Akeega : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie.................................. 2

Table des matières.................................................................................................................. 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé.................................. 5

1 Indications ................................................................................................................... 5

1.1 Pédiatrie ............................................................................................................ 5

1.2 Gériatrie............................................................................................................. 5

2 Contre-indications....................................................................................................... 5

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes................................... 5

4 Posologie et administration........................................................................................ 6

4.1 Considérations posologiques ............................................................................. 6

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ......................................... 6

4.4 Administration.................................................................................................. 10

4.5 Dose oubliée.................................................................................................... 10

5 Surdose...................................................................................................................... 10

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.................. 10

7 Mises en garde et précautions ................................................................................. 11

Généralités.................................................................................................................. 11

Cancérogenèse et génotoxicité ................................................................................... 11

Appareil cardiovasculaire............................................................................................. 11

Conduite et utilisation de machines ............................................................................. 12

Système endocrinien et métabolisme .......................................................................... 12

Système sanguin et lymphatique................................................................................. 13

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique............................................................... 13

Système immunitaire................................................................................................... 14

Surveillance et examens de laboratoire....................................................................... 14

Appareil musculosquelettique...................................................................................... 15

Système nerveux......................................................................................................... 15

Santé reproductive ...................................................................................................... 15

7.1 Populations particulières.................................................................................. 16

7.1.1 Grossesse.................................................................................................... 16

7.1.2 Allaitement ................................................................................................... 16

7.1.3 Enfants et adolescents................................................................................. 16

7.1.4 Personnes âgées......................................................................................... 16

7.1.5 Intolérance au lactose.................................................................................. 17

8 Effets indésirables..................................................................................................... 17

8.1 Aperçu des effets indésirables ......................................................................... 17

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques............................. 19

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ...... 24

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives............................................... 25

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation.................................. 27

9 Interactions médicamenteuses ................................................................................ 27

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses...................................................... 27

9.3 Interactions médicament-comportement .......................................................... 28

9.4 Interactions médicament-médicament.............................................................. 28

9.5 Interactions médicament-aliment ..................................................................... 30

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ..................................................... 31

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire............................................ 31

10 Pharmacologie clinique ............................................................................................ 31

10.1 Mode d’action .................................................................................................. 31

10.2 Pharmacodynamie........................................................................................... 32 10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 33

11 Conservation, stabilité et mise au rebut.................................................................. 36

12 Instructions particulières de manipulation du produit ........................................... 36

Partie 2 : Renseignements scientifiques............................................................................. 37

13 Renseignements pharmaceutiques.......................................................................... 37

14 Études cliniques........................................................................................................ 38

14.1 Études cliniques par indication......................................................................... 38

Cancer de la prostate métastatique sensible à la castration (CPSCm) ........................ 38

Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm)........................ 46

15 Microbiologie............................................................................................................. 54

16 Toxicologie non clinique........................................................................................... 54

Renseignements destinés aux patient·e·s .......................................................................... 57 Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

^PrAKEEGA^® (niraparib et acétate d’abiratérone) est indiqué avec de la prednisone ou de la prednisolone pour :

• le traitement du cancer de la prostate métastatique sensible à la castration (CPSCm) et présentant une mutation délétère ou présumée délétère (germinale et/ou somatique) du gène BRCA, chez des patients adultes. Il faut confirmer la présence d’une mutation du gène BRCA avant d’instaurer un traitement par AKEEGA;

• le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) et présentant une mutation délétère ou présumée délétère (germinale et/ou somatique) du gène BRCA, chez des patients adultes asymptomatiques ou légèrement symptomatiques pour qui une chimiothérapie n’est pas cliniquement indiquée. Il faut confirmer la présence d’une mutation du gène BRCA avant d’instaurer un traitement par AKEEGA.

  L’efficacité d’AKEEGA chez les patients atteints d’un CPRCm et qui présentent des métastases viscérales est incertaine (voir 14.1 Études cliniques par indication, Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration [CPRCm]).

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (≥ 65 ans) : Globalement, aucune différence n’a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes pour ce qui est de l’innocuité et de l’efficacité de l’association de niraparib et d’acétate d’abiratérone. Toutefois, la possibilité d’une plus grande sensibilité chez certains patients âgés ne peut être écartée (voir 7 Mises en garde et précautions).

2 Contre-indications

AKEEGA est contre-indiqué :

• chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• AKEEGA peut causer de l’hypertension, une hypokaliémie et une rétention hydrique en raison d’un excès de minéralocorticoïdes (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).
• AKEEGA doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).
• AKEEGA ne doit pas être administré aux patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction hépatique, biliaire et pancréatique, Insuffisance hépatique).
• Des cas de syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë (SMD/LMA) ont été signalés chez des patients traités par un inhibiteur des PARP (voir 7 Mises en garde et précautions, Cancérogenèse et génotoxicité).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

AKEEGA est une association de deux substances à dose fixe, le niraparib et l’acétate d’abiratérone. Il faut confirmer la présence d’une mutation de BRCA pour le traitement du CPSCm et du CPRCm en utilisant un test validé avant d’instaurer un traitement par AKEEGA (voir 14 Études cliniques).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La posologie recommandée d’AKEEGA est de 200 mg de niraparib et de 1 000 mg d’acétate d’abiratérone (deux comprimés à 100 mg/500 mg), en une seule dose quotidienne à prendre à jeun à peu près à la même heure chaque jour (voir 4.4 Administration).

Pour réduire la dose à 100 mg de niraparib et de 1 000 mg d’acétate d’abiratérone, il est recommandé d’utiliser le comprimé de faible teneur (deux comprimés à 50 mg/500 mg) (voir 4.4 Administration).

Si la dose doit être réduite à moins de 100 mg de niraparib par jour, il faut mettre fin au traitement par AKEEGA.

Posologie de la prednisone ou de la prednisolone

AKEEGA est utilisé avec 5 mg par jour de prednisone ou de prednisolone dans le traitement du CPSCm.

AKEEGA est utilisé avec 10 mg de prednisone ou de prednisolone dans le traitement du CPRCm.

Arrêt du traitement

Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie, la progression clinique sans équivoque ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

Ajustement posologique

Effets indésirables hématologiques

Les ajustements posologiques recommandés en cas d’anémie, de thrombocytopénie et de neutropénie sont présentés dans le Tableau 1 et le Tableau 2.

Tableau 1 : Ajustements posologiques recommandés en cas d’anémie

¹ Pendant l’interruption du traitement par AKEEGA, le médecin peut envisager d’administrer de l’acétate d’abiratérone et de la prednisone afin de maintenir la dose quotidienne d’acétate d’abiratérone (voir la monographie de l’acétate d’abiratérone).

Tableau 2 : Ajustements posologiques recommandés en cas de thrombocytopénie et de neutropénie

¹ Pendant l’interruption du traitement par AKEEGA en raison d’effets hématologiques toxiques, l’administration d’acétate d’abiratérone et de prednisone ou de prednisolone doit généralement être poursuivie par le médecin (voir la monographie de l’acétate d’abiratérone).

² Si le patient a besoin d’une transfusion de plaquettes ou qu’il présente une fièvre neutropénique ou une neutropénie de grade ≥ 3 présumément liée à l’effet toxique d’AKEEGA et nécessitant l’administration du facteur de croissance hématopoïétique G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor), interrompre le traitement par AKEEGA, puis le reprendre en réduisant la dose d’un palier lorsque l’effet toxique est revenu au grade 1 ou au grade initial. Si la dose d’AKEEGA a déjà été réduite à cause du même effet hématologique toxique, mettre fin au traitement.

Effets indésirables non hématologiques

En cas d’effet toxique de grade 3 ou plus lié au traitement, si la toxicité ne peut être attribuée sans aucun doute soit au niraparib, soit à l’acétate d’abiratérone, le traitement par AKEEGA doit être interrompu. Il ne doit pas être repris tant que les symptômes de toxicité ne sont pas revenus au grade 1 ou au grade initial. Pour reprendre le traitement, il faut commencer par administrer uniquement l’AAP en préparations distinctes. Si l’effet toxique demeure au grade 1 ou au grade initial, il est possible de passer à AKEEGA au bout d’au moins 7 jours.

Si le patient recevait déjà une dose réduite d’AKEEGA (100 mg/1 000 mg), le traitement doit être abandonné si un effet indésirable de grade 3 ou plus en lien avec le traitement persiste pendant plus de 28 jours.

Il faut cesser définitivement le traitement par AKEEGA si une crise hypertensive liée au traitement survient.

Traitement du CPSCm : Les ajustements posologiques recommandés en cas d’hypokaliémie et d’hypertension sont présentés dans le Tableau 3 et le Tableau 4.

Tableau 3 : Ajustements posologiques recommandés en cas d’hypokaliémie

Tableau 4 : Ajustements posologiques recommandés en cas d’hypertension

Grade 4 Arrêter définitivement le traitement par AKEEGA.

Hépatotoxicité

Chez les patients qui présentent une hépatotoxicité de grade 3 ou plus (augmentation du taux d’alanine aminotransférase [ALAT] ou augmentation du taux d’aspartate aminotransférase [ASAT] au-dessus de cinq fois la limite supérieure de la normale [LSN]), le traitement par AKEEGA doit être interrompu, et la fonction hépatique doit être étroitement surveillée. La reprise du traitement ne peut avoir lieu que si les résultats obtenus aux examens de la fonction hépatique reviennent aux valeurs initiales du patient, et à une dose réduite d’un comprimé AKEEGA à teneur régulière (équivalant à 100 mg de niraparib et à 500 mg d’acétate d’abiratérone). En cas de reprise du traitement, les taux sériques d’aminotransférases doivent être surveillés au moins toutes les deux semaines pendant trois mois, puis une fois par mois. Si l’hépatotoxicité se reproduit à la dose réduite de 100 mg/500 mg une fois par jour (un comprimé), le traitement par AKEEGA doit être arrêté.

Si les patients présentent une hépatotoxicité sévère (taux d’ALAT ou ASAT ≥ 20 x LSN), le traitement par AKEEGA doit être cessé de façon permanente. Arrêter définitivement le traitement par AKEEGA chez les patients qui présentent à la fois une hausse du taux d’ALAT supérieur à 3 fois la LSN et un taux de bilirubine totale supérieur à 2 fois la LSN en l’absence d’obstruction biliaire ou d’autres causes responsables de l’élévation concomitante (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatiques, Hépatotoxicité).

Surveillance recommandée

Voir 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire pour la surveillance requise avant et pendant le traitement par AKEEGA.

Populations particulières

Pédiatrie (< 18 ans)

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les patients pédiatriques.

Gériatrie (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (ASAT ou ALAT ≤ 3 × LSN ou bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN). AKEEGA ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes et 10.3 Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (voir 10.3 Pharmacocinétique). L’utilisation d’AKEEGA n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min). 4.4 Administration

AKEEGA doit être pris à jeun. AKEEGA doit être pris au moins deux heures après avoir mangé, et aucun aliment ne doit être consommé pendant au moins une heure après la prise d’AKEEGA. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau

(voir 10.3 Pharmacocinétique, Absorption). Ne pas briser, écraser ou mâcher les comprimés.

Pendant le traitement par AKEEGA, les patients doivent prendre des agonistes de la gonadolibérine (GnRH) ou avoir subi une orchidectomie.

4.5 Dose oubliée

Si une dose d’AKEEGA, de prednisone ou de prednisolone n’est pas prise, il faut retourner au calendrier normal avec la dose quotidienne habituelle le jour suivant. Aucun comprimé supplémentaire ne doit être pris pour compenser la dose oubliée.

5 Surdose

Il n’existe aucun traitement particulier à un surdosage par AKEEGA. En cas de surdosage, les médecins doivent suivre les mesures générales de soutien et administrer aux patients un traitement symptomatique.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844-POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 5 : Formes pharmaceutiques, teneurs ou concentration et composition

Les comprimés AKEEGA sont offerts à une teneur régulière (100 mg de niraparib [sous forme de tosylate de niraparib] et 500 mg d’acétate d’abiratérone) et à une faible teneur (50 mg de niraparib [sous forme de tosylate de niraparib] et 500 mg d’acétate d’abiratérone). Comprimé AKEEGA à 100 mg de niraparib (sous forme de tosylate de niraparib) et à 500 mg d’acétate d’abiratérone : comprimé ovale orange (22 mm x 11 mm), portant l’inscription « N 100 A » gravée sur un seul côté.

Comprimé AKEEGA à 50 mg de niraparib (sous forme de tosylate de niraparib) et à 500 mg d’acétate d’abiratérone : comprimé ovale orange jaunâtre à brun jaunâtre (22 mm x 11 mm), portant l’inscription « N 50 A » gravée sur un seul côté.

Les deux teneurs des comprimés AKEEGA sont offertes dans des flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) de 150 mL contenant chacun 60 comprimés.

7 Mises en garde et précautions

Veuillez consulter la section 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

Cancérogenèse et génotoxicité

Syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë (SMD/LMA)

Des cas de SMD et de LMA, y compris des cas s’étant soldés par le décès, ont été signalés dans des essais sur le cancer de l’ovaire, le cancer de la trompe utérine ou le cancer primitif du péritoine menés auprès de patientes qui recevaient du niraparib en monothérapie (voir la monographie de ZEJULA^®).

Dans les études individuelles AMPLITUDE et MAGNITUDE, des cas de SMD/LMA ont été signalés chez 0,6 % (2/347) des patients traités par AKEEGA et la prednisone et chez 0,5 % (1/212) des patients traités par le niraparib et l’AAP.

Lorsqu’un cas de SMD ou de LMA est soupçonné, ou en présence de toxicités hématologiques prolongées qui n’ont pas disparu après l’interruption du traitement ou la réduction de la dose, le patient doit être orienté vers un hématologue pour une évaluation plus approfondie. Si le SMD ou la LMA est confirmé, le traitement par AKEEGA doit être arrêté de façon permanente.

Appareil cardiovasculaire

AKEEGA doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire. Avant et pendant le traitement des patients présentant un risque significatif d’insuffisance cardiaque congestive (p. ex. des patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque ou d’événements cardiaques comme une cardiopathie ischémique), l’insuffisance cardiaque doit être traitée et la fonction cardiaque optimisée. Les symptômes d’insuffisance cardiaque congestive doivent être surveillés toutes les deux semaines pendant trois mois, puis une fois par mois. On ignore la marge d’innocuité d’AKEEGA chez les patients atteints d’une affection cardiaque cliniquement significative (mise en évidence par la survenue d’un infarctus du myocarde ou d’une thrombose artérielle ou veineuse au cours des six mois précédents), ou chez les patients atteints d’une angine de poitrine sévère ou instable, ou encore d’une insuffisance cardiaque de classe II à IV selon la NYHA ou présentant une mesure de la fraction d’éjection cardiaque inférieure à 50 %, car ces populations ont été exclues des études AMPLITUDE et MAGNITUDE.

Hypertension

AKEEGA peut causer de l’hypertension. L’hypertension préexistante doit donc être contrôlée de manière adéquate avant de commencer un traitement par AKEEGA. Pendant le traitement par AKEEGA, la tension artérielle doit être surveillée au moins une fois par semaine pendant les deux premiers mois, puis une fois par mois pendant la première année et tous les deux mois par la suite.

Hypokaliémie et rétention hydrique

AKEEGA peut causer une hypokaliémie et une rétention hydrique (voir 8 Effets indésirables) en raison de l’augmentation des taux de minéralocorticoïdes résultant de l’inhibition du CYP17 (voir 10.2 Pharmacodynamie). L’administration concomitante d’un corticostéroïde inhibe la stimulation de l’hormone adrénocorticotrope (ACTH), ce qui entraîne une réduction de l’incidence et de la sévérité de ces effets indésirables. La prudence est requise lors du traitement de patients présentant des affections médicales sous-jacentes qui risquent de s’aggraver en raison d’une hypokaliémie. Un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des patients présentant une hypokaliémie associée au traitement par AKEEGA. L’hypokaliémie et la rétention hydrique doivent être corrigées et contrôlées.

La rétention hydrique (gain de poids, œdème périphérique) doit être surveillée toutes les deux semaines pendant trois mois, puis une fois par mois par la suite, et les anomalies doivent être corrigées.

Événements thromboemboliques veineux

Des événements thromboemboliques veineux, y compris des cas d’embolie pulmonaire, se sont produits chez des patients traités par AKEEGA (voir 8 Effets indésirables). Il faut surveiller l’apparition de signes et de symptômes cliniques de thrombose veineuse et d’embolie pulmonaire et, le cas échéant, administrer le traitement médical qui s’impose.

Conduite et utilisation de machines

Les patients qui prennent AKEEGA peuvent présenter une asthénie, de la fatigue ou des étourdissements. AKEEGA peut avoir une influence sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines. Les patients doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent ou utilisent un véhicule ou des machines potentiellement dangereuses.

Système endocrinien et métabolisme

Hypoglycémie

Des cas d’hypoglycémie ont été signalés lorsque l’acétate d’abiratérone et la prednisone ou la prednisolone ont été administrés à des patients atteints de diabète préexistant et qui recevaient de la pioglitazone ou du répaglinide (voir 9 Interactions médicamenteuses); par conséquent, la glycémie doit être surveillée chez les patients atteints de diabète.

Insuffisance corticosurrénalienne

Il est conseillé de faire preuve de prudence et de surveiller la survenue d’une insuffisance corticosurrénalienne chez les patients en cas d’arrêt de la prednisone ou de la prednisolone. Si le traitement par AKEEGA se poursuit après l’arrêt des corticostéroïdes, les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de symptômes d’excès de minéralocorticoïdes.

Chez les patients sous prednisone ou prednisolone qui sont soumis à un stress inhabituel, une dose plus élevée de corticostéroïdes peut être indiquée avant, pendant et après la situation stressante.

Système sanguin et lymphatique

Des effets indésirables hématologiques (anémie, neutropénie et thrombocytopénie) ont été signalés chez des patients traités par le niraparib, en monothérapie ou en association (voir 8 Effets indésirables).

Dans l’étude AMPLITUDE, l’incidence globale de l’anémie, de la neutropénie et de la thrombocytopénie de grade 3 ou plus était respectivement de 29,1 %, 9,5 % et 6,9 % chez les patients qui recevaient AKEEGA associé à la prednisone.

Dans l’étude MAGNITUDE, l’incidence globale de l’anémie, de la neutropénie et de la thrombocytopénie de grade 3 ou plus était respectivement de 30,6 %, 6,6 % et 8,4 % chez les patients de la cohorte 1 qui recevaient le niraparib associé à l’AAP.

Il est recommandé de vérifier la numération sanguine complète toutes les semaines pendant le premier mois, toutes les deux semaines pendant les deux mois suivants, puis une fois par mois jusqu’à la fin de la première année, et enfin tous les deux mois jusqu’à la fin du traitement (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Selon les valeurs de laboratoire de chaque patient, une surveillance hebdomadaire au cours du deuxième mois peut être nécessaire. Si un patient présente une toxicité hématologique sévère persistante, y compris une pancytopénie, qui ne se corrige pas dans les 28 jours qui suivent l’interruption du traitement, AKEEGA doit être arrêté. En raison du risque de thrombocytopénie, d’autres médicaments connus pour réduire la numération plaquettaire doivent être utilisés avec prudence chez les patients prenant AKEEGA.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Insuffisance hépatique

Il n’existe aucune donnée sur l’innocuité et l’efficacité cliniques d’AKEEGA administré à des patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (aspartate aminotransférase [ASAT] et alanine aminotransférase [ALAT] ≤ 3 × LSN ou de classe B ou C de Child-Pugh). AKEEGA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes, 4 Posologie et administration et 10.3 Pharmacocinétique).

Hépatotoxicité

Des augmentations marquées des enzymes hépatiques entraînant l’interruption ou l’arrêt du traitement ont été observées dans les études cliniques sur l’acétate d’abiratérone. Dans la cohorte 1 de l’étude MAGNITUDE et dans l’étude AMPLITUDE, la dose a dû être modifiée en raison d’une hépatotoxicité chez environ 2 % des patients qui recevaient le niraparib associé à l’AAP et chez environ 2 % des patients qui recevaient AKEEGA associé à la prednisone. Dans l’étude AMPLITUDE, un patient (0,3 %) a dû abandonner le traitement dans le groupe AKEEGA et dans la cohorte 1 de l’étude MAGNITUDE, et deux patients (0,9 %) ont dû abandonner le traitement dans le groupe niraparib associé à l’AAP (voir 8 Effets indésirables).

Des cas d’hépatotoxicité sévère (parfois mortelle) ont été signalés chez des patients recevant l’acétate d’abiratérone en monothérapie, après la commercialisation du produit (voir la monographie de ZYTIGA^®).

Les taux sériques d’aminotransférases et de bilirubine totale doivent être mesurés avant de commencer le traitement, puis toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement et une fois par mois par la suite. Si des signes ou des symptômes cliniques évocateurs d’une hépatotoxicité apparaissent, il faut mesurer immédiatement les taux sériques d’aminotransférases et de bilirubine. Si, à un moment quelconque, les taux d’ALAT ou d’ASAT dépassent cinq fois la LSN ou la concentration de bilirubine dépasse de plus de trois fois la LSN, le traitement par AKEEGA doit être interrompu, et la fonction hépatique étroitement surveillée. Il faut arrêter définitivement le traitement par AKEEGA chez les patients qui présentent en même temps une hausse du taux d’ALAT supérieur à 3 fois la LSN et un taux de bilirubine totale supérieur à 2 fois la LSN en l’absence d’obstruction biliaire ou d’autres causes responsables de cette hausse concomitante.

La reprise du traitement ne peut avoir lieu que si les résultats obtenus aux examens de la fonction hépatique reviennent aux valeurs initiales du patient, et à une dose réduite (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Hépatotoxicité). Si les patients présentent une hépatotoxicité sévère (ALAT ou ASAT 20 fois plus élevée que la LSN) à tout moment pendant le traitement, le traitement par AKEEGA doit être cessé de façon permanente. Les patients atteints d’une hépatite virale active ou symptomatique ont été exclus des essais cliniques; par conséquent, il n’existe aucune donnée appuyant l’utilisation d’AKEEGA dans cette population.

Système immunitaire

Des cas de réaction anaphylactique nécessitant une intervention médicale d’urgence ont été signalés chez des patients qui ont reçu l’acétate d’abiratérone en monothérapie après sa commercialisation (voir la monographie de ZYTIGA^®).

Infection

Dans les études AMPLITUDE et MAGNITUDE, les infections sévères, y compris les infections par la COVID-19 entraînant le décès, étaient plus fréquentes chez les patients traités par AKEEGA et chez ceux traités par le niraparib associé à l’AAP. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance visant à détecter tout signe ou symptôme d’infection. Des infections sévères peuvent survenir sans neutropénie ni leucopénie.

Surveillance et examens de laboratoire

• Une numération sanguine complète doit être obtenue avant le début du traitement, toutes les semaines pendant le premier mois, toutes les deux semaines pendant les deux mois suivants; la surveillance doit ensuite se faire une fois par mois jusqu’à la fin de la première année, puis tous les deux mois pendant le reste du traitement (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 Mises en garde et précautions, Système sanguin et lymphatique).
• Les taux sériques d’aminotransférases et de bilirubine totale doivent être mesurés avant le début du traitement, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement, une fois par mois par la suite jusqu’à la fin de la première année, puis tous les deux mois pendant toute la durée du traitement (voir 7 Mises en garde et précautions, Hépatotoxicité).
• Le taux sérique de potassium doit être surveillé une fois par mois pendant la première année, puis tous les deux mois pendant toute la durée du traitement.
• Si une hypokaliémie apparaît pendant le traitement par AKEEGA, le maintien d’un taux de potassium supérieur ou égal à 4,0 mmol est à considérer (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, Hypokaliémie et rétention hydrique). • La tension artérielle doit être surveillée au moins une fois par semaine pendant deux mois, une fois par mois par la suite jusqu’à la fin de la première année, puis tous les deux mois tout au long du traitement par AKEEGA (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, Hypertension).
• Il est conseillé de faire preuve de prudence et de surveiller la survenue d’une insuffisance corticosurrénale chez les patients en cas d’arrêt de la prednisone ou de la prednisolone. Si le traitement par AKEEGA se poursuit après l’arrêt des corticostéroïdes, les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de symptômes d’excès de minéralocorticoïdes. Chez les patients sous prednisone ou prednisolone qui sont soumis à un stress inhabituel, une dose plus élevée de corticostéroïdes peut être indiquée avant, pendant et après la situation stressante (voir 7 Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme, Insuffisance corticosurrénalienne).

Appareil musculosquelettique

Augmentation des fractures et de la mortalité en cas de traitement d’association avec du dichlorure de radium

Le traitement par AKEEGA en association avec du dichlorure de radium n’est pas recommandé. Dans une étude clinique randomisée menée auprès de patients atteints de cancer de la prostate, asymptomatique ou légèrement symptomatique, métastatique, résistant à la castration et à prédominance osseuse, avec métastases osseuses, l’ajout de dichlorure de radium 223 à l’association d’abiratérone et de prednisone/prednisolone a montré une augmentation de la mortalité et de la fréquence des fractures (voir la monographie de ZYTIGA^®).

Myopathie/rhabdomyolyse

Des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été signalés chez des patients traités par l’acétate d’abiratérone en monothérapie (voir la monographie de ZYTIGA^®). La prudence est de mise chez les patients traités de façon concomitante avec des médicaments connus pour être associés à l’apparition d’une myopathie/rhabdomyolyse.

Système nerveux

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Le syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) est un trouble neurologique rare et réversible qui peut se manifester par des symptômes d’évolution rapide, comprenant crises convulsives, céphalées, altération de l’état mental, troubles visuels ou cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR nécessite une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM).

Des cas de SEPR ont été signalés chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, de la trompe utérine ou du péritoine primitif recevant du niraparib dans le cadre d’une monothérapie (voir la monographie de ZEJULA^®).

En cas de SEPR, il faut arrêter le traitement par AKEEGA de façon permanente et instaurer une prise en charge médicale appropriée.

Santé reproductive

On ignore si les composants d’AKEEGA ou leurs métabolites sont présents dans le sperme. Si le patient a des relations sexuelles avec une femme enceinte ou une femme en mesure de procréer, l’utilisation d’un condom et d’une autre méthode contraceptive hautement efficace est nécessaire tout au long du traitement et pendant les trois mois qui suivent l’administration de la dernière dose d’AKEEGA.

Des études menées chez des animaux ont montré une toxicité pour la reproduction (voir 7.1.1 Grossesse).

• Fertilité

  Il n’existe pas de données cliniques sur la fertilité lors de l’utilisation d’AKEEGA. Dans les études chez l’animal, la fertilité des mâles a été réduite lors de l’utilisation de niraparib ou d’acétate d’abiratérone, mais ces effets ont été réversibles après l’arrêt du traitement (voir 16 Toxicologie non clinique).

• Risque tératogène

  AKEEGA peut causer des lésions fœtales selon le mode d’action des deux composants et les résultats des études sur l’acétate d’abiratérone menées chez l’animal (voir 16 Toxicologie non clinique).

  7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

L’utilisation d’AKEEGA n’est pas autorisée chez les femmes.

Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation d’AKEEGA chez les femmes enceintes. AKEEGA peut causer des lésions fœtales selon le mode d’action des deux composants et les résultats des études sur l’acétate d’abiratérone menées chez l’animal. Aucune étude animale de toxicologie sur le développement et la reproduction n’a été menée avec le niraparib (voir 16 Toxicologie non clinique, Toxicité pour la reproduction et le développement).

Pour éviter toute exposition accidentelle, les femmes enceintes ou qui pourraient l’être ne doivent pas manipuler les comprimés AKEEGA sans une protection telle que des gants.

7.1.2 Allaitement

L’utilisation d’AKEEGA n’est pas autorisée chez les femmes.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Dans l’étude AMPLITUDE, 63,9 % des sujets étaient âgés de 65 ans ou plus et 22,7 %, de 75 ans ou plus. Dans la cohorte 1 de l’étude MAGNITUDE, 70,9 % des sujets étaient âgés de 65 ans ou plus et 26,5 %, de 75 ans ou plus. Globalement, aucune différence n’a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes pour ce qui est de l’innocuité et de l’efficacité de l’association de niraparib et d’acétate d’abiratérone. Toutefois, la possibilité d’une plus grande sensibilité chez les patients âgés de 75 ans et plus ne peut être écartée. Une plus grande vigilance chez les patients âgés de 75 ans et plus est recommandée.

7.1.5 Intolérance au lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant de rares problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Cancer de la prostate métastatique sensible à la castration (CPSCm)

L’innocuité d’AKEEGA a été évaluée dans le cadre de l’étude AMPLITUDE, une étude multinationale de phase III, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo menée auprès de patients atteints d’un CPSCm présentant des altérations des gènes de réparation par recombinaison homologue (RRH) qui recevaient AKEEGA et la prednisone (groupe AKEEGA) (n = 347) ou un placebo et l’AAP (n = 348).

Des événements indésirables graves se sont produits chez 39,2 % des sujets du groupe AKEEGA et chez 27,6 % des sujets recevant le placebo et l’AAP. L’anémie (5,8 %), la pneumonie (3,5 %), l’insuffisance cardiaque (2,9 %), l’infection urinaire (2,6 %), l’arythmie (2,6 %) et l’hypokaliémie (2,3 %) ont été les effets indésirables graves signalés chez au moins 2 % des sujets du groupe AKEEGA.

Des événements indésirables sévères, y compris des infections par la COVID-19 entraînant le décès, ont eu lieu chez 4,0 % des sujets du groupe AKEEGA et chez 2,0 % des sujets recevant le placebo et l’AAP. Des effets indésirables mortels attribuables à une pneumonie se sont produits chez 0,3 % des sujets du groupe AKEEGA; aucun cas n’a été signalé parmi les sujets recevant le placebo et l’AAP.

Les effets indésirables de tous grades les plus fréquents, survenus chez plus de 20 % des sujets de l’étude AMPLITUDE, étaient l’anémie, l’hypertension, les douleurs musculosquelettiques, la fatigue, la constipation, les nausées, l’hypokaliémie, la neutropénie et l’infection des voies respiratoires. Les effets indésirables de grade 3 ou plus le plus fréquemment observés étaient l’anémie, l’hypertension, l’hypokaliémie, la neutropénie, la thrombocytopénie et la lymphopénie.

Des interruptions de traitement en raison d’un événement indésirable ont eu lieu chez 66,9 % des sujets du groupe AKEEGA et chez 42,2 % des sujets recevant le placebo et l’AAP. Les effets indésirables qui ont été le plus fréquemment la cause d’une interruption du traitement dans le groupe AKEEGA étaient l’anémie (27,4 %), la neutropénie (10,4 %), l’hypertension (8,6 %), la thrombocytopénie (8,4 %) et l’hypokaliémie (8,1 %). Tous les autres événements survenus en cours de traitement ayant entraîné une interruption du traitement sont survenus à une fréquence inférieure ou égale à 5 %, à l’exception de la COVID-19 (8,4 %).

Des réductions de dose en raison d’un événement indésirable ont eu lieu chez 21,9 % des sujets du groupe AKEEGA et chez 6,9 % des sujets du groupe placebo associé à l’AAP. L’effet indésirable qui a été le plus fréquemment la cause d’une diminution de la dose dans le groupe AKEEGA était l’anémie (13,5 %).

Dans le groupe AKEEGA, 14,7 % des sujets ont dû mettre fin à leur traitement en raison d’un événement indésirable; ils étaient 10,3 % dans le groupe placebo associé à l’AAP. L’événement indésirable qui a été le plus fréquemment la cause de l’abandon du traitement dans le groupe AKEEGA était l’anémie (2,3 %).

Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm)

L’innocuité d’AKEEGA a été évaluée dans le cadre de la cohorte 1 de l’étude MAGNITUDE, une étude de phase III, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo menée auprès de patients atteints d’un CPRCm qui recevaient par voie orale une fois par jour le niraparib et l’AAP (n = 212) ou un placebo et l’AAP (n = 211), soit des associations de préparations distinctes.

Des événements indésirables graves se sont produits chez 47 % des sujets recevant le niraparib et l’AAP ainsi que chez 31 % des sujets recevant le placebo et l’AAP. L’anémie (6,6 %) et la thrombocytopénie (2,4 %) ont été les effets indésirables graves signalés chez au moins 2 % des sujets recevant le niraparib et l’AAP.

Des événements indésirables sévères, y compris des infections par la COVID-19 entraînant le décès, ont eu lieu chez 10,4 % des sujets recevant le niraparib et l’AAP et chez 4,7 % des sujets recevant le placebo et l’AAP. Des effets indésirables mortels attribuables à une pneumonie se sont produits chez 0,5 % des sujets recevant le niraparib et l’AAP; aucun cas n’a été signalé parmi les sujets recevant le placebo et l’AAP.

Les effets indésirables de tous grades les plus fréquents, survenus chez plus de 20 % des sujets de la cohorte 1 de l’étude MAGNITUDE, étaient l’anémie, l’hypertension, la constipation, la fatigue, les nausées et la thrombocytopénie. Les effets indésirables de grade 3 ou plus le plus fréquemment observés étaient l’anémie, l’hypertension, la thrombocytopénie, la neutropénie, l’augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline et l’hypokaliémie.

Des interruptions d’un des composants du traitement d’association en raison d’un événement indésirable ont eu lieu chez 53 % des sujets recevant le niraparib et l’AAP et chez 29 % des sujets recevant le placebo et l’AAP. Ainsi, 51 % des sujets de la cohorte 1 ont dû interrompre la prise de niraparib et utiliser une préparation distincte d’acétate d’abiratérone. La durée médiane du traitement par l’acétate d’abiratérone en préparation distincte a été de 136 jours (intervalle : 6 à 1 013). Les effets indésirables qui ont le plus fréquemment été la cause d’une interruption du traitement dans le groupe niraparib + AAP étaient l’anémie (24 %), la thrombocytopénie (11 %) et la neutropénie (7 %). Tous les autres événements survenus en cours de traitement qui entraînaient une interruption du traitement sont survenus à une fréquence inférieure ou égale à 5 %.

Dans la cohorte 1, la dose a dû être réduite en raison d’un événement indésirable chez 30 % des sujets recevant le niraparib et l’AAP et 10 % des sujets recevant le placebo et l’AAP. Les effets indésirables qui ont le plus fréquemment été la cause d’une diminution de la dose chez le groupe niraparib + AAP étaient l’anémie (14 %), la thrombocytopénie (3 %) et la fatigue (2 %).

Dans la cohorte 1, 18 % des sujets recevant le niraparib et l’AAP et 8,1 % des sujets recevant le placebo et l’AAP ont dû mettre fin à leur traitement en raison d’un événement indésirable. Les événements indésirables qui ont le plus fréquemment été la cause de l’abandon du traitement dans le groupe niraparib + AAP étaient la COVID-19 ou la pneumonie causée par la COVID-19 (4,3 %).

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité et de tolérabilité d’AKEEGA était conforme aux profils d’innocuité respectifs connus de ses deux agents, sans qu’aucun nouveau signe d’alerte relatif à l’innocuité n’ait été identifié.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

L’innocuité d’AKEEGA associé à la prednisone chez les patients atteints d’un CPSCm a été évaluée dans le cadre de l’étude AMPLITUDE (Tableau 6). L’innocuité du niraparib associé à l’AAP et celle d’AKEEGA chez les patients atteints d’un CPRCm ont été respectivement évaluées dans le cadre des cohortes 1 et 3 de l’étude MAGNITUDE (Tableau 7)

Cancer de la prostate métastatique sensible à la castration (CPSCm)

Tableau 6 : Effets indésirables du médicament chez les patients atteints d’un CPSCm présentant des mutations des gènes de RRH (augmentation ≥ 2 % de la fréquence dans le groupe AKEEGA comparativement au groupe placebo + AAP)

* CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (critères terminologiques courants pour les effets indésirables), version 5.0.

a Comprend : infection des voies respiratoires supérieures, bronchite, rhinopharyngite, infection virale des voies respiratoires, rhinite, infection des voies respiratoires inférieures, laryngo-pharyngite, infection virale des voies respiratoires supérieures, laryngite.

b Comprend : tachycardie sinusale, palpitations, flutter auriculaire, arrêt cardiaque, arythmie, arythmie sinusale, bradycardie, extrasystoles ventriculaires, extrasystoles supraventriculaires, tachycardie ventriculaire, tachycardie supraventriculaire, tachycardie, fibrillation auriculaire, mort subite, élévation de la fréquence cardiaque, syncope.

c Comprend : insuffisance cardiaque aiguë, insuffisance cardiaque congestive.

d Comprend : dyspnée d’effort.

e Comprend : douleur abdominale haute, douleur abdominale basse.

f Comprend : hémorragie rectale, hématochézie, hématémèse, hémorragie hémorroïdaire, hémorragie dans l’intestin grêle.

g Comprend : asthénie.

h Comprend : œdème périphérique, gonflement périphérique, œdème du visage, gonflement, gonflement du visage.

i Comprend : fracture d’une côte, fracture de la cheville, fracture du fémur, fracture du col du fémur, fracture du péroné, fracture de l’humérus, fracture du sternum, fracture du tibia, ostéoporose.

Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm)

Tableau 7 : Effets indésirables du médicament chez les patients atteints d’un CPRCm présentant des mutations des gènes de RRH, cohorte 1 (augmentation ≥ 2 % de la fréquence dans le groupe niraparib + AAP comparativement au groupe placebo + AAP)

* CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (critères terminologiques courants pour les effets indésirables), version 5.0.

^a Termes regroupés sous l’appellation « arythmie » : tachycardie, palpitations, fibrillation auriculaire, tachycardie sinusale, tachycardie supraventriculaire, syncope, extrasystoles supraventriculaires, tachycardie auriculaire, arrêt cardiaque, mort subite, extrasystoles ventriculaires, fibrillation ventriculaire, flutter auriculaire, bradycardie, élévation de la fréquence cardiaque et tachycardie ventriculaire.

^b Termes regroupés sous l’appellation « thromboembolie » (veineuse) : embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, microemboles pulmonaires, occlusion de la veine rétinienne, thrombose veineuse d’un membre et occlusion de la veine brachiocéphalique.

^c Termes regroupés sous l’appellation « dyspnée » : dyspnée, dyspnée d’effort

Toxicités hématologiques

Les toxicités hématologiques (anémie, thrombocytopénie et neutropénie), y compris les résultats de laboratoire, sont les effets indésirables les plus fréquents attribuables au niraparib. Ces toxicités sont généralement survenues au cours des trois premiers mois du traitement.

Dans les études menées sur le niraparib associé à l’AAP, les critères d’inclusion étaient les paramètres hématologiques suivants : nombre absolu de neutrophiles (NAN) supérieur ou égal à 1 500 cellules/μL; taux de plaquettes supérieur ou égal à 100 000 cellules/μL et taux d’hémoglobine supérieur ou égal à 9 g/dL.

• Anémie

Dans l’étude AMPLITUDE, l’anémie était l’effet indésirable le plus fréquent (51,6 %) et l’événement de grade 3 ou 4 le plus observé (29,1 %). L’anémie est survenue tôt pendant le traitement (délai médian d’apparition de 65 jours). Dans l’étude AMPLITUDE, des interruptions de traitement ont été effectuées chez 27,4 % des patients et des réductions de la dose chez 13,5 % des patients. Au moins une transfusion de globules rouges en raison d’une anémie a été administrée chez 25 % des patients. L’anémie a entraîné l’abandon du traitement chez un nombre relativement faible de patients (2,3 %).

Dans l’étude MAGNITUDE, l’anémie était l’effet indésirable le plus fréquent (52 %) et l’événement de grade supérieur ou égal à 3 le plus observé (30,7 %). L’anémie est généralement survenue tôt pendant le traitement (délai médian d’apparition de 64 jours; intervalle : 1 à 636 jours). Dans l’étude MAGNITUDE, des interruptions de traitement ont été effectuées chez 24,1 % des patients et des réductions de la dose chez 13,7 % des patients. Au moins une transfusion de globules rouges en raison d’une anémie a été administrée chez 27 % des patients. L’anémie a entraîné l’abandon du traitement chez 2,8 % des patients.

• Thrombocytopénie

Dans l’étude AMPLITUDE, 19,0 % des patients traités ont signalé une thrombocytopénie et 6,9 % des patients ont présenté une thrombocytopénie de grade 3 ou 4. Le délai médian entre la première dose et la première apparition d’une thrombocytopénie était de 46,5 jours. Dans l’étude AMPLITUDE, la thrombocytopénie a été prise en charge par un ajustement posologique (interruption du traitement : 8,4 %; réduction de la dose : 0,9 %) et une transfusion de plaquettes (1,7 %), lorsque cela était approprié (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). L’’arrêt du traitement a été effectué chez 0,6 % des patients. Dans l’étude AMPLITUDE, 2,3 % des patients présentant une thrombocytopénie ont connu un événement de saignement concomitant.

Dans l’étude MAGNITUDE, 24,1 % des patients traités ont signalé une thrombocytopénie et 8,5 % des patients ont présenté une thrombocytopénie de grade 3 ou 4. Le délai médian entre la première dose et la première apparition d’une thrombocytopénie était de 71 jours. Dans l’étude MAGNITUDE, la thrombocytopénie a été prise en charge par un ajustement posologique (interruption du traitement : 11,3 %; réduction de la dose : 2,8 %) et une transfusion de plaquettes (3,8 %) lorsque cela était approprié. L’arrêt du traitement a été effectué chez 0,5 % des patients, et 2,4 % des patients présentant une thrombocytopénie ont connu un événement de saignement concomitant.

• Neutropénie

Dans l’étude AMPLITUDE, 21,9 % des patients ont présenté une neutropénie, et 9,5 % ont rapporté une neutropénie de grade 3 ou 4. Le délai médian entre la première dose et la première déclaration de neutropénie était de 58 jours. La neutropénie a entraîné l’interruption du traitement chez 10,4 % des patients et une réduction de la dose chez 1,2 % des patients. L’arrêt du traitement a été effectué chez 0,6 % des patients. Dans l’étude AMPLITUDE, 3,2 % des patients ont présenté une infection concomitante.

Dans l’étude MAGNITUDE, 16 % des patients ont présenté une neutropénie, et 6,6 % une neutropénie de grade 3 ou 4. Le délai médian entre la première dose et la première déclaration de neutropénie était de 65 jours. La neutropénie a entraîné l’interruption du traitement chez 6,6 % des patients et une réduction de la dose chez 1,4 % des patients. Dans l’étude MAGNITUDE, 0,9 % des patients ont présenté une infection concomitante.

Effets indésirables non hématologiques

Hypertension

L’hypertension est un effet indésirable des deux composants d’AKEEGA, et les patients atteints d’hypertension non contrôlée (tension artérielle [TA] systolique persistante ≥ 160 mm Hg ou TA diastolique ≥ 100 mm Hg) ont été exclus de toutes les études sur le traitement d’association.

Dans l’étude AMPLITUDE, une hypertension a été signalée chez 44,7 % des patients, dont 26,8 % avaient une hypertension de grade supérieur ou égal à 3. Le délai médian d’apparition de l’hypertension était de 71,0 jours. L’hypertension a été prise en charge au moyen d’un traitement médical d’appoint.

Dans l’étude MAGNITUDE, une hypertension a été signalée chez 34 % des patients, dont 16,5 % avaient une hypertension de grade supérieur ou égal à 3. Le délai médian d’apparition de l’hypertension était de 60,5 jours.

Événements cardiaques

Dans l’étude AMPLITUDE, les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM [cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque]) les plus fréquents étaient l’insuffisance cardiaque (5,8 %); la cardiopathie ischémique a également été signalée chez 5,5 % des patients. De plus, des arythmies ont été signalées chez 19,6 % des patients, et ont entraîné la mort chez 1,7 % des patients du groupe AKEEGA et chez 0,9 % des patients du groupe placebo. Globalement, la fréquence plus élevée des arythmies dans le groupe traité par AKEEGA était due en grande partie à des cas de tachycardie sinusale et d’arythmie auriculaire de faible grade.

Dans l’étude MAGNITUDE, les ECIM (cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque) les plus fréquents étaient la cardiopathie ischémique (5,2 %); l’insuffisance cardiaque a également été signalée chez 2,8 % des patients. De plus, des arythmies ont été signalées chez 13,2 % des patients.

Hépatotoxicité

L’hépatotoxicité a été reconnue comme étant un risque important de l’acétate d’abiratérone. Les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (selon la classification du NCI [National Cancer Institute]) et les patients atteints d’insuffisance hépatique de classe B ou C selon la classification de Child-Turcotte-Pugh ont été exclus des études portant sur le traitement d’association par AKEEGA.

Dans les études AMPLITUDE et MAGNITUDE, les patients qui présentaient une hépatite ou des résultats anormaux significatifs aux examens de la fonction hépatique (bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN ou bilirubine directe ≤ 1 × LSN et ASAT ou ALAT ≤ 3 × LSN) au début de l’étude ont été exclus.

L’incidence globale de l’hépatotoxicité dans l’étude AMPLITUDE était de 13,3 % dans le groupe AKEEGA, comparativement à 20,4 % dans le groupe placebo associé à l’AAP (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Hépatotoxicité et 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité). La majorité de ces cas consistaient en une hausse du taux d’aminotransférases de faible grade. Des événements de grade 3 sont survenus chez 2,3 % des patients du groupe AKEEGA; aucun événement de grade 4 ou 5 n’est survenu. L’incidence des effets indésirables graves était de 0,3 %. Le délai médian jusqu’à l’apparition d’une hépatotoxicité dans l’étude AMPLITUDE était de 49 jours. L’hépatotoxicité a été prise en charge par des interruptions de traitement chez 2,0 % des patients et par une réduction de la dose chez 0,6 % des patients. Dans l’étude AMPLITUDE, 0,3 % des patients ont abandonné leur traitement en raison de leur hépatotoxicité.

L’incidence globale de l’hépatotoxicité dans l’étude MAGNITUDE était de 14,2 %. Des événements de grade 3 sont survenus chez 1,4 % des patients, et un événement de grade 4 est survenu chez un seul patient (0,5 %), tout comme un événement de grade 5 (0,5 %). L’incidence des effets indésirables graves était de 1,4 %. Le délai médian jusqu’à l’apparition d’une hépatotoxicité dans l’étude MAGNITUDE était de 43 jours. L’hépatotoxicité a été prise en charge par des interruptions de traitement chez 1,9 % des patients et par une réduction de la dose chez 0,9 % des patients. Deux patients (0,9 %) de l’étude MAGNITUDE ont abandonné leur traitement en raison de leur hépatotoxicité.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

La liste suivante comprend les effets indésirables qui ont été signalés chez moins de 1 % des patients recevant AKEEGA et dont l’incidence était plus élevée que celle observée avec le placebo associé à l’AAP dans le cadre de l’étude AMPLITUDE :

Affections du système immunitaire : hypersensibilité

Investigations : allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et polypes) :

syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë

Affections du système nerveux : troubles cognitifs

La liste suivante comprend certains des effets indésirables cliniquement significatifs qui ont été signalés chez moins de 1 % des patients recevant le niraparib et l’AAP ou bien AKEEGA et dont l’incidence était plus élevée que celle observée avec le placebo associé à l’AAP dans le cadre de l’étude MAGNITUDE :

Affections cardiaques : allongement de l’intervalle QT

Infections et infestations : urosepsis, conjonctivite

Investigations : augmentation de la gamma-glutamyl transférase

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypertriglycéridémie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : photosensibilité

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Le Tableau 8 et le Tableau 9 présentent les résultats hématologiques et biochimiques anormaux qui se sont aggravés par rapport aux résultats initiaux dans l’étude AMPLITUDE et dans la cohorte 1 de l’étude MAGNITUDE, respectivement.

Tableau 8 : Résumé des résultats de laboratoire anormaux s’étant aggravés par rapport aux résultats initiaux chez les patients traités par AKEEGA et survenus à une incidence plus élevée par comparaison à ceux recevant le placebo et l’AAP; ensemble d’analyse de l’innocuité incluant la population présentant toute altération de RRH (étude AMPLITUDE)¹

¹ Fréquence calculée sur la base du nombre de sujets qui se sont prêtés au moins une fois à l’examen de laboratoire après le début de l’étude.

Tableau 9 : Résumé des résultats de laboratoire anormaux s’étant aggravés par rapport aux résultats initiaux chez les patients recevant le niraparib et l’AAP et survenus à une incidence plus élevée par comparaison à ceux recevant le placebo et l’AAP; cohorte 1, ensemble d’analyse de l’innocuité incluant la population présentant toute altération de RRH (étude MAGNITUDE)¹

¹ Fréquence calculée sur la base du nombre de sujets qui se sont prêtés au moins une fois à l’examen de laboratoire après le début de l’étude.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Au moment de l’autorisation de mise en marché, aucun effet indésirable consécutif à la commercialisation n’a été signalé.

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucun essai clinique évaluant les interactions médicamenteuses n’a été mené avec AKEEGA. Les interactions qui ont été identifiées dans les études portant sur chacun des composants d’AKEEGA (niraparib et acétate d’abiratérone) déterminent les interactions qui pourraient survenir avec AKEEGA.

Niraparib (voir la section Aperçu des interactions médicamenteuses de la monographie de ZEJULA^®)

Le niraparib n’a pas fait l’objet d’études officielles portant sur les interactions médicamenteuses.

Études in vitro

Substrats des CYP : Le niraparib est un substrat des carboxylestérases (CE) et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) in vivo.

Inhibiteurs des CYP : Ni le niraparib, ni son métabolite primaire majeur appelé M1 ne sont des inhibiteurs des CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. À une concentration significative du niraparib, son potentiel d’inhibition du CYP3A4 au niveau des intestins n’a pas été établi. Par conséquent, il est recommandé d’user de prudence lorsque le niraparib est associé à des substances actives dont le métabolisme dépend du CYP3A4.

Inducteurs des CYP : Ni le niraparib ni le M1 ne sont des inducteurs du CYP3A4 in vitro. Le niraparib induit faiblement le CYP1A2 in vitro. Il est donc recommandé d’user de prudence lorsqu’il est associé à des substances actives dont le métabolisme dépend du CYP1A2.

Inhibiteurs des UGT : À des concentrations allant jusqu’à 200 μM, le niraparib n’a pas montré d’effet inhibiteur des isoformes des UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9 et UGT2B7) dans les essais in vitro. Le potentiel d’inhibition cliniquement significative des UGT par le niraparib est donc faible.

Inhibiteurs des systèmes de transporteurs : Le niraparib est un faible inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) et de la glycoprotéine P (P-gp), avec une CI₅₀ (concentration inhibitrice médiane) respectivement de 5,8 μM et de 161 μM, mais il n’inhibe pas la pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP). Le métabolite M1 n’est pas un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP, de la BSEP, de la protéine 2 de multirésistance aux médicaments (MRP2) ni des transporteurs 1 et 2 d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE)-1 ou 2. Ni le niraparib ni le M1 ne sont des inhibiteurs des polypeptides de transport d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) ou 1B3 (OATP1B3), du transporteur d’anions organiques 1 (OAT1) ou 3 (OAT3), ou du transporteur de cations organiques 2 (OCT2).

Le niraparib est un inhibiteur des MATE-1 et MATE-2, avec une CI₅₀ respective de 0,18 μM et inférieure ou égale à 0,14 μM (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). In vitro, le niraparib inhibe faiblement le transporteur de cations organiques 1 (OCT1), avec une CI₅₀ de 34,4 μM. Il est recommandé d’user de prudence lorsque le niraparib est associé à des substances actives dont le recaptage et le transport sont assurés par le transporteur OCT1.

Substrats des systèmes de transporteurs : Le niraparib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Il n’est pas un substrat de la BSEP, de la MRP2 ni des MATE-1 et MATE-2. Son métabolite M1 n’est pas un substrat de la P-gp, de la BCRP, de la BSEP ni des MATE-1 et MATE-2. Ni le niraparib ni le M1 ne sont des substrats des polypeptides de transport d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) ou 1B3 (OATP1B3), du transporteur de cations organiques 1 (OCT1), du transporteur d’anions organiques 1 (OAT1) ou 3 (OAT3), ou du transporteur de cations organiques 2 (OCT2).

Acétate d’abiratérone (voir la section Aperçu des interactions médicamenteuses de la monographie de ZYTIGA^®)

Études in vitro

In vitro, les études montrent que le CYP3A4 (voir 9.4 Interactions médicament-médicament) et la sulfotransférase 2A1 (SULT2A1) sont les principaux isoenzymes impliqués dans le métabolisme de l’abiratérone.

Inhibition des CYP : L’abiratérone est un inhibiteur des enzymes hépatiques CYP2C8 et CYP2D6 intervenant dans le métabolisme des médicaments (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Des études in vitro réalisées sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l’abiratérone est un inhibiteur modéré des CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5 (aucune étude clinique d’interactions médicament-médicament n’a été menée pour confirmer ces observations in vitro).

Substrats du transporteur OATP1B1 : In vitro, l’abiratérone et ses principaux métabolites ont inhibé le transporteur OATP1B1 qui assure le captage hépatique. Par conséquent, les concentrations de médicaments éliminés par le transporteur OATP1B1 pourraient augmenter. Il n’existe aucune donnée clinique disponible pour confirmer l’interaction avec le transporteur.

9.3 Interactions médicament-comportement

Une photosensibilité a été observée chez des patients exposés au niraparib en monothérapie (voir la monographie de ZEJULA^®) ou en association (AKEEGA). Il faut recommander aux patients d’éviter autant que possible de s’exposer au soleil durant leur traitement par AKEEGA.

9.4 Interactions médicament-médicament

Effet potentiel d’autres ingrédients médicinaux sur l’exposition à AKEEGA

Inducteurs du CYP3A4 : Selon les données in vitro, l’abiratérone est un substrat du CYP3A4. Dans une étude clinique sur les interactions pharmacocinétiques menée chez des sujets sains, l’administration d’un prétraitement par un inducteur puissant du CYP3A4 (rifampicine à 600 mg par jour pendant 6 jours), suivi d’une dose unique de 1 000 mg d’acétate d’abiratérone, a donné lieu à une diminution de 55 % des valeurs d’ASC∞ plasmatique moyenne de l’abiratérone. Il faut éviter l’emploi d’inducteurs puissants du CYP3A4 durant le traitement par AKEEGA.

Inhibiteurs du CYP3A4 : Dans une étude clinique sur les interactions pharmacocinétiques, des sujets sains ont reçu une dose de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, à raison de 400 mg par jour pendant 6 jours. Aucun effet cliniquement significatif n’a été démontré sur les propriétés pharmacocinétiques de l’abiratérone suivant la coadministration d’une dose unique d’acétate d’abiratérone de 1 000 mg au jour 4.

Effet potentiel d’AKEEGA sur l’exposition à d’autres médicaments

Substrats du CYP2D6 : Dans une étude clinique visant à déterminer les effets de l’acétate d’abiratérone (associé à de la prednisone) sur une dose unique de dextrométhorphane (substrat du CYP2D6), l’exposition systémique (ASC) au dextrométhorphane a augmenté d’environ 200 %. L’ASC₂₄ du dextrorphane, le métabolite actif du dextrométhorphane, a augmenté d’environ 33 %. La prudence est recommandée lorsque AKEEGA est administré avec des médicaments activés ou métabolisés par le CYP2D6, particulièrement avec ceux dont l’indice thérapeutique est étroit. Il faut envisager une réduction de la dose des médicaments à l’indice thérapeutique étroit qui sont métabolisés par le CYP2D6.

Substrats du CYP2C8 : Dans une étude portant sur les interactions pharmacocinétiques cliniques menée auprès de sujets sains, l’ASC de la pioglitazone a augmenté de 46 %, tandis que les ASC du M-III et du M-IV (les métabolites actifs de la pioglitazone, substrat du CYP2C8) ont chacune diminué de 10 % lors de l’administration d’une dose unique de pioglitazone en association avec une dose unique de 1 000 mg d’acétate d’abiratérone. Il faut surveiller l’apparition de signes de toxicité liée aux substrats du CYP2C8 qui ont un indice thérapeutique étroit si l’un de ces substrats est utilisé en concomitance avec AKEEGA.

Les médicaments indiqués dans le Tableau 10 peuvent interagir avec AKEEGA.

Tableau 10 : Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

ÉC* = études cliniques sur l’acétate d’abiratérone; T* = en théorie

Les interactions médicamenteuses d’AKEEGA avec les vaccins ou les immunosuppresseurs n’ont pas été étudiées.

Les données sur l’administration du niraparib en association avec des médicaments cytotoxiques sont limitées. La prudence est de mise si AKEEGA est utilisé en association avec des vaccins, des immunosuppresseurs ou d’autres produits médicinaux cytotoxiques. On ignore l’innocuité de l’immunisation par des vaccins vivants ou atténués et la réponse à l’immunisation par n’importe quel vaccin pendant le traitement par AKEEGA.

9.5 Interactions médicament-aliment

AKEEGA ne doit pas être pris avec des aliments (voir 4 Posologie et administration et 10.3 Pharmacocinétique). L’administration avec des aliments peut entraîner des expositions systémiques accrues et très variables à AKEEGA.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

L’utilisation concomitante de millepertuis commun (Hypericum perforatum) ou de produits contenant du millepertuis doit être évitée.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune interaction avec les examens de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le comprimé de niraparib et d’acétate d’abiratérone est un comprimé à double action associant du niraparib (un inhibiteur des enzymes poly [ADP-ribose] polymérases [PARP], PARP-1 et PARP-2, qui jouent un rôle dans la réparation de l’ADN) et le promédicament de l’abiratérone (l’acétate d’abiratérone est converti in vivo en abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse de l’androgène). Cette association cible deux dépendances oncogéniques chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique présentant des altérations des gènes de RRH.

Des études in vitro ont montré que la cytotoxicité induite par le niraparib pouvait entraîner l’inhibition de l’activité enzymatique des PARP et augmenter la formation de complexes PARP-ADN, ce qui se traduit par des altérations de l’ADN, l’apoptose et la mort cellulaire. Une augmentation de la cytotoxicité induite par le niraparib a été observée dans des lignées de cellules tumorales avec ou sans déficience des gènes BRCA1/2. Le niraparib a réduit la croissance tumorale dans des modèles murins de xénogreffe de lignées cellulaires cancéreuses humaines dont le fonctionnement des gènes BRCA1/2 était défectueux, dans des modèles de xénogreffe tumorale provenant de patients qui présentaient une anomalie de recombinaison homologue et étaient porteurs de gènes BRCA1/2 mutés ou de type sauvage ainsi que dans des tumeurs porteuses de gènes BRCA de type sauvage qui ne présentaient aucune anomalie décelable de la recombinaison homologue.

L’acétate d’abiratérone est convertie in vivo en abiratérone, qui inhibe de façon sélective l’enzyme 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17). L’enzyme CYP17 est exprimée dans les tissus testiculaires, surrénaliens et prostatiques tumoraux, et est requis pour la biosynthèse des androgènes. Le CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, à savoir en déhydroépiandrostérone (DHEA) et en androstènedione, respectivement, par 17α-hydroxylation et par clivage de la liaison C17,20.

Le carcinome prostatique sensible aux androgènes répond à un traitement qui diminue les taux d’androgènes. Les traitements antiandrogéniques, comme le traitement par des analogues de la LHRH ou une orchidectomie, diminuent la production d’androgènes dans les testicules, mais n’affectent pas la production d’androgènes par les glandes surrénales ou dans la tumeur. Le traitement par l’abiratérone, lorsqu’il est administré avec des analogues de la LHRH (ou en cas d’orchidectomie), réduit le taux sérique de testostérone jusqu’à une concentration indétectable (avec les méthodes de dosage actuellement commercialisées).

Dans les modèles précliniques de souris du cancer de la prostate, l’association niraparib et acétate d’abiratérone a démontré une efficacité supérieure par rapport à l’une ou l’autre des substances actives administrées en monothérapie. Ceci a été démontré à la fois dans le modèle VCaP de type sauvage BRCA1/2 et dans le modèle LuCaP 96 avec une mutation de BRCA2.

10.2 Pharmacodynamie

Étant donné que les comprimés associant du niraparib et de l’acétate d’abiratérone contiennent ces deux composants, il faut tenir compte des effets pharmacodynamiques de chaque composant.

Électrophysiologie cardiaque

Niraparib (voir la section Pharmacodynamie de la monographie de ZEJULA^®)

Aucune fluctuation importante de l’intervalle QTc moyen (> 20 ms) n’a été décelée après le traitement par le niraparib à raison de 300 mg une fois par jour.

Acétate d’abiratérone (voir la section Pharmacodynamie de la monographie de ZYTIGA^®)

Une étude multicentrique ouverte, non contrôlée, évaluant les ECG d’un seul groupe a été réalisée auprès de 33 patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et qui avaient subi une castration médicamenteuse (n = 28) ou chirurgicale (n = 5). On a enregistré une série d’ECG des patients au départ et au jour 1 des premier et deuxième cycles de 28 jours de traitement par l’acétate d’abiratérone (1 g/jour) et la prednisone (5 mg deux fois par jour). À l’état d’équilibre au jour 1 du cycle 2, l’intervalle QTc était significativement raccourci à la plupart des points dans le temps, avec une diminution maximale moyenne par rapport au départ de -10,7 ms (IC à 90 % : -14,8 à -6,5) 24 heures après l’administration de la dose.

La privation androgénique est associée à un allongement de l’intervalle QTc. Dans cette étude, l’intervalle QTc moyen était de 435 à 440 ms au départ, et 57,6 % des sujets avaient des valeurs QTc initiales supérieures à 450 ms avant l’instauration de l’acétate d’abiratérone. Comme les sujets étaient déjà en privation androgénique dans cet essai, les résultats de cette étude ne peuvent pas être appliqués aux populations non castrées.

Effets cardiovasculaires (voir la section Pharmacodynamie de la monographie de ZEJULA^®)

Niraparib (voir la section Pharmacodynamie de la monographie de ZEJULA^®)

Le niraparib est susceptible d’exercer des effets sur la fréquence du pouls et la tension artérielle des patients; ces effets pourraient être liés à l’inhibition pharmacologique du transporteur de la dopamine, du transporteur de la noradrénaline et du transporteur de la sérotonine.

Dans l’étude PRIMA (NCT02655016) menée chez des femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé, on a observé une hausse de la fréquence du pouls et de la tension artérielle moyennes par rapport aux valeurs moyennes de départ dans le groupe niraparib, par comparaison au groupe placebo, à presque toutes les évaluations ponctuelles de l’étude. La hausse moyenne la plus élevée de la fréquence du pouls enregistrée pendant le traitement par rapport à la valeur moyenne de départ dans les groupes niraparib et placebo a respectivement été de 22,4 et de 14,0 battements/min. La hausse moyenne la plus élevée de la tension artérielle systolique enregistrée pendant le traitement par rapport à la valeur de départ dans les groupes niraparib et placebo a respectivement été de 24,4 et de 19,6 mmHg. Enfin, la hausse moyenne la plus élevée de la tension artérielle diastolique enregistrée pendant le traitement par rapport à la valeur de départ dans les groupes niraparib et placebo a respectivement été de 15,9 et de 13,9 mmHg.

Dans l’étude NOVA (NCT02354131) menée chez des femmes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, d’un cancer de la trompe utérine ou d’un cancer primitif du péritoine récidivant et répondant aux platines, la fréquence du pouls et la tension artérielle moyennes a augmenté par rapport aux valeurs moyennes de départ dans le groupe niraparib par comparaison au groupe placebo, et ce, à toutes les évaluations ponctuelles de l’étude. La hausse moyenne de la fréquence du pouls la plus élevée, enregistrée pendant le traitement par rapport à la valeur moyenne de départ dans les groupes niraparib et placebo a respectivement été de 24,1 et de 15,8 battements/min. La hausse moyenne de la tension artérielle systolique la plus élevée, enregistrée pendant le traitement par rapport à la valeur moyenne de départ dans les groupes niraparib et placebo a respectivement été de 24,5 et de 18,3 mmHg. Enfin, la hausse moyenne de la tension artérielle diastolique la plus élevée, enregistrée pendant le traitement par rapport à la valeur moyenne de départ dans les groupes niraparib et placebo a respectivement été de 16,5 et de 11,6 mmHg.

Antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes

Il n’était pas permis aux patients qui participaient aux études cliniques pivot MAGNITUDE (64091742PCR3001) et AMPLITUDE (67652000PCR3002) d’utiliser la spironolactone, un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes, puisque la spironolactone a la capacité de se fixer au récepteur androgène de type sauvage et de l’activer, ce qui pourrait stimuler la progression de la maladie. Il faut éviter d’utiliser la spironolactone avec AKEEGA.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 11 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques d’AKEEGA (200 mg de niraparib et 1 000 mg d’acétate d’abiratérone) chez les patients atteints d’un CPRCm

* Médiane du T_max.

^{§ :} ss : acronyme pour steady state, état d’équilibre

L’administration concomitante de niraparib et d’acétate d’abiratérone n’a aucune incidence sur l’exposition aux différentes fractions. L’ASC et la C_max sont comparables pour le niraparib et l’abiratérone lorsqu’ils sont administrés en association, comparativement aux expositions respectives dans le cadre d’une monothérapie. L’exposition au niraparib est similaire entre les patients atteints d’un CPRCm et ceux atteints d’un CPSCm.

Absorption

Chez les patients atteints d’un CPRCm, soumis à des conditions de jeûne ou de jeûne modifié, et après administration de doses multiples de comprimés associant du niraparib et de l’acétate d’abiratérone, la concentration plasmatique maximale a été atteinte en 3 à 4 heures (médiane) pour le niraparib et en 1 heure 30 (médiane) pour l’abiratérone.

L’effet de la consommation d’aliments sur chaque composant du médicament a été largement caractérisé. Étant donné la variation normale du contenu et de la composition des repas, la prise de comprimés associant du niraparib et de l’acétate d’abiratérone avec les repas peut entraîner une exposition accrue et très variable à l’abiratérone. Les comprimés associant du niraparib et de l’acétate d’abiratérone doivent être pris au moins deux heures après avoir mangé, et aucun aliment ne doit être consommé pendant au moins une heure après la prise d’acétate d’abiratérone.

Distribution

D’après l’analyse pharmacocinétique de population, le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre du niraparib et de l’abiratérone était respectivement de 1 117 L et de 25 774 L, ce qui indique une distribution extravasculaire étendue. Le niraparib était modérément lié aux protéines dans le plasma humain (83 %), principalement à l’albumine sérique. La liaison aux protéines plasmatiques de l’abiratérone marqué au carbone 14 dans le plasma humain est supérieure à 99 %.

Métabolisme

Le niraparib est métabolisé principalement par les carboxylestérases (CE) pour former un métabolite majeur inactif appelé M1. Dans une étude de bilan massique, M1 et M10 (les glucuronides de M1 formés par la suite) étaient les principaux métabolites circulants. Après l’administration par voie orale de capsules d’acétate d’abiratérone marquées au carbone 14, l’acétate d’abiratérone est hydrolysé en abiratérone par une voie indépendante des CYP. L’abiratérone subit ensuite un métabolisme comprenant sulfatation, hydroxylation et oxydation, principalement dans le foie. Parmi les 15 métabolites détectables, 2 principaux métabolites, le sulfate d’abiratérone et le sulfate d’abiratérone N-oxyde, comptent chacun pour environ 43 % de la radioactivité totale. La formation de sulfate d’abiratérone N-oxyde est principalement catalysée par le CYP3A4 et le SULT2A1, tandis que la formation de sulfate d’abiratérone est catalysée par le SULT2A1.

Élimination

D’après l’analyse pharmacocinétique d’une population composée de sujets atteints d’un CPRCm, la clairance apparente (CL/F) du niraparib et de l’abiratérone a respectivement été estimée à 16,7 L/h et à 1 673 L/h. Lorsqu’ils ont été administrés en association, la demi-vie moyenne du niraparib et de l’abiratérone était respectivement de 62 et de 20 heures environ.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents : Aucune étude n’a été menée pour évaluer la

  pharmacocinétique d’AKEEGA chez les patients pédiatriques.

• Personnes âgées : D’après l’analyse pharmacocinétique d’une population composée de sujets atteints d’un CPRCm, les patients âgés de 75 à 90 ans présentaient une ASC_{0-24 h,ss} du niraparib 23 % plus élevée (IC à 90 % : 16 à 30 %) et une C_max,ss 16 % plus élevée (IC à 90 % : 10 à 22 %) que ces mêmes ASC_{0-24 h,ss} et C_max,ss observées chez les patients âgés de 45 à 65 ans. D’après l’analyse pharmacocinétique d’une population composée de sujets atteints d’un CPSCm, les patients âgés de 75 à 88 ans présentaient une ASC_{0-24 h,ss} du niraparib 29 % plus élevée (IC à 90 % : 20 à 39 %) et une C_max,ss 21 % plus élevée (IC à 90 % : 14 à 29 %) que ces mêmes ASC_{0-24 h,ss} et C_max,ss observées chez les patients âgés de 40 à 65 ans.

  D’après l’analyse pharmacocinétique d’une population composée de sujets atteints d’un CPRCm, les patients âgés de 75 à 90 ans présentaient une ASC_{0-24 h,ss} de l’abiratérone 25 % plus élevée (IC à 90 % : 16 à 34 %) et une C_max,ss 19 % plus élevée (IC à 90 % : 1 à 40 %) que ces mêmes ASC_{0-24 h,ss} et C_max,ss observées chez les patients âgés de 43 à 65 ans.

• Poids corporel : D’après l’analyse pharmacocinétique de population, le poids corporel n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition au niraparib (intervalle : 43,3 à 165 kg chez les patients atteints d’un CPRCm; 36,3 à 155 kg chez les patients atteints d’un CPSCm) ou à l’abiratérone (intervalle : 46,0 à 165 kg chez les patients atteints d’un CPRCm).

• Origine ethnique : D’après l’analyse pharmacocinétique d’une population de patients atteints d’un CPRCm respectivement composée de sujets blancs, asiatiques et hispaniques à 69 %, 11 % et 6 %, et d’une population de patients atteints d’un CPSCm respectivement composée de sujets blancs, asiatiques et hispaniques à 59 %, 22 % et 9 %, l’origine ethnique n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au niraparib.

  D’après l’analyse pharmacocinétique d’une population de patients atteints d’un CPRCm respectivement composée de sujets blancs, asiatiques et hispaniques à 67 %, 17 % et 7 %, l’origine ethnique n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à l’abiratérone.

• Insuffisance hépatique : Aucune étude sur l’insuffisance hépatique n’a été menée avec AKEEGA.

  D’après l’analyse pharmacocinétique de population des données des études cliniques dans lesquelles des patients atteints d’un cancer de la prostate recevaient le niraparib en monothérapie ou le niraparib et l’acétate d’abiratérone en association, la présence d’une légère insuffisance hépatique (selon les critères du NCI Organ Dysfunction Working Group [NCI-ODWG], n = 231) n’a pas eu d’effet sur l’exposition au niraparib.

  Dans une étude clinique menée auprès de patients atteints d’un cancer et présentant une insuffisance hépatique dont la gravité était déterminée en utilisant les critères du NCI-ODWG, l’ASC_inf du niraparib était 1,56 fois (IC à 90 % : 1,06 à 2,30) plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (n = 8) que chez les patients dont la fonction hépatique était normale après l’administration d’une dose unique de 300 mg.

  La pharmacocinétique de l’abiratérone a été comparée entre deux groupes, l’un composé de sujets atteints d’une insuffisance hépatique légère (n = 8) ou modérée (n = 8) préexistante (appartenant respectivement à la classe A et à la classe B de Child-Turcotte-Pugh), l’autre de 8 témoins sains. Après l’administration d’une seule dose de 1 000 mg par voie orale, l’exposition systémique à l’abiratérone a approximativement été multipliée par un facteur de 1,11 chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique préexistante légère et par un facteur de 3,6 chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique préexistante modérée.

  Il n’existe aucune expérience clinique de l’utilisation d’AKEEGA chez des patients qui présentent une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

  Aucun ajustement posologique d’AKEEGA n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère préexistante. AKEEGA ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Insuffisance hépatique).

  Pour les patients qui présentent une hépatotoxicité pendant le traitement, il peut être nécessaire de suspendre le traitement et d’ajuster la dose (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité).

• Insuffisance rénale : Aucune étude sur l’insuffisance rénale n’a été menée avec

  AKEEGA.

  D’après l’analyse pharmacocinétique de population des données des études cliniques dans lesquelles des patients atteints d’un cancer de la prostate recevaient le niraparib en monothérapie ou le niraparib et l’acétate d’abiratérone en association, la présence d’une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine : 60 à 90 mL/min, n = 337 patients atteints d’un CPRCm et n = 128 patients atteints d’un CPSCm) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du niraparib. Comparativement aux patients dont la fonction rénale était normale, les patients avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine : 30 à 60 mL/min) présentaient une ASC_{0-24 h,ss} du niraparib 33 % plus élevée et une C_max,ss de niraparib 25 % plus élevée s’ils étaient atteints de CPRCm (n = 114), et une ASC_{0-24 h,ss} du niraparib 36 % plus élevée et une C_max,ss de niraparid 26 % plus élevée s’ils étaient atteints de CPSCm (n = 52).

  La pharmacocinétique de l’abiratérone a été comparée entre deux groupes, l’un composé de sujets atteints de néphropathie terminale qui suivaient un calendrier d’hémodialyse régulier (n = 8), l’autre de témoins appariées dont la fonction rénale était normale (n = 8). Après l’administration d’une seule dose de 1 000 mg par voie orale, l’exposition systémique à l’abiratérone n’a pas augmenté chez les patients atteints de néphropathie terminale sous dialyse.

  Aucun ajustement posologique des comprimés associant du niraparib et de l’acétate d’abiratérone n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. Il n’existe aucune expérience clinique chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver à température ambiante (entre 15 et 30 °C) dans le contenant d’origine.

12 Instructions particulières de manipulation du produit

En raison de son mode d’action, ce produit médicinal peut nuire au développement du fœtus; par conséquent, les femmes enceintes ou susceptibles de le devenir ne doivent pas manipuler ce produit sans protection telle que des gants (voir 2 Contre-indications et 7.1.1 Grossesse).

Tout produit inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales. Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substances médicamenteuses

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : tosylate de niraparib

Nom chimique : 2-{4-[(3S)-pipéridine-3-yl] phényl}-2H-indazole 7-carboxymide 4-méthylbenzènesulfonate hydraté (1 :1 :1)

Formule moléculaire : C19H20N4O. C7H8O3S.H2O

Masse moléculaire : 510,61

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le tosylate de niraparib monohydraté est une substance solide, cristalline non hygroscopique de couleur blanche à blanchâtre. La solubilité du niraparib est indépendante du pH au-dessous du pKa de 9,95, sa solubilité dans une base libre aqueuse s’établissant entre 0,7 et 1,1 mg/mL dans toute la plage du pH physiologique.

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : acétate d’abiratérone

Nom chimique : (3β)-17-(3-pyridinyl) acétate d’androsta-5,16-dien-3-yl

Formule moléculaire : C₂₆H₃₃NO₂

Masse moléculaire : 391,55

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : L’acétate d’abiratérone est une poudre cristalline de couleur blanche à blanchâtre. L’acétate d’abiratérone est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux sur un large éventail de valeurs de pH (pH = 2,0 à 12,9). Le point de fusion se situe entre 147 et 148 °C. Le pKa est de 5,19.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Cancer de la prostate métastatique sensible à la castration (CPSCm)

Traitement du cancer de la prostate métastatique sensible à la castration (CPSCm) et présentant une mutation délétère ou présumée délétère (germinale et/ou somatique) du gène BRCA, chez des patients adultes. Il faut confirmer la présence d’une mutation du gène BRCA avant d’instaurer un traitement par AKEEGA.

Tableau 12 : Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur le cancer de la prostate métastatique sensible à la castration (CPSCm)

Méthodologie de l’étude et données démographiques (AMPLITUDE)

AMPLITUDE est une étude multinationale de phase III contrôlée par placebo, randomisée et à double insu ayant évalué le traitement par AKEEGA (200 mg de niraparib et 1 000 mg d’acétate d’abiratérone) en association avec la prednisone (5 mg) par jour, comparativement à la norme de soins qui est l’acétate d’abiratérone associé à la prednisone (AAP). Cette étude a été menée chez 696 patients atteints d’un CPSCm et présentant certaines altérations des gènes de RRH.

Les participants devaient présenter au moins une des mutations des gènes de RRH sélectionnées, ce qui était confirmé avant la randomisation.

Les participants faisaient l’objet d’un traitement antiandrogénique (castration chimique ou chirurgicale) commençant au moins 14 jours et pas plus de 6 mois avant la randomisation. Les participants étaient autorisés à recevoir jusqu’à 6 cycles de traitement par le docétaxel et/ou jusqu’à 45 jours de traitement par l’AAP avant la randomisation. La randomisation était stratifiée selon (1) l’altération des gènes de RRH (mutation du gène BRCA2 vs mutation du gène CDK12 vs toutes les autres mutations pathogènes), (2) l’utilisation antérieure du docétaxel (oui vs non), et (3) le volume de la maladie au moment de la sélection (élevé vs faible).

Les données sur l’efficacité ont été recueillies auprès de 387 patients atteints d’un CPSCm et présentant des mutations de BRCA. Ces patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir AKEEGA en association avec la prednisone (n = 191) ou un placebo en association avec l’AAP (n = 196) chaque jour par voie orale. Le traitement a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie, la survenue d’une toxicité inacceptable ou le décès. La durée médiane du traitement a été de 25,7 mois dans le groupe AKEEGA associé à la prednisone et de 21,5 mois dans le groupe placebo et AAP.

Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie des participants inscrits à l’étude AMPLITUDE sont résumées au Tableau 13. Le taux d’antigène spécifique de la prostate (ASP) médian au moment du diagnostic initial était de 107,00 ug/L (intervalle : 0,1 à 15 900,0). Tous les participants présentaient un indice fonctionnel selon l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 lors de leur admission à l’étude.

Tableau 13 : Données démographiques et caractéristiques initiales de la maladie

(éléments clés) des patients présentant une mutation de BRCA (étude AMPLITUDE)

^a Un CPSCm de volume élevé se définit comme la présence 1) de métastases viscérales ou 2) d’au moins

4 lésions osseuses, dont 1 lésion osseuse à l’extérieur de la colonne vertébrale ou du bassin.

Un CPSCm de faible volume se définit comme un CPSCm ne répondant pas à la définition du CPSCm de volume élevé.

* BPI-SF = Brief Pain Inventory Short Form

Critères d’évaluation de l’efficacité :

Dans l’étude AMPLITUDE, le critère d’évaluation principal était la survie sans progression radiographique (SSPr), telle que déterminée par les premiers signes de progression observés à la scintigraphie osseuse (selon les critères du Prostate Cancer Working Group 3), les premiers signes de lésions des tissus mous observés à la tomodensitométrie ou à l’IRM (selon la version 1.1 des critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors]) ou le décès, selon la première de ces éventualités. Le délai avant la progression symptomatique de la maladie et la survie globale (SG) étaient les critères d’évaluation secondaires clés de l’efficacité.

Résultats de l’étude :

Dans le sous-groupe des patients qui présentaient des mutations de BRCA, une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante de la SSPr a été observée chez les patients traités par AKEEGA et la prednisone. En effet, le risque de progression radiographique ou de décès a été réduit de 48,5 % par comparaison aux patients recevant le placebo et l’AAP (HR = 0,515; IC à 95 % : 0,370 à 0,789; p < 0,0001).

Les résultats sur l’efficacité relatifs à la SSPr s’appuient sur les bénéfices observés au niveau du critère d’évaluation secondaire clé de délai avant la progression symptomatique de la maladie, qui étaient en faveur du groupe AKEEGA associé à la prednisone.

Au moment de la première analyse intermédiaire de la SG, soit après un suivi médian de 30,7 mois, une tendance à l’amélioration de la SG a été observée avec AKEEGA associé à la prednisone.

Les résultats relatifs à l’efficacité du critère d’évaluation principal et des critères d’évaluation secondaires clés de l’étude AMPLITUDE sont résumés dans le Tableau 14, la Figure 1 et la Figure 2.

Dans les analyses de sous-groupes, le bénéfice du traitement chez les sujets atteints d’un CPSCm porteurs d’une mutation du gène BRCA1 était incertain. Chez les patients porteurs d’une mutation du gène BRCA1 (n = 61), à l’exclusion de ceux également porteurs d’une mutation du gène BRCA2, l’estimation ponctuelle du hazard ratio pour la SSPr évaluée par l’investigateur était de 1,127 (IC à 95 % : 0,447 à 2,843).

Tableau 14 :Résumé des résultats relatifs au critère d’évaluation principal et aux critères d’évaluation secondaires clés, population présentant des mutations de BRCA (étude AMPLITUDE)

¹ Analyse finale avec suivi médian de 30,7 mois. ² Analyse intermédiaire 1 avec suivi médian de 30,7 mois. NE = non estimable

Légende : AAP = acétate d’abiratérone plus prednisone

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression radiographique selon l’investigateur dans la population présentant des mutations de BRCA (étude AMPLITUDE)

Légende : AAP = acétate d’abiratérone plus prednisone

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans la population présentant des mutations de BRCA (étude AMPLITUDE)

Autres critères d’évaluation de l’efficacité :

• Délai avant le traitement subséquent, défini comme le temps entre la date de la randomisation et la date d’instauration du traitement subséquent pour le cancer de la prostate;
• SSP avec le premier traitement subséquent (SSP2), définie comme le temps entre la date de la randomisation et la date de la première progression de la maladie avec le premier traitement subséquent pour le cancer de la prostate ou le décès;
• Délai avant l’instauration d’une chimiothérapie cytotoxique.

Dans le sous-groupe de patients porteurs de mutations de BRCA, une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante du délai avant le traitement subséquent a été observée dans le groupe AKEEGA + prednisone, soit une réduction de 53,3 % de la probabilité d’instaurer un traitement subséquent comparativement au groupe placebo et AAP (HR = 0,467; IC à 95 % : 0,330 à 0,659; valeur p nominale < 0,0001). Les résultats pour la SSP2 et le délai avant l’instauration d’une chimiothérapie cytotoxique ont également été uniformes et indiquent un bénéfice dans le groupe AKEEGA et prednisone comparativement au groupe placebo et AAP.

Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm)

Traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) et présentant une mutation délétère ou présumée délétère (germinale et/ou somatique) du gène BRCA chez des patients adultes asymptomatiques ou légèrement symptomatiques pour qui une chimiothérapie n’est pas cliniquement indiquée. Il faut confirmer la présence d’une mutation du gène BRCA avant d’instaurer un traitement par AKEEGA^®.

Tableau 15 : Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm)

Méthodologie de l’étude et données démographiques des sujets (MAGNITUDE)

L’efficacité d’AKEEGA a été établie dans le cadre de l’étude MAGNITUDE (64091742PCR3001), une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo visant à évaluer l’efficacité du niraparib en association avec de l’acétate d’abiratérone et de la prednisone (AAP), comparativement à l’administration d’un placebo avec de l’AAP chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) randomisés dans 3 cohortes.

Les principaux critères d’admissibilité incluaient des patients asymptomatiques ou légèrement symptomatiques qui étaient atteints d’un CPRCm et qui n’avaient pas reçu de traitement systémique antérieur dans le contexte de leur CPRCm, à l’exception d’un traitement de courte durée (jusqu’à 4 mois en l’absence de progression de la maladie) par de l’AAP; un indice fonctionnel selon l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1; et des paramètres de fonctions hématologique, hépatique, rénale et cardiaque adéquats (voir les données démographiques des sujets au Tableau 16). Pour être jugés asymptomatiques ou légèrement symptomatiques, les patients devaient avoir obtenu un score inférieur ou égal à 3 à la question 3 du questionnaire BPI-SF (Brief Pain Inventory Short Form) sur la pire douleur éprouvée au cours des 24 heures précédant la sélection. Les patients devaient présenter un taux de testostérone équivalent à la castration, soit inférieur ou égal à 50 ng/dL sous analogue de la GnRH, ou avoir subi une orchidectomie bilatérale et continuer leur traitement antiandrogénique de fond avec un analogue de la GnRH s’ils n’avaient pas subi de castration chirurgicale. Les sujets qui présentaient des métastases cérébrales évolutives, qui avaient fait usage d’opioïdes durant la sélection, qui présentaient une dysfonction surrénalienne, qui avaient des antécédents ou qui présentaient actuellement une LMA ou un SMD, ou qui avaient reçu de l’AAP alors que leur CPRC ne se trouvait pas encore au stade métastatique ont été exclus de l’étude.

Les patients ont été stratifiés en fonction de l’exposition antérieure à une chimiothérapie à base de taxane pour le traitement d’un cancer de la prostate métastatique répondant à la castration (24,4 %), de l’exposition antérieure à un traitement ciblant les récepteurs d’androgènes (4,9 %) et de l’utilisation antérieure d’AAP jusqu’à quatre mois (26,2 %). Dans la cohorte 1, les patients ont également été stratifiés en fonction de leur statut à l’égard des altérations des gènes de réparation par recombinaison homologue (RRH) (mutations des gènes de RRH BRCA1/2 vs toute mutation des gènes de RRH autres que les BRCA).

Les patients ont d’abord fait l’objet de tests permettant de déceler la présence d’altérations des gènes de RRH, puis ils ont été inscrits à la cohorte 1 et 3 (présence d’altérations des gènes de RRH) ou à la cohorte 2 (absence d’altérations des gènes de RRH). Des échantillons de plasma et/ou de tissu tumoral (frais ou archivés) ont été analysés au laboratoire central pour tous les patients à l’aide du test Foundation One^® CDx ou du test Resolution CtDx HRD afin de déterminer leur statut à l’égard des mutations des gènes de RRH. Ces tests ne permettent pas de différencier les mutations germinales des mutations somatiques. Peu de patients ont été admis à l’étude sur la base de tests réalisés par un laboratoire local. Les mêmes tests ont été effectués au laboratoire central pour confirmer le statut à l’égard des mutations des gènes de RRH chez les sujets qui avaient été recrutés sur la base de tests effectués par un laboratoire local.

La cohorte 1 était composée de 423 patients présentant un CPRCm et de 9 altérations des gènes de RRH préétablies. Les patients des cohortes 1 et 2 ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit le niraparib avec l’association acétate d’abiratérone et prednisone ou prednisolone (AAP) par voie orale à une dose de 200 mg/1 000 mg une fois par jour, soit un placebo avec l’association AAP une fois par jour, en préparations distinctes. Le traitement a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie, la progression clinique sans équivoque, la survenue d’une toxicité inacceptable ou le décès.

La cohorte 2 comprenait 246 patients sans altérations des gènes de RRH. Comme les résultats de l’analyse de futilité pour la cohorte 2 répondaient aux critères prédéfinis, le comité indépendant de surveillance des données (CISD) a recommandé la levée de l’insu et l’arrêt de l’inscription à la cohorte 2. Les patients pouvaient continuer à prendre le niraparib et l’AAP ou recevoir uniquement l’association AAP après la levée de l’insu.

La cohorte 3 était une cohorte ouverte distincte à un seul groupe qui ne visait à vérifier aucune hypothèse, pour laquelle les patients ont été recrutés au terme de l’inscription aux cohortes 1 et 2. La cohorte 3 comprenait 95 patients atteints d’un CPRCm présentant les mêmes altérations des gènes de RRH que la cohorte 1. Les patients recevaient le même schéma posologique que la cohorte 1 et ils recevaient une préparation sous forme de comprimé d’association à dose fixe de niraparib et d’acétate d’abiratérone.

Les données démographiques et caractéristiques initiales de la maladie des patients de la cohorte 1 de l’étude MAGNITUDE qui présentaient des mutations de BRCA sont résumées dans le Tableau 16. Ces données démographiques et caractéristiques initiales de la maladie des patients qui présentaient des mutations de BRCA étaient en général bien équilibrées entre les groupes de traitement. Cependant, les patients qui présentaient un indice fonctionnel de l’ECOG ou un score BPI-SF plus élevé étaient plus nombreux dans le groupe niraparib + AAP.

Tableau 16 : Données démographiques et caractéristiques initiales de la maladie

(éléments clés) des patients présentant une mutation de BRCA ‒ Cohorte 1 de l’étude MAGNITUDE

Placebo + AAP Niraparib + AAP Total Ensemble d’analyse :

randomisation 112 113 225

Hispanique ou latino 13 (11,6 %) 13 (11,5 %) 26 (11,6 %) Non hispanique, non latino 91 (81,3 %) 83 (73,5 %) 174 (77,3 %) Non signalée 8 (7,1 %) 17 (15,0 %) 25 (11,1 %) Stade des métastases lors du diagnostic initial

M0 56 (50,0 %) 38 (33,6 %) 94 (41,8 %) M1 50 (44,6 %) 70 (61,9 %) 120 (53,3 %) Inconnu 6 (5,4 %) 5 (4,4 %) 11 (4,9 %) Score Gleason lors du diagnostic initial

< 7 8 (7,1 %) 8 (7,1 %) 16 (7,1 %) 7 27 (24,1 %) 16 (14,3 %) 43 (19,2 %) 3 + 4 7 (6,3 %) 6 (5,4 %) 13 (5,8 %) 4 + 3 19 (17,0 %) 10 (8,9 %) 29 (12,9 %) Inconnu 1 (0,9 %) 0 1 (0,4 %) ≥ 8 72 (64,3 %) 83 (74,1 %) 155 (69,2 %) Inconnu 5 (4,5 %) 5 (4,5 %) 10 (4,5 %) Taux d’ASP lors du diagnostic initial (µg/L)

N 101 104 205 Moyenne (é.-t.) 252,83 (693,7) 219,83 (553,9) 236,09 (625,3) Médiane 42,00 43,23 42,96 Intervalle (0,1 à 5 000,0) (0,1 à 3 687,0) (0,1 à 5 000,0) Indice fonctionnel de l’ECOG

0 80 (71,4 %) 69 (61,1 %) 149 (66,2 %) 1 32 (28,6 %) 44 (38,9 %) 76 (33,8 %) Étendue de la maladie lors de l’admission^a

Os 93 (83,0 %) 99 (87,6 %) 192 (85,3 %) Os seulement 46 (41,1 %) 38 (33,6 %) 84 (37,3 %) Viscères 22 (19,6 %) 26 (23,0 %) 48 (21,3 %) Tissus mous 7 (6,3 %) 5 (4,4 %) 12 (5,3 %) Ganglions lymphatiques^b 50 (44,6 %) 62 (54,9 %) 112 (49,8 %) Pelviens 34 (30,4 %) 42 (37,2 %) 76 (33,8 %) Non pelviens 34 (30,4 %) 40 (35,4 %) 74 (32,9 %) Prostate^c 2 (1,8 %) 1 (0,9 %) 3 (1,3 %) Nombre de lésions osseuses lors de l’admission

≤ 10 lésions^d 67 (59,8 %) 68 (60,2 %) 135 (60,0 %) > 10 lésions 45 (40,2 %) 45 (39,8 %) 90 (40,0 %) Taux de LDH lors de l’admission (U d’enzymes/L)

N 111 111 222 Moyenne (é.-t.) 241,09 (190,5) 337,90 (473,8) 289,50 (363,5) Médiane 197,00 204,00 201,50 Intervalle (98,0 à 1 530,0) (98,0 à 2 959,0) (98,0 à 2 959,0) Score de la douleur BPI-SF (item 3)

0 57 (50,9 %) 57 (50,4 %) 114 (50,7 %) 1 à 3 40 (35,7 %) 51 (45,1 %) 91 (40,4 %) > 3 15 (13,4 %) 5 (4,4 %) 20 (8,9 %) Moyenne (é.-t.) 1,35 (1,976) 1,09 (1,573) 1,22 (1,786) Médiane 0,00 0,00 0,00 Intervalle (0,0 à 9,0) (0,0 à 10,0) (0,0 à 10,0) Légende : AAP = acétate d’abiratérone plus prednisone; ASP = antigène spécifique de la prostate; é.-t. = écart type; LDH : lactodéshydrogénase.

^a Les sujets qui présentaient plusieurs lésions dans une même catégorie ont été comptés une seule fois, tandis que ceux qui présentaient des lésions dans plusieurs catégories ont été comptés autant de fois. ^b Cela inclut les ganglions lymphatiques dont l’emplacement pelvien/non pelvien n’a pas été précisé. ^c Récidive/progression locale (limitée à la prostate).

^d Cela inclut les sujets qui ne présentaient aucune lésion osseuse.

Au moment de la date limite de collecte des données (15 mai 2023), la durée médiane du traitement dans la cohorte 1 était de 20,5 mois (14,4 mois dans le groupe placebo + AAP) et de 19,5 mois dans la cohorte 3. Dans l’ensemble, 95,3 % et 93,7 % des patients ont reçu au moins 3 cycles de traitement dans la cohorte 1 et la cohorte 3.

Critères d’évaluation de l’efficacité :

Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression radiographique (SSPr), telle que déterminée par une revue centralisée indépendante en insu de radiologie, selon les critères du Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) (pour les lésions osseuses) et la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (pour les lésions des tissus mous). Chez les patients qui présentaient des altérations des gènes BRCA1 ou BRCA2 (sous-groupe présentant des mutations de BRCA), une analyse statistique formelle de la SSPr a été réalisée. Sur le plan statistique, les mesures secondaires préétablies des résultats relatifs à l’efficacité incluaient le délai avant l’instauration d’une chimiothérapie cytotoxique (DCC), le délai avant la progression symptomatique (DPS) et la survie globale (SG).

Résultats de l’étude :

Traitement du CPRCm présentant des mutations de BRCA (étude MAGNITUDE) Dans le sous-groupe des patients qui présentaient des mutations de BRCA, une prolongation statistiquement significative et cliniquement importante de la SSPr a été observée chez les patients traités par le niraparib et l’AAP. En effet, au moment de la première analyse intermédiaire (date limite de collecte des données : 8 octobre 2021), le risque de progression radiographique ou de décès avait été réduit de 47 % par comparaison aux patients recevant le placebo et l’AAP (HR = 0,533; IC à 95 % : [0,361 à 0,789], valeur p bilatérale = 0,0014).

Dans le sous-groupe des patients qui présentaient des mutations de BRCA, l’efficacité relative à la SSPr était similaire, qu’elle ait été analysée selon l’ADN des cellules tumorales en circulation dans le plasma ou l’ADN du tissu tumoral.

Les résultats sur l’efficacité relatifs à la SSPr s’appuient sur les bénéfices observés lors de l’évaluation des critères secondaires DCC et DPS qui étaient en faveur du groupe niraparib + AAP. De plus, au moment de l’analyse définitive, on a observé une forte tendance quant à l’amélioration de la SG dans le groupe niraparib + AAP. Les résultats relatifs à l’efficacité dans le sous-groupe porteur de mutations de BRCA de la cohorte 1 sont résumés dans le Tableau 17, la Figure 3 et la Figure 4.

Tableau 17 : Résultats relatifs à l’efficacité chez la population atteinte d’un CPRCm et présentant des mutations de BRCA dans la cohorte 1 de l’étude MAGNITUDE

^a Date limite de la collecte de données pour l’analyse intermédiaire : 8 octobre 2021

^b Date limite de la collecte de données pour l’analyse définitive : 15 mai 2023

Remarque : Les hazard ratios sont des estimations d’après le modèle stratifié de régression à effet proportionnel de Cox; les valeurs p ont été déterminées à l’aide d’un test logarithmique par rang stratifié. ^c Valeur p nominale.

^d Le délai avant la progression symptomatique était défini comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première survenue d’un événement figurant parmi les suivants :

• Radiothérapie externe (RTE) pour les symptômes squelettiques.
• Intervention chirurgicale orthopédique liée à la tumeur.
• Autres interventions liées au cancer (p. ex. insertion d’une néphrostomie, insertion d’un cathéter dans la vessie, RTE ou chirurgie pour des symptômes tumoraux non squelettiques). - Événements morbides liés au cancer (p. ex. fracture [symptomatique et/ou pathologique], compression de la moelle épinière, événements urinaires obstructifs).
• Instauration d’un nouveau traitement anticancéreux systémique en raison de la douleur liée au cancer. Légende : AAP = acétate d’abiratérone plus prednisone

Date limite de la collecte de données pour la première analyse : 8 octobre 2021

Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression radiologique selon la revue centralisée chez la population atteinte d’un CPRCm présentant des mutations de BRCA dans la cohorte 1 de l’étude MAGNITUDE

Légende : AAP = acétate d’abiratérone plus prednisone

Date limite de la collecte de données pour l’analyse définitive : 15 mai 2023

Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale chez la population atteinte d’un

CPRCm présentant des mutations de BRCA dans la cohorte 1 de l’étude MAGNITUDE

Dans les analyses exploratoires des sous-groupes, le bénéfice thérapeutique n’était pas probant chez les patients qui présentaient des métastases viscérales en raison de la petite taille de l’échantillon. Dans la cohorte 1, les patients présentant des mutations de BRCA qui présentaient des métastases viscérales (n = 48) ont obtenu les résultats suivants : HR de la SSPr = 1,02 (IC à 95 % : 0,50 à 2,06) et HR de la SG = 1,93 (IC à 95 % : 0,96 à 3,89). Dans le sous-groupe de patients porteurs de mutations de BRCA qui présentaient des métastases viscérales, la SG médiane lors de l’analyse définitive était de 14 mois chez les patients traités par le niraparib et l’AAP, par comparaison à 24 mois chez les patients recevant le placebo et l’AAP (date limite de collecte des données : 15 mai 2023). Les analyses de sous-groupes sont résumées au Tableau 18.

Tableau 18 : Analyses exploratoires des sous-groupes en fonction de la présence ou l’absence de métastases viscérales

Légende : évén. = événements

On n’a observé aucun bénéfice du traitement par le niraparib et l’AAP chez les patients de la cohorte 2 qui ne présentaient pas d’altérations des gènes de RRH. L’analyse de futilité préétablie de la cohorte 2 a été effectuée le 13 août 2020 à partir des données sur 233 sujets et 113 cas observés d’événements de progression composite de la maladie. La futilité de cette cohorte a été établie en raison du HR de 1,87 pour le critère de la progression composite.

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Aucune étude non clinique n’a été réalisée avec AKEEGA. Les données de toxicologie non cliniques sont basées sur les résultats d’études portant sur le niraparib et l’acétate d’abiratérone individuellement. Autre que les changements observés dans les organes reproducteurs lors de toutes les études de toxicologie menées chez les animaux, les données non cliniques ne révèlent aucun danger particulier lié à l’utilisation d’AKEEGA chez les humains d’après les études classiques relatives à la pharmacologie de l’innocuité, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et le potentiel cancérogène.

In vitro, le niraparib s’est lié au transporteur de la dopamine, au transporteur de la noradrénaline et au transporteur de la sérotonine. Il a inhibé le recaptage de la noradrénaline et de la dopamine dans les cellules, avec une CI₅₀ qui était inférieure à la C_min à l’état d’équilibre chez les patients qui reçoivent 300 mg de niraparib une fois par jour. Chez la souris, des doses uniques de niraparib ont augmenté les taux intracellulaires de dopamine et de métabolites dans le cortex. Le niraparib peut causer des effets liés à l’inhibition de ces transporteurs (p. ex. sur l’appareil cardiovasculaire ou le système nerveux central). Dans les études de pharmacologie portant sur l’innocuité, l’administration intraveineuse de niraparib sur une période de 30 minutes à raison de 1, 3 ou 10 mg/kg à des chiens qui avaient subi une vagotomie a respectivement élevé les plages de pression artérielle de 13 à 20, 18 à 27 et 19 à 25 % ainsi que les plages de fréquence cardiaque de 2 à 11, 4 à 17 et 12 à 21 % par rapport aux valeurs initiales. À ces doses, les concentrations plasmatiques de niraparib non lié étaient d’environ 0,7, 2 et 8 fois plus élevées chez ces chiens que la C_max du niraparib non lié à l’état d’équilibre chez les patients qui reçoivent 300 mg de niraparib une fois par jour. Une activité locomotrice réduite a été observée dans l’une des deux études à dose unique menées chez la souris. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue. Dans les études de toxicité portant sur la prise orale de doses répétées, le niraparib a été administré tous les jours à des rats et à des chiens durant une période allant jusqu’à trois mois. Le principal organe cible pour la toxicité chez le rat et le chien était la moelle osseuse, avec des changements associés des paramètres hématologiques périphériques. De plus, on a observé une diminution de la spermatogenèse chez les deux espèces. Ces effets se sont produits à des taux d’exposition inférieurs à ceux observés en clinique et étaient réversibles dans les quatre semaines suivant la fin de l’administration du produit.

Dans les études sur la toxicité de l’acétate d’abiratérone administré à doses répétées, menées chez des rats et des singes, les taux de testostérone en circulation étaient significativement réduits à des concentrations correspondant à environ la moitié de l’exposition clinique chez l’humain. Par conséquent, on a observé des changements morphologiques et/ou histopathologiques dans les organes reproducteurs, comme une aspermie/hypospermie, une atrophie/diminution du poids des voies génitales et des testicules chez les mâles, une hypertrophie des glandes surrénales, une hyperplasie des cellules de Leydig, une hyperplasie de l’hypophyse et une hyperplasie des glandes mammaires. Les changements dans les organes reproducteurs et les organes sensibles aux androgènes sont conformes à la pharmacologie de l’abiratérone. Tous les changements liés au traitement se sont avérés partiellement ou entièrement réversibles après une période de rétablissement de quatre semaines.

Après un traitement de longue durée, soit à partir de 13 semaines, on a observé une hyperplasie des voies biliaires et des cellules ovales, associée à une augmentation des taux sériques de phosphatase alcaline et/ou de bilirubine totale chez le rat et le singe. Après une période de rétablissement de quatre semaines, les paramètres sériques se sont corrigés, tandis que l’hyperplasie des voies biliaires et des cellules ovales persistait.

On a observé une augmentation proportionnelle à la dose de la fréquence des cataractes au bout d’un traitement de 26 semaines chez le rat. Cet effet s’est révélé irréversible au bout d’une période de rétablissement de quatre semaines.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec le niraparib. L’acétate d’abiratérone ne s’est pas révélé cancérogène lors d’une étude de six mois menée chez la souris transgénique (Tg.rasH2). Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois menée chez le rat, l’acétate d’abiratérone a augmenté l’incidence des néoplasmes des cellules interstitielles dans les testicules. Cette observation est considérée comme étant liée à l’action pharmacologique de l’abiratérone et spécifique au rat. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue. L’acétate d’abiratérone n’était pas cancérogène chez les rates.

Génotoxicité

Le niraparib ne s’est pas révélé mutagène dans le cadre d’un test de mutation bactérienne inverse (Ames), mais clastogène dans le cadre d’un test in vitro d’aberration chromosomique chez les mammifères et d’un test in vivo du micronoyau dans la moelle osseuse du rat. Cette clastogénicité concorde avec l’instabilité génomique résultant de la pharmacologie primaire du niraparib et indique un potentiel de génotoxicité chez l’humain. L’acétate d’abiratérone et l’abiratérone étaient dépourvus de potentiel génotoxique dans le panel standard de tests de génotoxicité comprenant un test de mutation bactérienne inverse in vitro (test d’Ames), un test d’aberration chromosomique in vitro chez les mammifères (utilisant des lymphocytes humains) et un test in vivo du micronoyau chez le rat.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Aucune étude de toxicité pour la reproduction et le développement n’a été menée avec le niraparib. Bien qu’aucune étude directe sur la fertilité n’ait été menée chez des animaux avec le niraparib, des études de toxicité relatives à l’administration de doses répétées à des rats et des chiens ont montré une réduction de la spermatogenèse, des petits testicules et un épuisement des cellules germinales dans les testicules et les épididymes; ces changements ont été largement réversibles dans les quatre semaines suivant l’arrêt du traitement.

Dans les études sur la fertilité chez le rat, l’acétate d’abiratérone a réduit le poids de l’appareil reproducteur ainsi que la numération et la motilité des spermatozoïdes, altéré la morphologie des spermatozoïdes et abaissé la fertilité chez des rats mâles qui recevaient une dose égale ou supérieure à 30 mg/kg par jour durant 4 semaines. L’accouplement de femelles non exposées avec des mâles qui recevaient de l’acétate d’abiratérone à raison de 30 mg/kg par jour a réduit le nombre de corps jaunes, d’implantations et d’embryons vivants, en plus d’élever l’incidence des pertes préimplantatoires. Chez les rates qui recevaient au moins 30 mg/kg d’acétate d’abiratérone par jour durant 2 semaines jusqu’au 7^e jour de leur gestation, l’incidence des cycles œstraux irréguliers ou prolongés ainsi que des pertes préimplantatoires a augmenté. Ces effets observés chez les rats mâles et femelles se sont révélés entièrement réversibles de 4 à 16 semaines après l’arrêt de l’administration d’acétate d’abiratérone. Chez le rat, la dose de 30 mg/kg par jour correspond à environ 0,3 fois la dose quotidienne recommandée d’acétate d’abiratérone chez l’humain, c’est-à-dire 1 000 mg, selon la surface corporelle.

Dans une étude de toxicité pour le développement menée chez le rat, l’acétate d’abiratérone n’a pas affiché de potentiel tératogène mais s’est cependant révélé toxique pour le développement à des doses égales ou supérieures à 10 mg/kg par jour administrées tout au long de l’organogenèse (du 6^e au 17^e jour de gestation). Les effets observés incluaient la létalité embryofœtale (augmentation des pertes et résorptions post-implantatoires et diminution du nombre de fœtus vivants), le retard du développement fœtal (effets squelettiques), les anomalies urogénitales (dilatation bilatérale de l’uretère), la diminution de la distance anogénitale chez le fœtus et la baisse du poids fœtal. Les doses testées chez le rat ont causé des effets toxiques chez les mères à une exposition systémique inférieure à celle observée chez l’humain.