), des analgésiques (AINS et non-AINS), des antihistaminiques, des antihypertenseurs ou d’autres agents cardiovasculaires. Les interactions pharmacocinétiques entre le citalopram et ces médicaments n’ont pas fait l’objet d’études spécifiques.

9.3 Interactions médicament-comportement

Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique, Risque de changements comportementaux et émotifs, voire d’automutilation.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les études décrites dans la présente section ont été réalisées chez de jeunes volontaires en bonne santé, des hommes pour la plupart. En outre, certaines études, notamment celles qui portaient sur les interactions avec le métoprolol, la warfarine, la digoxine, l’imipramine et la ^PrAG-Citalopram Tablets (Comprimés de citalopram) Monographie de produit

lévomépromazine, utilisaient une dose unique de ces médicaments, alors que citalopram était administré à plusieurs reprises afin d’atteindre un état d’équilibre. Nous n’avons donc pas de données recueillies chez des patients qui recevaient ces médicaments de façon continue à des doses thérapeutiques.

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction.

Tableau 4 – Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles

^PrAG-Citalopram Tablets (Comprimés de citalopram) Monographie de produit

^PrAG-Citalopram Tablets (Comprimés de citalopram) Monographie de produit

Légende : EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Bien qu’il soit possible, en théorie, que des interactions pharmacocinétiques découlent de la prise du citalopram et de la consommation concomitante de jus de pamplemousse, la survenue d’une telle interaction est considérée comme improbable (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Isoenzymes du cytochrome P450).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Millepertuis : l’administration concomitante du citalopram – tout comme d’autres ISRS – et du millepertuis peut donner lieu à des interactions pharmacodynamiques et ainsi entraîner des effets indésirables.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le citalopram est un inhibiteur hautement sélectif et puissant du recaptage de la sérotonine (5-hydroxytryptamine ou 5-HT) dont les effets sur le recaptage neuronal de la noradrénaline (NA) et de la dopamine (DA) sont minimes. L’effet antidépresseur serait attribuable à la capacité du médicament à potentialiser l’activité sérotoninergique dans le système nerveux central par l’inhibition du recaptage neuronal de la sérotonine. Chez le rat, un traitement prolongé (14 jours) par le citalopram n’a pas conduit à une tolérance à l’inhibition du recaptage de la sérotonine.

Le citalopram est un mélange racémique dont l’énantiomère S (+) assure les effets

pharmacologiques. L’énantiomère R (-) contribue peu à l’activité du citalopram.

10.2 Pharmacodynamie

Le citalopram ne montre aucune affinité, ou alors une affinité très faible, pour un grand nombre de récepteurs, notamment les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT2, les récepteurs dopaminergiques D1 et D2, les récepteurs adrénergiques α 1, α 2 et β, les récepteurs histaminergiques H1, les récepteurs muscariniques de l’acétylcholine ainsi que les récepteurs des benzodiazépines, de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) et des opiacés.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Après l’administration d’une dose unique de citalopram (40 mg) par voie orale à des volontaires de sexe masculin en bonne santé, les concentrations sanguines maximales ont été atteintes dans un délai approximatif de 4 heures (variant de 1 à 6 heures). La biodisponibilité absolue du citalopram était d’environ 80 % (variant de 52 à 93 %) par rapport à la dose administrée par voie intraveineuse. La prise de nourriture n’exerce aucune influence sur l’absorption.

Distribution :

Après une perfusion intraveineuse chez des volontaires de sexe masculin en bonne santé, le volume apparent de distribution (Vd) ß était d’environ 12 L/kg (9 à 17 L/kg), ce qui dénote une distribution tissulaire marquée; lorsque le médicament était administré par voie orale, le Vd ß était d’environ 17 L/kg (variant de 14 à 21 L/kg). Le taux de fixation du citalopram et de ses métabolites déméthylés aux protéines du plasma humain est d’environ 80 %.

Les paramètres pharmacocinétiques d’une dose unique et de doses multiples de citalopram sont linéaires et proportionnels à la dose dans l’éventail posologique de 10 à 60 mg/jour. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en 1 à 2 semaines. Une dose quotidienne de 40 mg se traduit par une concentration plasmatique moyenne d’environ 83 ng/mL (N = 114), les extrêmes étant de 30 et 200 ng/mL. Un traitement prolongé n’occasionne pas d’accumulation de citalopram. On n’a pas établi de relation nette entre les concentrations plasmatiques de citalopram et la réponse au traitement ou les effets indésirables.

Métabolisme :

Le citalopram est métabolisé par le foie en déméthylcitalopram (DCT), en didéméthylcitalopram (DDCT), en oxyde-N-citalopram et en un dérivé désaminé de l’acide propionique. Des études in vitro ont démontré que le DCT, le DDCT et l’oxyde-N-citalopram inhibent aussi le recaptage neuronal de la sérotonine, mais ils sont moins sélectifs et moins puissants que la molécule mère et leur impact clinique est mineur. Le citalopram inchangé est le principal composé retrouvé dans le plasma.

Des études in vitro indiquent que la biotransformation du citalopram en ses métabolites

déméthylés dépend à la fois des isoenzymes CYP2C19 et CYP3A4 et, dans une moindre mesure, de l’isoenzyme CYP2D6. Une dose initiale de citalopram de 10 mg est recommandée chez les métaboliseurs lents de la CYP2C19. AG-Citalopram Tablets ne doit pas être utilisé chez les métaboliseurs lents de la CYP2C19, car la seule dose disponible est celle de 30 mg (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique).

Élimination

La demi-vie d’élimination (t2β) du citalopram est d’environ 37 heures (extrêmes : 30 et 42 heures), ce qui autorise la recommandation d’une seule prise quotidienne. La clairance plasmatique systémique (Cls) du citalopram est de 0,33 L/min. Le citalopram est principalement éliminé par le foie (85 %) et, dans une moindre mesure, par les reins ; environ 12 % (extrêmes : 6 et 21 %) de la dose quotidienne sont excrétés dans les urines sous forme de citalopram inchangé.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : Citalopram n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans (voir 1.1

  Enfants).

• Personnes âgées : Des sujets âgés (4 hommes et 7 femmes, âgés de 73 à 90 ans) ont reçu une dose de 20 mg/jour de citalopram pendant 3 à 4 semaines. Chez ces sujets âgés, on a observé des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre élevées (106 ng/mL), une demi-vie prolongée (1,5 à 3,75 jours) et une diminution de la clairance (0,08 à 0,3 L/min). L’élévation des concentrations plasmatiques de citalopram est survenue à un âge plus bas chez la femme que chez l’homme. Au sein de cette population de patients, on recommande des doses initiales et maximales plus faibles de citalopram. Par conséquent, AG-Citalopram Tablets ne doit pas être utilisé chez les personnes âgées (7.1.4 Personnes âgées et 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Personnes âgées).
• Insuffisance hépatique : Les paramètres pharmacocinétiques du citalopram ont été comparés chez des patients souffrant d’une insuffisance hépatique (3 femmes et 6 hommes, âgés de 41 à 60 ans) et chez 12 volontaires de sexe masculin en bonne santé (âgés de 21 à 43 ans). Chez les insuffisants hépatiques, on a observé une demi- vie du citalopram environ 2 fois plus longue (83 heures p/r à 37 heures), une augmentation de 61 % des concentrations de citalopram à l’état d’équilibre et une diminution de 37 % de la clairance du citalopram administré par voie orale. Ainsi, en présence d’insuffisance hépatique, on doit utiliser le citalopram avec prudence et prescrire une dose maximale plus faible. Par conséquent, AG-Citalopram Tablets ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique, Insuffisance hépatique et 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Insuffisance hépatique).

• Insuffisance rénale : Chez des patients qui présentaient une insuffisance rénale légère ou modérée (4 femmes et 3 hommes, âgés de 30 à 55 ans), le citalopram a été éliminé

  plus lentement que chez 12 volontaires de sexe masculin en bonne santé (âgés de 21 à 43 ans), la demi-vie étant de 49 heures contre 37 heures. Cependant, une insuffisance rénale légère ou modérée n’a pas eu d’influence marquée sur la cinétique du citalopram. À l’heure actuelle, on ne dispose d’aucune donnée sur le traitement prolongé par le citalopram en présence d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 20 mL/min).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Les comprimés AG-Citalopram Tablets doivent être conservés dans un endroit sec, à la température ambiante, entre 15 et 30 °C.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Non applicable

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Bromhydrate de citalopram

Nom chimique : (RS)-1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(p-fluorophenyl)-5- phthalancarbonitrile, hydobromide

Formule moléculaire: C₂₀H₂₂BrFN₂O

Masse moléculaire : 405.35 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Description : Poudre cristalline blanche ou presque blanche

Point de fusion : de 182 à 188 °C

Solubilité : Faiblement soluble dans l’eau (1,0 g dans 100 mL). Faiblement soluble dans l’éthanol anhydre (1,0 g dans 100 mL).

Coefficient de partage : Octanol/eau, coefficient de partage 3,7

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essai clinique par indication

Soulagement des symptômes de la dépression

L’efficacité de citalopram dans le traitement de la dépression a été établie dans 5 études comparatives avec placebo chez des patients souffrant de dépression majeure selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-III ou du DSM-III-R). La réponse au traitement a été évaluée selon les résultats obtenus sur l’échelle de dépression de Hamilton (HAMD) et/ou l’échelle de dépression de Montgomery-Asberg (MADRS), ainsi que l’échelle d’impression globale clinique CGI (Clinical Global Impression). Sur les échelles HAMD et MADRS, on évaluait le score total, certains items individuels et le pourcentage de répondeurs (la réponse se définissait comme une baisse du score total d’au moins 50 % par rapport aux valeurs de départ sur les échelles HAMD/MADRS).

Dans le cadre d’une étude à doses fixes d’une durée de 6 semaines dont l’objectif était de déterminer le lien entre la dose et la réponse, les patients ont reçu citalopram à 10, 20, 40 ou 60 mg/jour ou un placebo (N = 129 à 131 par groupe). Chez les patients recevant 40 et 60 mg/jour, on a augmenté la dose graduellement sur une période de 4 et 8 jours respectivement. L’étude a révélé que les doses de 40 et 60 mg/jour étaient significativement plus efficaces que le placebo, mais la dose de 60 mg/jour ne s’est pas avérée plus efficace que la dose de 40 mg/jour. On n’a pas observé de différence statistiquement significative entre les doses plus faibles et le placebo, sauf dans les résultats obtenus sur l’échelle MADRS; sur cette échelle, le pourcentage de répondeurs était significativement plus élevé dans les groupes citalopram que dans le groupe placebo.

Dans une étude à doses variables d’une durée de 4 semaines, 85 % des patients déprimés répondaient aux critères de la mélancolie. À l’admission, 89 et 91 patients ont été répartis de façon aléatoire dans les groupes citalopram et placebo, respectivement. Cette étude est la seule où les hommes étaient plus nombreux que les femmes (64 % contre 36 %). La dose initiale de citalopram, 20 mg/jour, pouvait être augmentée jusqu’à concurrence de la dose maximale tolérée ou de la dose maximale de 80 mg/jour. Chez les patients recevant citalopram, on a observé une amélioration significativement plus marquée que chez les patients recevant un placebo. À la semaine 4, la dose quotidienne moyenne était de 63 mg et 52 % des patients recevaient la dose de 80 mg/jour.

Dans une étude à doses fixes d’une durée de 6 semaines, les patients ont reçu citalopram à 20 ou 40 mg/jour, ou un placebo (N = 64 à 70 par groupe). Chez les patients recevant citalopram à 40 mg/jour, on a noté une amélioration significativement plus marquée que chez les patients recevant un placebo. La différence entre la dose la plus faible de citalopram et le placebo n’était pas significative.

Dans le cadre d’une autre étude à doses fixes d’une durée de 6 semaines, les patients ont reçu citalopram à 20 ou 40 mg/jour, ou un placebo (N = 88 à 97 par groupe). Bien que l’amélioration observée ait été légèrement plus marquée chez les patients du groupe

citalopram que chez ceux du groupe placebo, les différences entre les groupes recevant un traitement actif et le groupe témoin n’ont pas atteint le seuil de significativité statistique en raison d’un taux élevé de réponse obtenu dans le groupe placebo, c’est-à-dire d’une amélioration substantielle au sein de ce groupe.

On a réalisé une étude à doses variables d’une durée de 6 semaines chez des sujets déprimés âgés (l’âge moyen des hommes et des femmes était respectivement de 75 et 77 ans) afin de déterminer l’effet antidépresseur et l’innocuité de citalopram au sein de ce sous-groupe. Le nombre de patients recevant citalopram était de 98 et le nombre de patients recevant un placebo, de 51. En vertu du protocole, les patients pouvaient être inclus dans l’étude malgré un score de départ sur l’échelle HAMD plus bas que le score généralement admis (≥ 18 dans les études cliniques). Cependant, seul un faible pourcentage de patients avaient un score sur l’échelle HAMD inférieur à 18 au départ. La dose de citalopram est passée de 10 mg/jour au départ à un maximum de 30 mg/jour. Chez les patients recevant citalopram, comparativement aux patients recevant un placebo, on a enregistré une amélioration significativement plus marquée. La dose finale de citalopram se chiffrait à 10, 20 et 30 mg/jour chez 5 %, 51 % et 44 % des patients, respectivement.

L’efficacité de citalopram dans la prévention des rechutes a été évaluée dans le cadre de 2 études au long cours. Les patients déprimés qui répondaient à citalopram pendant la période initiale de 6 ou 8 semaines de traitement symptomatique (doses fixes de 20 ou 40 mg/jour dans une étude et doses variables de 20 à 60 mg/jour dans la deuxième étude) étaient répartis de façon aléatoire dans un groupe poursuivant le traitement ou un groupe recevant un placebo. Le nombre de patients recevant citalopram était de 257 et le nombre de patients recevant un placebo, de 116. Dans les 2 études, chez les patients qui ont poursuivi le traitement par citalopram comparativement à ceux qui ont reçu un placebo, on a observé un taux de rechute significativement plus bas au cours des 6 mois subséquents. Dans le cadre de l’étude à doses fixes, les taux de rechute étaient comparables pour les doses de 20 et 40 mg/jour, soit 10 % et 12 % respectivement. Parmi les patients traités par un placebo, le taux de rechute s’élevait à 31 %. Dans l’étude à doses variables, le taux de rechute était de 14 % et de 24 % dans les groupes citalopram et placebo respectivement. Bien que la majorité des patients (76 %) aient poursuivi le traitement par citalopram à 20 ou 40 mg/jour pendant la majeure partie de l’étude, certains patients ont reçu 60 mg/jour (dose non recommandée) alors que quelques patients ont reçu une dose inférieure à 20 mg/jour.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Études de biodisponibilité comparatives pivots

Une étude comparative de biodisponibilité randomisée, à deux traitements, à dose orale unique (1x 30 mg), croisée d’AG-Citalopram Tablets (Angita Pharma Inc.) et CTP 30 (Sunovion Pharmaceuticals Canada Inc.) a été menée chez des sujets mâles, adultes en bonne santé et à jeun. Un résumé des données comparatives de biodisponibilité des 23 sujets incluent dans les analyses statistiques est présenté dans le tableau ci-dessous :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

¹ AG-Citalopram Tablets (citalopram sous forme de bromhydrate de citalopram) comprimés à 30 mg (Angita Pharma Inc.)

² CTP 30 (comprimés de citalopram sous forme de bromhydrate de citalopram) comprimés à 30 mg, (Sunovion Pharmaceuticals Canada Inc.)

³ Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement

En raison de la longue demi-vie d’élimination du citalopram, l’AUC_I and la T_1/2 n’ont pas pu être calculés avec précision à partir des données obtenues dans cette étude.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

La DL₅₀ du citalopram varie entre 900 et 1 700 mg/kg pour la voie orale et entre 38 et 74 mg/kg pour la voie intraveineuse. Cependant, on a aussi observé quelques décès dans l’éventail posologique de 400 à 600 mg/kg, ce qui indique une courbe dose-réponse très plate au chapitre de la mortalité. Les signes de toxicité étaient la sédation et les tremblements, et des convulsions sont survenues à des doses voisines des valeurs de la DL₅₀ ou supérieures à celle-ci.

Tableau 6 – Valeurs DL₅₀ chez la souris

et le rat (mg/kg de poids corporel)

On a effectué plusieurs études chez le chien pour évaluer les effets toxiques éventuels de doses uniques de citalopram sur l’appareil cardiovasculaire. Au cours de ces études, aucun signe de cardiotoxicité n’a été mis en évidence, mais des convulsions tonico-cloniques ont été observées après l’administration par voie orale de 20 à 40 mg/kg et après une perfusion intraveineuse lente de 20 à 24 mg/kg. La concentration plasmatique critique pour les convulsions a été établie à environ 1 950 ng/mL.

Effets cardiovasculaires

Le citalopram a bloqué les canaux hERG d’expression hétérologue dans des cellules d’ovaire de hamster chinois transfectées à une CI50 de 4mcM.

Chez des chiens conscients, l’administration par voie orale d’une dose unique de 5 mg/kg de citalopram a causé des fluctuations prononcées de la pression sanguine et de la fréquence cardiaque. L’administration d’une dose de 10 mg/kg a causé une tachycardie et une augmentation de la pression sanguine. Le tracé électrocardiographique (ECG) est demeuré inchangé.

Chez des chats anesthésiés, l’administration par voie orale d’une dose unique de 35 mg/kg a eu pour effet de diminuer les paramètres suivants : pression sanguine moyenne, tension télédiastolique du ventricule gauche, contractilité, performance cardiaque, volume systolique et débit cardiaque. Les anomalies du tracé ECG étaient une altération de la conduction, des changements de rythme et une inversion de l’onde T chez 2 des 6 chats.

Convulsions, arythmies et décès chez le chien

Des études de toxicité menées chez le chien ont révélé que l’administration de citalopram avait entraîné des arythmies ventriculaires mortelles. Par conséquent, on a entrepris des études pour élucider le mécanisme de cet effet et déterminer sa pertinence chez l’humain.

Les études ont montré que, chez le chien :

• La perfusion par voie intraveineuse (i.v.) de citalopram dosé à 20 mg/kg a entraîné des convulsions. À cette dose, les concentrations sanguines de citalopram atteignaient 1 950 ng/mL. En présence de diazépam, également perfusé par voie i.v., on pouvait augmenter la dose de citalopram perfusé

  jusqu’à concurrence de 70 mg/kg (6 800 ng/mL). Des convulsions et des décès sont aussi survenus lorsque les concentrations plasmatiques de citalopram excédaient 1 950 ng/mL après l’administration par voie orale.

• La perfusion par voie i.v. de didéméthylcitalopram dosé entre 5 et 22 mg/kg a causé un allongement de l’intervalle QT. À la dose de 5 mg/kg correspondaient des concentrations sanguines de 300 ng/mL du métabolite. L’allongement de l’intervalle QT était proportionnel à la dose.
• Lorsqu’on a perfusé simultanément du citalopram dosé à 20 mg/kg et du didéméthylcitalopram dosé à 5 mg/kg (en présence de diazépam pour éviter les convulsions), 5 chiens sur 9 sont morts d’une fibrillation ventriculaire. À ces doses correspondaient des concentrations plasmatiques de citalopram et de didéméthylcitalopram de 1 950 ng/mL et de 300 ng/mL, respectivement.

Comme le montre le tableau ci-dessous, on observe une différence substantielle entre le chien et l’humain quant aux concentrations plasmatiques du citalopram et de son métabolite à la dose thérapeutique recommandée.

Toxicité chronique

On a effectué des études de toxicité comportant notamment l’administration quotidienne de citalopram pendant une période maximale de 26 semaines chez la souris et de 52 semaines chez le rat et le chien. Dans les études sur l’innocuité à long terme du médicament, la surveillance des concentrations plasmatiques a permis d’établir que les animaux avaient été exposés à des concentrations moyennes de citalopram atteignant environ 1 200 ng/mL (chien et rat) et 2 900 ng/mL (souris) ainsi qu’à des concentrations substantielles de déméthylcitalopram (jusqu’à environ 1 800 ng/mL [rats], 600 ng/mL [chien] et 1 150 ng/mL [souris]) et de didéméthylcitalopram (jusqu’à environ 650 ng/mL [rat], 600 ng/mL [chien] et 300 ng/mL [souris]).En plus de troubles fonctionnels et comportementaux caractéristiques d’une stimulation exagérée de la 5-HT (p. ex., hyperactivité, tremblements, rigidité de la queue, mydriase, consommation moindre de nourriture et gain pondéral moindre), deux effets liés au traitement – l’infiltration lipidique du foie et l’induction d’une lipoïdose (vacuolisation des lymphocytes) – ont été mis en évidence chez les rongeurs. Les deux effets étaient réversibles.

En outre, une dégénérescence rétinienne et une atrophie testiculaire ont été mises en évidence chez le rat.

Toxicocinétique

Les concentrations plasmatiques ont été déterminées dans plusieurs études de toxicité chronique. Le tableau ci-dessous résume les résultats obtenus dans quelques-unes de ces études.

a : citalopram; b : déméthylcitalopram; c : didéméthylcitalopram; d : valeur moyenne à 52 semaines;

e : 2 heures après la dose – semaine 52 (groupes recevant 1 et 3 mg/kg), semaine 57 (groupe recevant 8 mg/kg)

Les données indiquent que les concentrations plasmatiques de citalopram ainsi que celles du métabolite déméthylé sont considérablement plus élevées chez l’animal que chez l’humain. La dose approximative de 0,9 mg/kg chez l’humain correspond à une dose de 60 mg/jour, et la dose de 0,6 mg/kg correspond à la dose maximale actuellement recommandée en clinique (40 mg/kg). Les concentrations plasmatiques de la molécule mère, observées chez les rats et les chiens aux doses maximales, sont environ 10 fois plus élevées chez les animaux que chez l’humain, alors que les concentrations du métabolite didéméthylé sont presque 100 fois plus élevées. Chez le rat, la concentration maximale sans effet observé n’a pu être établie dans le cadre de l’étude; à faible dose, on a noté une vacuolisation minime des hépatocytes avec infiltration lipidique, de même qu’une accumulation de cellules spumeuses dans les poumons. Les changements étaient réversibles. Chez le chien, la concentration maximale sans effet observé était de 3 mg/kg.

Infiltration lipidique du foie chez les rongeurs

L’infiltration lipidique du foie a été observée pour la première fois au cours d’une étude menée chez des rats recevant par gavage de 8 à 32 mg/kg/jour de citalopram pendant

3 mois. Le traitement a donné lieu à une infiltration lipidique du foie liée à la dose chez tous les rats mâles. Un tel effet ne s’est pas manifesté chez les rates, peu importe la dose administrée. Chez les rats mâles, on a aussi noté une infiltration lipidique dans une étude de 4 semaines, mais seulement à une dose considérablement plus élevée (> 160 mg/kg). Chez les rates, on n’a observé qu’une infiltration lipidique minime à la dose de 200 mg/kg/jour.

Phospholipoïdose chez les rongeurs

La phospholipoïdose, qui a été observée chez les rongeurs, est une accumulation anormale de phospholipides dans les cellules phagocytaires et les cellules qui catabolisent les membranes biologiques, par exemple les macrophages des alvéoles pulmonaires et les leucocytes circulants (surtout les lymphocytes).

La phospholipoïdose a été observée au cours d’une étude de 52 semaines chez le rat recevant une dose quotidienne de citalopram de 120 mg/kg. On a relevé une légère vacuolisation des lymphocytes périphériques au cours d’une étude de 26 semaines chez la souris recevant une dose de 100 mg/kg/jour. Les deux effets ont disparu en 3 à 4 semaines.

Dégénérescence/atrophie rétinienne chez le rat

Dans l’étude de cancérogénicité chez le rat, on a observé une légère augmentation proportionnelle à la dose de l’opacité du cristallin uniquement chez les mâles. En outre, on a noté une fréquence et une gravité accrues de dégénérescence et d’atrophie rétiniennes dans le groupe recevant du citalopram fortement dosé (80 mg/kg/jour). L’incidence était plus élevée chez les femelles, mais on comptait plus de survivants parmi les femelles que parmi les mâles. Selon une analyse effectuée par un pathologiste indépendant, les altérations rétiniennes étaient fort probablement attribuables à une dilatation de la pupille causée par le médicament (mydriase), laquelle augmenterait le risque de lésions rétiniennes chez le rat albinos, prédisposé par sa photosensibilité.

Atrophie testiculaire chez le rat

Dans une étude de toxicité d’une durée de 52 semaines chez le rat, le citalopram a été associé à une atrophie testiculaire aux doses de 60 et de 120 mg/kg/jour.

Cancérogénicité : Aucun signe de potentiel cancérigène n’a été relevé au cours d’études comportant l’administration quotidienne de citalopram à raison de 40 à 240 mg/kg (pendant 1½ an) chez la souris et de 8 à 80 mg/kg (pendant 2 ans) chez le rat. On a observé une incidence accrue du cancer de l’intestin grêle chez les rats recevant 8 et 24 mg/kg/jour de citalopram, mais pas chez les rats recevant 80 mg/kg/jour.

Génotoxicité : Le citalopram n’a exercé aucune activité mutagène dans la plupart des tests in vitro (tests d’Ames dans des cultures de Salmonella; test d’aberration chromosomique dans des cultures de lymphocytes humains; test de mutation génique dans des cultures de cellules de lymphome murin L5178Y) et des tests in vivo (test du micronoyau; synthèse d’ADN non programmée). Cependant, le citalopram s’est révélé mutagène lors de certains tests in vitro (test d’Ames dans des cultures de Salmonella et test sur des cellules pulmonaires de hamster chinois).

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Le citalopram n’a pas influencé la capacité reproductrice chez des rats qui recevaient des doses atteignant 16 mg/kg/jour (mâles) et 32 mg/kg/jour (femelles).

Dans les études de tératologie menées chez le rat, on a observé des effets sur le produit de la conception lorsque la mère recevait des doses toxiques. Des effets toxiques minimes sur le développement ont été enregistrés à la dose de 32 mg/kg/jour. Ces effets étaient notamment une faible incidence de résorptions, une légère réduction du poids des fœtus et des ratons, ainsi qu’un retard léger, mais réversible, de l’ossification et du développement postnatal.

Dans une étude chez le lapin, la dose minimale toxique chez la mère a été établie à 4,8 mg/kg/jour. À partir de 16 mg/kg/jour, des décès ont été enregistrés. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n’a été relevé à la dose maximale évaluable (16 mg/kg/jour).

Lors d’une étude sur le développement embryo-fœtal menée chez le rat, on a administré du citalopram par voie orale à raison de 32, 56 ou 112 mg/kg/jour à des rates gravides, pendant la période d’organogenèse; la forte dose – environ 27 fois plus élevée, compte tenu de la surface corporelle (mg/m2), que la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH), à savoir 40 mg/jour – a diminué la croissance et la survie embryo-fœtales, en plus d’accroître l’incidence des anomalies fœtales (cardiovasculaires et squelettiques, notamment). Cette dose s’est révélée toxique pour la mère également (manifestations cliniques, gain de poids moindre). La dose sans effet sur le développement, soit 56 mg/kg/jour, est environ 9 fois plus élevée, en mg/m2, que la DMRH. Dans une seconde étude sur le développement embryo- fœtal réalisée chez le rat au moyen de doses comparables, on n’a pas noté d’augmentation des anomalies fœtales.

Lors d’une étude chez le lapin, on n’a pas observé d’effet délétère sur le développement embryo-fœtal à des doses ayant atteint 16 mg/kg/jour, soit approximativement 5 fois, en mg/m2, la DMRH. Bref, on a observé des effets tératogènes à une dose toxique pour la mère lors d’une étude sur le développement embryo-fœtal chez le rat, mais on n’a pas pu confirmer cette observation lors d’une seconde étude menée chez le rat ni lors d’une étude réalisée chez le lapin.

On a administré du citalopram (4,8; 12,8 ou 32 mg/kg/jour) à des rates à partir de la fin de la gestation jusqu’à celle du sevrage; chez les petits des mères traitées par la dose la plus forte – équivalant à environ 5 fois, en mg/m2, la DMRH – on a noté une mortalité accrue des ratons au cours des 4 premiers jours de vie et un retard de croissance persistant. La dose sans effet toxique, à savoir 12,8 mg/kg/jour, est approximativement 2 fois plus élevée, en mg/m2, que la DMRH. On a relevé des effets semblables sur la mortalité et la croissance de la progéniture de femelles traitées pendant toute la gestation et au début de la lactation par des doses ≥ 24 mg/kg/jour, soit environ 4 fois, en mg/m2, la DMRH. La dose sans effet toxique n’a pas été déterminée dans cette étude.

Fertilité

Des études chez l’animal ont montré qu’à des concentrations bien supérieures à celles que l’on ^PrAG-Citalopram Tablets (Comprimés de citalopram) Monographie de produit

obtient chez l’humain, le citalopram diminuait l’indice de fertilité, l’indice de grossesse et le taux d’implantation, et entraînait des anomalies du sperme.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. CELEXA (Comprimés, 10, 20 et 40 mg, numéro de contrôle de la présentation 253406, monographie de produit, Lundbeck Canada Inc. Québec (Date de révision: 30 décembre, 2021).
2. 2. CTP 30 (comprimé, 30 mg), numéro de contrôle de la présentation 269456, monographie de produit, Sunovion Pharmaceuticals Canada Inc. (12 décembre 2022)