Pro-Sertraline : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne s’appliquent pas au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ........................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ..................................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............................................ 4

1 INDICATIONS ......................................................................................................................... 4

1.1 Enfants ............................................................................................................................... 5

1.2 Personnes âgées ................................................................................................................ 5

2 CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................................... 5

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » .......................................... 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .......................................................................................... 6

4.1 Considérations posologiques ............................................................................................. 6

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................................. 6

4.4 Administration ................................................................................................................... 8

5 SURDOSAGE .......................................................................................................................... 8

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ...................... 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..................................................................................... 10

7.1 Populations particulières ................................................................................................. 18

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................................... 18

7.1.2 Allaitement ...................................................................................................................... 19

7.1.3 Enfants ............................................................................................................................. 19

7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................................. 19

8 EFFETS INDÉSIRABLES .......................................................................................................... 20

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ...................................................... 20

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants ............................... 29

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives ..................................................................................................... 29

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ..................................................... 30

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .................................................................................... 31

9.1 Interactions médicamenteuses graves ............................................................................ 31

9.3 Interactions médicament-comportement ....................................................................... 31

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................................... 32

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................................... 44

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ................................................................... 44

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ................................................................ 44

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................................................ 44

10.1 Mode d’action ................................................................................................................. 44

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................................... 45

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .......................................................................... 46

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ............................................................ 46

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ................................................................................... 47

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES .................................................................................. 47

14 ESSAIS CLINIQUES ................................................................................................................ 47

14.1 Essais cliniques par indication.......................................................................................... 47

14.3 Études de biodisponibilité comparatives ......................................................................... 49

15 MICROBIOLOGIE .................................................................................................................. 49

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .............................................................................................. 49

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ......................................................................... 68

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ......................................................... 69

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

PRO-SERTRALINE (capsules de chlorhydrate de sertraline) est indiqué dans les cas suivants :

Adultes

• Dépression

  PRO-SERTRALINE est indiqué pour soulager les symptômes de la dépression. Cependant, l’action antidépressive de la sertraline chez les patients déprimés hospitalisés n’a pas été adéquatement étudiée.

  Une étude européenne contrôlée par placebo d’une durée de plus de 44 semaines, menée chez des patients ayant répondu à la sertraline, a indiqué que la poursuite du traitement par ce médicament pourrait être utile, car cela permettrait de prévenir la réapparition des symptômes dépressifs.

  Toutefois, en raison de limites méthodologiques, ces résultats sur la poursuite du traitement doivent être considérés comme provisoires pour le moment.

• Trouble panique

  PRO-SERTRALINE est indiqué pour le soulagement symptomatique du trouble panique avec ou sans agoraphobie. L’efficacité de la sertraline a été établie dans le cadre d’essais contrôlés de 10 semaines et de 12 semaines menés auprès de patients atteints d’un trouble panique, défini selon les critères du DSM-III-R.

  L’efficacité à long terme de la sertraline pour le soulagement symptomatique du trouble panique (c.-à-d. pendant plus de 12 semaines) n’a pas été systématiquement évaluée dans le cadre d’essais contrôlés par placebo. Par conséquent, le professionnel de la santé qui choisit d’utiliser la sertraline durant une période prolongée doit réévaluer périodiquement l’utilité à long terme de ce médicament chez chaque patient.

• Trouble obsessionnel-compulsif

  PRO-SERTRALINE est indiqué pour le soulagement symptomatique du trouble obsessionnel-compulsif (TOC). Les obsessions et les compulsions ressenties doivent être importunes, causer un bouleversement significatif, des pertes de temps ou perturber significativement les relations sociales ou le fonctionnement professionnel de la personne.

  L’efficacité à long terme de la sertraline pour le soulagement symptomatique du TOC (c.-à-d. pendant plus de 12 semaines) n’a pas été systématiquement évaluée dans le cadre d’essais contrôlés par placebo. Par conséquent, le professionnel de la santé qui choisit d’utiliser la sertraline durant une période prolongée doit réévaluer périodiquement l’utilité à long terme de ce médicament chez chaque patient.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique, Lien potentiel avec des changements comportementaux et émotionnels, comprenant des comportements d’autodestruction et 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

• PRO-SERTRALINE (chlorhydrate de sertraline) est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de sa formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant de son contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

• Inhibiteurs de la monoamine-oxydase

  Des cas de réactions graves, parfois mortelles, ont été signalés chez des patients ayant reçu du chlorhydrate de sertraline en association avec un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO), y compris avec la sélégiline (un IMAO sélectif), le moclobémide (un IMAO réversible ou IRMAO [inhibiteur réversible de la monoamine-oxydase]), le linézolide (un antibiotique qui est un IMAO réversible non sélectif) et le chlorure de méthylthioninium (bleu de méthylène) (un IMAO). Certains cas présentaient des caractéristiques semblables à un syndrome sérotoninergique. Des cas similaires ont été signalés avec d’autres antidépresseurs au cours d’un traitement d’association par un IMAO, ainsi que chez des patients qui avaient récemment mis fin à un traitement par un antidépresseur et qui venaient d’amorcer un traitement par un IMAO. Les symptômes d’une interaction médicamenteuse entre un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) et un IMAO comprennent les suivants : hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité autonome parfois accompagnée de possibles fluctuations rapides des signes vitaux, changements de l’état mental comprenant une confusion, une irritabilité et une agitation extrême progressant vers le délire et le coma. Par conséquent, PRO-SERTRALINE ne doit pas être utilisé en association avec un IMAO ni dans les 14 jours suivant l’arrêt d’un traitement par un IMAO. De même, au moins 14 jours doivent s’écouler entre l’arrêt du traitement par PRO-SERTRALINE et le début d’un traitement par un IMAO.

• Pimozide

  L’utilisation concomitante de sertraline et de pimozide est contre-indiquée, car il a été montré que la sertraline augmente les taux plasmatiques de pimozide. Cette augmentation peut provoquer un allongement de l’intervalle QT et causer des arythmies graves, notamment des torsades de pointes (voir

  7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Pour substituer PRO-SERTRALINE à un traitement par un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) ou vice versa

On doit attendre au moins 14 jours après l’arrêt d’un traitement par un IMAO avant d’amorcer un traitement par PRO-SERTRALINE. De même, on doit attendre au moins 14 jours après l’arrêt d’un traitement par PRO-SERTRALINE avant d’amorcer un traitement par un IMAO (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Dépression et trouble obsessionnel-compulsif

Étant donné qu’aucune relation dose-réponse claire n’a été établie dans l’intervalle allant de 50 à 200 mg/jour, une dose de 50 mg/jour est recommandée comme dose initiale.

Trouble panique

Le traitement par PRO-SERTRALINE doit être instauré à une dose de 25 mg une fois par jour. Après une semaine, la dose doit être augmentée à 50 mg une fois par jour, selon la tolérabilité et la réponse clinique. Aucune relation dose-réponse n’a été établie dans l’intervalle allant de 50 à 200 mg/jour.

Ajustement posologique

En cas de dépression, de TOC et de trouble panique, une augmentation graduelle de la dose peut être envisagée si aucune amélioration clinique n’est observée. D’après les paramètres pharmacocinétiques, les taux plasmatiques de la sertraline à l’état d’équilibre sont atteints après environ 1 semaine d’administration d’une dose une fois par jour. Par conséquent, les changements de dose, au besoin, doivent être effectués à intervalles d’au moins une semaine. Il ne faut pas dépasser une dose maximale de 200 mg/jour.

L’obtention d’une réponse thérapeutique complète peut être retardée jusqu’à 4 semaines de traitement ou plus. L’augmentation rapide de la dose ne permet normalement pas d’écourter ce délai et peut accroître l’incidence des effets secondaires.

Traitement d’entretien

Dans le cadre d’un traitement à long terme, quelle que soit l’indication, on doit administrer la dose efficace la plus faible possible et réévaluer le patient à intervalles réguliers afin de déterminer la nécessité d’une poursuite du traitement.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : Comme c’est le cas avec de nombreux autres médicaments, PRO-SERTRALINE doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Les effets de la sertraline chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée et grave n’ont pas été étudiés.
• Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament chez les enfants (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique, Lien potentiel avec des changements comportementaux et émotionnels, comprenant des comportements d’autodestruction).
• Traitement des femmes enceintes au cours du troisième trimestre de la grossesse : Les rapports de pharmacovigilance indiquent que certains nouveau-nés, exposés vers la fin du troisième trimestre à la sertraline, à des ISRS ou à d’autres antidépresseurs plus récents, ont connu des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, une assistance respiratoire et une alimentation par sonde (voir 7.1.1 Femmes enceintes). Le professionnel de la santé traitant une femme enceinte par PRO-SERTRALINE pendant le troisième trimestre de la grossesse doit considérer attentivement les risques et les avantages possibles de ce traitement. Une diminution progressive de la dose de PRO-SERTRALINE au troisième trimestre pourrait être envisagée par le professionnel de la santé.

Arrêt du traitement par la sertraline

Des symptômes associés à l’arrêt du traitement ou à la diminution de la dose de sertraline ont été signalés. Il faut surveiller l’apparition de ces symptômes ou de tout autre symptôme lors de l’arrêt du traitement ou de la diminution de la dose.

Il est recommandé, si possible, de réduire graduellement la dose sur plusieurs semaines plutôt que de cesser brusquement la prise du médicament. En cas de symptômes intolérables suivant la diminution de la dose ou l’arrêt du traitement, il faut rajuster la posologie en fonction de la réponse clinique du patient.

(voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Symptômes de sevrage et 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

4.4 Administration

PRO-SERTRALINE doit être administré avec de la nourriture une fois par jour, de préférence avec le repas du soir. Si le patient le désire, il peut prendre le médicament le matin, avec le déjeuner.

5 SURDOSAGE

Sur 2 288 cas de surdose de chlorhydrate de sertraline à l’échelle mondiale (vers 2012), administré seul ou en association avec d’autres médicaments, 244 cas ont été mortels.

Des décès ont été signalés avec des surdoses de sertraline, administrée seule ou en association avec d’autres médicaments ou de l’alcool. Par conséquent, tout surdosage doit être traité de façon énergique.

La surdose la plus importante de sertraline (administrée seule) signalée et à laquelle un patient ait survécu était de 13,5 g. La surdose la plus faible de sertraline (administrée seule) signalée et ayant été mortelle était de 750 mg.

Symptômes

Les symptômes de surdose de sertraline comprennent les effets secondaires médiés par la sérotonine, comme la somnolence, les troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée), la tachycardie, les tremblements, l’agitation et les étourdissements, l’anxiété, la dilatation des pupilles et les changements à l’électrocardiogramme (ECG), y compris un allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointes. On a également signalé, quoique moins fréquemment, des cas de coma.

Les autres événements indésirables importants signalés en cas de surdose de chlorhydrate de sertraline (administré seul ou en association avec d’autres médicaments) comprennent les suivants : alopécie, diminution de la libido, trouble de l’éjaculation, fatigue, insomnie, bradycardie, bloc de branche, coma, convulsions, délire, hallucinations, hypertension, hypotension, réactions maniaques, pancréatite, syndrome sérotoninergique, stupeur et syncope.

Traitement

On doit établir et maintenir la perméabilité des voies respiratoires, et assurer une oxygénation et une ventilation adéquates, si nécessaire. Le charbon activé, qui peut être utilisé avec du sorbitol, peut être aussi efficace sinon plus que le lavage, et devrait être envisagé lors du traitement d’une surdose. Il n’est pas recommandé de provoquer des vomissements.

Le traitement était principalement un traitement d’appoint; il comprenait la surveillance et le recours au charbon activé, à un lavage gastrique ou à des purgatifs et à une hydratation.

Le lavage gastrique avec un tube orogastrique large et une protection adéquate des voies respiratoires, au besoin, peut être indiqué s’il est effectué peu après l’ingestion du médicament ou chez les patients symptomatiques.

Il est recommandé de surveiller le rythme cardiaque et les signes vitaux et de prendre des mesures symptomatiques et de soutien générales. Il n’y a aucun antidote spécifique à la sertraline.

En raison du grand volume de distribution de la sertraline, il est peu probable que la diurèse forcée, la dialyse, l’hémoperfusion et l’exsanguinotransfusion soient bénéfiques.

Lors de la prise en charge du surdosage, il faut envisager la possibilité que plusieurs médicaments différents aient été ingérés. Le professionnel de la santé doit envisager de communiquer avec un centre antipoison pour obtenir d’autres renseignements sur le traitement de toute surdose.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Formes pharmaceutiques offertes

Les capsules sont offertes dans les formes suivantes :

PRO-SERTRALINE à 25 mg : Chaque capsule de gélatine dure de 25 mg composée d’un corps opaque jaune et d’une coiffe opaque jaune, portant l’inscription « APO 25 » et remplie d’une poudre blanche à blanc cassé homogène, contient du chlorhydrate de sertraline équivalant à 25 mg de sertraline. Offert en bouteilles de 100 capsules et en conditionnement unitaire de 30, de 60 et de 100 capsules.

PRO-SERTRALINE à 50 mg : Chaque capsule de gélatine dure de 50 mg composée d’un corps opaque blanc et d’une coiffe opaque jaune, portant l’inscription « APO 50 » et remplie d’une poudre blanche à blanc cassé homogène, contient du chlorhydrate de sertraline équivalant à 50 mg de sertraline. Offert en bouteilles de 100, de 250 et de 500 capsules et en conditionnement unitaire de 30, de 60 et de 100 capsules.

PRO-SERTRALINE à 100 mg : Chaque capsule de gélatine dure de 100 mg composée d’un corps opaque orange et d’une coiffe opaque orange, portant l’inscription « APO 100 » et remplie d’une poudre blanche à blanc cassé homogène, contient du chlorhydrate de sertraline équivalant à 100 mg de sertraline. Offert en bouteilles de 100, de 250 et de 500 capsules et en conditionnement unitaire de 30 et de 100 capsules.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Symptômes liés à l’arrêt du traitement : Il NE faut PAS interrompre brusquement un traitement par PRO-SERTRALINE, en raison du risque de symptômes associés à l’arrêt du médicament. Une fois la décision médicale prise de mettre fin au traitement par un ISRS ou un autre antidépresseur plus récent, on recommande de réduire graduellement la dose, et non de cesser brusquement le traitement.

Lors de l’arrêt du traitement, il faut surveiller les patients en raison des symptômes éventuels liés à l’arrêt du traitement, entre autres, étourdissements, rêves anormaux, perturbations sensorielles (y compris paresthésie et sensations de décharge électrique), agitation, anxiété, fatigue, confusion, céphalées, tremblements, nausées, vomissements, transpiration ou d’autres symptômes qui pourraient être cliniquement significatifs (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). Il est recommandé, si possible, de réduire graduellement la dose sur plusieurs semaines plutôt que de cesser brusquement la prise du médicament. En cas de symptômes intolérables suivant la diminution de la dose ou l’arrêt du traitement, il faut rajuster la posologie en fonction de la réponse clinique du patient (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique; 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase : Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Administration à des patients atteints d’une maladie concomitante : L’expérience clinique est limitée quant à l’administration de la sertraline à des patients atteints de certaines maladies systémiques concomitantes. Par conséquent, il faut être prudent lors de l’administration de PRO-SERTRALINE à des patients atteints de maladies ou d’affections qui influent sur le métabolisme ou les réponses hémodynamiques.

Cancérogenèse

Dans le cadre d’études de cancérogénicité menées chez la souris CD-1, la sertraline à des doses allant jusqu’à 40 mg/kg provoque une augmentation liée à la dose de l’incidence des adénomes hépatiques chez les souris mâles. Le taux d’apparition spontanée de l’adénome hépatique chez la souris CD-1 est très variable. La signification clinique de ces résultats est inconnue (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLNIQUE).

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Cardiovasculaire

La sertraline n’a pas été évaluée ou utilisée de façon suffisante chez des patients présentant un infarctus du myocarde récent ou une maladie cardiaque instable. Toutefois, les électrocardiogrammes de 1 006 patients ayant reçu de la sertraline dans le cadre d’essais à double insu ont été évalués. Les données indiquent que la sertraline n’est pas associée à l’apparition d’anomalies électrocardiographiques cliniquement significatives.

Dans les essais contrôlés par placebo, la fréquence des variations cliniquement significatives (± 15 à 20 mm Hg) de la tension artérielle était similaire chez les patients traités par la sertraline et ceux ayant reçu le placebo.

Allongement de l’intervalle QTc/torsade de pointes : On a démontré que la sertraline entraîne un allongement proportionnel à la concentration de l’intervalle QTc (voir 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives). Des cas d’allongement de l’intervalle QTc et de torsades de pointes ont été signalés après la commercialisation de la sertraline, y compris à des doses thérapeutiques.

La torsade de pointes est une tachyarythmie ventriculaire polymorphe. En général, le risque de torsade de pointes augmente avec l’ampleur de l’allongement de l’intervalle QTc produit par le médicament. La torsade de pointes peut être asymptomatique ou se manifester chez le patient sous forme d’étourdissements, de palpitations, de syncope ou de crises convulsives. Si elle persiste, la torsade de pointes peut progresser jusqu’à la fibrillation ventriculaire et la mort subite d’origine cardiaque.

La majorité des cas signalés sont survenus chez des patients présentant d’autres facteurs de risque comme une maladie concomitante, des médicaments concomitants connus pour causer un déséquilibre électrolytique ou augmenter l’intervalle QT, et une surdose.

La prudence est de mise lorsque la sertraline est prescrite chez des patients présentant un risque accru d’allongement de l’intervalle QT, y compris, sans s’y limiter, ceux qui sont soupçonnés d’être exposés à un risque accru de torsades de pointes pendant le traitement par un médicament qui allonge l’intervalle QTc ou chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou ayant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, ou chez les patients prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, en particulier chez les patients présentant un risque accru d’allongement de l’intervalle QT (voir 5 SURDOSAGE et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Les facteurs de risque de torsades de pointes dans la population générale comprennent, sans s’y limiter : le fait d’être une femme; être âgé de 65 ans ou plus; allongement de l’intervalle QT/QTc au départ; présence de variantes génétiques ayant des effets sur les canaux ioniques cardiaques ou les protéines de régulation, en particulier le syndrome du QT long congénital; antécédents familiaux de mort subite d’origine cardiaque avant l’âge de 50 ans; cardiopathie (p. ex. ischémie ou infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, hypertrophie du ventricule gauche, cardiomyopathie, troubles de la conduction); antécédents d’arythmie (en particulier arythmies ventriculaires, fibrillation auriculaire ou récent rétablissement du rythme après une fibrillation auriculaire); déséquilibres électrolytiques (p. ex. hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie) ou affections menant à des déséquilibres électrolytiques (p. ex. troubles alimentaires); bradycardie (< 50 battements par minute); événements neurologiques aigus (p. ex. hémorragie intracrânienne ou sous-arachnoïdienne, accident vasculaire cérébral, traumatisme intracrânien); diabète; neuropathie autonome.

Quand un professionnel de la santé prescrit un médicament qui allonge l’intervalle QTc, il doit informer ses patients de la nature et des répercussions des changements à l’ECG, des maladies et des troubles sous-jacents qui sont considérés comme des facteurs de risque, des interactions médicament-médicament établies ou prévues, des symptômes évocateurs d’une arythmie, des stratégies de prise en charge du risque et d’autres renseignements pertinents pour l’utilisateur du médicament.

Dépendance/tolérance

Dépendance physique et psychologique : Dans le cadre d’une étude à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo visant à comparer le risque d’abus de sertraline, à celui de l’alprazolam et de la d-amphétamine chez l’humain, la sertraline n’a pas produit les effets subjectifs positifs indiquant un risque d’abus, comme l’euphorie ou l’appréciation du médicament, qui ont été observés avec les deux autres médicaments. L’expérience clinique acquise avant la commercialisation de la sertraline n’a révélé aucune conduite toxicophile. Dans les études menées chez l’animal, la sertraline ne démontre pas de risque d’abus de stimulants ou d’analogues des barbituriques (dépresseurs). Toutefois, comme c’est le cas pour tout médicament agissant sur le système nerveux central (SNC), les professionnels de la santé doivent soigneusement évaluer les patients pour dépister toute toxicomanie et, le cas échéant, ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite quant à l’abus ou à la mauvaise utilisation de sertraline (p. ex. l’apparition d’une tolérance, l’augmentation de la dose, une conduite toxicophile).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Tout psychotrope peut altérer le jugement, la pensée et les capacités motrices. Il faut donc conseiller aux patients d’éviter de conduire ou de faire fonctionner des machines dangereuses jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement sûrs que le traitement par la sertraline ne leur nuit pas.

Endocrinien/métabolisme

Diabète/perte de maîtrise glycémique : Des cas de diabète d’apparition récente ont été signalés chez des patients recevant des ISRS, y compris la sertraline. Une perte de maîtrise glycémique, y compris des cas d’hyperglycémie et d’hypoglycémie, a également été signalée chez des patients présentant ou non un diabète préexistant. Les patients doivent donc faire l’objet d’une surveillance afin de déceler tout signe ou symptôme de fluctuations du glucose. Les patients diabétiques doivent tout particulièrement faire l’objet d’une surveillance étroite quant à la maîtrise de leur glycémie, car leurs doses d’insuline ou d’hypoglycémiants oraux concomitants pourraient devoir être ajustées.

Hyponatrémie : L’hyponatrémie peut survenir à la suite d’un traitement par des ISRS ou des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la norépinéphrine (IRSN), y compris la sertraline. Dans de nombreux cas, l’hyponatrémie semble être le résultat d’un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH). Des cas de taux sériques de sodium inférieurs à 110 mmol/L ont été signalés. Les patients âgés peuvent présenter un risque accru d’hyponatrémie avec les ISRS et les IRSN. De plus, les patients qui prennent des diurétiques ou qui présentent une déplétion volumique peuvent être exposés à un plus grand risque (voir 7.1.4 Personnes âgées). Plusieurs cas d’hyponatrémie ont été signalés et semblent réversibles lorsque le traitement par la sertraline est interrompu. En cas d’hyponatrémie symptomatique, il convient d’envisager l’arrêt du traitement par la sertraline et de prendre les mesures médicales qui s’imposent.

Au nombre des signes et des symptômes d’hyponatrémie possibles figurent les suivants : céphalées, difficultés de concentration, troubles de mémoire, confusion, faiblesse et instabilité, laquelle peut occasionner des chutes. Les signes et les symptômes associés à des cas plus graves ou aigus comprennent les hallucinations, la syncope, les crises convulsives, le coma, l’arrêt respiratoire et la mort.

Induction des enzymes microsomales : On a montré que la sertraline induisait les enzymes hépatiques d’après la diminution de la demi-vie de l’antipyrine. Ce degré d’induction reflète une variation non significative sur le plan clinique du métabolisme hépatique.

Hématologique

Saignements anormaux : Les ISRS et les ISRN, dont la sertraline, peuvent augmenter le risque d’événements de saignement en perturbant l’agrégation plaquettaire. L’usage concomitant d’acide acétylsalicylique (AAS), d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), de warfarine et d’autres anticoagulants peut accroître ce risque. Des études de cas et des études épidémiologiques (études cas-témoin et de cohorte) ont montré un lien entre l’utilisation de médicaments qui interfèrent avec le recaptage de la sérotonine et la survenue de saignements gastro-intestinaux. Les événements de saignement liés à l’utilisation d’ISRS et d’IRSN varient de l’ecchymose, des hématomes, de l’épistaxis et des pétéchies à des hémorragies qui mettent la vie en danger. Les ISRS/IRSN, y compris la sertraline, peuvent augmenter le risque d’hémorragie post-partum (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

La prudence est conseillée chez les patients ayant des antécédents de troubles de saignement ou d’affections prédisposantes (p. ex. thrombopénie). Il faut mettre en garde les patients contre le risque de saignements associé à l’utilisation concomitante de sertraline avec des AINS, de l’AAS ou d’autres médicaments exerçant un effet sur la coagulation (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Médicaments agissant sur la fonction plaquettaire).

Fonction plaquettaire : On a signalé de rares cas d’altération de la fonction plaquettaire ou de résultats anormaux aux analyses de laboratoire chez des patients prenant de la sertraline. Bien qu’on ait signalé des cas de saignements anormaux ou de purpura chez plusieurs patients prenant de la sertraline, on ignore si le chlorhydrate de sertraline a eu un rôle causal (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Saignements anormaux).

Hépatique/biliaire/pancréatique

Dysfonction hépatique : Le chlorhydrate de sertraline est largement métabolisé par le foie. Une étude pharmacocinétique à dose unique menée chez des sujets présentant une cirrhose légère et stable a démontré une prolongation de la demi-vie d’élimination et une augmentation de l’aire sous la courbe (ASC) comparativement aux sujets normaux. Les effets de la sertraline chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée et grave n’ont pas été étudiés. L’utilisation de la sertraline chez les patients atteints d’une maladie hépatique doit se faire avec prudence. Si la sertraline est administrée à des patients atteints d’insuffisance hépatique, on doit envisager d’administrer des doses plus faibles ou moins fréquemment (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Populations particulières; 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique et Insuffisance rénale).

Musculo-squelettique

Risque de fracture osseuse : Les patients âgés et les patients atteints d’ostéoporose et présentant des facteurs de risque importants de fracture osseuse doivent être informés de possibles événements indésirables qui augmentent le risque de chute, comme les étourdissements et l’hypotension orthostatique, surtout en début de traitement ou peu de temps après l’arrêt.

Des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque accru de fracture osseuse après une exposition à certains antidépresseurs, dont les ISRS/IRSN. Le risque semble plus élevé au début du traitement, mais une augmentation significative du risque a également été observée à des stades ultérieurs du traitement. Il faut prendre en considération le risque de fracture chez les patients traités par la sertraline.

Les données préliminaires d’études observationnelles établissent un lien entre les ISRS/IRSN et une faible densité minérale osseuse chez les femmes et les hommes plus âgés. Jusqu’à ce qu’on dispose davantage de données à ce sujet, on ne peut pas exclure un effet possible du traitement à long terme par des ISRS/IRSN, dont la sertraline, sur la densité minérale osseuse.

Neurologique

Toxicité sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques : La toxicité sérotoninergique, aussi appelée « syndrome sérotoninergique », est une affection pouvant mettre la vie en danger qui a été signalée avec l’utilisation d’ISRS/IRSN, y compris la sertraline.

La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitation neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex. anxiété, agitation, hypomanie). Selon les critères de Hunter, le diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsqu’on observe l’un des signes suivants après l’administration d’au moins un médicament sérotoninergique :

• Clonus spontané
• Clonus inductible ou clonus oculaire avec agitation et diaphorèse
• Tremblements et hyperréflexie
• Hypertonie, température corporelle > 38 °C et clonus oculaire ou clonus inductible

Dans de rares cas, un syndrome malin des neuroleptiques a également été signalé avec le chlorhydrate de sertraline, en particulier lors de l’utilisation concomitante avec des neuroleptiques/antipsychotiques. Les manifestations cliniques du syndrome malin des neuroleptiques se chevauchent souvent avec celles de la toxicité sérotoninergique et peuvent inclure l’hyperthermie, l’hypertonie, une altération de l’état mental et l’instabilité autonome. Contrairement à la toxicité sérotoninergique, les patients atteints d’un syndrome malin des neuroleptiques peuvent présenter une rigidité musculaire « en tuyau de plomb » de même qu’une hyporéflexie.

L’utilisation concomitante de PRO-SERTRALINE avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase, y compris le linézolide et le chlorure de méthylthioninium (bleu de méthylène), ou avec des précurseurs de la sérotonine (L-tryptophane et oxitriptan) est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). PRO-SERTRALINE doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant d’autres médicaments sérotoninergiques, y compris des amphétamines, des triptans, des opioïdes (p. ex. fentanyl, tramadol), la fenfluramine, le lithium, le millepertuis, la plupart des antidépresseurs tricycliques, d’autres antidépresseurs, des antipsychotiques/neuroleptiques. Si le traitement concomitant par PRO-SERTRALINE et d’autres médicaments sérotoninergiques ou antipsychotiques/neuroleptiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer le patient de près, particulièrement au moment d’instaurer le traitement et d’augmenter la dose (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). La toxicité sérotoninergique et le syndrome malin des neuroleptiques peuvent entraîner des affections pouvant mettre la vie en danger. Si ces syndromes sont soupçonnés, on doit envisager d’arrêter le traitement par PRO-SERTRALINE.

Crises convulsives : La sertraline n’a pas été évaluée chez les patients atteints de troubles convulsifs. Ces patients ont été exclus des études cliniques lors des essais menés sur le produit avant sa commercialisation. Aucun cas de crises convulsives n’a été observé chez environ 3 000 patients traités par la sertraline dans le cadre du programme de développement portant sur la dépression. Toutefois, 4 patients sur environ 1 800 (220 âgés de < 18 ans) exposés au cours du programme de développement portant sur le trouble obsessionnel-compulsif ont présenté des crises convulsives, ce qui représente une incidence brute de 0,2 %. Trois de ces patients étaient des adolescents, deux présentant un trouble convulsif et un ayant des antécédents familiaux de trouble convulsif, mais aucun d’entre eux n’avait reçu d’anticonvulsivants. Par conséquent, le traitement par PRO-SERTRALINE doit être instauré avec prudence chez les patients atteints de trouble convulsif et doit être évité chez les patients atteints d’épilepsie instable; les patients dont l’épilepsie est maîtrisée doivent être surveillés de près. On doit mettre fin au traitement par PRO-SERTRALINE chez le patient qui commence à faire des crises convulsives.

Ophtalmologique

Glaucome à angle fermé : Comme c’est le cas avec d’autres antidépresseurs, PRO-SERTRALINE peut causer une mydriase, qui risque de déclencher un épisode de fermeture de l’angle chez les patients présentant un angle oculaire anatomiquement étroit. Le professionnel de la santé doit aviser le patient de la nécessité d’obtenir immédiatement de l’aide médicale en cas de douleurs oculaires, de changements visuels, d’enflure ou de rougeurs intraoculaires ou périoculaires.

Psychiatrique

Lien potentiel avec des changements comportementaux et émotionnels, comprenant des comportements d’autodestruction :

• Enfants : Données obtenues lors d’essais cliniques comparatifs avec placebo

  Des analyses récentes des bases de données sur l’innocuité provenant d’essais cliniques comparatifs avec placebo sur les ISRS et d’autres antidépresseurs récents laissent croire que l’emploi de ces médicaments chez des patients de moins de 18 ans peut être associé à des changements comportementaux et émotionnels, notamment une augmentation du risque d’idées et de comportements suicidaires par rapport au placebo.

• Le faible nombre de sujets par groupe dans la base de données provenant d’essais cliniques, de même que la variabilité des taux obtenus dans les groupes placebo, ne permettent pas de tirer de conclusions définitives sur les marges d’innocuité relatives de ces médicaments.

• Adultes et enfants : données additionnelles

  On a signalé, relativement aux ISRS et à d’autres antidépresseurs récents, au cours des essais cliniques et depuis leur mise sur le marché, des cas de réactions indésirables sévères de type agitation au cours desquels les sujets, enfants ou adultes, se sont infligé du mal ou en ont infligé à d’autres. Les effets indésirables de type agitation comprennent l’akathisie, l’agitation, la désinhibition, la labilité émotionnelle, l’hostilité, l’agressivité et la dépersonnalisation. Dans certains cas, ces réactions sont apparues plusieurs semaines après le début du traitement.

Une surveillance clinique rigoureuse doit être exercée afin de déceler les signes d’idées ou de comportements suicidaires chez tous les patients, peu importe leur âge. Il faut surveiller, entre autres, l’apparition de changements émotionnels ou comportementaux de type agitation.

Dans une méta-analyse d’essais cliniques comparatifs avec placebo dirigée par la FDA et portant sur des adultes de 18 à 24 ans atteints de troubles psychiatriques, le risque de comportement suicidaire s’est révélé plus élevé chez les sujets sous antidépresseur que chez les sujets sous placebo.

Les familles et les aidants des patients sous PRO-SERTRALINE doivent être avisés de la nécessité de surveiller l’apparition d’agitation, d’anxiété, d’attaques de panique, d’hostilité, d’irritabilité, d’hypomanie, de manie, de changements inhabituels du comportement ou d’autres symptômes, de même que la survenue de tendances suicidaires surtout dans les premières semaines suivant le début du traitement ou un changement de dose. On devrait signaler ces symptômes sans délai à l’équipe soignante. La surveillance doit comprendre une observation quotidienne par les familles et les aidants.

Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Suicide : Le risque de tentative de suicide est inhérent à la dépression et peut persister jusqu’à l’obtention d’une rémission assez solide. Par conséquent, il faut surveiller de près les patients à risque élevé tout au long du traitement et évaluer la nécessité éventuelle d’une hospitalisation. Il convient de noter qu’on n’a pas établi de rôle causal des ISRS et d’autres antidépresseurs plus récents dans l’induction d’actes d’automutilation ou de comportements agressifs à l’égard d’autrui. Afin de réduire au minimum le risque de surdosage, il faut prescrire la quantité de PRO-SERTRALINE efficace la plus faible possible pour une bonne prise en charge du patient (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique, Lien potentiel avec des changements comportementaux et émotionnels, comprenant des comportements d’autodestruction).

En raison de l’association bien établie entre le trouble obsessionnel-compulsif et la dépression, ainsi qu’entre le trouble panique et la dépression, les précautions prises en cas de dépression doivent également être observées en présence de trouble obsessionnel-compulsif et de trouble panique.

Déclenchement d’accès maniaques/hypomaniaques : Lors d’essais cliniques menés chez des patients déprimés, des accès hypomaniaques ou maniaques sont survenus chez environ 0,6 % des patients traités par le chlorhydrate de sertraline. Le déclenchement d’accès maniaques/hypomaniaques a également été signalé chez une faible proportion de patients atteints d’un trouble affectif majeur traités par d’autres antidépresseurs commercialisés.

Akathisie : L’emploi de sertraline a été associé au développement d’une akathisie (instabilité psychomotrice), caractérisée par une instabilité subjectivement déplaisante ou dérangeante et un besoin de bouger, souvent accompagné d’une incapacité à rester en place, ni assis ni debout. Cet effet se manifeste généralement au cours des premières semaines de traitement. Il peut s’avérer néfaste d’augmenter la dose chez des patients présentant ces symptômes.

Thérapie électroconvulsive : Aucune étude clinique n’a été menée sur l’utilisation combinée de la thérapie électroconvulsive (TEC) et de la sertraline.

Rénal

Dysfonction rénale : La sertraline est largement métabolisée et son excrétion urinaire sous forme inchangée est une voie d’élimination mineure. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 mL/min) ou d’insuffisance rénale modérée à grave (clairance de la créatinine de 10 à 29 mL/min), les paramètres pharmacocinétiques après l’administration de doses multiples (ASC_0-24 ou C_max) n’étaient pas significativement différents de ceux observés chez les témoins. Les demi-vies étaient similaires et aucune différence n’a été observée au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques dans tous les groupes étudiés. Cette étude indique qu’étant donné la faible excrétion rénale de la sertraline, il n’est pas nécessaire d’ajuster sa posologie en fonction du degré d’insuffisance rénale.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

Fertilité chez l’homme : Des données chez l’animal ont montré que certains ISRS peuvent affecter la qualité du sperme. Dans des rapports de cas chez l’humain, certains changements réversibles de la qualité du sperme ont été signalés avec l’emploi de certains ISRS. Aucune répercussion sur la fertilité humaine n’a été observée (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

• Fonction sexuelle

Dysfonction sexuelle : Les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) peuvent occasionner des symptômes de dysfonction sexuelle. Il faut informer les patients que des symptômes de troubles sexuels prolongés ayant persisté malgré l’arrêt des ISRS ont été signalés (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’innocuité de la sertraline pendant la grossesse et l’allaitement n’a pas été établie. Elle ne doit donc pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer ou les mères qui allaitent sauf si, de l’avis du professionnel de la santé, les avantages potentiels pour la patiente l’emportent sur les risques pour le fœtus.

Les études observationnelles ont mis en évidence un risque accru (moins de 2 fois plus élevé) d’hémorragie post-partum à la suite d’une exposition à un ISRS, y compris la sertraline, particulièrement dans le mois précédant la naissance (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique, Saignements anormaux).

L’exposition aux ISRS vers la fin de la grossesse pourrait entraîner un risque accru d’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HPPN). L’HPPN, dont la fréquence est de 1 à 2 naissances vivantes sur 1 000 dans la population générale, est associée à une morbidité et une mortalité néonatales importantes. Une étude cas-témoins rétrospective menée chez 377 femmes dont le nourrisson était né avec une HPPN et 836 femmes dont le nourrisson était né en bonne santé a permis d’établir que le risque d’apparition de l’HPPN était environ six fois plus grand chez les nourrissons exposés aux ISRS après la 20^e semaine de grossesse que chez ceux qui n’avaient pas été exposés à un antidépresseur pendant la grossesse. Une étude menée chez 831 324 nourrissons nés en Suède de 1997 à 2005 a révélé un rapport de risque d’HPPN de 2,4 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,2 à 4,3) lié à la prise signalée par la mère d’ISRS « au début de la grossesse » et de 3,6 (IC à 95 % : 1,2 à 8,3) lié à la prise signalée par la mère d’ISRS « au début de la grossesse » et à la prise « vers la fin de la grossesse » d’un ISRS qui avait été prescrit avant la grossesse.

Des rapports de pharmacovigilance indiquent, chez certains nouveau-nés exposés à la sertraline, aux ISRS (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine) ou à d’autres antidépresseurs plus récents vers la fin du troisième trimestre de la grossesse, des complications ayant nécessité une hospitalisation prolongée, une assistance respiratoire et une alimentation par sonde. Ces complications peuvent se produire immédiatement après l’accouchement. Les observations cliniques signalées comprenaient les suivantes : insuffisance respiratoire, cyanose, apnée, crises convulsives, instabilité de la température, difficultés à s’alimenter, vomissements, hypoglycémie, hypotonie, hypertonie, hyperréflexie, tremblements, bougeotte, irritabilité et pleurs constants. Ces caractéristiques sont compatibles avec un effet toxique direct des ISRS (ou d’autres antidépresseurs plus récents), ou encore à un syndrome lié à l’arrêt du traitement. Il est à noter que dans certains cas, le portrait clinique correspond à un syndrome sérotoninergique (voir

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Inhibiteurs de la monoamine-oxydase). Le professionnel de la santé traitant une femme enceinte par PRO-SERTRALINE pendant le troisième trimestre de la grossesse doit considérer attentivement les risques et les avantages possibles de ce traitement (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique).

Travail et accouchement : L’effet de la sertraline sur le travail et l’accouchement chez l’humain est inconnu.

7.1.2 Allaitement

On ignore si la sertraline est excrétée dans le lait maternel humain. La prudence est de mise, car de nombreux médicaments peuvent être excrétés dans le lait maternel.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : On n’a pas encore établi l’innocuité et l’efficacité de PRO-SERTRALINE chez les moins de 18 ans. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

On ne dispose que de données probantes limitées sur l’innocuité à long terme de la sertraline chez les enfants et les adolescents, notamment en ce qui a trait à la croissance, à la maturation sexuelle et au développement cognitif et comportemental (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicité à long terme/oncogénicité – Étude chez le jeune rat).

7.1.4 Personnes âgées

En tout, 462 patients âgés (> 65 ans) atteints de maladie dépressive ont participé à des études thérapeutiques à doses multiples sur la sertraline. Le profil des effets indésirables chez les personnes âgées était comparable à celui observé chez les patients plus jeunes.

Les ISRS et les IRSN, y compris la sertraline, ont été associés à des cas d’hyponatrémie cliniquement significative chez les patients âgés, qui peuvent être exposés à un plus grand risque (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme, Hyponatrémie).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Dépression

Dans le cadre des programmes de développement clinique, le chlorhydrate de sertraline a été évalué chez 1 902 sujets atteints de dépression. Les événements indésirables les plus fréquemment observés associés à l’utilisation de la sertraline étaient les suivants : troubles gastro-intestinaux, y compris nausées, diarrhée/selles molles et dyspepsie; dysfonction sexuelle chez l’homme (principalement un retard d’éjaculation) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS); insomnie et somnolence; tremblements; augmentation de la transpiration et sécheresse de la bouche; et étourdissements. Dans l’étude contrôlée par placebo à doses fixes, l’incidence globale des effets secondaires était liée à la dose, la majorité étant survenue chez les patients traités par une dose de 200 mg.

Le taux d’abandon en raison d’événements indésirables était de 15 % chez 2 710 sujets ayant reçu la sertraline dans le cadre d’essais cliniques à doses multiples précédant la commercialisation. Les événements les plus fréquents (signalés par au moins 1 % des sujets) associés à l’arrêt du traitement comprenaient les suivants : agitation, insomnie, dysfonction sexuelle chez l’homme (principalement un retard d’éjaculation), somnolence, étourdissements, céphalées, tremblements, anorexie, diarrhée/selles molles, nausées et fatigue. Le tableau 2 énumère les événements indésirables survenus à une fréquence de 1 % ou plus chez les patients traités par la sertraline qui ont participé à des essais contrôlés comparant la sertraline ayant fait l’objet d’un ajustement posologique avec un placebo pour le traitement de la dépression chez les adultes.

Tableau 2 – Événements indésirables apparus en cours de traitement : Incidence dans les essais cliniques contrôlés par placebo portant sur la dépression chez les adultes*

* Les effets signalés par au moins 1 % des patients traités par la sertraline sont inclus.

(1) Proportion (%) chez les hommes seulement : 271 patients ont reçu la sertraline et 271 autres, un placebo. La dysfonction sexuelle chez l’homme peut être divisée selon les catégories suivantes : diminution de la libido, impuissance et retard d’éjaculation. Dans cet ensemble de données, les pourcentages d’hommes dans le groupe ayant reçu la sertraline et présentant ces troubles sont de 4,8 %, de 4,8 % et de 8,9 %, respectivement. Il convient de noter que dans la mesure où certains patients traités par la sertraline ont mentionné plus d’une catégorie de dysfonction sexuelle chez l’homme, l’incidence de chaque catégorie combinée est plus élevée que l’incidence de la catégorie générale de dysfonction sexuelle chez l’homme, dans laquelle chaque patient n’est comptabilisé qu’une seule fois.

• (2) Proportion (%) chez les femmes seulement : 590 patientes ont reçu la sertraline et 582 autres, un placebo.

Trouble panique

Dans le cadre d’essais cliniques contrôlés par placebo, 430 patients atteints de trouble panique ont été traités par la sertraline à des doses de 25 à 200 mg/jour. Pendant le traitement, la plupart des patients ont reçu des doses de 50 à 200 mg/jour. Les événements indésirables observés à une incidence d’au moins 5 % pour la sertraline et à une incidence au moins deux fois supérieure à celle observée chez les patients ayant reçu le placebo comprenaient les suivants : diarrhée, absence d’éjaculation (principalement un retard d’éjaculation), anorexie, constipation, diminution de la libido, agitation et tremblements.

Dans l’ensemble de la base de données sur l’innocuité portant sur le trouble panique, 14 % des patients ont abandonné le traitement en raison d’un événement indésirable. Les événements les plus fréquents ayant entraîné l’abandon du traitement étaient les nausées (2,6 %), l’insomnie (2,3 %), la somnolence (2,3 %) et l’agitation (2,1 %).

Trouble obsessionnel-compulsif

Dans les essais cliniques contrôlés par placebo portant sur le TOC, les événements indésirables observés à une incidence d’au moins 5 % pour la sertraline et à une incidence au moins deux fois supérieure à celle observée chez les patients ayant reçu le placebo comprenaient les suivants : nausées, insomnie, diarrhée, diminution de la libido, anorexie, dyspepsie, absence d’éjaculation (principalement un retard d’éjaculation), tremblements et augmentation de la transpiration.

Dans le cadre d’essais cliniques contrôlés par placebo portant sur le TOC, 10 % des patients traités par la sertraline ont abandonné le traitement en raison d’un événement indésirable. Les événements les plus fréquents ayant entraîné l’abandon du traitement étaient les nausées (2,8 %), l’insomnie (2,6 %) et la diarrhée (2,1 %).

Incidence dans les essais cliniques contrôlés portant sur le trouble panique et le trouble obsessionnel-compulsif chez les adultes

Le tableau 3 énumère les événements indésirables survenus à une fréquence de 2 % ou plus chez les patients traités par la sertraline qui ont participé à des essais contrôlés comparant la sertraline à un placebo dans le traitement du trouble panique et du trouble obsessionnel-compulsif. Seuls les événements indésirables survenus à un taux plus élevé chez les patients traités par la sertraline que chez ceux ayant reçu un placebo sont inclus.

Tableau 3 – Événements indésirables apparus en cours de traitement : Incidence dans les essais cliniques contrôlés par placebo portant sur le trouble panique et le trouble obsessionnel-compulsif chez les adultes*

* Les événements signalés par au moins 2 % des patients traités par la sertraline sont inclus, à l’exception des événements suivants qui ont eu une incidence sur le placebo supérieure ou égale à celle de la sertraline [trouble panique] : céphalées, étourdissements, malaise, douleur abdominale, trouble respiratoire, pharyngite, flatulence, vision anormale, douleur, infection des voies respiratoires supérieures et rêves morbides. [TOC] : douleur abdominale, trouble respiratoire, dépression et amnésie.

(1) - Principalement un retard d’éjaculation; proportion (%) chez les hommes seulement : Trouble panique : 216 patients ont reçu la sertraline et 134 autres, un placebo; TOC : 296 patients ont reçu la sertraline et 219 autres, un placebo.

• (2) Proportion (%) chez les hommes seulement : Trouble panique : 216 patients ont reçu la sertraline et 134 autres, un placebo; TOC : 296 patients ont reçu la sertraline et 219 autres, un placebo.

Autres événements observés lors de l’évaluation précédant la commercialisation du chlorhydrate de sertraline

Au cours de l’évaluation de la sertraline précédant sa commercialisation, des doses multiples de sertraline ont été administrées à 2 710 sujets. Les conditions et la durée d’exposition à la sertraline variaient considérablement, et comprenaient (dans les catégories qui se chevauchent) des études de pharmacologie clinique, des études ouvertes et à double insu, des études contrôlées et non contrôlées, des études menées chez des patients hospitalisés et ambulatoires, des études à doses fixes et d’ajustement posologique et des études pour des indications autres que la dépression. Les événements indésirables associés à cette exposition ont été consignés par les investigateurs cliniques en utilisant leur propre terminologie. C’est pourquoi il n’est pas possible d’évaluer avec précision la proportion des patients qui ont présenté des événements indésirables sans d’abord les regrouper pour avoir un plus petit nombre de catégories d’événements normalisées.

Tous les événements sont inclus, à l’exception de ceux qui figurent déjà dans le tableau précédent ou dans la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, ainsi que ceux qui sont trop vagues pour être utiles.

Il faut souligner que bien que ces événements soient apparus en cours de traitement par la sertraline, ils pourraient ne pas avoir été causés par ce médicament.

Troubles du système nerveux autonome – peu fréquents : bouffées vasomotrices, mydriase, augmentation de la salivation, peau moite et froide; rares : pâleur.

Troubles cardiovasculaires – peu fréquents : vertiges posturaux, hypertension, hypotension, hypotension orthostatique, œdème, œdème déclive, œdème périorbitaire, œdème périphérique, ischémie périphérique, syncope, tachycardie; rares : douleur thoracique précordiale, douleur thoracique rétrosternale, aggravation de l’hypertension, infarctus du myocarde, varices.

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique – fréquents : confusion; peu fréquents : ataxie, coordination anormale, démarche anormale, hyperesthésie, hyperkinésie, hypokinésie, migraine, nystagmus, vertige; rares : anesthésie locale, coma, convulsions, dyskinésie, dysphonie, hyporéflexie, hypotonie, ptose.

Troubles de la peau et des annexes cutanées – peu fréquents : acné, alopécie, prurit, éruption érythémateuse, éruption maculopapulaire, sécheresse de la peau; rares : éruption bulleuse, dermatite, érythème polymorphe, texture anormale des cheveux, hypertrichose, réaction de photosensibilité, éruption folliculaire, décoloration de la peau, odeur anormale de la peau, urticaire.

Troubles endocriniens – rares : exophtalmie, gynécomastie.

Troubles gastro-intestinaux – peu fréquents : dysphagie, éructation; rares : diverticulite, incontinence fécale, gastrite, gastro-entérite, glossite, hyperplasie des gencives, hémorroïdes, hoquet, saignements gastro-intestinaux, méléna, ulcère gastroduodénal hémorragique, proctite, stomatite, stomatite ulcéreuse, ténesme, œdème de la langue, ulcération de la langue.

Troubles généraux – fréquents : réaction allergique, allergie, asthénie; peu fréquents : malaise, œdème généralisé, frissons, diminution du poids, augmentation du poids; rares : distension abdominale, halitose, otite moyenne, stomatite aphteuse.

Troubles hématopoïétiques et lymphatiques – peu fréquents : lymphadénopathie, purpura; rares : anémie, hémorragie de la chambre antérieure de l’œil.

Troubles du métabolisme et de la nutrition – rares : déshydratation, hypercholestérolémie, hypoglycémie.

Troubles de l’appareil locomoteur – peu fréquents : arthralgie, arthrose, dystonie, crampes musculaires, faiblesse musculaire; rares : hernie.

Troubles psychiatriques – peu fréquents : rêves anormaux, réaction d’agressivité, amnésie, apathie, délire, dépersonnalisation, dépression, aggravation de la dépression, labilité émotionnelle, euphorie, hallucinations, névrose, réaction paranoïde, tentative de suicide (y compris des idées suicidaires), grincement des dents, pensées anormales; rares : hystérie, somnambulisme, réactions de sevrage.

Troubles de l’appareil reproducteur – peu fréquents : dysménorrhée (2), saignements intermenstruels (2); rares : aménorrhée (2), balanoposthite (1), augmentation du volume des seins (2), douleur mammaire chez la femme (2), leucorrhée (2), ménorragie (2), vaginite atrophique (2).

(1) – Proportion (%) chez les hommes seulement : 1 005

(2) – Proportion (%) chez les femmes seulement : 1 705

Troubles de l’appareil respiratoire – Peu fréquents : bronchospasme, toux, dyspnée, épistaxis; rares : bradypnée, hyperventilation, sinusite, stridor.

Troubles des organes des sens – Peu fréquents : accommodation anormale, conjonctivite, diplopie, maux d’oreille, douleur oculaire, xérophtalmie; rares : larmoiement anormal, photophobie, anomalies du champ visuel.

Troubles de l’appareil urinaire – Peu fréquents : dysurie, œdème du visage, nycturie, polyurie, incontinence urinaire; rares : énurésie, oligurie, douleur rénale, rétention urinaire.

Épreuves de laboratoire – chez l’humain, de rares cas d’augmentations asymptomatiques des taux sériques de transaminases hépatiques (SGOT [ou AST] et SGPT [ou ALT]) à une valeur ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale ont été signalés (environ 0,6 % et 1,1 %, respectivement) en association avec l’administration de sertraline. La proportion de patients présentant ces hausses était plus élevée dans le groupe traité par la sertraline que dans le groupe ayant reçu le placebo. Ces augmentations des taux d’enzymes hépatiques sont généralement survenues entre la première et la neuvième semaine de traitement et ont rapidement diminué à l’arrêt du traitement.

Des résultats faussement positifs aux tests de dépistage urinaire des benzodiazépines par une méthode immunoenzymatique ont été signalés chez des patients prenant de la sertraline. Cela est dû au manque de spécificité des tests de dépistage. On peut s’attendre à obtenir des résultats faussement positifs pendant plusieurs jours après l’arrêt du traitement par la sertraline. Des tests de confirmation, comme une chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de masse, permettront de distinguer la sertraline des benzodiazépines.

Le traitement par la sertraline a été associé à de faibles augmentations moyennes des taux de cholestérol total (environ 3 %) et de triglycérides (environ 5 %).

Effet uricosurique – La sertraline est associée à une faible diminution moyenne du taux d’acide urique sérique (environ 7 %), sans importance clinique apparente.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants

Événements indésirables liés aux tendances suicidaires observés dans les essais cliniques portant sur le trouble dépressif majeur chez l’enfant

Dans l’analyse de l’innocuité provenant d’essais cliniques contrôlés menés auprès d’enfants et d’adolescents atteints d’un trouble dépressif majeur âgés de 6 à 17 ans, le nombre et le pourcentage de patients pour lesquels des tentatives de suicide ont été signalées étaient les mêmes pour le groupe traité par la sertraline (2 patients sur 189; 1,1 %) que pour le groupe sous placebo (2 patients sur 184; 1,1 %), alors que les taux d’événements de tentatives de suicide correspondants ont été de 1,1 % (2 tentatives chez 2 patients sur 189) chez les patients traités par la sertraline par rapport à 1,6 % chez les patients sous placebo (3 tentatives chez 2 patients sur 184). Pour la catégorie supplémentaire « autres événements possiblement liés à l’automutilation », qui comprend les idées suicidaires et les comportements autodestructeurs, comme le fait de s’infliger des coupures, les taux d’événements étaient de 2,1 % (4 événements chez 189 patients) chez les patients traités par la sertraline et de 0 % chez les patients sous placebo.

Dans l’ensemble, les taux totaux d’événements signalés pour les tentatives de suicide et les autres événements possiblement liés à l’automutilation sont les suivants : 3,2 % ou 6 patients sur 189 pour la sertraline par rapport à 1,6 % ou 3 patients sur 184 pour le placebo (voir

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique, Lien potentiel avec des changements comportementaux et émotionnels, comprenant des comportements d’autodestruction).

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

Électrophysiologie cardiaque :

Dans le cadre d’une étude d’évaluation électrocardiographique à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo et par témoin positif, avec permutation de trois groupes de sujets, la dose de sertraline (N = 50) a été augmentée graduellement sur 6 jours pour atteindre une dose cible de 200 mg 2 fois par jour (f.p.j.) administrée du jour 7 au jour 13, avec une dose unique de 200 mg le jour 14. Les données électrocardiographiques en série recueillies sur 24 heures le jour 14 ont montré un allongement de l’intervalle QTcF (QTcF = QT/RR ^0,33) d’environ 6 à 10 ms, avec une différence maximale par rapport au placebo de la variation moyenne de l’intervalle QTcF par rapport au départ de 9,7 ms (IC à 90 % : 7,6-11,7) à l’évaluation ponctuelle effectuée après 4 heures. L’analyse du rapport exposition-réponse a démontré une relation positive statistiquement significative entre la variation de l’intervalle QTcF par rapport au départ et les concentrations plasmatiques de sertraline. La C_max moyenne observée (234 ng/mL) à la dose suprathérapeutique de 200 mg 2 f.p.j. dans le cadre de cette étude est légèrement supérieure à la C_max moyenne de 190 ng/mL signalée pour la dose thérapeutique maximale recommandée de 200 mg après l’administration de doses 1 f.p.j.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les événements indésirables qui n’ont pas été mentionnés ci-dessus dont la survenue dans le temps a été associée à la sertraline et qui ont été signalés après sa mise en marché comprennent les suivants :

Troubles hématopoïétiques et lymphatiques : agranulocytose, anémie aplasique, pancytopénie, leucopénie, thrombopénie

Troubles cardiovasculaires : bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire (AV), arythmies auriculaires, tachycardie ventriculaire (y compris arythmies de type torsades de pointes)

Troubles endocriniens : hypothyroïdie, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, hyperprolactinémie

Troubles oculaires : cécité, cataracte, crise oculogyre

Troubles gastro-intestinaux : pancréatite

Troubles hépatobiliaires : événements hépatiques

Troubles du système immunitaire : réaction anaphylactoïde, maladie sérique

Investigations : augmentation du temps de coagulation, allongement de l’intervalle QT

Troubles du métabolisme et de la nutrition : diabète, hyperglycémie, hypoglycémie

Troubles de l’appareil locomoteur : contractions musculaires involontaires, syndrome de type lupus, trismus, fractures osseuses, rhabdomyolyse

Troubles du système nerveux : spasme cérébrovasculaire (y compris syndrome de vasoconstriction cérébrale réversible et syndrome de Call-Fleming), névrite optique, syndrome malin des neuroleptiques, symptômes extrapyramidaux, syndrome sérotoninergique

Troubles psychiatriques : psychose

Troubles de l’appareil reproducteur : priapisme, galactorrhée

Troubles respiratoires : Pneumonie éosinophilique, hypertension pulmonaire

Troubles de la peau : œdème de Quincke, réactions cutanées graves comme le syndrome de Stevens-Johnson, nécrose épidermique, photosensibilité, autres troubles cutanés graves

Troubles de l’appareil urinaire : insuffisance rénale aiguë, hématurie

Troubles vasculaires : vasculite

On n’a pas établi de lien de causalité entre le traitement par la sertraline et l’apparition de ces événements. Les caractéristiques cliniques des événements hépatiques (qui, dans la majorité des cas, semblaient réversibles après l’arrêt de la sertraline) survenant chez un ou plusieurs patients comprennent les suivants : augmentation des taux d’enzymes, augmentation du taux de bilirubine, hépatomégalie, hépatite, ictère, douleur abdominale, vomissements, insuffisance hépatique et décès. Des symptômes, comme des étourdissements, une paresthésie, des nausées, des céphalées, de l’anxiété, de la fatigue et une agitation, ont été signalés de façon spontanée après l’arrêt du traitement par la sertraline.

Effets indésirables suivant l’arrêt du traitement (ou la réduction de la dose)

Des effets indésirables ont été signalés lors de l’arrêt du traitement par la sertraline (particulièrement dans les cas de cessation brusque du traitement), notamment : étourdissements, rêves anormaux, perturbations sensorielles (y compris paresthésie et sensations de décharge électrique), agitation, anxiété, fatigue, confusion, céphalées, tremblements, nausées, vomissements, transpiration ou d’autres symptômes qui pourraient être cliniquement significatifs (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Symptômes liés à l’arrêt du traitement).

Il faut surveiller l’apparition des symptômes décrits ci-dessus ou de tout autre symptôme. Il est recommandé, si possible, de réduire graduellement la dose sur plusieurs semaines plutôt que de cesser brusquement la prise du médicament. En cas de symptômes intolérables suivant la diminution de la dose ou l’arrêt du traitement, il faut rajuster la posologie en fonction de la réponse clinique du patient. En général, ces événements sont spontanément résolutifs. Des symptômes associés à l’arrêt du traitement ont également été signalés avec d’autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Symptômes liés à l’arrêt du traitement).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.3 Interactions médicament-comportement

Alcool

PRO-SERTRALINE n’a pas potentialisé les effets de l’alcool sur la capacité cognitive et sur la psychomotricité lors des essais chez des sujets sains. Cependant, on n’a pas encore étudié l’effet de l’administration concomitante de PRO-SERTRALINE et d’alcool chez des sujets déprimés ou atteints du trouble panique ou du TOC; cette association n’est donc pas recommandée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Hypoglycémiants

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les aliments semblent augmenter la biodisponibilité d’environ 40 %. Il est recommandé d’administrer PRO-SERTRALINE avec les repas (voir 4.4 Administration).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Millepertuis

Comme avec les autres ISRS, des interactions pharmacodynamiques peuvent survenir entre PRO-SERTRALINE et le millepertuis, une herbe médicinale. Ces interactions risquent d’entraîner une augmentation des effets indésirables.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Les interactions avec les tests de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le mode d’action de la sertraline serait lié à sa capacité à inhiber le recaptage neuronal de la sérotonine. Elle n’a que des effets très faibles sur le recaptage neuronal de la norépinéphrine et de la dopamine. Aux doses cliniques, la sertraline bloque l’absorption de la sérotonine dans les plaquettes humaines.

Comme la plupart des antidépresseurs efficaces sur le plan clinique, la sertraline régule à la baisse les récepteurs de la norépinéphrine et de la sérotonine dans le cerveau chez l’animal. Dans les études sur la liaison aux récepteurs, la sertraline n’a manifesté aucune affinité significative pour les sites de liaison adrénergiques (alpha1, alpha2 et bêta), cholinergiques, dopaminergiques, histaminergiques, sérotoninergiques (5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT₂) et du GABA ou de la benzodiazépine.

Dans le cadre d’études contrôlées par placebo menées chez des volontaires en bonne santé, le chlorhydrate de sertraline n’a pas entraîné de sédation et n’a pas interféré avec la fonction psychomotrice.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Après l’administration orale de doses multiples de 200 mg une fois par jour, la concentration plasmatique maximale (C_max) moyenne de la sertraline est de 0,19 µg/mL et a été atteinte en 6 à 8 heures après l’administration de la dose. L’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps est de 2,8 mg•h/L. Les aliments semblent augmenter la biodisponibilité d’environ 40 %. Il est recommandé d’administrer PRO-SERTRALINE avec les repas. Pour la desméthylsertraline, la C_max est de 0,14 µg/mL, la demi-vie de 65 heures et l’aire sous la courbe de 2,3 mg•h/L. Après l’administration orale d’une dose unique ou de doses multiples de 50 à 400 mg/jour une fois par jour, la demi-vie d’élimination terminale moyenne est d’environ 26 heures. La proportionnalité linéaire de la dose a été démontrée dans la fourchette posologique clinique de 50 à 200 mg/jour.

Distribution

Chez l’humain, environ 98 % de la sertraline est liée aux protéines plasmatiques. Les interactions entre la sertraline et d’autres médicaments fortement liés aux protéines n’ont pas fait l’objet d’une évaluation complète (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Métabolisme

La sertraline est largement métabolisée en N-desméthylsertraline, qui présente une activité pharmacologique négligeable. La sertraline et la N-desméthylsertraline subissent toutes deux une désamination oxydative et une réduction, une hydroxylation et une glucuronoconjugaison subséquentes.

Élimination

L’excrétion biliaire des métabolites est importante.

Populations et états pathologiques particuliers

• Personnes âgées

La pharmacocinétique de la sertraline elle-même semble être similaire chez les jeunes sujets et les sujets âgés. Les concentrations plasmatiques de N-desméthylsertraline sont 3 fois plus élevées chez les personnes âgées après l’administration de doses multiples, mais la signification clinique de cette observation n’est pas connue.

• Sexe

Les analyses des effets du sexe sur les résultats ne semblaient pas indiquer de différences au niveau des réponses en fonction du sexe.

• Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la sertraline chez les patients présentant une dysfonction hépatique importante n’a pas été établie (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique).

• Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de la sertraline chez les patients présentant une dysfonction hépatique importante n’a pas été établie (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à la température ambiante (entre 15 °C à 30 °C). Protéger les emballages de doses unitaires de l’humidité excessive.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune manipulation particulière n’est requise pour ce produit.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : chlorhydrate de sertraline

Nom chimique : chlorhydrate de (1S,cis)-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-N-méthyl-1-naphthalènamine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₇H₁₇NCI₂•HCl, 342,7 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de sertraline est une poudre cristalline blanche à blanc cassé, légèrement soluble dans l’eau et l’alcool isopropylique, très légèrement soluble dans l’acide chlorhydrique en solution aqueuse à 0,1 N, pratiquement insoluble dans l’hydroxyde de sodium en solution aqueuse à 0,1 N, peu soluble dans l’éthanol et soluble dans le chloroforme.

Point de fusion : 243 à 245 °C.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Trouble panique

Résumé des données démographiques des patients atteints de trouble panique ayant participé aux essais cliniques : Quatre essais cliniques contrôlés par placebo ont été réalisés afin d’évaluer l’efficacité de la sertraline (capsules de chlorhydrate de sertraline) dans le traitement du trouble panique : deux études à doses variables et deux études à doses fixes.

Résultats des études sur le trouble panique : À la dernière semaine de traitement (semaine 10 ou 12), les deux études à doses variables et l’une des études à doses fixes ont montré des différences statistiquement significatives par rapport au placebo en faveur de la sertraline en ce qui concerne la variation moyenne du nombre total de crises de panique avérées (analyse selon la méthode de la dernière observation reportée) par rapport au début de l’étude. Étant donné que les études à doses variables avaient un protocole identique, les données de ces évaluations peuvent être regroupées. Le nombre moyen de crises de panique avérées au début de l’étude était de 6,2/semaine (n = 167) dans le groupe traité par la sertraline et de 5,4/semaine dans le groupe sous placebo (n = 175). À la semaine 10 (analyse selon la méthode de la dernière observation reportée), les variations moyennes par rapport au début de l’étude étaient de -4,9/semaine dans le groupe traité par la sertraline et de -2,5/semaine dans le groupe sous placebo. La proportion de patients n’ayant pas eu de crise de panique à l’évaluation finale était de 57 % dans le groupe sous placebo et de 69 % dans le groupe traité par la sertraline. La dose quotidienne moyenne administrée à la dernière semaine de traitement était d’environ 120 mg (intervalle : 25 à 200 mg) dans les études à doses variables. Aucune relation dose-dépendance claire n’a été démontrée dans la fourchette posologique de 50 à 200 mg/jour évaluée dans le cadre des études à doses fixes.

Trouble obsessionnel-compulsif

Résumé des données démographiques des patients atteints de trouble obsessionnel-compulsif ayant participé aux essais cliniques

Cinq essais cliniques contrôlés par placebo, menés chez des adultes et d’une durée de 8 à 16 semaines, ont été réalisés afin d’évaluer l’efficacité de la sertraline dans le traitement du trouble obsessionnel-compulsif : quatre études à doses variables (50 à 200 mg/jour) et une étude à doses fixes (50, 100 et 200 mg/jour).

Résultats des études sur le trouble obsessionnel-compulsif

Les résultats de trois des quatre études à doses variables et des groupes ayant reçu les doses de 50 et de 200 mg de l’étude à doses fixes ont montré une différence par rapport au placebo, en faveur de la sertraline, en ce qui concerne les variations moyennes entre le début et la fin de l’étude des résultats obtenus à l’échelle de TOC Yale-Brown ou à l’échelle de TOC du National Institute of Mental Health (analyse selon la méthode de la dernière observation reportée). Aucune relation dose-dépendance claire n’a été démontrée dans la fourchette posologique de 50 à 200 mg/jour évaluée dans le cadre des études à doses fixes. Dans les études à doses variables, la dose quotidienne moyenne administrée à la dernière semaine de traitement variait de 124 à 180 mg.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de biodisponibilité comparative, à dose unique et à double permutation visant à comparer PRO-SERTRALINE en capsules à 100 mg à ZOLOFT (Pfizer Canada Inc.) en capsules à 100 mg a été menée chez des sujets de sexe masculin en bonne santé et à jeun. Les résultats obtenus chez les 23 sujets qui ont terminé l’étude sont résumés dans le tableau ci-dessous.

RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

¹ PRO-SERTRALINE (chlorhydrate de sertraline) en capsules à 100 mg (Pro Doc Ltée).

² ZOLOFT^MD (chlorhydrate de sertraline) en capsules à 100 mg (Pfizer Canada Inc.).

³ Exprimés sous forme de moyenne arithmétique (% de CV).

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë : chez la souris et le rat

Tableau 5 – Études de toxicité aiguë menées chez la souris et le rat après administration orale et intrapéritonéale du médicament

Les signes de toxicité observés chez la souris et le rat traités par voie orale et par voie intrapéritonéale comprenaient les suivants : hyperactivité, convulsions, dépression, faiblesse, diminution de la consommation d’aliments et inhibition du gain pondéral. L’administration orale chez la souris et le rat a donné lieu à de l’exophtalmie, des selles molles et une respiration laborieuse. Des rats ayant reçu des doses par voie orale ont également présenté une salivation marquée. L’administration orale aiguë n’a produit aucun résultat pathologique macroscopique. D’autre part, l’administration intrapéritonéale aiguë a causé une adhérence des intestins ou du pancréas au foie chez 2 souris mâles sur 10 et des adhérences du lobe hépatique qui étaient liées à la dose chez le rat.

On a également administré des doses uniques de 10, 20, 30 et 50 mg de sertraline base/kg par voie orale (en capsules) à deux chiens Beagles femelles à chaque dose. À la concentration la plus faible, les chiens, hormis une mydriase et une anorexie, étaient asymptomatiques. À des doses plus élevées, on a observé une augmentation de la salivation, des tremblements et des secousses, ainsi qu’une mydriase et une anorexie. Aucun des chiens, quelle que soit la dose, n’a présenté de stimulation motrice, de tournis ou de stéréotypie. L’anorexie a duré de 12 à 15 heures, mais les chiens ont recommencé à s’alimenter le lendemain du traitement à la fin de la journée et se sont rétablis sans incident.

Toxicité chronique/oncogénicité : chez la souris, le rat et le chien

Tableau 6 – Toxicité à long terme et oncogénicité

ESPÈCE

VOIE

D’ADMINIST RATION

DOSE

mg/kg/jour

NOMBRE D’ANIMAUX

PAR DOSE

VOIE

D’ADMINIST RATION

DOSE

mg/kg/jour

NOMBRE D’ANIMAUX

PAR DOSE

Génotoxicité : Les études de génotoxicité, y compris le test d’Ames sur Salmonella et le test sur des cellules de lymphome de souris TK+/TK- pour évaluer les mutations ponctuelles, les épreuves d’aberrations cytogénétiques in vivo sur la moelle osseuse de souris et sur les lymphocytes humains in vitro, avec et sans activation métabolique, étaient uniformément négatives.

La sertraline n’a pas induit de mutations au niveau du gène dans le test d’Ames (analyse bactérienne), avec ou sans activation métabolique contre les souches de Salmonella typhimurium TA 1535, TA 1537, TA 98 et TA 100 ni au niveau chromosomique dans la moelle osseuse de souris traitées par une dose de 80 mg/kg administrée par voie orale (épreuve d’anomalies cytogénétiques in vivo) ou dans les lymphocytes humains en culture (épreuve d’anomalies cytogénétiques in vitro) à des doses de 0,5 à 25 mg/mL. La sertraline n’a entraîné aucune augmentation significative de la fréquence des mutants dans les cellules de lymphome de souris L5178Y (TK+/-), en présence ou en l’absence d’activation métabolique exogène par des microsomes S9 normaux de foie de rat.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Tableau 7 – Fertilité et performance de reproduction

Tableau 8 – Tératologie

Tableau 9 – Études périnatales et postnatales

Expérience visant à déterminer la période prénatale de vulnérabilité du fœtus

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. ZOLOFT (capsules à 25 mg, à 50 mg et à 100 mg), Numéro de contrôle de la présentation : 270222, monographie de produit, Pfizer Canada SRI. 05 mai 2023