AG-Montelukast (Angita Pharma, 4 mg, 5 mg) : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

AG-MONTELUKAST (montélukast sodique) est indiqué chez les adultes et les adolescents de 15 ans et plus pour le traitement à long terme de l’asthme, y compris la prévention des symptômes diurnes et nocturnes, le traitement des patients asthmatiques souffrant d’intolérance à l’acide acétylsalicylique (AAS) et la prévention de la bronchoconstriction provoquée par l’exercice.

AG-MONTELUKAST peut être administré seul ou en association avec d’autres médicaments utilisés dans le traitement d’entretien de l’asthme chronique. AG-MONTELUKAST peut être administré conjointement avec des corticostéroïdes en inhalation en vue d’obtenir des effets additifs qui permettent de maîtriser l’asthme ou de réduire la dose du corticostéroïde en inhalation tout en maintenant la stabilité clinique du patient.

Chez les patients qui continuent d’éprouver des symptômes d’asthme, AG-MONTELUKAST peut

être une option thérapeutique additionnelle après un traitement initial avec un bêta₂-agoniste à courte durée d’action « au besoin », un corticostéroïde en inhalation ou encore un corticostéroïde en inhalation et un bêta₂-agoniste à action prolongée.

Chez les adultes, AG-MONTELUKAST peut être une option thérapeutique après un traitement avec un bêta₂-agoniste à courte durée d’action « au besoin » lorsque les patients continuent d’éprouver des symptômes et qu’ils ne peuvent ou ne veulent pas utiliser un inhalateur ou qu’ils préfèrent ne pas être traités avec un corticostéroïde en inhalation.

Chez les enfants, AG-MONTELUKAST peut être une option thérapeutique « au besoin » après un traitement avec un bêta₂-agoniste à courte durée d’action lorsque les patients continuent d’éprouver des symptômes et qu’ils ne peuvent utiliser un inhalateur de façon appropriée.

AG-MONTELUKAST peut être une option thérapeutique chez les patients qui présentent une bronchoconstriction provoquée par l’exercice.

AG-MONTELUKAST est indiqué pour le soulagement des symptômes de la rhinite allergique saisonnière chez les patients de 15 ans et plus. AG-MONTELUKAST doit être considéré lorsque les autres traitements ne sont pas efficaces ou ne sont pas tolérés.

CONTRE-INDICATIONS

• Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit. Pour obtenir une liste complète, consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Renseignements à transmettre au patient

On doit conseiller aux patients de prendre AG-MONTELUKAST chaque jour, tel qu’il est prescrit, aussi bien durant les périodes sans symptômes que durant les épisodes d’aggravation de l’asthme, et de communiquer avec leur médecin si l’asthme n’est pas bien maîtrisé. On doit informer les patients qu’AG-MONTELUKAST n’est pas indiqué pour le traitement des crises d’asthme aiguës. Les patients doivent avoir à portée de la main un médicament de secours approprié.

Comprimés à croquer

Phénylcétonurie : Il faut informer les patients atteints de phénylcétonurie que les comprimés à croquer à 4 mg et à 5 mg contiennent respectivement 0,54 mg et 0,67 mg de phénylalanine (un composant de l’aspartame) par comprimé.

Généralités

On n’a pas encore établi l’efficacité du montélukast sodique par voie orale dans le traitement des crises d’asthme aiguës. Par conséquent, AG-MONTELUKAST ne doit pas être utilisé pour le traitement des crises d’asthme aiguës. On doit aviser les patients d’avoir à leur portée un médicament de secours approprié.

Bien que l’on puisse réduire progressivement la dose du corticostéroïde en inhalation sous surveillance médicale, on ne doit pas substituer brusquement AG-MONTELUKAST aux corticostéroïdes oraux ou en inhalation.

Lorsqu’on prescrit AG-MONTELUKAST pour la prévention de la bronchoconstriction provoquée par l’exercice, il faut aviser les patients d’avoir toujours, à leur portée, un médicament de secours approprié.

Les patients qui présentent une intolérance connue à l’AAS doivent éviter de prendre de l’AAS ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens lorsqu’ils suivent un traitement avec AG-MONTELUKAST. Bien qu’AG-MONTELUKAST soit efficace pour améliorer la fonction des voies aériennes chez les patients asthmatiques qui présentent une intolérance connue à l’AAS, le médicament ne semble pas atténuer la bronchoconstriction provoquée par l’AAS ou d’autres anti- inflammatoires non stéroïdiens chez ce type de patients.

Effets neuropsychiatriques rapportés après la commercialisation du produit

Des effets neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes, des adolescents et des enfants traités au moyen du montélukast sodique. Parmi les effets indésirables rapportés avec le montélukast sodique après la commercialisation du produit, on compte agitation, comportement agressif ou hostilité, anxiété, dépression, désorientation, troubles de l’attention, rêves bizarres, hallucinations, insomnie, irritabilité, troubles de la mémoire, instabilité psychomotrice, somnambulisme, pensées et comportement suicidaires (y compris suicide) et tremblements. Les détails cliniques de certains rapports concernant le montélukast sodique concordent avec un effet attribuable au médicament.

Les médecins doivent discuter de ces effets indésirables avec leurs patients et/ou les soignants. Les patients ou les soignants doivent aviser le médecin en présence de ces effets. Dans un tel cas, les médecins doivent évaluer attentivement les risques et les bienfaits liés à la poursuite d’un traitement par AG-MONTELUKAST.

Affections à éosinophiles

Dans de rares cas, les patients asthmatiques qui prennent du montélukast sodique peuvent présenter une éosinophilie généralisée, parfois accompagnée de signes cliniques de vascularite concordant avec le syndrome de Churg-Strauss, une affection souvent traitée avec des corticostéroïdes à action générale. On a signalé que ces troubles survenaient indépendamment de la réduction ou de l’arrêt d’une corticothérapie. Les médecins doivent donc être attentifs à tout signe d’éosinophilie, d’éruption cutanée associée à une vascularite, d’arthralgie, d’aggravation des symptômes pulmonaires, de complications cardiaques et de neuropathie (voir EFFETS INDÉSIRABLES). On n’a pas établi de relation de cause à effet entre le montélukast sodique et ces affections sous- jacentes.

Fonctions hépatique/biliaire

Insuffisance hépatique : Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée et présentant des signes cliniques de cirrhose, on a observé une diminution du métabolisme du montélukast qui s’est traduite par une hausse d’environ 41 % de l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques moyennes du médicament, à la suite de l’administration d’une dose unique de 10 mg. La phase d’élimination du montélukast est légèrement plus longue comparativement à celle observée chez des sujets en bonne santé (demi-vie moyenne de 7,4 heures). Il n’est pas nécessaire de régler la posologie chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère ou modérée. On ne possède aucune donnée clinique quant à l’effet du médicament chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (stade de Child-Pugh > 9).

Surveillance après la commercialisation : Selon les données de surveillance après la commercialisation, une élévation des transaminases sériques a été rapportée chez des patients traités par le montélukast sodique. De telles élévations se sont généralement révélées asymptomatiques et transitoires. Des effets indésirables hépatiques graves, tel un ictère, ont été rapportés, bien qu’aucun cas de décès ou de transplantation hépatique n’ait pu être attribué au traitement par le montélukast sodique (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Populations particulières

Femmes enceintes : On n’a pas évalué l’effet du montélukast sodique chez les femmes enceintes; par conséquent, AG-MONTELUKAST sodique ne doit être utilisé durant la grossesse que s’il est jugé indispensable.

D’après les données obtenues à l’échelle mondiale après la commercialisation du produit, de rares cas de malformations congénitales des membres ont été rapportés chez les enfants des femmes traitées par le montélukast sodique pendant la grossesse. Dans la plupart des cas, ces femmes avaient également pris d’autres médicaments contre l’asthme au cours de leur grossesse. Aucun lien de cause à effet n’a cependant été établi entre la survenue de tels événements et la prise du montélukast sodique.

Femmes qui allaitent : On ne sait pas si le montélukast sodique est excrété dans le lait maternel humain. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain, on doit user de prudence lorsqu’on prescrit AG-MONTELUKAST à une femme qui allaite.

Enfants (< 15 ans) : L’innocuité et l’efficacité du montélukast sodique ont été confirmées dans des études adéquates et bien contrôlées chez des enfants asthmatiques de 6 à 14 ans. Dans ce groupe d’âge, les profils d’innocuité et d’efficacité du médicament sont semblables à ceux observés chez les adultes (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables rapportés dans les études cliniques et RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES – ÉTUDES CLINIQUES).

L’innocuité des comprimés à croquer de montélukast sodique à 4 mg chez les enfants asthmatiques de 2 à 5 ans a été démontrée dans une étude de 12 semaines, menée à double insu et contrôlée par placebo, englobant 689 patients (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et EFFETS INDÉSIRABLES). L’efficacité du montélukast sodique dans ce groupe d’âge est fondée sur une extrapolation de l’efficacité observée chez les adultes de 15 ans et plus et chez les enfants de 6 à 14 ans atteints d’asthme, et sur le fait que l’évolution de la maladie, la physiopathologie et l’effet du médicament sont largement similaires chez ces populations de patients. Les résultats de l’évaluation des paramètres d’efficacité exploratoires ainsi que les données pharmacocinétiques et l’extrapolation des données provenant de patients plus âgés permettent de conclure à l’efficacité du montélukast sodique dans le traitement d’entretien de l’asthme chez les patients de 2 à 5 ans (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Personnes âgées (> 65 ans) : Dans les études cliniques, on n’a constaté aucune différence reliée à l’âge quant à l’efficacité et à l’innocuité du montélukast sodique.

Effets sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine

On ne possède aucune preuve que le montélukast sodique affecte la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Le montélukast sodique a été généralement bien toléré. Dans l’ensemble, les effets indésirables, habituellement légers, n’ont pas motivé l’interruption du traitement. La fréquence globale des effets indésirables rapportés avec le montélukast sodique a été comparable à celle observée avec un placebo.

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques Sujets de 15 ans et plus atteints d’asthme

L’innocuité du montélukast sodique a été évaluée chez près de 2 600 sujets de 15 ans et plus dans des études cliniques. Dans deux études d’une durée de 12 semaines, contrôlées par placebo et menées selon un protocole similaire, les seuls effets indésirables considérés comme reliés au traitement et rapportés chez au moins 1 % des patients traités par le montélukast sodique, et à une plus grande fréquence qu’avec le placebo, ont été des douleurs abdominales et des céphalées. La fréquence de ces effets n’a pas différé de façon significative entre les deux groupes.

Dans des études cliniques contrôlées par placebo, les effets indésirables suivants se sont manifestés chez au moins 1 % des patients traités par le montélukast sodique et à une fréquence supérieure ou égale à celle observée chez les patients ayant reçu un placebo, indépendamment de la relation avec le médicament :

EFFETS INDÉSIRABLES SURVENUS CHEZ ≥ 1 % DES PATIENTS ET À UNE FRÉQUENCE ≥ À CELLE OBSERVÉE AVEC LE PLACEBO, INDÉPENDAMMENT DE LA RELATION AVEC LE MÉDICAMENT

• * Nombre de patients évalués (montélukast sodique et placebo, respectivement) : ALAT et ASAT : 1 935, 1 170; pyurie : 1 924, 1 159

Dans les études cliniques, 544 patients ont été traités par le montélukast sodique pendant au moins 6 mois, 253 patients pendant 1 an et 21 patients pendant 2 ans. Le profil d’innocuité est demeuré le même avec un traitement prolongé.

Enfants de 6 à 14 ans atteints d’asthme

L’innocuité du montélukast sodique a été évaluée chez environ 475 enfants de 6 à 14 ans. Cumulativement, dans des études cliniques, 263 enfants de 6 à 14 ans ont été traités avec le montélukast sodique pendant au moins 3 mois et 164 pendant 6 mois ou plus. Le profil d’innocuité chez ces enfants a été généralement semblable à celui observé chez les adultes et chez des patients recevant un placebo. Le profil d’innocuité est demeuré le même avec un traitement prolongé.

Dans une étude à double insu de 56 semaines visant à évaluer le taux de croissance chez des enfants de 6 à 8 ans qui prenaient du montélukast sodique, les effets indésirables suivants qui n’avaient pas été observés auparavant avec ce médicament se sont manifestés à une fréquence 2 % et à une fréquence plus élevée qu’avec le placebo, indépendamment du lien de causalité avec le médicament : dermatite atopique, myopie, rhinite (infectieuse), infection cutanée, infection dentaire, céphalées, varicelle, gastro-entérite et bronchite aiguë.

Enfants de 2 à 5 ans atteints d’asthme

L’innocuité du montélukast sodique a été évaluée chez 573 enfants de 2 à 5 ans. Dans une étude clinique de 12 semaines, contrôlée par placebo, le seul effet indésirable considéré comme relié au traitement et rapporté chez > 1 % des patients traités par le montélukast sodique, et à une plus grande fréquence qu’avec le placebo, a été la soif. La fréquence de cet effet n’a pas différé de façon significative entre les deux groupes. Au total, 363 enfants de 2 à 5 ans ont été traités par le montélukast sodique. Parmi ces patients, 338 ont reçu un traitement continu pendant au moins 6 mois et 256 pendant plus de un an. Chez les enfants de 2 à 5 ans, le profil d’innocuité du montélukast sodique a été généralement semblable à celui observé chez des adultes de 15 ans et plus, chez des enfants de 6 à 14 ans et chez des patients recevant un placebo. Le profil d’innocuité est demeuré le même avec un traitement prolongé.

Enfants de 6 mois à 2 ans atteints d’asthme

Le montélukast sodique a été évalué chez 175 enfants de 6 mois à 2 ans. Dans une étude clinique de 6 semaines, contrôlée par placebo, les effets indésirables considérés comme reliés au traitement et rapportés chez > 1 % des patients traités par le montélukast sodique, et à une plus grande fréquence qu’avec le placebo, ont été les suivants : diarrhée, hyperkinésie, asthme, dermatite eczématiforme et éruptions cutanées. La fréquence de ces effets n’a pas différé de façon significative entre les deux groupes.

Sujets de 15 ans et plus atteints de rhinite allergique saisonnière

Le montélukast sodique a été évalué dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière dans le cadre d’études cliniques auprès de 1 751 sujets de 15 ans et plus. Le montélukast sodique, administré une fois par jour au coucher, a été généralement bien toléré et son profil d’innocuité s’est révélé semblable à celui observé avec un placebo. Dans des études cliniques ayant un protocole similaire, contrôlées par placebo, d’une durée de 2 semaines, aucun effet indésirable attribuable au médicament rapporté chez ≥ 1 % des patients traités par le montélukast sodique et à une fréquence plus élevée qu’avec le placebo, n’a été observé. La fréquence de la somnolence a été semblable à celle rapportée avec le placebo.

Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été rapportés très rarement (< 1/10 000) après la commercialisation du montélukast sodique. Comme ces effets sont rapportés spontanément par une population indéterminée de patients, il n’est généralement pas possible d’estimer avec précision leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Infections et infestations : infection des voies respiratoires supérieures

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : propension accrue aux saignements, thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire : réactions d’hypersensibilité, y compris anaphylaxie et, très rarement, infiltration d’éosinophiles dans le foie

Troubles psychiatriques : agitation, y compris comportement agressif ou hostilité (dont des crises de colère chez les enfants), très rarement rapportée comme une manifestation grave, anxiété, dépression, désorientation, trouble de l’attention, irritabilité, troubles de la mémoire, instabilité psychomotrice, somnambulisme, troubles du sommeil, y compris rêves bizarres et insomnie, pensées et comportement suicidaires, tic, tremblements, et hallucinations visuelles

Troubles du système nerveux : étourdissements, somnolence, paresthésie et hypoesthésie et, très rarement, convulsions

Troubles cardiaques : palpitations

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis, éosinophilie pulmonaire

Troubles gastro-intestinaux : diarrhée, dyspepsie, nausées, vomissements

Réactions de la peau et des tissus sous-cutanés : œdème angioneurotique, ecchymoses, érythème polymorphe, érythème noueux, prurit, éruptions cutanées, urticaire

Troubles de l’appareil locomoteur, des tissus conjonctifs et des os : arthralgie, myalgie, y compris crampes musculaires

Troubles hépatobiliaires : augmentation des taux d’ALAT et d’ASAT, et cas isolés d’hépatite (y compris lésions hépatiques cholestatiques, hépatocellulaires et mixtes). Selon les données de surveillance après la commercialisation, une élévation des transaminases sériques a été rapportée chez des patients traités par le montélukast sodique. De telles élévations se sont généralement révélées asymptomatiques et transitoires. Des effets indésirables hépatiques graves, tel un ictère, ont été rapportés, bien qu’aucun cas de décès ou de transplantation hépatique n’ait pu être attribué au traitement par le montélukast sodique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles rénaux et urinaires : énurésie chez les enfants

Troubles d’ordre général : asthénie/fatigue, œdème, pyrexie

Affections à éosinophiles

Dans de rares cas, les patients asthmatiques qui prennent du montélukast sodique peuvent présenter une éosinophilie généralisée, parfois accompagnée de signes cliniques de vascularite concordant avec le syndrome de Churg-Strauss, une affection souvent traitée avec des corticostéroïdes à action générale. Ces troubles ont été généralement, mais non exclusivement, reliés à une réduction de la dose des corticostéroïdes administrés par voie orale. Les médecins doivent donc être attentifs à tout signe d’éosinophilie, d’éruption cutanée associée à une vascularite, d’arthralgie, d’aggravation des symptômes pulmonaires, de complications cardiaques et de neuropathie. On n’a pas établi de relation de cause à effet entre le montélukast sodique et ces affections sous-jacentes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Affections à éosinophiles).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

AG-MONTELUKAST peut être administré avec d’autres médicaments utilisés habituellement dans le traitement préventif et le traitement prolongé de l’asthme et dans le traitement de la rhinite allergique (voir Interactions médicament-médicament).

Bien que l’on n’ait pas effectué d’autres études spécifiques sur les interactions médicamenteuses, le montélukast sodique a été administré simultanément dans des études cliniques avec une vaste gamme de médicaments couramment prescrits, et aucune interaction défavorable sur le plan clinique n’a été mise en évidence. Ces médicaments étaient, entre autres, des hormones thyroïdiennes, des sédatifs hypnotiques, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des benzodiazépines et des décongestionnants.

Des études in vitro ont démontré que le montélukast est un inhibiteur du CYP 2C8. Toutefois, les données d’une étude clinique évaluant les interactions médicamenteuses entre le montélukast et la rosiglitazone (un substrat représentatif des médicaments principalement métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C8), auprès de 12 sujets en bonne santé, n’ont montré aucun effet sur la pharmacocinétique de la rosiglitazone lorsque ces deux médicaments étaient administrés conjointement, ce qui indique que le montélukast n’exerce pas in vivo d’inhibition du CYP 2C8. Par conséquent, on ne s’attend pas à ce que le montélukast modifie la biotransformation des médicaments métabolisés par cette enzyme (par exemple, le paclitaxel, la rosiglitazone et le répaglinide). D’après les résultats d’autres études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains, le montélukast, aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, n’a pas inhibé les isoenzymes du CYP 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 et 2D6.

Des études in vitro ont démontré que le montélukast est un substrat du CYP 2C8, 2C9 et 3A4. Les données d’une étude clinique évaluant les interactions médicamenteuses entre le montélukast et le gemfibrozil (un inhibiteur des isoenzymes CYP 2C8 et 2C9) indiquent que ce dernier augmentait de 4,4 fois l’exposition générale au montélukast. D’après l’expérience clinique, aucun ajustement de la posologie du montélukast n’est nécessaire lors de l’administration conjointe avec le gemfibrozil (voir SURDOSAGE). Selon les données observées in vitro, les interactions médicamenteuses d’importance clinique avec d’autres inhibiteurs connus du CYP 2C8 (p. ex. le triméthoprime) sont peu probables. L’administration concomitante du montélukast et de l’itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP 3A4, n’a pas entraîné d’augmentation significative de l’exposition générale au montélukast. De plus, l’administration concomitante de l’itraconazole, du gemfibrozil et du montélukast n’a pas entraîné d’augmentation additionnelle de l’exposition générale au montélukast.

Interactions médicament-médicament

Administré à la dose de 10 mg, une fois par jour, le montélukast à l’état d’équilibre pharmacocinétique :

• n’a pas modifié de façon significative sur le plan clinique la cinétique d’une dose intraveineuse de théophylline.
• n’a pas modifié le profil pharmacocinétique de la warfarine, ni l’effet d’une dose orale unique de 30 mg de warfarine sur le temps de prothrombine ou le rapport international normalisé (RIN).
• n’a pas modifié le profil pharmacocinétique ni l’excrétion urinaire de la digoxine immunoréactive.
• n’a pas modifié la courbe des concentrations plasmatiques de la terfénadine ni celle de son métabolite carboxylé, et n’a pas prolongé l’intervalle QTc à la suite de l’administration concomitante d’une dose de 60 mg de terfénadine, deux fois par jour.

Administré à des doses ≥ 100 mg par jour, le montélukast à l’état d’équilibre pharmacocinétique :

• n’a pas influé de façon significative sur les concentrations plasmatiques de l’un ou l’autre des composants d’un contraceptif oral renfermant 1 mg de noréthindrone et 35 μg d’éthinylœstradiol.
• n’a pas modifié de façon significative sur le plan clinique la courbe des concentrations plasmatiques de la prednisone administrée par voie orale et de la prednisolone administrée par voie intraveineuse.

Le phénobarbital, qui stimule le métabolisme hépatique, a réduit l’aire sous la courbe du montélukast d’environ 40 % à la suite de l’administration d’une dose unique de 10 mg de montélukast; aucun réglage de la posologie d’AG-MONTELUKAST n’est recommandé.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

L’innocuité et l’efficacité du montélukast sodique ont été démontrées dans des études cliniques au cours desquelles le médicament avait été administré dans la soirée, indépendamment de l’heure d’ingestion des aliments. Aucune étude clinique n’a été effectuée en vue d’évaluer l’efficacité relative entre la dose du matin et la dose du soir. Toutefois, aucune différence n’a été observée dans la pharmacocinétique du montélukast, que le médicament ait été administré le matin ou en soirée.

Recommandations d’ordre général

L’effet thérapeutique du montélukast sodique sur les paramètres de l’asthme se manifeste en moins de 24 heures. AG-MONTELUKAST, sous forme de comprimés et de comprimés à croquer, peut être pris avec ou sans aliments. On doit aviser les patients de continuer à prendre AG-MONTELUKAST une fois les symptômes de l’asthme maîtrisés, ainsi que durant les épisodes d’aggravation de l’asthme.

Administration d’AG-MONTELUKAST avec d’autres médicaments pour le traitement contre l’asthme

AG-MONTELUKAST peut être ajouté à un traitement préexistant.

Bronchodilatateurs : AG-MONTELUKAST peut être ajouté au traitement des patients dont l’asthme n’est pas maîtrisé adéquatement avec un bronchodilatateur en monothérapie. Lorsque la réponse clinique est manifeste (généralement après la première dose), on peut réduire la dose du bronchodilatateur selon la tolérance du patient.

Corticostéroïdes en inhalation : Le traitement par le montélukast sodique procure des effets bénéfiques cliniques additionnels aux patients traités avec des corticostéroïdes en inhalation. Il est possible de réduire la dose du stéroïde en fonction de la tolérance du patient. La dose doit être diminuée progressivement sous surveillance médicale. Chez certains patients, on peut arriver à cesser complètement le traitement aux corticostéroïdes en inhalation. Il reste cependant à déterminer si le retrait des corticostéroïdes en inhalation peut être maintenu pendant une période prolongée ou même indéfiniment. AG-MONTELUKAST ne doit pas être substitué brusquement aux corticostéroïdes en inhalation.

Corticostéroïdes oraux : Des données restreintes semblent indiquer que le montélukast sodique peut procurer des bienfaits cliniques additionnels aux patients qui suivent un traitement avec des corticostéroïdes oraux.

Dose recommandée et réglage de la posologie

Sujets de 15 ans et plus atteints d’asthme ou de rhinite allergique saisonnière ou de ces deux affections

La posologie pour les sujets de 15 ans et plus est de un comprimé à 10 mg par jour, en soirée.

Enfants de 6 à 14 ans atteints d’asthme

La posologie pour les enfants de 6 à 14 ans est de un comprimé à croquer à 5 mg par jour, en soirée. Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire dans ce groupe d’âge.

Enfants de 2 à 5 ans atteints d’asthme

La posologie pour les enfants de 2 à 5 ans est de un comprimé à croquer à 4 mg par jour en soirée. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie dans ce groupe d’âge.

Populations particulières

Il n’est pas nécessaire de régler la posologie chez les personnes âgées, les patients atteints d’insuffisance rénale ou d’insuffisance hépatique légère ou modérée, ni en fonction du sexe.

Dose oubliée

AG-MONTELUKAST doit être pris conformément aux directives. Toutefois, si l’on oublie une dose, il faut reprendre le calendrier habituel, tel que prescrit.

SURDOSAGE

Il n’existe pas de données précises en ce qui concerne le traitement du surdosage avec le montélukast sodique. Dans des études à long terme sur l’asthme chronique, on a administré du montélukast sodique à des patients adultes à des doses pouvant atteindre 200 mg par jour sur une période de 22 semaines, et dans des études à court terme, à des doses allant jusqu’à 900 mg/jour pendant près d’une semaine, sans que l’on ait observé d’effets indésirables importants sur le plan clinique.

Des réactions aiguës de surdosage ont été rapportées après la commercialisation du produit et dans des études cliniques sur le montélukast sodique, entre autres chez des adultes et des enfants ayant reçu des doses allant jusqu’à 1 000 mg. Les réactions observées sur le plan clinique et biochimique concordaient avec le profil d’innocuité du médicament chez les adultes et les enfants. Toutefois, dans la majorité des cas de surdosage, aucun effet indésirable n’a été noté.

Les effets indésirables, qui correspondaient au profil d’innocuité du montélukast sodique, étaient le plus souvent les suivants : douleur abdominale, somnolence, soif, céphalées, vomissements, hyperactivité psychomotrice et, moins fréquemment, convulsions.

On n’a pas encore établi si le montélukast peut être éliminé par hémodialyse ou par dialyse péritonéale.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Les cystéinyl-leucotriènes (LTC₄, LTD₄, LTE₄) sont des éicosanoïdes inflammatoires puissants synthétisés par de nombreuses cellules, notamment les mastocytes et les granulocytes éosinophiles. Ces importants médiateurs de l’asthme se lient aux récepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT). Les récepteurs CysLT de type 1 (CysLT₁) se trouvent dans les voies aériennes chez l’humain (y compris les cellules des muscles lisses et les macrophages des voies aériennes) ainsi que sur d’autres cellules inflammatoires (y compris les granulocytes éosinophiles et certaines cellules

Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné, contacter votre centre antipoison régional.

souches myéloïdes). Les CysLT jouent un rôle dans la physiopathologie de l’asthme et de la rhinite allergique. Dans l’asthme, les effets exercés par les leucotriènes comprennent différentes réactions bronchiques, notamment une bronchoconstriction, la sécrétion de mucus, une perméabilité vasculaire et le recrutement des granulocytes éosinophiles. Dans la rhinite allergique, les CysLT sont libérés par la muqueuse nasale après une exposition à un allergène aussi bien durant la phase précoce que durant la phase tardive de la réaction allergique, et sont reliés aux symptômes de rhinite allergique. Des tests de provocation nasale au moyen de CysLT ont montré que ces substances augmentent la résistance des voies nasales et les symptômes d’obstruction nasale.

Le montélukast sodique n’a pas été évalué dans des études portant sur des tests de provocation nasale. On ne connaît pas la pertinence clinique des résultats d’études ayant utilisé de tels tests.

Le montélukast est un composé actif par voie orale qui améliore les paramètres de l’inflammation bronchique associée à l’asthme. Les résultats de la recherche sur l’activité biochimique et pharmacologique du montélukast ont montré que cette substance possède une grande affinité et une forte sélectivité pour le récepteur CysLT₁ (de préférence à d’autres récepteurs des voies aériennes importants sur le plan pharmacologique comme les récepteurs prostanoïdes, cholinergiques ou bêta- adrénergiques). Le montélukast inhibe fortement l’activité physiologique des LTC₄, LTD₄ et LTE₄ au site du récepteur CysLT₁ sans activité agoniste.

Pharmacodynamique

Le montélukast exerce une action inhibitrice sur les récepteurs des cystéinyl-leucotriènes dans les voies aériennes comme en témoigne sa capacité d’enrayer la bronchoconstriction provoquée par l’inhalation de LTD₄ chez des patients asthmatiques. Des doses de seulement 5 mg peuvent enrayer de façon substantielle la bronchoconstriction causée par les LTD₄. Dans une étude avec permutation et contrôlée par placebo (n = 12), le montélukast sodique a inhibé de 75 % et de 57 %, respectivement, la phase précoce et la phase tardive de la bronchoconstriction résultant d’un test de provocation à l’antigène.

Le montélukast entraîne une bronchodilatation dans les 2 heures qui suivent son administration par voie orale; ces effets sont additifs à la bronchodilatation provoquée par un bêta₂-agoniste.

Des études cliniques effectuées auprès de sujets de 15 ans et plus ont démontré que des doses de montélukast supérieures à 10 mg, une fois par jour, ne procurent aucun bienfait clinique additionnel. Ces observations proviennent notamment de deux études sur l’asthme chronique où l’on avait utilisé des doses pouvant atteindre 200 mg, une fois par jour, et d’une étude sur l’asthme d’effort où les doses utilisées pouvaient atteindre 50 mg, et pour lesquelles l’effet a été évalué à la fin de l’intervalle entre les doses monoquotidiennes.

L’effet du montélukast sodique sur les granulocytes éosinophiles dans la circulation périphérique a été évalué dans des études cliniques menées chez des adultes et des enfants (de 6 à 14 ans) asthmatiques. Comparativement au placebo, le montélukast sodique a entraîné une réduction d’environ 13 % à 15 % du nombre moyen d’éosinophiles de la circulation sanguine périphérique par rapport aux valeurs initiales durant les périodes de traitement à double insu.

Chez des patients de 15 ans et plus atteints de rhinite allergique saisonnière qui avaient reçu du montélukast sodique, on a observé une réduction médiane de 13 % du nombre des éosinophiles de la circulation sanguine périphérique, comparativement au placebo, durant les périodes de traitement à double insu.

Aucune étude clinique n’a été effectuée en vue d’évaluer l’efficacité relative entre la dose du matin et la dose du soir. Bien que la pharmacocinétique du montélukast ne semble pas influencée par le moment de la prise du médicament (matin ou soir), des études cliniques ont mis en évidence l’efficacité du montélukast chez des adultes et des enfants qui avaient reçu le médicament en soirée, indépendamment de l’heure d’ingestion des aliments.

Pharmacocinétique

Absorption : Après administration orale, le montélukast est rapidement absorbé. Lorsqu’il est administré à des adultes à jeun, le comprimé à 10 mg enrobé par film atteint sa concentration maximale (C_max) moyenne en 3 à 4 heures (T_max). La biodisponibilité moyenne après administration orale est de 64 %. Ni la biodisponibilité ni la C_max du médicament ne sont influencées par la prise d’un repas standard le matin ou la prise d’une collation riche en matières grasses en soirée. L’innocuité et l’efficacité du montélukast sodique ont été démontrées dans des études cliniques au cours desquelles les comprimés à 10 mg enrobés par film avaient été administrés en soirée, indépendamment de l’heure d’ingestion des aliments.

La concentration maximale du comprimé à croquer à 5 mg est atteinte 2 heures après l’administration du médicament à des adultes à jeun. La biodisponibilité moyenne après administration orale est de 73 % lorsque le médicament est pris à jeun et de 63 % lorsque le médicament est pris avec un repas standard le matin. Toutefois, l’ingestion d’aliments n’a pas d’effet clinique important lors du traitement prolongé au moyen du comprimé à croquer. On ne dispose d’aucune donnée comparative quant à la pharmacocinétique du montélukast administré à raison de deux comprimés à croquer à 5 mg ou à raison de un comprimé à 10 mg enrobé par film.

Lorsqu’il est administré à des enfants de 2 à 5 ans à jeun, le comprimé à croquer à 4 mg atteint sa concentration maximale en 2 heures.

Distribution : Le montélukast se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de plus de 99 %. Le volume de distribution du montélukast à l’état d’équilibre est de l’ordre de 8 à 11 litres. Des études effectuées chez des rats ayant reçu du montélukast radiomarqué indiquent qu’une quantité minimale de médicament traverse la barrière hématoencéphalique. En outre, 24 heures après l’administration de la dose, les concentrations de radioactivité retrouvées dans tous les autres tissus étaient minimes.

Métabolisme : Le montélukast est largement métabolisé. Dans des études menées chez des adultes et des enfants à qui l’on avait administré des doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du montélukast n’étaient pas décelables à l’état d’équilibre.

Des études in vitro dans lesquelles on a utilisé des microsomes hépatiques humains ont mis en évidence le rôle des cytochromes P450 3A4, 2C8 et 2C9 dans le métabolisme du montélukast. Le CYP 2C8 semble jouer un rôle très important dans le métabolisme du montélukast aux concentrations cliniquement significatives.

Excrétion : Chez les adultes en bonne santé, la clairance plasmatique du montélukast est en moyenne de 45 mL/min. À la suite de l’administration orale d’une dose de montélukast radiomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces de 5 jours et moins de 0,2 % a été retrouvée dans l’urine. Si l’on associe ces résultats aux valeurs estimées de la biodisponibilité après administration orale du montélukast, on peut en conclure que le montélukast et ses métabolites sont excrétés presque exclusivement dans la bile.

Les résultats de plusieurs études indiquent que la demi-vie plasmatique moyenne du montélukast varie de 2,7 à 5,5 heures chez de jeunes adultes en bonne santé. La pharmacocinétique du montélukast est presque linéaire pour des doses orales allant jusqu’à 50 mg. On n’a observé aucune différence dans la pharmacocinétique du médicament entre la dose du matin et celle du soir. L’administration d’une dose monoquotidienne de 10 mg de montélukast n’entraîne qu’une faible accumulation de la molécule mère dans le plasma (~14 %).

Populations et situations particulières

Enfants : À la suite de l’administration du comprimé à 10 mg enrobé par film, la courbe des concentrations plasmatiques du montélukast est similaire chez les adolescents ≥ 15 ans et chez les jeunes adultes. Le comprimé à 10 mg enrobé par film est recommandé chez les patients de 15 ans et plus.

Les résultats d’études pharmacocinétiques montrent que la courbe des concentrations plasmatiques du comprimé à croquer à 4 mg chez des enfants de 2 à 5 ans et du comprimé à croquer à 5 mg chez des enfants de 6 à 14 ans s’est révélée semblable à celle du comprimé à 10 mg enrobé par film chez les adultes. Le comprimé à croquer à 5 mg est recommandé chez les enfants de 6 à 14 ans et le comprimé à croquer à 4 mg, chez les enfants de 2 à 5 ans.

Personnes âgées : Après l’administration orale d’une dose unique de 10 mg, le profil pharmacocinétique et la biodisponibilité du montélukast sont semblables chez les personnes âgées et les adultes plus jeunes. La demi-vie plasmatique du médicament est légèrement plus longue chez les personnes âgées. Par ailleurs, aucun réglage de la posologie n’est nécessaire chez ces patients.

Sexe : La pharmacocinétique du montélukast est similaire chez les hommes et les femmes.

Race : L’influence de la race sur les paramètres pharmacocinétiques n’a pas été étudiée. Les résultats des études cliniques ne semblent pas indiquer de différences importantes sur le plan clinique.

Insuffisance hépatique : Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée et présentant des signes cliniques de cirrhose, on a observé une diminution du métabolisme du montélukast qui s’est traduite par une hausse d’environ 41 % de l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques moyennes du médicament, à la suite de l’administration d’une dose unique de 10 mg. La phase d’élimination du montélukast est légèrement plus longue comparativement à celle observée chez des sujets en bonne santé (demi-vie moyenne de 7,4 heures). Il n’est pas nécessaire de régler la posologie chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère ou modérée. On ne possède aucune donnée clinique quant à l’effet du médicament chez les patients atteints d’hépatite ou d’insuffisance hépatique grave (stade de Child-Pugh > 9).

Insuffisance rénale : Comme le montélukast et ses métabolites ne sont pas excrétés dans l’urine, on n’a pas évalué la pharmacocinétique du montélukast chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Aucun réglage de la posologie n’est recommandé chez ces patients.

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Conserver les comprimés à 10 mg enrobés par film, ainsi que les comprimés à croquer à 4 mg et à 5 mg à la température ambiante (15 °C à 30 °C), à l’abri de la lumière et de l’humidité. Pour les plaquettes alvéolées, garder les comprimés dans leur emballage original.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Chaque comprimé à croquer AG-MONTELUKAST à 4 mg et 5 mg pour administration par voie orale contient, respectivement, 4,2 et 5,2 mg de montélukast sodique, soit les équivalents molaires respectifs de 4,0 et 5,0 d’acide libre, ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : aspartame, arôme de cerise, hydroxypropyl cellulose, stéarate de magnésium, mannitol, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique et oxyde de fer rouge.

Chaque comprimé pelliculé AG-MONTELUKAST à 10 mg contient 10,4 mg de montélukast sodique, soit l’équivalent molaire de 10,0 mg d’acide libre, ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, hydroxypropyl méthylcellulose, hydroxypropyl cellulose, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune, cire de carnauba et oxyde de fer rouge.

Les comprimés à croquer AG-MONTELUKAST à 5 mg sont présentés sous forme de comprimés roses, ronds et biconvexes, portant l’inscription gravée « AUM102 » sur une face et aucune inscription à l’endos. Offerts en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

Les comprimés à croquer AG-MONTELUKAST à 4 mg sont présentés sous forme de comprimés roses, ovales et biconvexes, portant l’inscription gravée « AUM103 » sur une face et aucune inscription à l’endos. Offerts en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

AG-MONTELUKAST à 10 mg est présenté sous forme de comprimés pelliculés beiges, ronds et biconvexes, portant l’inscription gravée « AUM 101 » sur une face et aucune inscription à l’endos. Offerts en plaquettes alvéolées de 30 (3x10) comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Montélukast sodique

Nom chimique : Sel monosodique de l’acide acétique [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7- chloro-2-quinolinyl)éthényl]phényl -3- 2(1-hydroxy-1- méthyléthyl)phényl] propyl]thio]méthyl]cyclopropane

Formule moléculaire : C₃₅H₃₅NO₃ClNaS

Masse moléculaire : 608,18 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le montélukast sodique est une poudre hygroscopique, optiquement active, de couleur blanche ou blanc cassé. Le montélukast sodique est librement soluble dans l’éthanol, le méthanol et l’eau et pratiquement insoluble dans l’acétonitrile. Voir la solubilité dans le graphique qui suit :

ÉTUDES CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Comprimés à croquer AG-MONTELUKAST à 5 mg :

Une étude ouverte avec permutation, à répartition aléatoire et à dose unique par voie orale, comportant deux traitements, deux périodes et deux séquences, a été menée auprès de 26 hommes adultes en bonne santé et à jeun dans le but de comparer la biodisponibilité des comprimés à croquer montélukast sodique à 5 mg à celle des comprimés à croquer Singulair^® (montélukast sodique) à 5 mg fabriqués par Merck Sharp & Dohme Limited, Royaume Uni, et distribué par Merck Sharp & Dohme Corp., États-Unis.

^∗Comprimés à croquer montélukast sodique à 5 mg.

^† Comprimés à croquer SINGULAIR^® (montélukast sodique) à 5 mg de (Merck Sharp & Dohme Limited, Royaume- Uni) achetés aux États-Unis.

^€ Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV en %).

Comprimés AG-MONTELUKAST à 10 mg :

Une étude ouverte avec permutation, à répartition aléatoire et à dose unique par voie orale, comportant deux traitements, deux périodes et deux séquences, a été menée auprès de 27 hommes adultes en bonne santé et à jeun dans le but de comparer la biodisponibilité des comprimés montélukast sodique à 10 mg de Marcan Pharmaceuticals Inc., à celle de Singulair^® (montélukast sodique) à 10 mg fabriqué par Merck Sharp & Dohme Limited, Royaume Uni, ou Merck Sharp & Dohme BV, les Pays Bas, et importé, reconditionné et distribué par Kohlpharm GmbH, Allemagne.

SOMMAIRE DES DONNÉES SUR LA BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

^∗Comprimés montélukast sodique à 10 mg.

®

^† Comprimés SINGULAIR

(montélukast sodique) à 10 mg de (Merck Sharp & Dohme Limited, Royaume-Uni ou

Merck Sharp & Dohme BV, les Pays Bas) achetés en Allemagne.

^€ Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV en %).

Résultats d’études – Asthme Sujets de 15 ans et plus

L’efficacité du montélukast sodique dans le traitement de l’asthme chronique chez les sujets de 15 ans et plus a été démontrée dans deux études de conception similaire (l’une américaine et l’autre internationale), d’une durée de 12 semaines, menées à double insu et contrôlées par placebo, auprès de 1 325 patients dont 795 avaient été traités par le montélukast sodique et 530 avaient reçu un placebo. Tous les patients présentaient des symptômes d’asthme et avaient recours, au besoin, à environ 5 inhalations par jour d’un bêta₂-agoniste. Le volume expiratoire maximal pendant la première seconde (VEMS) équivalait en moyenne à 66 % de la valeur prédite (de 40 % à 90 % environ). Les variables évaluées dans ces études étaient les suivantes : symptômes de l’asthme, paramètres reliés à l’asthme, fonction respiratoire et nécessité de recourir aux bêta₂-agonistes. Ces paramètres ont été mesurés dans chaque étude et regroupés pour une analyse globale suivant un plan d’analyse prédéterminé, ce qui a permis d’observer les résultats cliniques suivants :

Symptômes de l’asthme et paramètres reliés à l’asthme

Administré à la dose de 10 mg, une fois par jour, au coucher, le montélukast sodique a entraîné une réduction significative des symptômes diurnes et des réveils nocturnes rapportés par les patients, comparativement au placebo, d’après les données de chaque étude et les données regroupées. Chez les patients affectés par des réveils nocturnes au moins deux fois par semaine, le montélukast sodique a réduit les réveils nocturnes de 34 % par rapport aux valeurs initiales, une différence significative en comparaison de la réduction de 14 % observée avec le placebo (analyse des données regroupées).

Le traitement par le montélukast sodique a entraîné une amélioration significative des paramètres reliés à l’asthme, comparativement au placebo. L’analyse des données regroupées a montré que le montélukast sodique a réduit de 37 % les crises d’asthme, de 39 % la nécessité de recourir aux corticostéroïdes de secours, de 65 % l’abandon du traitement en raison d’une aggravation de l’asthme et de 38 % les exacerbations de l’asthme; elle a aussi démontré que le médicament a permis d’augmenter de 42 % le nombre de jours sans symptômes.

Les résultats de l’évaluation globale de l’asthme par les médecins et par les patients, et de l’évaluation de la qualité de vie reliée à l’asthme (englobant tous les aspects, y compris les activités quotidiennes et les symptômes de l’asthme) ont été nettement meilleurs avec le montélukast sodique qu’avec le placebo, d’après l’analyse des données de chaque étude et l’analyse des données regroupées.

Fonction respiratoire

Comparativement au placebo, le montélukast sodique a entraîné une amélioration significative des paramètres de la fonction respiratoire (VEMS et débit expiratoire de pointe ou DEP) d’après les données de chaque étude et les données regroupées :

Effets du montélukast sodique à la dose de 10 mg par jour sur les paramètres de la fonction respiratoire chez des sujets de 15 ans et plus (données regroupées)

* Amélioration significative par rapport au placebo (p ≤ 0,001)

Figure 1

VEMS du matin (pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales)

Recours aux bêta₂-agonistes

La nécessité de recourir, au besoin, aux bêta₂-agonistes a diminué considérablement par rapport aux valeurs initiales chez les patients traités avec le montélukast sodique comparativement aux patients du groupe placebo : 26,1 % comparativement à 4,6 % d’après les données regroupées. Ces diminutions ont été également significatives dans chacune des études (p ≤ 0,001).

Figure 2

Utilisation d’un bêta₂-agoniste « au besoin » (pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales)

Début d’action du médicament et persistance de l’effet thérapeutique

Les résultats de chaque étude et de l’analyse des données regroupées montrent que l’effet thérapeutique du montélukast sodique, évalué d’après les paramètres consignés dans le carnet du patient, dont l’indice des symptômes, la fréquence d’utilisation des bêta₂-agonistes comme traitement de secours et la mesure du DEP, s’est manifesté dès la première dose et s’est maintenu durant l’intervalle entre les doses (24 heures). L’effet thérapeutique est également demeuré constant avec l’administration monoquotidienne du médicament lors des études de prolongation qui ont duré jusqu’à un an. Le retrait du montélukast sodique après 12 semaines de traitement continu, comme c’est le cas pour tous les traitements antiasthmatiques, a entraîné un retour graduel aux valeurs de départ. Par ailleurs, le retrait du montélukast sodique n’a pas provoqué d’effet rebond marqué par une aggravation de l’asthme (voir aussi Effets sur la bronchoconstriction provoquée par l’exercice).

Comparaison avec les effets des corticostéroïdes en inhalation

Dans l’une des deux études à double insu d’une durée de 12 semaines menées chez des adultes (étude internationale), on a comparé l’effet du montélukast sodique avec celui de la béclométhasone en inhalation (200 g deux fois par jour à l’aide d’un inhalateur muni d’un tube d’espacement). Le montélukast sodique a entraîné une réponse initiale plus rapide, mais la béclométhasone a exercé, en moyenne, un effet thérapeutique plus prononcé pendant toute la durée de l’étude. Toutefois, des réponses cliniques similaires ont été obtenues chez un grand pourcentage de patients traités par le montélukast sodique (chez 50 % des patients traités par la béclométhasone, on a observé une amélioration d’environ 11 % ou plus du VEMS par rapport aux valeurs initiales alors que 42 % des patients recevant le montélukast sodique ont obtenu les mêmes résultats).

Enfants de 6 à 14 ans

L’efficacité du montélukast sodique chez des enfants asthmatiques de 6 à 14 ans a été démontrée dans une étude à double insu, contrôlée par placebo, d’une durée de 8 semaines, menée auprès de 336 patients (dont 201 recevant du montélukast sodique et 135 recevant un placebo) nécessitant au besoin des bêta₂-agonistes. La valeur initiale moyenne du VEMS était à 72 % des valeurs prédites (de 45 % à 90 % environ) et près de 36 % des patients utilisaient des corticostéroïdes en inhalation.

L’administration d’un comprimé à croquer de montélukast sodique à 5 mg, une fois par jour au coucher, a entraîné une réduction significative du pourcentage de jours où est survenue une exacerbation de l’asthme, comparativement aux résultats observés avec le placebo. Les résultats de l’évaluation globale de l’asthme par les parents et de l’évaluation de la qualité de vie reliée à l’asthme par les enfants (englobant tous les aspects, y compris les activités quotidiennes et les symptômes de l’asthme) ont été nettement meilleurs avec le montélukast sodique qu’avec le placebo.

On a constaté une amélioration significative du VEMS le matin (modification de 8,7 % par rapport aux valeurs initiales contre 4,2 % dans le groupe placebo, p < 0,001) et une diminution importante de l’utilisation totale des bêta₂-agonistes à la demande (diminution de 11,7 % par rapport aux valeurs initiales, comparativement à une augmentation de 8,2 % dans le groupe placebo, p ≤ 0,05).

Tout comme chez les adultes, l’effet thérapeutique s’est manifesté après la première dose et est demeuré constant avec l’administration monoquotidienne du médicament lors des études cliniques d’une durée pouvant atteindre 6 mois.

Taux de croissance chez les enfants

Une étude multicentrique de 56 semaines, menée à double insu, en mode parallèle, avec répartition aléatoire et contrôlée par placebo visait à comparer l’effet du montélukast sodique administré à raison de 5 mg une fois par jour à celui d’un placebo sur le taux de croissance de patients de 6 à 8 ans atteints d’asthme léger. Les taux de croissance exprimés selon la moyenne par moindres carrés (IC à 95 %) en centimètres par an ont été de 5,67 (5,46-5,88) et de 5,64 (5,42-5,86) dans les groupes montélukast sodique et placebo, respectivement.

Enfants de 2 à 5 ans

L’efficacité du montélukast sodique dans le traitement de l’asthme chronique chez des enfants de 2 à 5 ans a été évaluée dans une étude de 12 semaines, contrôlée par placebo, portant sur l’innocuité et le profil de tolérance, et englobant 689 patients dont 461 ont été traités avec le montélukast sodique. Bien que l’objectif principal était de déterminer l’innocuité et le profil de tolérance du montélukast sodique, l’étude visait également à évaluer l’efficacité du médicament au moyen des paramètres suivants : indice des symptômes d’asthme diurnes et nocturnes, utilisation de bêta₂-agonistes, nécessité de recourir à un corticostéroïde de secours par voie orale et évaluation globale par le médecin. Comparativement au placebo, le montélukast sodique administré à raison de un comprimé à croquer à 4 mg, une fois par jour, a entraîné une amélioration significative de l’indice des symptômes d’asthme diurnes [échelle de 0 à 5] (montélukast sodique, -0,37 vs placebo, -0,25, p = 0,003) et de l’indice des symptômes d’asthme nocturnes [échelle de 0 à 4] (montélukast sodique, - 0,41 vs placebo, -0,30, p < 0,05). Les indices des symptômes d’asthme diurnes et nocturnes ont été mesurés en tant que variation moyenne par rapport aux valeurs initiales, une réduction indiquant une amélioration. On a observé une réduction significative du pourcentage moyen de jours d’utilisation d’un bêta₂-agoniste (montélukast sodique, 50,1 % vs placebo, 56,3 %, p < 0,001) et du pourcentage de patients ayant recours à un corticostéroïde de secours par voie orale (montélukast sodique, 19,1 % vs placebo, 28,1 %, p < 0,01). En outre, les évaluations globales par le médecin ont été plus favorables avec le montélukast sodique qu’avec le placebo (montélukast sodique, 1,2 vs placebo, 1,5, p < 0,01). L’effet du traitement sur les symptômes d’asthme diurnes, évalué à l’aide du carnet de relevés quotidiens du dispensateur de soins, s’est manifesté dès la première dose. Les résultats de l’évaluation des paramètres d’efficacité exploratoires ainsi que les données pharmacocinétiques et l’extrapolation des données provenant de patients plus âgés, permettent de conclure à l’efficacité du montélukast sodique dans le traitement d’entretien de l’asthme chez les patients de 2 à 5 ans.

Effets en présence d’un traitement concomitant aux corticostéroïdes en inhalation

Dans des études séparées menées chez des adultes, il a été démontré que le montélukast sodique potentialise l’effet clinique des corticostéroïdes en inhalation et permet d’en réduire la posologie lorsqu’il est administré conjointement avec ces médicaments.

Selon les résultats de trois études d’envergure, le montélukast sodique procure des effets bénéfiques additionnels aux patients qui prennent des corticostéroïdes. Dans une étude contrôlée par placebo, avec répartition aléatoire, menée en mode parallèle (n = 226), regroupant des patients dont l’asthme était stabilisé avec des doses de corticostéroïdes en inhalation de l’ordre de 1600 mcg par jour, les patients ont pu diminuer leur dose de corticostéroïde d’environ 37 % au cours d’une période placebo préliminaire. Durant la période de traitement de 12 semaines, la prise de montélukast sodique a permis une réduction additionnelle de 47 % de la dose de corticostéroïde en inhalation, comparativement à une réduction de 30 % dans le groupe placebo (p ≤ 0,050). Environ 40 % des patients traités par le montélukast et 29 % des patients recevant le placebo ont pu diminuer la dose des corticostéroïdes en inhalation et cesser la prise de ces médicaments jusqu’à la fin de l’étude (p = N.S.). On ne sait pas si les résultats de cette étude peuvent être extrapolés aux patients asthmatiques qui ont besoin de doses plus élevées de corticostéroïdes en inhalation ou de corticostéroïdes à action générale.

Dans une autre étude contrôlée par placebo, menée en mode parallèle, avec répartition au hasard (n

= 642), englobant une population de patients adultes similaire dont l’asthme n’était pas adéquatement maîtrisé avec des corticostéroïdes en inhalation (béclométhasone à la dose de 400 mcg par jour), l’ajout du montélukast sodique à la béclométhasone a entraîné une amélioration significative sur le plan statistique du VEMS, comparativement aux patients qui ont continué à recevoir la béclométhasone en monothérapie ou aux patients chez qui l’on avait retiré la béclométhasone et qui ont été traités par le montélukast seul ou un placebo pendant les 10 dernières semaines de la période de traitement à double insu de 16 semaines. Chez les patients qui avaient été répartis au hasard dans les groupes recevant la béclométhasone, on a noté une meilleure maîtrise de l’asthme, significative sur le plan statistique, que chez les patients ayant reçu du montélukast sodique ou un placebo en monothérapie. Ces différences étaient déterminées par la mesure du VEMS, le DEP, les réveils nocturnes en raison de l’asthme et le recours aux bêta₂-agonistes « au besoin ». Bien que l’on puisse diminuer graduellement la dose des corticostéroïdes en inhalation sous surveillance médicale, on ne doit pas substituer brusquement le montélukast sodique aux corticostéroïdes oraux ou en inhalation.

Dans une étude de 4 semaines avec répartition au hasard, menée en mode parallèle auprès de 80 adultes asthmatiques souffrant d’intolérance à l’AAS et qui recevaient, pour la plupart, un traitement concomitant aux corticostéroïdes oraux ou en inhalation, le montélukast sodique a entraîné une amélioration significative comparativement au placebo en ce qui concerne les paramètres évaluant la maîtrise de l’asthme. L’importance de l’effet du montélukast sodique chez des patients souffrant d’intolérance à l’AAS a été semblable à celle observée dans la population générale de patients asthmatiques. On n’a pas encore évalué l’effet du montélukast sodique sur la réponse bronchoconstrictrice à l’AAS ou à d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens chez les patients asthmatiques qui ne tolèrent pas l’AAS (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets sur la bronchoconstriction provoquée par l’exercice

Dans une étude de 12 semaines menée en mode parallèle auprès de 110 sujets âgés de 15 ans et plus, le montélukast sodique, à la dose de 10 mg, a permis de prévenir la bronchoconstriction provoquée par l’exercice en réduisant de façon significative les paramètres suivants, comparativement au placebo :

• l’intensité et la durée de la chute du VEMS dans les 60 minutes qui suivent l’exercice (mesuré par l’aire sous la courbe de la chute du VEMS en pourcentage en fonction du temps, après l’exercice);
• le pourcentage maximal de chute du VEMS après l’exercice;
• le temps de récupération pour atteindre, à 5 % près, la valeur du VEMS avant l’exercice.

L’effet protecteur s’est maintenu pendant les 12 semaines de traitement, ce qui indique qu’aucune tolérance au médicament n’est apparue. Dans une autre étude, menée avec permutation, l’effet protecteur était manifeste après deux doses monoquotidiennes.

Lors d’une étude croisée menée selon un protocole identique auprès d’enfants de 6 à 14 ans, traités au moyen de comprimés à croquer de montélukast sodique à 5 mg, on a observé un effet protecteur similaire qui a persisté pendant l’intervalle entre les doses (24 heures).

Effets sur l’inflammation bronchique reliée à l’asthme

Plusieurs études ont montré que le montélukast sodique inhibe les paramètres de l’inflammation bronchique. Dans une étude avec permutation et contrôlée par placebo (n = 12), le montélukast sodique a inhibé de 75 % et de 57 %, respectivement, la phase précoce et la phase tardive de la bronchoconstriction résultant d’un test de provocation à l’antigène.

Comme l’infiltration des cellules inflammatoires (granulocytes éosinophiles) est une composante importante de l’asthme, on a examiné l’effet du montélukast sodique sur les granulocytes éosinophiles dans la circulation sanguine périphérique et dans les voies aériennes. Dans les études cliniques des phases IIb et III menées chez les adultes, le montélukast sodique a entraîné une baisse significative des granulocytes éosinophiles circulants d’environ 15 % par rapport aux valeurs initiales, comparativement au placebo.

Dans une étude d’une durée de 4 semaines, menée en mode parallèle et avec répartition au hasard chez des adultes (n = 40), on a observé que le montélukast sodique entraîne une réduction significative de 48 % des granulocytes éosinophiles dans les voies aériennes (mesurés dans les expectorations) par rapport aux valeurs initiales comparativement à une augmentation de 23 % par rapport aux valeurs initiales avec le placebo. Dans cette étude, le nombre des granulocytes éosinophiles dans la circulation périphérique a considérablement diminué et les paramètres cliniques de l’asthme se sont améliorés avec le traitement au moyen du montélukast sodique.

Résultats d’études – Rhinite allergique saisonnière

L’efficacité du montélukast sodique dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière a été évaluée dans des études cliniques ayant un protocole similaire, d’une durée de 2 semaines, menées à double insu, avec répartition au hasard et contrôlées par placebo. Les patients, âgés de 15 ans et plus, avaient des antécédents de rhinite allergique saisonnière, avaient présenté une réaction positive à un test cutané avec au moins un allergène saisonnier pertinent et présentaient des symptômes de rhinite allergique saisonnière à leur admission à l’étude.

Dans une analyse regroupant les données de trois études marquantes, le montélukast sodique administré en comprimés à 10 mg, une fois par jour en soirée, à 1 189 patients, a entraîné une amélioration statistiquement significative du paramètre principal, soit l’indice des symptômes nasaux diurnes et ses composantes (congestion nasale, rhinorrhée, démangeaisons nasales et éternuements), l’indice des symptômes nocturnes et ses composantes (congestion nasale au réveil, difficulté à s’endormir et réveils nocturnes), l’indice des symptômes oculaires diurnes et ses composantes (larmoiement, démangeaisons, rougeur et gonflement des yeux), l’évaluation globale de la rhinite allergique par les patients et les médecins et l’indice des symptômes regroupés (indice des symptômes nasaux diurnes et nocturnes), comparativement au placebo.

TOXICOLOGIE

Toxicité chez l’animal

À la suite de l’administration par voie orale d’une dose unique de montélukast sodique pouvant atteindre 5 000 mg/kg à des souris (15 000 mg/m²) et à des rats (29 500 mg/m²), aucun décès n’a été observé à la dose maximale évaluée (DL₅₀ orale > 5 000 mg/kg). Cette dose équivaut à 25 000 fois la dose quotidienne recommandée chez l’humain (calculée en mg/kg/jour)^∗.

Toxicité chronique

La toxicité potentielle du montélukast sodique a été évaluée dans une série d’études portant sur la toxicité de doses successives pendant une période pouvant aller jusqu’à 53 semaines chez des singes et des rats, et jusqu’à 14 semaines chez des singes nourrissons et des souris. Le montélukast sodique a été bien toléré aux doses qui confèrent une vaste marge d’innocuité selon la dose totale administrée. La dose sans effet a été établie à 150 mg/kg/jour chez les singes femelles, à 300 mg/kg/jour chez les singes mâles, à 50 mg/kg/jour chez les rats, à > 150 mg/kg/jour chez les singes nourrissons et à 50 mg/kg/jour chez les souris. Pour tous les paramètres de toxicité évalués, la dose sans effet équivalait à au moins 125 fois la dose recommandée chez l’humain (calculée en mg/kg/jour)^∗. Par conséquent, aucun de ces résultats n’empêche l’administration du montélukast sodique aux doses thérapeutiques chez les adultes et les enfants.

• ∗ Chez un adulte de 50 kg

Carcinogenèse

Aucun indice d’effet tumorigène n’a été observé dans une étude de carcinogenèse d’une durée de 2 ans chez des rats Sprague-Dawley ayant reçu par voie orale (gavage) des doses pouvant atteindre 200 mg/kg/jour (environ 160 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez l’adulte et 190 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez l’enfant, calculée en mg/m²), ni dans une étude de carcinogenèse d’une durée de 92 semaines chez des souris ayant reçu par voie orale des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour (environ 40 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez l’adulte et 50 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez l’enfant, calculée en mg/m²).

Mutagenèse

Aucun signe d’activité mutagène ou clastogène n’a été constaté avec le montélukast dans les épreuves suivantes : épreuve de mutagenèse microbienne, épreuve de mutagenèse sur la souche V- 79 des cellules de mammifères, épreuve par élution alcaline sur des hépatocytes de rats, recherche d’aberrations chromosomiques sur des cellules d’ovaires de hamsters chinois et recherche d’aberrations chromosomiques in vitro sur des cellules de la moelle osseuse chez des souris.

Reproduction et effets tératogènes

Dans des études de fertilité menées chez des rates, le montélukast a entraîné des réductions de l’indice de fertilité et de fécondité à la dose orale de 200 mg/kg (environ 160 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez l’humain adulte, calculée en mg/m²). La fertilité et la capacité reproductrice n’ont pas été affectées chez les rates qui avaient reçu par voie orale des doses de 100 mg/kg (environ 80 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez l’humain adulte, calculée en mg/m²). Le montélukast n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses orales pouvant atteindre 800 mg/kg (environ 650 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez l’humain adulte, calculée en mg/m²).

Aucun effet tératogène n’a été observé chez des rats qui avaient reçu par voie orale des doses allant jusqu’à 400 mg/kg/jour (environ 320 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez l’humain adulte, calculée en mg/m²) et chez des lapins qui avaient reçu par voie orale des doses pouvant atteindre 300 mg/kg/jour (environ 490 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez l’humain adulte, calculée en mg/m²).

Chez les rats et les lapins, le montélukast traverse la barrière placentaire après l’administration par voie orale. Toutefois, aucune étude appropriée et bien contrôlée n’a été menée chez des femmes enceintes. Étant donné que les résultats des études effectuées sur les animaux ne permettent pas toujours de prévoir les résultats chez l’humain adulte, le montélukast sodique ne doit être utilisé durant la grossesse que s’il est jugé indispensable.

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