Monographie de produit - Solution Orale De Vitamine D3
1 INDICATIONS
La solution orale de vitamine D3 (cholécalciférol) est indiquée pour le traitement initial de la carence en vitamine D chez les adultes dont le taux de 25-hydroxyvitamine D est ≥ 5 ng/mL et ≤ 20 ng/mL.
1.1 Enfants (< 18 ans)
Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.
1.2 Personnes âgées (> 65 ans)
L’expérience chez les personnes âgées est limitée, mais on ne s’attend pas à ce qu’il y ait de différence significative sur les plans de l’innocuité et de l’efficacité. Les données sur l’utilisation de la solution orale de vitamine D3 en présence de maladies concomitantes sont également limitées. Voir les sections CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.
2 CONTRE-INDICATIONS
- Patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la préparation de ce dernier, y compris à l’un des ingrédients non médicinaux, ou à un composant de son contenant. (Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir la section FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
- Hypercalcémie et/ou hypercalciurie
- Néphrolithiase et/ou néphrocalcinose
- Insuffisance rénale sévère
- Hypervitaminose D
- Syndrome de malabsorption
- Pseudo-hypoparathyroïdisme, car il se peut que les besoins en vitamine D diminuent pendant les phases de sensibilité normale à la vitamine D, entraînant un risque de surdosage prolongé.
- Sarcoïdose
- Enfants (< 18 ans)
- Prise d’autres médicaments ou suppléments alimentaires contenant de la vitamine D
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.1 Considérations posologiques
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique
Dose d’attaque de 8 ampoules (soit 5000 mcg ou 200 000 UI), suivie de 4 ampoules (soit 2500 mcg ou 100 000 UI) par mois pendant deux mois (dose totale du traitement : 16 ampoules [soit 10 000 mcg ou 400 000 UI]).
Les taux sériques de 25-hydroxycalciférol et de calcium doivent être surveillés après l’instauration du traitement.
| La mesure du taux de 25(OH)D doit être répétée chez les patients traités en raison d’un taux | ||
| sérique de 25(OH)D < 20 ng/mL (50 nmol/L), et ces patients doivent être évalués environ tous | ||
| les mois après l’instauration du traitement | ||
.
4.3 Administration
La solution orale de vitamine D3 doit être prise uniquement sous surveillance médicale. La solution peut être prise avec de l’eau ou du jus d’orange. Elle ne doit pas nécessairement être administrée à jeun (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Absorption).
Il faut vider tout le contenu de l’ampoule dans la bouche et l’avaler, ou il faut le vider dans une cuillère et le prendre par voie orale.
4.5 Dose omise
La dose oubliée doit être prise dès que possible. Cependant, s’il est presque le temps de prendre la dose suivante, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit prendre la dose suivante à l’heure prévue. Il ne faut pas doubler la dose pour compenser une dose oubliée.
5 SURDOSAGE
Symptômes du surdosage
La valeur seuil d’intoxication à la vitamine D est comprise entre 40 000 UI et 100 000 UI par jour pendant 1 à 2 mois chez les adultes dont la fonction parathyroïdienne est normale.
Les symptômes de l’intoxication sont peu caractéristiques et se traduisent par des nausées, des vomissements, aussi une diarrhée initialement, puis une constipation, de l’anorexie, un épuisement, des céphalées, des douleurs musculaires, des douleurs articulaires, une faiblesse musculaire, une somnolence persistante, une azotémie, une polydipsie et une polyurie et, au stade ultime, une déshydratation. Les observations biochimiques typiques comprennent l’hypercalcémie, l’hypercalciurie, ainsi qu’une hausse des concentrations sériques de 25-hydroxycholécalciférol.
Il est recommandé d’informer les patients suivant un traitement par des doses élevées de vitamine D3 des symptômes possibles d’un surdosage.
Un surdosage entraîne une hausse des concentrations sériques et urinaires de phosphore, ainsi qu’un syndrome d’hypercalcémie et, par conséquent, des dépôts de calcium dans les tissus et, surtout, dans les reins (néphrolithiase, néphrocalcinose) et les vaisseaux.
Il faut arrêter la prise de solution orale de vitamine D3 lorsque la calcémie dépasse 10,6 mg/dL (2,65 mmol/L) ou si la calciurie devient supérieure à 300 mg/24 heures chez les adultes.
Un surdosage chronique peut entraîner une calcification vasculaire et organique du fait de l’hypercalcémie.
Traitement du surdosage
Le surdosage exige des mesures visant à traiter l’hypercalcémie, qui est souvent persistante et, dans certains cas, met la vie en danger.
La première mesure consiste à arrêter la prise de solution orale de vitamine D3. La normalisation d’une hypercalcémie causée par une intoxication à la vitamine D3 prend plusieurs semaines.
Selon le degré d’hypercalcémie, les mesures correctives comprennent une alimentation à faible teneur en calcium ou sans calcium, une consommation abondante de liquide, l’augmentation de la diurèse au moyen du furosémide et l’administration de glucocorticoïdes et de calcitonine.
Si la fonction rénale est adéquate, les taux de calcium peuvent être diminués sans danger par des perfusions de chlorure de sodium isotonique en solution (3-6 L en 24 heures) avec ajout de furosémide et, dans certains cas, aussi d’édétate de sodium à 15 mg/kg de poids corporel/heure, en plus d’une surveillance continue du taux de calcium et des tracés ECG. En revanche, en cas d’oligoanurie, une hémodialyse (dialysat sans calcium) est nécessaire.
Il n’existe aucun antidote précis en cas de surdosage.
Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.
6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Tableau – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
La solution orale de vitamine D3 est un liquide huileux, jaune pâle et limpide, qui a une odeur d’orange. La solution orale de vitamine D3 est présentée en paquets contenant 4 ou 12 ampoules.
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
L’administration concomitante de calcium doit se faire sous supervision médicale.
La vitamine D doit être administrée avec prudence chez les patients immobilisés, en raison d’un risque accru d’hypercalcémie et d’hypercalciurie. Les taux sérique et urinaire de calcium doivent être surveillés.
Appareil cardiovasculaire
Voie d’administration | Forme pharmaceutique/ teneur/composition | Ingrédients non médicinaux |
| orale | 1 mL de solution, 625 mcg (25 000 UI) | huile d’olive, dioléate de polyglycéryl, huile d’orange, acétate de tocophérol |
La prudence est nécessaire chez les patients recevant un traitement d’une maladie cardiovasculaire (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Système immunitaire
La solution orale de vitamine D3 ne doit pas être prescrite aux patients atteints de sarcoïdose, en raison d’un niveau accru de conversion de la vitamine D en son métabolite actif chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS). Des doses élevées de vitamine D peuvent induire une hypercalcémie et une hypercalciurie. Les taux sérique et urinaire de calcium doivent être surveillés.
Fonction rénale
La solution orale de vitamine D3 ne doit pas être utilisée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère et doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (voir CONTRE-INDICATIONS). Chez ces derniers, il faut mesurer l’effet de cette solution sur les taux de calcium et de phosphate. Le risque de calcification des tissus mous doit être pris en considération.
Aucune donnée n’indique clairement de lien de causalité entre la prise de suppléments de vitamine D et les calculs rénaux, mais ce risque est plausible, notamment dans le contexte de la prise concomitante d’un supplément de calcium. Il faut envisager la nécessité de la prise d’un supplément additionnel de calcium chez certains patients. Les suppléments de calcium doivent être administrés sous étroite supervision médicale.
Pendant le traitement, les taux sérique et urinaire de calcium doivent être surveillés, et la fonction rénale doit être vérifiée par des mesures du taux sérique de créatinine. Ces vérifications sont particulièrement importantes dans le cas d’un traitement concomitant par un diurétique. En présence d’hypercalcémie ou de signes d’insuffisance rénale, la dose doit être réduite ou le traitement, interrompu. Une réduction de la dose ou l’interruption du traitement est également recommandée lorsque le taux urinaire de calcium est supérieur à 7,5 mmol/24 heures (300 mg/24 heures).
Il faut faire preuve d’une grande prudence quand la vitamine D est administrée à des patients chez qui l’excrétion urinaire du calcium et du phosphate est perturbée en raison d’un traitement par un dérivé de benzothiadiazine (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques). Les taux plasmatique et urinaire de calcium doivent être surveillés chez ces patients.
Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes
Fertilité
On ne s’attend pas à ce qu’un taux endogène normal de vitamine D ait des effets indésirables sur la fertilité.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
Les données concernant l’utilisation du cholécalciférol chez les femmes enceintes sont limitées. Des études menées chez des animaux ont montré des effets toxiques sur la fonction reproductrice. Une surdose de vitamine D doit être évitée pendant la grossesse, car une hypercalcémie prolongée peut entraîner une déficience physique et mentale, une sténose aortique supravalvulaire et une rétinopathie chez l’enfant à naître.
Le traitement des femmes enceintes par des doses élevées de vitamine D est déconseillé.
7.1.2 Femmes qui allaitent
La vitamine D et ses métabolites passent dans le lait maternel. L’utilisation de quantités excessives de vitamine D3 chez les mères qui allaitent peut entraîner une hypercalcémie chez le nourrisson. Le traitement des femmes qui allaitent par des doses élevées de vitamine D est déconseillé.
7.1.3 Enfants (< 18 ans)
Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.
7.1.4 Personnes âgées (> 65 ans)
Les données sur l’utilisation de la solution orale de vitamine D3 en présence de maladies concomitantes sont limitées. Voir les sections CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et Fonction rénale, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.
Des rapports ont fait état d’un risque accru de fractures chez des sujets âgés à la suite de l’administration orale de doses élevées de vitamine D (500 000 UI en bolus unique une fois par année), l’augmentation du risque la plus importante étant survenue au cours des 3 mois suivant l’administration.
8 EFFETS INDÉSIRABLES
8.1 Aperçu des effets indésirables
Un surdosage chronique peut conduire à une toxicité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Le cholécalciférol peut causer les effets indésirables suivants, en particulier dans les cas de surdose :
Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence et par système, appareil ou organe touché. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 et < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100); rare (≥ 1/10 000 et < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence inconnue (non évaluable avec les données disponibles).
La fréquence des effets indésirables est inconnue en raison de l’absence d’études cliniques d’envergure qui en permettraient une estimation. Les réactions suivantes ont été signalées :
Affections gastro-intestinales
Constipation, flatulence, nausées, douleur abdominale, diarrhée
Affections du système immunitaire
Réactions d’hypersensibilité telles qu’œdème angioneurotique ou œdème laryngé
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypercalcémie, hypercalciurie
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané
Réactions d’hypersensibilité telles que prurit, éruption cutanée, urticaire
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.4 Interactions médicament-médicament
L’utilisation concomitante d’anticonvulsivants (comme la phénytoïne) ou de barbituriques (et possiblement d’autres médicaments provoquant une induction des enzymes hépatiques) peut diminuer l’effet de la vitamine D3 par une inactivation métabolique.
Il est recommandé de surveiller les concentrations sériques de calcium chez les patients déjà traités par des diurétiques thiazidiques, car ceux-ci diminuent la calciurie.
Le traitement simultané par une résine échangeuse d’ions comme la cholestyramine, le chlorhydrate de colestipol, l’orlistat ou un laxatif comme l’huile de paraffine peut diminuer l’absorption gastro-intestinale de la vitamine D3.
Les antifongiques de type imidazole interfèrent avec l’activité de la vitamine D en inhibant la conversion du 25-hydroxycholécalciférol (25[OH]D, 25-hydroxyvitamine D) en 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25[OH]2D) par l’enzyme rénale 25-hydroxyvitamine D-1-hydroxylase.
Chez les patients traités par des médicaments contenant de la digitale et d’autres glycosides cardiaques, l’administration de vitamine D3 peut augmenter le risque de toxicité de la digitale (arythmie). Une supervision médicale stricte est nécessaire, ainsi qu’un dosage du calcium sérique et une surveillance électrocardiographique si nécessaire.
L’emploi concomitant de glucocorticoïdes peut diminuer l’effet de la vitamine D3.
L’emploi concomitant de médicaments contre le syndrome d’immunodéficience acquise (sida) (p. ex., actinomycine) peut diminuer l’effet de la vitamine D.
Différents analogues de la vitamine D ne doivent pas être administrés en même temps.
9.5 Interactions médicament-aliment
Il faut aviser les patients de prendre la solution orale de vitamine D3 de préférence avec un repas (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Absorption).
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1 Mode d’action
Le terme vitamine D fait référence collectivement à un groupe de substances chimiques structurellement similaires et à leurs métabolites, ce qui comprend l’alfacalcidol (1α-hydroxycholécalciférol), le calcitriol (1,25-dihydroxycholécalciférol, 1,25[OH]2D); le cholécalciférol (vitamine D3); l’ergocalciférol (vitamine D2) et le dihydrotachystérol (DHT).
La vitamine D3 est d’abord métabolisée dans le foie en 25-hydroxyvitamine D3 (calcidiol), puis dans les reins en 1,25-(OH)2D3 (calcitriol); cette hormone biologiquement active stimule à son tour le transport du calcium dans les entérocytes de l’intestin grêle par un processus actif faisant intervenir la protéine fixatrice du calcium cytosolique et une pompe à calcium.
Au niveau du squelette, les ostéoblastes activés par le calcitriol envoient un signal aux ostéoclastes pour qu’ils commencent la résorption. Le calcitriol stimule la réabsorption du calcium par les tubules rénaux, et facilite aussi l’effet de l’hormone parathyroïdienne sur la réabsorption du calcium par les tubules rénaux.
10.2 Pharmacodynamie
Dans sa forme biologiquement active, la vitamine D stimule l’absorption intestinale du calcium, l’incorporation du calcium dans l’ostéoïde et la libération du calcium des tissus osseux. Dans l’intestin grêle, elle favorise le captage rapide et retardé du calcium. Le transport passif et actif du phosphate est également stimulé. Dans le rein, elle inhibe l’excrétion du calcium et du phosphate en favorisant la résorption tubulaire. La production de parathormone dans la parathyroïde est inhibée directement par la forme biologiquement active de la vitamine D3. La sécrétion de l’hormone parathyroïdienne est aussi inhibée par le captage accru du calcium dans l’intestin grêle sous l’influence de la vitamine D biologiquement active.
10.3 Pharmacocinétique
Absorption : La vitamine D3 est bien absorbée du tractus gastro-intestinal en présence de bile.
Distribution : Après son absorption, la vitamine D3 entre dans le sang sous forme de chylomicrons et elle est rapidement distribuée principalement dans le foie où elle est métabolisée en 25-hydroxycholécalciférol, principale forme sous laquelle elle est stockée. Une plus faible quantité est distribuée dans les tissus adipeux et musculaire, où elle est stockée sous forme de vitamine D3, pour être ensuite libérée dans la circulation. La vitamine D3 circulante est liée à la protéine fixatrice de la vitamine D.
Métabolisme : La vitamine D3 est hydroxylée dans le foie en 25-hydroxycholécalciférol, puis elle subit une autre hydroxylation dans le rein pour former le métabolite actif 1,25-dihydroxycholécalciférol (calcitriol). Elle subit encore une hydroxylation avant son élimination. Un faible pourcentage de vitamine D3 subit une glucuronidation avant son élimination.
Élimination : Les métabolites circulent dans le sang sous forme liée à une α-globine spécifique; la vitamine D et ses métabolites sont excrétés principalement dans la bile et les selles.
Populations particulières et états pathologiques :
Une réduction de 57 % de la clairance métabolique est rapportée chez les sujets atteints d’insuffisance rénale comparativement aux volontaires en bonne santé. En présence d’une hypercalcémie ou de signes d’un ralentissement de la fonction rénale, la dose doit être réduite ou le traitement, interrompu. Si une hypercalciurie survient, il faut aussi réduire la dose ou interrompre le traitement. La solution orale de vitamine D3 est contre-indiquée dans les cas d’insuffisance rénale sévère, car cette affection constitue un facteur de risque de surdose (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT
Conserver à une température ambiante (entre 15 et 25 °C). Conserver le produit dans son emballage d’origine afin de le protéger de la lumière.
Garder hors de la portée et de la vue des enfants.
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Dénomination commune : cholécalciférol
Nom chimique : (5Z,7E),-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-triène-3β-ol-9,10-secocholesta-
5,7,10(19)-triène-3-ol,(3β,5Z,7E)
Formule moléculaire et masse moléculaire : C27 H44O. Masse moléculaire : 384,6
Formule développée :
Propriétés physicochimiques : Le cholécalciférol est constitué de cristaux blancs ou presque blancs, insolubles dans l’eau, librement solubles dans l’éthanol (96 %), le triméthylpentane et les huiles grasses.
14 ÉTUDES CLINIQUES
14.1 Plan et caractéristiques démographiques de l’étude
Une étude comparative de phase IV, à double insu, avec répartition aléatoire et groupes parallèles, a été menée auprès de 150 sujets qui présentaient une carence en vitamine D (concentration initiale de 25-hydroxycholécalciférol ≥ 5 ng/mL et ≤ 20 ng/mL). L’objectif de l’étude était d’évaluer la relation dose-effet et de déterminer un apport adapté de vitamine D pour les patients chez qui la concentration en vitamine D était déficiente. Les sujets ont été répartis au hasard en 3 groupes recevant des doses différentes. Le groupe à qui on avait attribué la plus forte dose comprenait 49 sujets qui ont reçu la solution orale de vitamine D à raison de 200 000 UI à la semaine 0, puis de 100 000 UI aux semaines 4 et 8. 
L’âge moyen des patients répartis au hasard était de 29,2 ± 9,7 ans (min.-max. : 18-57 ans) et la proportion de femmes était légèrement supérieure à celle des hommes (56,7 % vs 43,3 %). Tous les patients étaient de race blanche.
14.2 Résultats de l’étude
La concentration sérique de 25-hydroxycholécalciférol a augmenté de façon significative au fil du temps avant d’atteindre un plateau entre les semaines 8 et 12. Au total, 98 % des patients du groupe recevant la dose la plus élevée ont obtenu une concentration de 25-hydroxycholécalciférol supérieure à 20 ng/mL dès la semaine 8. La cible de 30 ng/mL a été atteinte chez 64 % des sujets de ce groupe recevant la dose la plus élevée.
Tableau 1 – Tous les sujets : concentration de 25-hydroxycholécalciférol ≥ 5 ng/mL et ≤ 20 ng/mL
Concentration sérique de
25-hydroxycholécalciférol
Solution orale de vitamine D à raison de 200 000 UI à la semaine 0, puis de 100 000 UI aux semaines 4 et 8
(ng/mL)
Au départ 13,66 ± 3,57 Semaine 4 29,30 ± 8,26 Semaine 8 33,46 ± 7,78 Semaine 12 33,78 ± 7,51
Tableau 2 – Sujets présentant une concentration initiale de 25(OH)D < 12 ng/mL
Concentration sérique de
25-hydroxycholécalciférol
Solution orale de vitamine D à raison de 200 000 UI à la semaine 0, puis de 100 000 UI aux semaines 4 et 8
(ng/mL)
Au départ 9,0 ± 1,23
Semaine 4 29,0 ± 6,38
Semaine 8 31,0 ± 6,22
Semaine 12 32,0 ± 5,55
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
Les études précliniques menées chez diverses espèces animales ont montré des effets toxiques chez les animaux ayant reçu des doses beaucoup plus élevées que celles requises dans le cadre d’une utilisation thérapeutique chez l’humain.
Lors d’études de toxicité avec doses multiples, les effets signalés le plus souvent étaient une hausse de la calciurie et une diminution de la phosphaturie et de la protéinurie.
L’hypercalcémie a été rapportée lorsque les doses administrées étaient élevées. Dans un état d’hypercalcémie prolongé, les altérations histologiques (calcification) concernaient plus fréquemment les reins, le cœur, l’aorte, les testicules, le thymus et la muqueuse intestinale.
Il a été montré que le cholécalciférol était tératogène aux doses élevées chez l’animal.
Le cholécalciférol n’a pas d’effet mutagène ou carcinogène potentiel.