Alfacalcidol Capsules : monographie de produit

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

.................................................................................................................................... 10

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

..................................................................... 10

7.1 Populations particulières .............................................................................. 13

7.1.1 Femmes enceintes ....................................................................................... 13

7.1.2 Allaitement ................................................................................................... 13

7.1.3 Enfants ......................................................................................................... 13

7.1.4 Personnes âgées ......................................................................................... 13

8 EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................... 14

8.1 Aperçu des effets indésirables ..................................................................... 14

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ................................. 15

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques .... 15

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives .................................................................................. 15

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ................................. 15

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 15

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................. 15

9.3 Interactions médicament-comportement ...................................................... 16

9.4 Interactions médicament-médicament .......................................................... 16 9.5 Interactions médicament-aliment.................................................................. 17

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ................................................. 17

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................... 18 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................................... 18

10.1 Mode d’action .............................................................................................. 18

10.2 Pharmacodynamie ....................................................................................... 18

10.3 Pharmacocinétique ...................................................................................... 18

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ........................................................ 19

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .......................................... 19

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES .......................................................................... 20

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 20

14 ESSAIS CLINIQUES ................................................................................................... 21

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude .......... 21

14.2 Résultats des études ................................................................................... 21

14.3 Études de biodisponibilité comparatives....................................................... 22

14.4 Immunogénicité............................................................................................ 22

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 22

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................. 22

RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT ......................................... 27

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1. INDICATIONS

Alfacalcidol Capsules est indiqué pour les patients adultes souffrant d’insuffisance rénale chronique pour :

• Traiter l’hypocalcémie
• L’hyperparathyroïdie secondaire
• L’ostéodystrophie

Enfants

Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises et revues par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité d’Alfacalcidol Capsules chez les enfants n’ont pas été établies; par conséquent, l'indication d'utilisation dans la population pédiatrique n'est pas autorisée par Santé Canada (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée pour cette population. Par conséquent, l’indication d’utilisation chez les personnes âgées n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 7.1.3 Personnes âgées).

2. CONTRE-INDICATIONS

• L’alfacalcidol est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non-médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• L’alfacalcidol est contre-indiqué en présence d’évidence biochimique d’hypercalcémie, d’hyperphosphatémie ou d’évidence de surdosage de vitamine D.

4. POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Alfacalcidol Capsules a une marge thérapeutique étroite. Par conséquent, la dose quotidienne optimale doit être soigneusement individualisée et titrée selon certains facteurs tels que l’état de la fonction rénale, le degré de minéralisation osseuse et les concentrations initiales du calcium et de la phosphatase alcaline plasmatiques (veuillez consulter la section 4.2 Dose recommandée et modification posologique). D’autres facteurs qui peuvent être considérés sont l’excrétion urinaire de calcium, l’hormone parathyroïde (HPT) et le phosphore plasmatique. Les analyses de laboratoire jugées essentielles pour une surveillance adaptée des patients incluent le calcium sérique, le phosphore, le magnésium, la phosphatase alcaline, la créatinine, l’azote urinaire et les protéines (Veuillez consulter la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).
• Le succès du traitement avec Alfacalcidol Capsules dépend aussi d’un apport quotidien adéquat en calcium, pendant le traitement du patient. L’apport nutritionnel recommandé en calcium chez les adultes est d’environ 800 à 1 000 mg (de toutes sources telles dialysat, régime alimentaire et suppléments de calcium). Le médecin devrait s’assurer que chaque patient reçoit un apport quotidien adéquat de calcium en prescrivant un supplément calcique ou en recommandant au patient des mesures alimentaires appropriées. Les suppléments de calcium ne devraient pas dépasser 500 mg de calcium élémentaire par jour.
• Le traitement avec Alfacalcidol Capsules peut aboutir à une hypercalcémie dont la survenue dépend de facteurs tels que le degré de minéralisation osseuse, l’état de la fonction rénale et la posologie d’Alfacalcidol Capsules. Les doses d’Alfacalcidol Capsules dépassant les besoins quotidiens peuvent entraîner une hypercalcémie, une hypercalciurie et une hyperphosphatémie. Les prises concomitantes de doses élevées de calcium et de phosphate associées aux doses thérapeutiques d’Alfacalcidol Capsules peuvent aussi provoquer des anomalies semblables. La surveillance régulière du calcium plasmatique est essentielle (veuillez consulter la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).
• Pour prévenir l’hyperphosphatémie et des calcifications extrasquelettiques, l’association d’agents adéquats par voie orale fixant les phosphates et d’un régime alimentaire faible en phosphates peut être nécessaire (veuillez consulter la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme). Pour le traitement de l’hypercalcémie secondaire à un surdosage, veuillez consulter la section 5 SURDOSAGE.
• Une hypercalcémie chronique peut aboutir à une calcification généralisée des vaisseaux sanguins, une néphrocalcinose ou des calcifications de la cornée ou d’autres tissus (veuillez consulter la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme).
• Un examen ophtalmologique et des évaluations radiologiques périodiques des régions anatomiques suspectes pour la détection précoce de calcifications ectopiques sont conseillés (veuillez consulter la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

• Une hypercalcémie prolongée peut aggraver une néphrolithiase et devrait être évitée quand

  Alfacalcidol Capsules est utilisé chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique ayant tendance à l’hypercalcémie. Des détériorations transitoires ou de longue durée de la fonction rénale ont été observées. Chez les patients ayant une maladie des os d’origine rénale ou une fonction rénale réduite de façon importante, un agent fixateur des phosphates pourrait être utilisé simultanément avec l’alfacalcidol pour prévenir les augmentations de phosphate sérique et les potentielles calcifications métastatiques (veuillez consulter la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal). Les patients ayant une maladie des os d’origine rénale et un taux initial de calcium plasmatique relativement haut ainsi qu’une hyperparathyroïdie « autonome » sont exposés au risque d’hypercalcémie précoce comme la minorité de patients sous dialyse qui ont de faibles taux de phosphatase alcaline plasmatique (veuillez consulter la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

• Une hypercalcémie prolongée peut aggravée l’athérosclérose et la sclérose de valves cardiaques et elle doit, par conséquent, être évitée quand Alfacalcidol Capsules est utilisé chez des patients atteints de ces affections. Alfacalcidol Capsules devrait aussi être utilisé avec précaution chez les patients ayant des calcifications du tissu pulmonaire dans la mesure où cela peut entraîner une maladie cardiaque (veuillez consulter la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).
• Alfacalcidol Capsules devrait être utilisé avec la plus extrême prudence chez les patients utilisant de façon concomitante des glycosides cardiaques. Une utilisation concomitante de digitaliques peut déclencher une arythmie cardiaque chez des patients ayant une maladie cardiaque en raison du risque d’hypercalcémie. Les taux de calcium devraient être surveillés chez ces patients (veuillez consulter les sections 9.2 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Aperçu des interactions médicamenteuses, et 9.4 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).
• Alfacalcidol Capsules ne devrait pas être utilisé de façon concomitante avec d’autres produits de la vitamine D ou dérivés (veuillez consulter la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités). L’utilisation concomitante d’autres préparations contenant de la vitamine D peut augmenter le risque d’hypercalcémie. L’utilisation d’analogues multiples de la vitamine D devrait être évité (veuillez consulter les sections 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, et 9.4 Interactions médicament-médicament).
• L‘utilisation concomitante d’Alfacalcidol Capsules avec des diurétiques thiazidiques ou des préparations contenant du calcium peut augmenter le risque d’hypercalcémie. Le taux de calcium doit être surveillé chez ces patients (veuillez consulter les sections 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, et 9.4 Interactions médicament-médicament).
• Les anticonvulsivants (par exemple les barbituriques, la phénytoïne, la carbamazépine ou la primidone) ont des effets d’induction enzymatique qui entraînent une augmentation du métabolisme de l’alfacalcidol. Les patients prenant des anticonvulsivants peuvent nécessiter de plus grandes doses d’Alfacalcidol Capsules (veuillez consulter les sections 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, et 9.4 Interactions médicament-médicament).

• L’absorption de médicaments antiacides contenant du magnésium peut être facilitée par

  Alfacalcidol Capsules, augmentant le risque d’hypermagnésémie. L’utilisation d’antiacides contenant du magnésium devrait être évitée (veuillez consulter les sections 99.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, et 9.4 Interactions médicament-médicament).

• Alfacalcidol Capsules peut augmenter la concentration sérique d’aluminium. Les patients prenant des préparations contenant de l’aluminium (par exemple de l’hydroxyde d’aluminium, du sucralfate) devraient être surveillés à la recherche de toxicités liées à l’aluminium (veuillez consulter les sections 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, et 9.4 Interactions médicament-médicament).
• L’huile minérale utilisée comme laxatif peut perturber l’absorption des formulations orales d’Alfacalcidol Capsules. Alfacalcidol Capsules devrait être administré au moins 1 heure avant ou 4 à 6 heures après la prise d’huile minérale afin de minimiser le risque d’interaction potentielle veuillez consulter les sections 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, et 9.4 Interactions médicament-médicament.
• L’administration concomitante de chélateurs des acides biliaires par voie orale, comme la cholestyramine, peut perturber l’absorption intestinale des formulations orales d’Alfacalcidol Capsules. Alfacalcidol Capsules devrait être administré au moins 1 heure avant ou 4 à 6 heures après la prise de chélateurs des acides biliaires afin de minimiser le risque d’interaction potentielle (veuillez consulter les sections 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, et 9.4 Interactions médicament-médicament.
• Alfacalcidol Capsules devrait être utilisé avec prudence chez les patients ayant des maladies granulomateuses comme la sarcoïdose où la sensibilité à la vitamine D est augmentée du fait d’un accroissement de l’activité d’hydroxylation (veuillez consulter la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Sensibilité).
• Alfacalcidol Capsules ne devrait pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité évidente, car une hypercalcémie au cours de la grossesse peut être responsable d’anomalies congénitales pour le fœtus. L’innocuité d’Alfacalcidol Capsules n’a pas été établie chez les femmes enceintes (veuillez consulter la section 7.1.1 Femmes enceintes).
• L’allaitement devrait être évité pendant un traitement avec Alfacalcidol Capsules car le médicament peut être excrété dans le lait maternel (veuillez consulter la section 7.1.2. Allaitement).
• Alfacalcidol Capsules n’est pas indiqué et ne devrait pas être utilisé chez des patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans (veuillez consulter la section 1.1 Enfants). L’efficacité et l’innocuité d’Alfacalcidol Capsules n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques (veuillez consulter la section 7.1.3 Enfants).

• Alfacalcidol Capsules n’est pas indiqué et ne devrait pas être utilisé chez des personnes

  âgées de 65 ans et plus (veuillez consulter la section 1.2 Personnes âgées). L’efficacité et l’innocuité d’Alfacalcidol Capsules n’ont pas été établies chez les patients âgés (veuillez consulter la section 7.1.4 Personnes âgées).

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Les capsules et gouttes Alfacalcidol Capsules peuvent être administrées une fois par jour avec ou sans nourriture et/ou boissons.

Détermination de la dose : On devrait choisir une dose d’Alfacalcidol Capsules qui maintient le calcium sérique (ajusté pour la concentration d’albumine) à l’intérieur des limites normales.

On devrait administrer une dose initiale de 0,25 mcg/jour pendant les deux premiers mois de traitement, à moins que l’hypercalcémie n’apparaisse. Si l’hypercalcémie apparaît, la dose devrait alors être réduite à 0,25 mcg tous les deux jours. Si le calcium sérique se situe sous l’intervalle désiré, on peut ajuster la dose en l’augmentant par paliers de 0,25 mcg/jour tous les 2 mois.

Doses d’entretien : La plupart des patients seront contrôlés avec une dose de 0,5 mcg/jour. Il se pourrait cependant que des doses allant jusqu’à 1 mcg/jour soient nécessaires afin de conserver le calcium sérique à l’intérieur de l’intervalle désiré.

Les concentrations de calcium et de phosphate sériques devraient être déterminées à intervalles d’un mois ou tel que nécessaire si l’hypercalcémie apparaît. Si l’hypercalcémie apparaît en tout temps durant le traitement, on devrait alors diminuer la dose d’alfacalcidol de 50 % et tous les suppléments calciques devraient être interrompus jusqu’à ce que les concentrations de calcium retournent à des valeurs normales.

Chez les patients en dialyse recevant des doses orales quotidiennes

Détermination de la dose : La dose initiale recommandée d’Alfacalcidol Capsules est 1 mcg/jour. Si on n’observe aucune réponse satisfaisante dans les paramètres biochimiques ou dans les manifestations cliniques en 4 semaines, la dose quotidienne peut être augmentée de 0,5 mcg toutes les 2 à 4 semaines. La plupart des patients finissent par répondre à une dose qui se situe entre 1 et 2 mcg par jour. Une dose de 3 mcg est nécessaire seulement de façon exceptionnelle.

Durant cette période de détermination de la dose, les concentrations de calcium sérique devraient être déterminées au moins deux fois par semaine et, si on observe une hypercalcémie, la médication devrait être immédiatement interrompue jusqu’à ce que les concentrations de calcium sérique reviennent à la normale.

Doses d’entretien : Dès que les concentrations de calcium sérique sont normalisées ou légèrement réduites, la dose nécessaire d’Alfacalcidol Capsules diminue généralement. La dose d’entretien se situe habituellement entre 0,25 et 1,0 mcg par jour. Si cette faible dose d’entretien semble encore trop élevée, on peut parvenir à un contrôle adéquat habituellement en administrant la dose tous les deux jours ou même moins fréquemment.

Les concentrations de calcium et de phosphate sériques devraient être déterminées à intervalles d’un mois ou tel que nécessaire si l’hypercalcémie apparaît. Si l’hypercalcémie apparaît en tout temps durant le traitement, on devrait alors diminuer la dose d’alfacalcidol de 50 % et tous les suppléments calciques devraient être interrompus jusqu’à ce que les concentrations de calcium retournent à des valeurs normales.

4.4 Administration

Alfacalcidol capsules orales : Doit être pris par voie orale sous forme de capsules entières et ne doit pas être divisé. Peut être pris avec de la nourriture.

4.5 Dose oubliée

Si une dose est oubliée, vous devez indiquer au patient de prendre la dose omise dès que possible. S’il est presque temps de prendre la prochaine dose, le patient ne doit pas doubler la dose.

5. SURDOSAGE

Des doses d’Alfacalcidol Capsules supérieures aux doses quotidiennes requises peuvent causer une hypercalcémie, une hypercalciurie et une hyperphosphatémie. Un apport élevé de calcium et de phosphate en concomitance avec des doses thérapeutiques d’Alfacalcidol Capsules peut aussi causer des anomalies similaires.

Traitement de l’hypercalcémie survenue à la suite d’un surdosage

Le traitement général en présence d’une concentration de calcium supérieure de 1 mg/dL ou de 0,25 mmol/L à la limite supérieure de l’intervalle des valeurs normales (habituellement de 8,0 à 10,4 mg/dL ou de 2,2 à 2,6 mmol/L) consiste en l’interruption immédiate d’Alfacalcidol Capsules, l’établissement d’une diète pauvre en calcium et le retrait des suppléments de calcium. Les concentrations sériques de calcium devraient être déterminées quotidiennement jusqu’à ce que le patient atteigne une normocalcémie. L’hypercalcémie se résout fréquemment en 2 à 7 jours. Le traitement avec Alfacalcidol Capsules peut être réinstauré en utilisant la moitié de la dose précédente, lorsque les concentrations sériques de calcium sont revenues dans les limites normales. Les concentrations sériques de calcium devraient être étroitement surveillées (au moins deux fois par semaine) durant cette période d’ajustement de la dose et lors des ajustements posologiques ultérieurs. Des concentrations sériques de calcium élevées de façon marquée ou durable chez les patients hémodialysés peuvent être corrigées en procédant à une dialyse avec un dialysat sans calcium.

Dans les cas d’hypercalcémie graves, des mesures de soutien générales doivent être prises : en s’assurant que le patient reste bien hydraté à l’aide d’une perfusion i.v. de solution saline (diurèse forcée), en mesurant les taux d’électrolytes et de calcium et les indices de la fonction rénale, ainsi qu’en recherchant des anomalies à l’électrocardiogramme, particulièrement chez les patients recevant des glucosides digitaliques. Plus précisément, on doit envisager le traitement par des glucocorticostéroïdes, des diurétiques de l’anse, des bisphosphonates, de la calcitonine et, pour finir, par une hémodialyse avec un dialysat pauvre en calcium.

Traitement d’un surdosage accidentel

Le traitement d’un surdosage aigu accidentel avec Alfacalcidol Capsules devrait consister à apporter des mesures de soutien générales. Si on découvre assez rapidement que le médicament a été ingéré, le déclenchement de vomissements ou le lavage gastrique peuvent être bénéfiques en empêchant qu’une absorption ultérieure ne s’accomplisse. Si le médicament a traversé l’estomac, l’administration d’huile minérale peut favoriser l’élimination fécale. On devrait procéder à des déterminations électrolytiques sériques en série (particulièrement de l’ion calcium), mesurer le taux d’excrétion urinaire du calcium et évaluer la présence d’anomalies électrocardiographiques causées par l’hypercalcémie. Un tel contrôle s’avère essentiel chez les patients traités par des glucosides digitaliques. L’interruption de la prise de suppléments calciques et une diète à faible teneur en calcium sont aussi indiquées dans un cas de surdosage accidentel. Des mesures additionnelles sont probablement inutiles à cause de l’activité pharmacologique relativement brève d’Alfacalcidol Capsules. Cependant, si on observe que les concentrations de calcium sérique sont élevées de façon marquée et qu’elles persistent assez longtemps, on peut considérer l’utilisation d’un nombre de traitements différents, selon l’état sous-jacent du patient. Ces mesures alternatives incluent l’utilisation de médicaments tels les phosphates et les corticostéroïdes, ainsi que les moyens nécessaires pour provoquer une diurèse forcée adéquate. L’utilisation de la dialyse avec un dialysat sans calcium a été également rapportée.

1. 6.

   FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION, ET

   CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

7. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

La marge thérapeutique d’Alfacalcidol Capsules est étroite. Il faut donc déterminer soigneusement ladose quotidienne optimale pour chaque patient (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique).

On ne devrait pas utiliser Alfacalcidol Capsules en concomitance avec d’autres produits contenant de la vitamine D ou des dérivés de vitamine D.

Alfacalcidol Capsules est un dérivé puissant de cholécalciférol et exerce un effet positif important sur l’absorption intestinale du calcium alimentaire, pouvant causer l’hypercalcémie. La fréquence d’apparition d’hypercalcémie dépend de différents facteurs, tels que le degré de minéralisation osseuse, l’état de la fonction rénale et la dose d’Alfacalcidol Capsules. Des doses excessives du médicament provoquent l’hypercalcémie et l’hypercalciurie.

L’effet d’Alfacalcidol Capsules sur l’absorption du phosphore inorganique est moins prononcé que son effet sur le calcium, bien qu’il soit important de reconnaître que le produit peut augmenter les concentrations plasmatiques du phosphore, ce qui pourrait augmenter les besoins en chélateurs des phosphates.

La surveillance régulière de la concentration de calcium plasmatique est essentielle. (Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire pour des informations additionnelles).

Les patients atteints de maladies osseuses d’origine rénale, dont la concentration initiale de calcium plasmatique est relativement élevée et souffrant d’hyperparathyroïdie tertiaire sont sujets à développer une hypercalcémie précoce, comme le sont une minorité de patients dialysés qui présentent une faible concentration de phosphatase alcaline plasmatique.

Appareil cardiovasculaire

Une hypercalcémie prolongée peut aggraver une artériosclérose ou une sclérose des valves du cœur. Par conséquent, il faut éviter une hypercalcémie prolongée lorsque Alfacalcidol Capsules est utilisé chez des patients présentant de telles affections. Alfacalcidol Capsules doit aussi être utilisé avec précaution chez les patients présentant une calcification pulmonaire, car cela peut entraîner une maladie cardiaque.

Chez les patients recevant des glucosides digitaliques, une hypercalcémie peut précipiter la survenue d’arythmies cardiaques. Il faut faire preuve d’une extrême prudence lors de l’utilisation d’Alfacalcidol Capsules chez ces patients.

Système endocrinien et métabolisme

Comme c’est le cas avec toutes les préparations de vitamine D et leurs métabolites, il faut anticiper une hypercalcémie associée à l’utilisation d’Alfacalcidol Capsules.

L’hypercalcémie chronique peut conduire à une calcification vasculaire généralisée, à une néphrocalcinose ou à des calcifications cornéennes ou d’autres tissus mous. Durant le traitement avec Alfacalcidol Capsules, le produit du calcium-phosphore (Ca X P (CA = calcium sérique total, mg/dL; P = phosphate inorganique sérique (mg/dL) devrait être conservé aux niveaux recommandés. Un taux de calcium du dialysat de 1,75 mmol/L ou supérieur, en concomitance avec la prise excessive de compléments alimentaires de calcium peut conduire à de fréquents épisodes d’hypercalcémie.

Dans le but de contrôler les concentrations sériques de phosphate inorganique et l’absorption du phosphate alimentaire, l’administration appropriée de chélateurs des phosphates par voie orale en association avec une diète pauvre en phosphate peut être nécessaire afin de prévenir l’hyperphosphatémie et l’apparition de calcifications extrasquelettiques. Lors de l’étude qui a démontré les bénéfices de l’utilisation des doses orales quotidiennes des capsules d’alfacalcidoldes capsules d’alfacalcidol sur le développement de pathologies osseuses chez les patients n’ayant pas encore été dialysés, les concentrations de phosphate sérique ont été maintenues à un niveau inférieur à 2,0 mmol/L.

Les patients doivent être informés des symptômes cliniques associés à l’hypercalcémie. Les signes d’hypercalcémie sont les suivants : anorexie, fatigue, nausées et vomissements, constipation ou diarrhée, polyurie, transpiration, céphalées, polydipsie, hypertension, somnolence et vertige (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Surveillance et épreuves de laboratoire

La surveillance régulière de la concentration de calcium plasmatique est essentielle. Alfacalcidol Capsules ne doit vraiment être utilisé que lorsque des installations nécessaires à la surveillance régulière des paramètres biochimiques sanguins et urinaires sont disponibles. Durant un traitement avec Alfacalcidol Capsules, une hypercalcémie progressive, causée soit par hyperréactivité soit par surdosage peut s’aggraver au point de nécessiter un traitement d’urgence. Une hypercalcémie peut être rapidement corrigée en interrompant le traitement jusqu’à ce que la concentration de calcium plasmatique revienne à la normale (en une semaine environ). Le traitement par Alfacalcidol Capsules peut ensuite être réinstauré à une dose plus faible (correspondant à la moitié de la dose précédente) en surveillant la concentration de calcium.

Les épreuves de laboratoire jugées essentielles à une surveillance adéquate du patient comprennent la mesure des paramètres suivants : calcium sérique, phosphore inorganique, magnésium, phosphatase alcaline, créatinine, azote uréique du sang et protéines (pour la correction du calcium plasmatique dans les cas d’hypercalcémie). Chez les patients en pré- dialyse traités avec Alfacalcidol Capsules, on devrait mesurer les concentrations sériques de calcium et de phosphate à intervalles d’un mois ou tel que jugé nécessaire si l’hypercalcémie se manifeste. Chez les patients soumis à une dialyse, le calcium sérique devrait être mesuré au moins deux fois par semaine durant la période de détermination de la dose. Durant un traitement d’entretien avec Alfacalcidol Capsules, le calcium et le phosphate urinaires sur 24 heures devraient être mesurés périodiquement.

On recommande de procéder périodiquement à des examens ophtalmologiques et à des évaluations radiologiques de régions anatomiques suspectées afin d’y déceler des calcifications ectopiques.

Système rénal

La facilité avec laquelle le calcium est utilisé pour la minéralisation osseuse et l’excrétion rénale est un prédicteur de l’apparition d’une hypercalcémie. Ainsi, l’insuffisance rénale chronique est une affection qui prédisposerait les patients à l’hypercalcémie.

Une hypercalcémie prolongée peut aggraver une néphrolithiase. Par conséquent, il faut éviter une hypercalcémie prolongée lorsque Alfacalcidol Capsules est utilisé chez des patients présentant cette affection. Une détérioration passagère ou même durable de la fonction rénale a été observée.

Chez les patients atteints de maladies osseuses d’origine rénale ou présentant une grave insuffisance rénale, on peut administrer un chélateur des phosphates en concomitance avec l’alfacalcidol pour prévenir l’augmentation de la concentration de phosphate sérique et une calcification métastatique potentielle.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Veuillez consulter la section 7.1.1 Femmes enceintes.

• Fertilité

  Aucune donnée n'est disponible.

Sensibilité

Alfacalcidol Capsules doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies granulomateuses comme la sarcoïdose, où la sensibilité à la vitamine D est augmentée en raison d’une hydroxylation accrue.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Alfacalcidol Capsules ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que cela ne soit clairement nécessaire, car une hypercalcémie pendant la grossesse peut causer des troubles congénitaux chez l’enfant à naître. L’innocuité d’Alfacalcidol Capsules chez les femmes enceintes n’a pas été établie.

Les études dans des modèles animaux ont montré un effet toxique sur la reproduction, incluant la fréquence des grossesses, la taille des portées et le poids des nouveau-nés (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1.2 Allaitement

Alfacalcidol Capsules peut être excrété dans le lait maternel. On doit donc éviter l’allaitement durant un traitement avec ce produit.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Compte tenu des données soumises et revues par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité des comprimés d’alfacalcidol chez les enfants n’ont pas été établies; par conséquent Santé Canada n’a pas autorisé une indication d’utilisation chez des patients pédiatriques (veuillez consulter la section 1.1 Enfants). Une élévation de la créatinine plasmatique (ou une baisse du taux de filtration glomérulaire) a été rapportée chez des enfants atteints d’insuffisance rénale qui sont traités avec l’alfacalcidol. Cependant, on ne sait pas clairement si cette réponse était due à l’action du médicament ou à une augmentation de la production de créatinine durant la croissance.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune donnée n’a été fournie à Santé Canada; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé une indication d’utilisation chez les personnes âgées (veuillez consulter la section 1.2 Personnes âgées).

8. EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets adverses d’Alfacalcidol Capsules sont généralement semblables à ceux rencontrés à la suite d’une ingestion excessive de Vitamine D.

Les effets indésirables sont catégorisés d’après des classes de systèmes d’organes (SOC) :

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Élévation de l’AUS, albuminurie, hypercholestérolémie, aspartate aminotransférase (AST ou SGOT) et alanine aminotransférase (ALT ou SGPT), anorexie, perte pondérale, polydipsie, hyperthermie, sécheresse buccale, goût métallique

Troubles cardiaques

Arythmie cardiaque, hypertension

Troubles oculaires

Conjonctivite, calcification cornéenne, photophobie

Infections et infestations

Rhinorrhée

Troubles psychiatriques

Psychose manifeste

Troubles du système nerveux

Céphalées, somnolence et vertiges

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhées, vomissements, constipation, nausées, pancréatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit

Troubles locomoteurs et du tissu conjonctif

Douleur musculaire, douleur osseuse, calcification ectopique

Troubles rénaux et urinaires

Polyurie, nocturie

Troubles des organes de reproduction et du sein

Baisse de la libido

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue, faiblesse

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Cette information n’est pas disponible pour ce médicament.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Cette information n’est pas disponible pour ce médicament.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Cette information n’est pas disponible pour ce médicament.

8.5 Effets indésirables identifiés après la mise en marché

L’hypercalcémie et possiblement une poussée d’hyperphosphatémie sont les réactions adverses les plus fréquentes rapportées à la suite de l’utilisation d’Alfacalcidol Capsules chez les patients souffrant d’ostéodystrophie rénale. Les concentrations élevées de calcium et de phosphore augmentent le risque de calcification métastatique et peuvent accélérer le déclin de la fonction rénale chez certains patients atteints d’insuffisance rénale chronique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypercalcémie, hypercalciurie, hyperphosphatémie Peau : éruption cutanée

Affections gastro-intestinales : douleur abdominale, perte d'appétit

Troubles rénaux et urinaires : insuffisance rénale, pierres aux reins

9. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Glycosides cardiaques

L’utilisation concomitante de glycosides digitaliques peut déclencher des arythmies cardiaques chez des patients atteints de maladie cardiaque en raison du risque d’hyperglycémie. Les taux de calcium devraient être surveillés.

Diurétiques thiazidiques et préparations contenant du calcium

L’utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques ou d’autres préparations contenant du calcium peut augmenter le risque d’hypercalcémie. Les taux de calcium devraient être surveillés.

Autres préparations contenant de la vitamine D

L’utilisation concomitante de préparations contenant de la vitamine D peut augmenter le risque d’hypercalcémie. Les taux de calcium devraient être surveillés.

Anticonvulsivants

Les anticonvulsivants (par exemple barbituriques, phénytoïne, carbamazépine ou primidone) ont des effets inducteurs enzymatiques qui se traduisent par une augmentation du métabolisme de l’alfacalcidol. Les patients prenant des anticonvulsivants pourraient nécessiter de plus fortes doses d’Alfacalcidol Capsules.

Antiacides contenant du magnésium

L’absorption d’antiacides contenant du magnésium peut être facilitée par Alfacalcidol Capsules, augmentant le risque d’hypermagnésémie. Les antiacides contenant du magnésium devraient être évités.

Préparations contenant de l’aluminium

Alfacalcidol Capsules peut augmenter la concentration sérique d’aluminium. Les patients prenant des préparations contenant de l’aluminium (par exemple hydroxyde d’aluminium, sucralfate) doivent faire l’objet d’une surveillance pour le dépistage de toxicités liées au magnésium.

Laxatifs à base d’huile minérale

L’huile minérale utilisée comme laxatif peut interférer avec l’absorption intestinale des présentations orales d’Alfacalcidol Capsules. Alfacalcidol Capsules devrait être administré au moins une (1) heure avant ou 4 à 6 heures après la prise d’huile minérale dans le but de réduire au minimum le risque d’interactions.

Chélateurs des acides biliaires

L’administration concomitante par voie orale de chélateurs des acides biliaires comme la cholestyramine peut altérer l’absorption intestinale des présentations orales d’Alfacalcidol Capsules. Alfacalcidol Capsules devrait être administré au moins une (1) heure avant ou 4 à 6 heures après la prise de chélateurs des acides biliaires dans le but de réduire au minimum le risque d’interactions.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction potentielle avec le comportement individuel n’est connue. Les patients doivent suivre les recommandations fournies par la fiche d’information du patient sur le médicament ou par les professionnels de la santé.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 2 - Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été démontrée.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes n’a été démontrée. 9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune interaction avec des tests de laboratoire n’a été démontrée.

10. PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’alfacalcidol stimule l’absorption intestinale du calcium et du phosphore, la réabsorption du calcium des os et possiblement la réabsorption rénale du calcium.

10.2 Pharmacodynamique

Chez la majorité des patients traités par Alfacalcidol Capsules, les symptômes cliniques de douleur osseuse et de faiblesse musculaire ont commencé à disparaître dans les 2 semaines à 3 mois qui ont suivi l’instauration du traitement. La malabsorption du calcium est rapidement corrigée. Chez les patients recevant des doses orales quotidiennes, les concentrations plasmatiques de la phosphatase alcaline et d'HPT commencent généralement à baisser en 3 mois ou moins. Par contre, les concentrations calciques plasmatiques peuvent prendre des mois avant de se normaliser. Ce retard ne devrait pas être nécessairement interprété comme étant une réponse inadéquate, mais peut par contre, indiquer que le calcium est utilisé à des fins de minéralisation de la substance osseuse.

L’hypercalcémie peut, au contraire, se manifester à n’importe quel stade du traitement, le risque étant le plus élevé juste après le début du traitement et plus tard lorsque les concentrations plasmatiques de la phosphatase alcaline s’abaissent vers un niveau normal (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinologie et métabolisme).

À cause d’un léger effet sur l’absorption intestinale du phosphore, Alfacalcidol Capsules peut augmenter les concentrations plasmatiques du phosphore de façon plus importante chez les patients atteints d’ostéodystrophie rénale et cela peut nécessiter l’augmentation de la dose des chélateurs des phosphates administrés.

Il existe une corrélation positive fréquente entre la normalisation des concentrations plasmatiques d’HPT et la guérison de la dysplasie fibreuse des os, mais on peut observer une amélioration radiographique sans que les concentrations plasmatiques d’HPT ne soient altérées de manière significative. À la suite d’un traitement de 3 à 6 mois, les preuves radiologiques de guérison apparaissent généralement de façon évidente. Les réponses histologiques telles que la diminution de la surface osseuse soumise à une résorption de même qu’une diminution du volume ostéoïde apparaissent souvent plus lentement.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption :

On a montré que la demi-vie biologique de l’alfacalcidol était d’environ 3 heures en présence d’une insuffisance rénale. Cependant, les concentrations sériques de son métabolique actif calcitriol ont été maximales environ 12 heures après l’administration par voie orale d’une dose unique d’Alfacalcidol Capsules. .Des taux de calcitriol restent mesurables durant au moins 48 heures. L’effet d’une dose de 1 mcg par voie orale d’Alfacalcidol Capsules sur l’absorption intestinale du calcium a été observé dans les 6 heures qui ont suivi l’ingestion du produit et cet effet a atteint son maximum après 24 heures.

Distribution :

Il est prouvé que la vitamine D, ses métabolites 1α-hydroxylés et ses analogues sont fortement liés à une protéine sérique de la fraction des α-globulines. Le calcitriol semble exercer sa fonction dans l’intestin et sur les os par l’entremise d’un mécanisme d’activation d’un récepteur nucléaire.

Métabolisme :

Il est maintenant généralement accepté que la vitamine D elle-même est biologiquement inactive et exerce ses effets physiologiques seulement après avoir subi deux transformations métaboliques. Avant qu’une action physiologique se manifeste, la vitamine D doit d’abord être hydroxylée en position 25 dans le foie pour devenir le métabolite intermédiaire 25-OHD₃. Ensuite, le 25-OHD₃ subit une 1α-hydroxylation dans le rein pour devenir le métabolite physiologiquement actif 1,25-(OH)₂D₃ [calcitriol ou 1,25-dihydroxyvitamine D₃].

Contrairement à la vitamine D, l’alfacalcidol est transformé en calcitriol dans le foie, court- circuitant dans les faits cette transformation métabolique critique dans le rein. Cette transformation hépatique d’Alfacalcidol Capsules s’accomplit très rapidement, avant même que toute stimulation intestinale ou osseuse ne se produise. L’altération de la transformation hépatique del’alfacalcidol en calcitriol est rare, même en présence d’anomalies hépatiques.

Élimination

Aucune donnée n'est disponible.

Populations particulières et états pathologiques

• Personnes âgées

  Santé Canada n’a pas autorisé une indication d’utilisation chez les personnes âgées.

• Enfants

  Santé Canada n’a pas autorisé une indication d’utilisation chez les enfants.

• Insuffisance rénale

  La conversion de 25-OHD₃ en calcitriol dans le rein est altérée ou bloquée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou atteints de troubles du métabolisme du phosphore et du calcium. Il s’ensuit que ces patients répondent mal même à de fortes doses de vitamine D. L’hypocalcémie conduit à une augmentation de la sécrétion de l’HPT et à l’établissement de fortes concentrations plasmatiques d’HPT. Par conséquent, les patients atteints de maladies osseuses d’origine rénale les plus susceptibles de bénéficier d’un traitement à l’aide d’Alfacalcidol Capsules sont typiquement les patients ayant des concentrations plasmatiques calciques anormalement basses, des concentrations élevées de phosphatase alcaline et d'HPT et des manifestations histologiques de dysplasie fibreuse et d’ostéomalacie.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Capsules molles à 0,25 mcg : Protéger de la lumière directe du soleil. Conserver entre 25 ±

2 °C.

Capsules molles à 1 mcg : Protéger de la lumière directe du soleil. Conserver à une température entre 25 ± 2 °C.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune demande particulière concernant la manipulation.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Alfacalcidol

(1α-hydroxyvitamine D₃ 1α- hydroxycholecalciferol, 1α-hydroxyvitamine D_{3 ,} 1α-OHD₃ )

Nom chimique : (5Z, 7E)-9,10-sécocholesta-5,7,10(19)-triène-1α, 3β-diol Formule moléculaire : C₂₇H₄₄O₂

Masse moléculaire : 400,6

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : L’alfacalcidol est un composé cristallin incolore ayant un intervalle de fusion de 136 ^oC à 144 ^oC. Il est photosensible et très soluble dans le méthanol, l’éthanol et le chloroforme, soluble dans l’éther et modérément soluble dans le méthylformate et l’acétonitrile.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Étude pivotale :

Les effets bénéfiques des capsules d’alfacalcidol sur le développement de maladies osseuses d’origine rénale chez les patients en prédialyse ont été démontrés grâce à une étude de grande envergure randomisée et contrôlée par placebo. Une administration de longue durée des capsules d’alfacalcidol (dose maximale de 1 mcg/jour durant une période allant jusqu’à 2 ans) a été effectuée.

Études non pivotales

Étude 1 : Des patients atteints d’insuffisance rénale ont été traités avec des doses de 1 à 5 mcg/jour d’alfacalcidol.

Étude 2 : Des patients atteints d’insuffisance rénale chronique ont reçu de 0,5 à 1,0 mcg/jour d’alfacalcidol/jour par voie orale.

Étude 3 : Chez les patients souffrant d’ostéomalacie nutritionnelle, on a étudié les effets de l’administration orale de 1 mcg d’alfacalcidol.

14.2 Résultats des études

Étude pivotale

Une administration de longue durée d’alfacalcidol a amélioré l’histologie osseuse et a interrompu la progression des modifications de l’activité de la phosphatase alcaline sérique et des concentrations d’hormone parathyroïde, comparativement au placebo. L’administration de longue durée de l’alfacalcidol s’est avérée bien tolérée et n’a été associée à aucun effet indésirable sur la fonction rénale des patients chez qui la dose était ajustée afin de prévenir une hypercalcémie persistante. Bien que l’élévation du calcium sérique ait été observée, l’hypercalcémie marquée (> 3,00 mmol/L) a été rare (4,5 % des patients) et a répondu rapidement à des diminutions de la dose de médicament.

Études non pivotales :

Étude 1 : Chez des patients atteints d’insuffisance rénale, des doses de 1 à 5 mcg/jour d’alfacalcidol ont augmenté l’absorption intestinale du calcium et du phosphore proportionnellement à la dose administrée. Cet effet a été observé dans les 3 jours suivant le début de l’administration du médicament et, réciproquement, il a été inversé dans les 3 jours suivant l’arrêt de l’administration.

Étude 2 : Les patients ont présenté des concentrations de calcium sériques augmentées dans les 5 jours suivant l’administration. Les taux de calcium sériques ont également augmenté dans les 4 premières semaines de traitement de l’administration intraveineuse intermittente (2 à 3 fois par semaine) d’alfacalcidol à une dose de 2,7 à 8,5 mcg/semaine. À mesure que le calcium sérique augmentait, les concentrations d’HPT et de la phosphatase alcaline diminuaient vers des valeurs normales.

Étude 3 : Chez les patients souffrant d’ostéomalacie nutritionnelle, on a observé des augmentations de l’absorption du calcium dans les 6 heures suivant l’administration orale de 1 mcg d’alfacalcidol et cette absorption a atteint un sommet habituellement après 24 heures, L’alfacalcidol a produit également des augmentations du phosphore inorganique plasmatique en raison de l’augmentation de l’absorption intestinale et de la réabsorption tubulaire rénale. Ce dernier effet est le résultat de la suppression de l’HPT par l’alfacalcidol. L’effet du médicament sur le calcium était environ le double de son effet sur l’absorption du phosphore.

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Cette information n’est pas disponible pour ce médicament.

14.4 Immunogénicité

Cette information n’est pas disponible pour ce médicament.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce médicament.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale : Chez les rats normaux et anéphriques à qui l’on a administré 6,25-62 500 pmol d’alfacalcidol et chez les poussins ayant reçu 0,3-0,6 nmol d’alfacalcidol, la stimulation du transport intestinal et de la mobilisation osseuse du calcium a été 50 à 100 % égale à celle associée au calcitriol. Dans les deux espèces, la transformation de l’alfacalcidol en calcitriol a été démontrée par l’isolation de calcitriol radioactif après l’administration d’alfacalcidol radiomarqué. Des études ultérieures sur la transformation ont démontré la 25-hydroxylation dans les homogénats hépatiques du rat et du poussin et également dans la muqueuse intestinale du poussin. Alors que la 25-hydroxylation hépatique de la vitamine D3 est régulée par un mécanisme de rétroaction, la transformation correspondante de l’alfacalcidol en calcitriol semble être quantitative.

La 25-hydroxylation de l’alfacalcidol dans le foie se produit très rapidement. On a administré à des rats ayant une carence en vitamine D des doses du composé radiomarqué (une dose unique de 0,125 mcg de 1α-OH(6-3H)D3 par voie orale). On a observé un transport intestinal du calcium chez les animaux traités par voie orale après 4 heures avec un maximum atteint après 12 heures. À la suite de l’utilisation de ces deux voies d’administration, un niveau élevé de transport a été conservé jusqu’à 96 heures. Les concentrations tissulaires intestinales de 1,25-(OH)2 (6-3H)D3 sont apparues rapidement, dans les 2 heures suivant l’administration orale de 1α-OH(6-3H)D3. Ces concentrations ont été à leur maximum après4 heures à 310 pg/g à la suite de la dose orale.

Les concentrations sanguines et l’absorption intestinale d’alfacalcidol et de calcitriol ont également été déterminées chez les poussins suite à l’administration orale de 0,125 mcg de 1α-OH(6-3H)D3. Chez les animaux traités oralement, on n’a mesuré aucune quantité de 1,25- (OH)2 (6-3H)D3 après 1 heure. Par contre, une concentration maximale de 1,5 ng/g a été atteinte après 4 heures. Ces études démontrent que la transformation de l’alfacalcidol en calcitriol se produit suffisamment rapidement pour expliquer la réponse biologique à l’alfacalcidol. Quoique l’on ne puisse exclure le fait que l’alfacalcidol puisse exercer un effet direct sur l’intestin lorsqu’il y est présent à une concentration relativement élevée immédiatement après une administration orale, il semble raisonnable de conclure qu’il agit principalement après sa transformation en calcitriol.

Mis à part ces effets, l’alfacalcidol semble dépourvu d’action pharmacologique.

Toxicité aiguë

Les études menées sur les souris et les rats ont montré que l’alfacalcidol a une toxicité aiguë relativement faible comparativement aux doses thérapeutiques. Le tableau ci-dessous illustre les valeurs de la DL₅₀ obtenues chez chacune des espèces : la divergence dans les valeurs de la DL₅₀ rapportées par deux centres est probablement attribuable aux différences dans les procédures suivies dans les deux laboratoires.

Les souris sont mortes 3 à 7 jours après l’administration par voie orale ou i.v. à cause d’une calcification générale.

Les rats recevant le médicament par voie orale ont présenté une détérioration générale progressive et une émaciation marquée à leur mort. L’autopsie a révélé une calcification générale qui était la plus prononcée dans les reins.

Tableau 3. Valeurs de DL obtenues avec la 1α-hydroxyvitamine D₃

Toxicité sub-aiguë par voie orale

Une étude menée chez les rats a démontré que l’administration répétée de doses allant jusqu’à 2,5 mcg/kg/jour durant 30 jours ne causait aucun effet indésirable. Des doses supérieures ont eu pour résultat une hypercalcémie et une calcification métastatique.

Dans une autre étude, des rats ont reçu 0,4, 2,0 et 10 mcg/kg/jour du médicament durant 7-8 semaines. À partir de la semaine 3, les animaux ont présenté des signes de détérioration généralisée, d’apathie et de perte pondérale. L’examen post-mortem a révélé une coloration plus claire et une calcinose des reins chez les rats du groupe ayant reçu la dose la plus élevée. Dans les autres groupes, on a observé une calcinose légère, mais reliée à la dose dans les reins, plus prononcée chez les femelles que chez les mâles.

Des chiens ont été traités par voie orale durant 3 à 8 semaines avec de l’alfacalcidol à des doses de 0,1, 0,4 et 3,2 mcg/kg/jour. Après 3 et 7 semaines respectivement, les chiens recevant les doses de 3,2 mcg et les chiens recevant les doses de 0,4 mcg ont présenté des signes considérables de détérioration avec perte d’appétit et perte pondérale, apathie et température sous la normale. L’examen post-mortem a révélé une déshydratation musculaire légère et une réserve graisseuse réduite. Les femelles traitées avec 0,4 mcg/kg/jour présentaient de petits foyers disséminés de dépôts de calcium et des groupes de tubules dilatés dans le cortex et la médullaire; les animaux mâles, par contre, n’ont présenté que des traces de dépôts calciques. Chez les 4 chiens traités par la dose la plus élevée, des groupes en foyer de tubules dilatés à épithélium aplati et une fibrose interstitielle dans le cortex et la médullaire du rein ont été observés. Des dépôts calciques disséminés étaient présents dans le fundus de l’estomac (muqueuse et sous-muqueuse) et dans les bronches, les alvéoles et les vaisseaux correspondants. Dans le groupe de chiens (2 mâles et 2 femelles) traités avec 0,1 mcg/kg, l’examen histopathologique a révélé un cas de dépôts calciques dans la médullaire rénale. Aucun autre effet indésirable n'a été observé dans le groupe traité avec une faible dose.

Toxicité sub-aiguë par voie intraveineuse

Lors d’une étude de 6 semaines chez des rats ayant reçu 0,1, 0,3 et 0,9 mcg/kg/jour d’alfacalcidol, la seule relation dose-effet observée a été sur l’hémoglobinurie. Chez les animaux du groupe recevant la dose la plus élevée, on a observé un arrêt de la croissance, suivi d’une légère perte de poids, d’un comportement languissant, d’une diminution modérée de la consommation alimentaire, d’une hypothermie et d’une décoloration des muqueuses. Une formation de bourgeons charnus pigmentés sur la cornée était évidente et les autopsies ont permis de déceler une diminution de poids de l’hypophyse, des ovaires et de l’utérus. Des cylindres étaient également présents dans les tubules rénaux et une augmentation du nombre de microcalculs rénaux chez les femelles a été remarquée. Dans le groupe témoin recevant des injections d’excipient, une urémie légèrement élevée et de faibles augmentations de l’hémoglobinurie ont été observées.

Une sensibilité aux injections d’excipient a également été observée lors d’une étude de tolérance de 14 jours effectuée chez des beagles. Les chiens recevant de fortes doses d’excipient (0,4 mL/kg) subissaient, immédiatement après l’injection, une légère hémolyse, qui se résorbait dans les 4 heures qui suivaient. Lors d’une étude de 6 semaines chez des chiens recevant des doses de 0,01, 0,03, 0,09, et 0,18 mcg/kg/jour d’alfacalcidol, des effets ont été observés seulement chez le groupe recevant la dose la plus élevée. En plus d’augmentations du nombre des monocytes, les autopsies ont permis de déceler une calcification vasculaire et une minéralisation dystrophique dans l’aorte et l’estomac. Les reins présentaient une texture plus ferme, la zone du cortex rénal était d’une couleur plus pâle, les tubules étaient dilatés et présentaient une infiltration chronique de cellules inflammatoires.

Toxicité chronique

Des rats ont reçu par voie orale des doses de 0,2, 0,8 et 3,2 mcg/kg/jour d’alfacalcidol durant 6 mois. On a noté des augmentations de concentration de calcium sérique dans tous les groupes à partir de la semaine 9 jusqu’à la fin; les concentrations de phosphates avaient augmenté à la semaine 26 et il y avait une diminution des protéines totales avec les deux doses les plus élevées à la fin de l’étude. L’autopsie a révélé une calcification des tissus mous dans les reins, l’estomac et l’aorte dans les groupes recevant les doses intermédiaires et élevées. On a observé une légère augmentation de la fréquence de calcinose du rein dans le groupe recevant la dose faible.

Lors d’une étude d’une durée de 6 mois chez les chiens, des doses orales initiales d’alfacalcidol étaient de 0,05, 0,1 et 0,2 mcg/kg/jour, mais à cause d’effets indésirables sur le poids corporel et la consommation alimentaire, l’administration de la dose de 0,2 mcg/kg/jour a été interrompue après 72 jours. Chez certains de ces animaux, l’administration a été poursuivie à une dose de 0,025 mcg/kg/jour, dose à laquelle les animaux ont pu se rétablir. À part les effets produits par la dose de 0,2 mcg, il n’y a eu aucun signe clinique ni effets indésirables sur le poids corporel ou la consommation alimentaire. La seule anomalie macroscopique observée a été une augmentation du volume de la rate chez les chiens traités. Deux chiens sacrifiés après avoir reçu la dose de 0,2 mcg/kg et 2 autres chiens après avoir reçu la dose de 0,1 mcg/kg ont présenté des régions de tubules dilatés envahis de basophiles dans les reins. Un chien recevant la dose de 0,2 mcg/kg présentait de nombreux foyers calcifiés dans le chorion du fundus et une rigidité musculaire excessive due à la calcification des tissus mous. Une calcification des tissus mous a été également observée chez un chien traité avec 0,1 mcg/kg/jour.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Études de tératogénie

Des études ont été menées chez les rats et les lapins en utilisant des doses quotidiennes de 0,1, 0,3, et 0,9 mcg/kg d’alfacalcidol. Les animaux parents traités avec le médicament ont démontré un gain pondéral inférieur à celui des animaux non-traités. On a observé chez les lapins recevant des doses intermédiaires et élevées une réduction de la taille des portées et du poids des fœtus, mais on n’a observé aucune augmentation significative de la fréquence des malformations fœtales.

L’effet de l’alfacalcidol sur la fonction reproductive chez les rats a été investigué en utilisant les mêmes doses. À la dose la plus élevée, la fréquence des grossesses, la taille des portées et le poids des nouveau-nés ont été significativement inférieurs comparativement aux animaux de contrôle, tant chez les animaux parents que chez les descendants de la première génération. Aucun autre paramètre n'a été affecté et on n’a observé aucun effet retardé du médicament sur la progéniture.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1.

   Capsules ONE-ALPHA® de 1 et 0,25 mcg, orale, Numéro de contrôle de soumission. 251287,

   Monographie de produit, CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH. Date de révision : Le 26 janvier, 2022.