PMS-Calcitriol : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

pms-CALCITRIOL (calcitriol) est indiqué dans le traitement des affections suivantes :

• Hypocalcémie et ostéodystrophie chez les insuffisants rénaux chroniques soumis à la dialyse.

• Hypocalcémie et ses manifestations cliniques associées à :

  • l’hypoparathyroïdie post chirurgicale,
  • l’hypoparathyroïdie idiopathique,
  • la pseudohypoparathyroïdie.
• Rachitisme vitaminorésistant (hypophosphatémie familiale).

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données sur les patients de 65 ans et plus étant limitées, la prudence s’impose lorsqu’on traite des personnes âgées.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité des capsules de calcitriol chez l’enfant n’ont pas fait l’objet d’études suffisantes. Un tel usage n’est donc pas recommandé.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité au médicament, à la vitamine D ou à ses analogues et dérivés, ainsi qu’à tout ingrédient entrant dans la préparation. Pour la liste complète, voir la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.
• Hypercalcémie ou signes évidents d’hypervitaminose D.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Puisque pms-CALCITRIOL (calcitriol) est un puissant dérivé du cholécalciférol exerçant des effets très marqués sur l’absorption intestinale du calcium alimentaire et du phosphate inorganique, on ne devrait pas l’utiliser conjointement avec d’autres produits contenant de la vitamine D ou ses dérivés.

La marge thérapeutique de pms-CALCITRIOL est étroite; il faut donc déterminer soigneusement la dose quotidienne optimale pour chaque patient en augmentant graduellement la posologie jusqu’à ce que les paramètres biochimiques et les manifestations cliniques signalent une réponse satisfaisante (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Appareil cardiovasculaire

Chez les patients sous digitaliques, l’hypercalcémie peut précipiter des arythmies cardiaques; l’emploi de pms-CALCITRIOL chez ces sujets commande une extrême prudence.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir TOXICOLOGIE.

Appareil endocrinien et métabolisme

L’hypercalcémie chronique peut entraîner une calcification vasculaire généralisée, une néphrocalcinose, une calcification de la cornée ou d’autres tissus mous. Pendant un traitement par pms-CALCITRIOL, le produit de la concentration sérique de calcium total (mg/dL) par celle du phosphate inorganique (Ca x P) ne devrait pas dépasser 70 mg²/dL².

Un taux de calcium de 7 mg % ou plus dans le dialysat, ajouté à un apport alimentaire excessif en calcium, peut entraîner des épisodes fréquents d’hypercalcémie.

Les patients doivent se limiter à l’apport calcique prescrit (aliments et suppléments) et ne prendre aucun médicament en vente libre qui ne soit autorisé. On doit également renseigner les patients sur les symptômes de l’hypercalcémie et leur conseiller de consulter un médecin dès l’apparition de ces symptômes (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Les patients atteints de rachitisme vitaminorésistant (hypophosphatémie familiale) doivent poursuivre leur traitement phosphaté oral. Il faut cependant tenir compte du fait que pms-CALCITRIOL peut stimuler l’absorption intestinale du phosphate, car cet effet peut modifier les besoins en suppléments phosphatés (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fonction rénale

Chez les sujets ayant une fonction rénale normale, l’hypercalcémie chronique peut être associée à une hausse du taux de créatinine sérique. Bien que l’élévation du taux de créatinine sérique soit habituellement réversible, il importe d’accorder une attention méticuleuse aux facteurs susceptibles de provoquer l’hypercalcémie chez ces sujets. On devrait toujours amorcer le traitement par pms-CALCITRIOL avec la plus faible dose possible et augmenter ensuite la posologie en surveillant attentivement la teneur sérique en calcium. On devrait évaluer l’apport alimentaire quotidien en calcium et le modifier, au besoin.

Les patients qui prennent pms-CALCITRIOL doivent éviter d’être déshydratés. Il faut donc maintenir un apport hydrique adéquat.

Populations particulières

Grossesse : L’innocuité de du calcitriol chez la femme enceinte ou susceptible de le devenir n’a pas été établie; l’emploi de pms-CALCITRIOL ne doit alors être envisagé que si les avantages prévus dépassent les risques possibles pour la mère et le fœtus.

Allaitement : Le calcitriol peut être excrété dans le lait humain. Compte tenu du potentiel de réactions néfastes au calcitriol chez le nourrisson et d’hypercalcémie chez la mère, les mères qui prennent les capsules de calcitriol peuvent allaiter à condition que leur calcémie et celle du nourrisson soient surveillées.

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données sur les patients de 65 ans et plus étant limitées, la prudence s’impose lorsqu’on traite des personnes âgées.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité des capsules de calcitriol chez l’enfant n’ont pas fait l’objet d’études suffisantes. Un tel usage n’est donc pas recommandé.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Pendant un traitement d’entretien avec pms-CALCITRIOL, on doit évaluer périodiquement la calcémie, le phosphate inorganique sérique, la magnésémie, la phosphatase alcaline sérique ainsi que la calciurie et la phosphaturie dans les urines de 24 heures.

Durant la phase initiale du traitement (ajustement de la dose), on doit évaluer la calcémie au moins deux fois par semaine. Une chute des taux de phosphatase alcaline sérique peut indiquer une hypercalcémie imminente. En présence d’hypercalcémie, suspendre immédiatement la médication jusqu’à la normalisation de la calcémie, qui peut prendre plusieurs jours et même une semaine.

On ne doit envisager la thérapie par pms-CALCITRIOL que si l’on dispose de laboratoires en mesure d’assurer la surveillance adéquate des paramètres biochimiques sanguins et urinaires. En cours de traitement, il est possible qu’une hypercalcémie progressive imputable à une hyperréactivité ou à un surdosage s’aggrave au point de justifier un traitement d’urgence.

Afin de permettre le dépistage précoce des calcifications ectopiques, on recommande de procéder périodiquement à des examens ophtalmologiques et à une évaluation radiologique des régions anatomiques suspectes.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Aperçu des réactions indésirables au médicament

Des réactions d’hypersensibilité (prurit, éruptions cutanées, urticaire et, très rarement, troubles cutanés érythémateux sévères) risquent de survenir. Les effets indésirables de calcitriol sont en général semblables à ceux que provoque un apport excessif de vitamine D.

Les signes et symptômes précoces associés à une intoxication par la vitamine D et à l’hypercalcémie sont : faiblesse, céphalée, somnolence, nausées, arythmies cardiaques, soif excessive, vomissements, xérostomie, constipation, myalgie, ostéalgie, goût de métal, douleur abdominale ou maux d’estomac. Les signes et symptômes tardifs sont : polyurie, polydipsie, infections des voies urinaires, anorexie, perte de poids, nycturie, conjonctivite (calcifiante), pancréatite, photophobie, rhinorrhée, prurit, hyperthermie, baisse de la libido, azote uréique sanguin élevé, transaminases sériques élevées (ALT et AST), albuminurie, hypercholestérolémie, calcification ectopique, hypertension, arythmies cardiaques et, en de rares occasions, psychose manifeste.

Réactions indésirables au médicament observées au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des réactions indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter ceux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les réactions indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détection des manifestations indésirables d’un médicament et pour l’approximation des taux.

Les réactions indésirables qui suivent, basées sur les études cliniques et l’expérience après la commercialisation du produit, dans diverses indications, ont été signalées en association avec le calcitriol. Lorsque les données provenaient de rapports non sollicités, la fréquence ne pouvait être estimée et la réaction était décrite comme étant « inconnue ».

La réaction indésirable la plus souvent signalée était l’hypercalcémie (20-30 %).

Le tableau ci-dessous présente les réactions indésirables d’après le système organique touché et la fréquence, définie comme suit : très fréquente (≥ 1/10); fréquente (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquente (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); inconnue (impossible à estimer à partir des données disponibles). Pour chacune des fréquences, les réactions indésirables sont présentées en ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Résumé des réactions indésirables au médicament survenues chez des patients recevant du calcitriol

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Les anomalies hématologiques et biochimiques qui suivent, relevées lors d’études cliniques, ont été associées au traitement par le calcitriol : phosphatase alcaline élevée, hypercalciurie, hypermagnésémie, hyperphosphatémie, numération lymphocytaire élevée, hématocrite élevé, numération de neutrophiles élevée, hémoglobine élevée, taux d’AST et/ou d’ALT élevé.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

La première étape du catabolisme du calcitriol est catalysée par le CYP24A1, une isoenzyme spécifique du cytochrome P450. Les inducteurs connus des CYP2C8, 2C, 2C19 et CYP3A ne modulent pas l’activité du CYP24A1.

Comme pms-CALCITRIOL exerce aussi un effet sur le transport des phosphates dans l’intestin, les reins et les os, la posologie des agents formant des liaisons avec le phosphate doit être ajustée en fonction de la phosphatémie (valeurs normales : 2-5 mg/100 mL ou 0,65-1,62 mmol/L).

Interactions médicament-médicament :

Anticonvulsivants : L’administration concomitante de phénytoïne ou de phénobarbital n’a aucun effet sur les concentrations plasmatiques de calcitriol, mais réduirait les taux plasmatiques de 25 hydroxyvitamine D3 (25 OH D3) endogène en inhibant la 25-hydroxylase hépatique ou en augmentant le catabolisme de la 25 OH D3 médié par les cytochromes. Des doses plus élevées de pms-CALCITRIOL ou de suppléments de vitamine D seraient nécessaires en cas d’administration concomitante d’anticonvulsivants et de calcitriol.

Cholestyramine, sevelamer et huile minérale : L’absorption intestinale du calcitriol risque d’être altérée par les agents chélateurs d’acides biliaires, notamment la cholestyramine et le sevelamer, de même que par l’huile minérale prise comme laxatif.

Digitaliques : L’hypercalcémie risque de précipiter des arythmies cardiaques chez les patients sous digitaliques.

Corticostéroïdes : Un antagonisme fonctionnel existe entre les analogues de la vitamine D, qui favorisent l’absorption du calcium, et les corticostéroïdes, qui inhibent l’absorption du calcium.

Kétoconazole : Le kétoconazole est susceptible d’inhiber les enzymes qui synthétisent et qui catabolisent le calcitriol. Des diminutions des concentrations sériques de calcitriol endogène ont été observées après l’administration de kétoconazole à raison de 300 mg à 1200 mg par jour à des hommes en bonne santé pendant une semaine. Cependant, aucune étude in vivo sur les interactions médicamenteuses entre le kétoconazole et le calcitriol n’a été menée.

Diurétiques thiazidiques : On sait que les diurétiques thiazidiques induisent une hypercalcémie en réduisant l’élimination du calcium dans l’urine. L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques et de calcitriol risque donc de causer une hypercalcémie. De ce fait, la prudence s’impose si une telle administration concomitante est nécessaire.

Suppléments de calcium : Des directives diététiques, surtout en ce qui a trait aux suppléments de calcium, doivent être strictement observées, tout en évitant la prise incontrôlée de préparations additionnelles contenant du calcium.

Magnésium : Les médicaments contenant du magnésium (p. ex., les antiacides) risquent de causer une hypermagnésémie. Ils ne doivent donc pas être administrés pendant le traitement par le calcitriol à des patients sous dialyse de longue durée.

Interactions médicament-aliment :

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les produits à base de plantes n’ont pas été établies.

Interactions médicament-épreuve de laboratoire :

Les interactions avec des épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La dose quotidienne optimale de pms-CALCITRIOL (calcitriol) doit être déterminée soigneusement pour chaque personne. L’efficacité d’un traitement par pms-CALCITRIOL présuppose que chaque patient reçoit un apport calcique journalier suffisant.

Toutefois, en raison d’une amélioration de l’absorption du calcium au niveau du tube digestif, on pourra réduire ou même interrompre l’administration de suppléments calciques chez certains patients prenant pms-CALCITRIOL.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Patients dialysés

Ajustement de la posologie : La dose initiale recommandée de pms-CALCITRIOL est de 0,25 mcg / jour. Si les paramètres biochimiques et les manifestations cliniques de la pathologie ne présentent pas une amélioration satisfaisante, on peut augmenter la posologie quotidienne de 0,25 mcg / jour à intervalles de 2 à 4 semaines. Pendant cette période d’ajustement, on doit évaluer les taux de calcium sérique au moins deux fois par semaine, et si l’on note une hypercalcémie, on doit interrompre la médication sur le champ jusqu’à la normalisation de la calcémie.

Dose d’entretien : Les sujets présentant une normocalcémie ou une légère hypocalcémie pourront bénéficier de l’administration de 0,25 mcg de pms-CALCITRIOL tous les deux jours. La plupart des patients soumis à l’hémodialyse répondent à des doses de 0,5 à 1 mcg / jour.

Pour réduire le risque d’épisodes hypercalcémiques, une diminution de la dose de pms-CALCITRIOL peut être opportune après la baisse du taux sérique de phosphatase alcaline.

Hypoparathyroïdie et rachitisme vitaminorésistant

La dose initiale recommandée de pms-CALCITRIOL est de 0,25 mcg / jour. Si les paramètres biochimiques et les manifestations cliniques de la pathologie ne présentent pas une amélioration satisfaisante, on peut augmenter la posologie quotidienne de 0,25 mcg/jour à intervalles de 2 à 4 semaines. Pendant cette période d’ajustement, on doit évaluer les taux de calcium sérique au moins deux fois par semaine, et si l’on note une hypercalcémie, on doit interrompre la médication sur le champ jusqu’à la normalisation de la calcémie. On devrait également songer à diminuer l’apport calcique.

On note parfois un trouble de malabsorption chez les personnes atteintes d’hypoparathyroïdie; il faudra peut-être alors augmenter les doses de pms-CALCITRIOL.

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données sur les patients de 65 ans et plus étant limitées, la prudence s’impose lorsqu’on traite des personnes âgées. Aucun ajustement posologique n’est requis (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité des capsules de calcitriol chez l’enfant n’ont pas fait l’objet d’études suffisantes pour élaborer des recommandations posologiques.

Dose oubliée

Prendre la dose oubliée dès que possible. Cependant, omettre cette dose s’il est presque temps de prendre la dose suivante. Aucun médicament supplémentaire ne doit être administré pour compenser l’oubli.

Administration

Traitement intermittent (à doses élevées) :

L’administration intermittente de doses élevées de capsules de calcitriol par voie orale deux ou trois fois par semaine s’est révélée efficace même dans les cas réfractaires au traitement continu. On doit surveiller la calcémie pendant un tel traitement.

SURDOSAGE

L’administration de doses de pms-CALCITRIOL (calcitriol) supérieures aux besoins quotidiens du patient peut causer une hypercalcémie, une hypercalciurie et une hyperphosphatémie. Par ailleurs, un apport phosphocalcique élevé conjointement avec des doses thérapeutiques de calcitriol peut provoquer des anomalies similaires. Chez les patients soumis à la dialyse, des concentrations élevées de calcium dans le bain de dialyse peuvent contribuer à l’hypercalcémie. Le produit de la concentration sérique de calcium par celle du phosphate (Ca x P) ne doit pas dépasser 70 mg² / dL².

Traitement de l’hypercalcémie et du surdosage

La thérapeutique générale de l’hypercalcémie (dépassant de plus de 1 mg/dL ou 0,25 mmol/L la limite supérieure de la gamme des valeurs normales) ou d’une créatininémie supérieure à 120 mcgmol/L consiste à interrompre immédiatement le traitement par pms-CALCITRIOL, à instaurer un régime pauvre en calcium et à suspendre la prise de tout supplément calcique. On doit évaluer la calcémie et la phosphatémie quotidiennement jusqu’à l’obtention d’une normocalcémie. L’hypercalcémie disparaît souvent après deux à sept jours. Après normalisation de la calcémie, on pourra reprendre le traitement par pms-CALCITRIOL en diminuant la dose de 0,25 mcg / jour par rapport à la posologie antérieure. Pendant cette période d’ajustement posologique et lors de toute augmentation subséquente de la posologie, il convient de surveiller attentivement la calcémie (par un dosage au moins deux fois par semaine). Chez les patients dialysés, on peut corriger une hypercalcémie persistante ou grave par une dialyse contre un liquide exempt de calcium.

Traitement du surdosage accidentel

Le traitement d’un surdosage accidentel aigu de pms-CALCITRIOL consiste à maintenir les fonctions vitales. Si l’ingestion du médicament est découverte peu de temps après avoir eu lieu, des vomissements ou un lavage gastrique pourraient être utiles pour limiter l’absorption. Si le médicament a traversé l’estomac, l’administration d’huile minérale peut favoriser son excrétion dans les fèces. On doit procéder à des ionogrammes sanguins sériés (de l’ion calcium surtout), mesurer le taux d’excrétion urinaire du calcium et évaluer les anomalies électrocardiographiques imputables à l’hypercalcémie. Ces contrôles sont d’une importance capitale chez les patients sous digitaliques. La suppression des suppléments calciques et un régime alimentaire pauvre en calcium sont également indiqués dans les cas de surdosage accidentel. Il est probablement inutile de prendre d’autres mesures vu la durée relativement courte de l’action pharmacologique du calcitriol. En présence, toutefois, d’une hypercalcémie persistante ou grave, on peut recourir à une gamme de mesures thérapeutiques équivalentes, et le choix est fonction de la pathologie sous-jacente du patient. Elles comprennent entre autres l’emploi de médicaments comme les phosphates et les corticostéroïdes ainsi que la diurèse forcée dans les cas appropriés. On a également rapporté l’emploi de la dialyse péritonéale contre un liquide exempt de calcium.

Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné, communiquer avec le centre antipoison de votre région.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le calcitriol est la forme la plus active connue de vitamine D3 pour ce qui est de stimuler le transport du calcium dans l’intestin.

L’apport en vitamine D chez l’homme dépend de sources alimentaires et de l’exposition de l’épiderme aux rayons ultraviolets du soleil qui transforment le 7 déhydrocholestérol en vitamine D3 (cholécalciférol). La vitamine D3 doit être métabolisée dans le foie et le rein avant de pouvoir exercer pleinement son action sur les tissus cibles. La transformation initiale est catalysée par une enzyme hépatique spécifique, la 25 hydroxylase de la vitamine D3 (25 OH ase), et le produit de cette réaction est la 25 hydroxyvitamine D3 (25 OH D3). Cette dernière subit une hydroxylation dans les mitochondries des cellules rénales. Cette réaction est activée par la 25 hydroxyvitamine D3 1 alpha hydroxylase rénale (alpha-OH ase) pour donner la 1,25 (OH)2D3 (calcitriol).

Pharmacodynamie

Les deux sites d’action connus du calcitriol sont l’intestin et les os, mais d’autres observations suggèrent qu’il agit également sur le rein et la glande parathyroïde.

Chez des rats présentant une urémie aiguë, on a démontré que le calcitriol stimule l’absorption du calcium. Cet agent favorise aussi l’absorption intestinale du phosphore en stimulant un système de transport actif distinct du processus de transport du calcium.

En l’absence d’une source intestinale de calcium, le calcitriol stimule la résorption osseuse, mobilisant ainsi du calcium pour la circulation. Cet effet est associé au rôle de la vitamine D dans le maintien de l’homéostasie phosphocalcique du plasma. Le calcitriol peut de plus exercer un effet direct sur les ostéoblastes.

Les effets du calcitriol sur le transport rénal du calcium et des phosphates semblent influencés par la présence ou l’absence des glandes parathyroïdes, le bilan vitaminique D, le degré de rétention liquidienne et la dose de métabolite de la vitamine D utilisée. Les données actuelles ne permettent pas de déterminer quel métabolite de la vitamine D, s’il en est, influence le transport d’ions bivalents par les tubules rénaux dans des conditions physiologiques, et si, dans ce cas, une interaction avec la parathormone est nécessaire.

On soupçonne que le calcitriol exerce une rétro inhibition directe sur la glande parathyroïde. Certains chercheurs postulent l’influence directe du calcitriol sur les parathyroïdes. Bien qu’une inhibition de la sécrétion de la parathormone par le calcitriol ait été démontrée in vitro, les résultats d’études in vivo sont plus équivoques.

Pharmacocinétique

Absorption : Les études menées chez l’humain permettent de constater que le calcitriol est rapidement absorbé au niveau de l’intestin. Les taux sériques de radioactivité atteignent leur maximum 4 heures après l’administration d’une dose orale de calcitriol tritié.

Distribution : On sait que les métabolites de la vitamine D sont transportés dans le sang, liés à une alpha2 globuline spécifique.

Métabolisme : Voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Mode d’action.

Élimination : On a observé que la demi-vie sérique du calcitriol variait entre 9 et 10 heures. Néanmoins, l’activité pharmacologique d’une seule dose de calcitriol dure environ 3 à 5 jours

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune étude sur les propriétés pharmacocinétiques du calcitriol chez les personnes âgées n’a été menée.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité des capsules de calcitriol chez l’enfant n’ont pas fait l’objet d’études suffisantes.

Sexe : Aucune étude contrôlée sur l’effet du calcitriol en fonction du sexe n’a été menée.

Insuffisance hépatique : Aucune étude contrôlée sur l’effet de l’insuffisance hépatique sur le calcitriol n’a été menée.

Insuffisance rénale : Aucune étude contrôlée sur l’effet de l’insuffisance rénale sur le calcitriol n’a été menée.

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Conserver les capsules à une température de 15 °C à 30 °C dans leur emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité. Garder les plaquettes alvéolées dans leur boîte d’emballage.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

pms-CALCITRIOL (calcitriol) est offert sous les formes suivantes :

Capsules à 0,25 mcg : Capsules de gélatine molle, ovales, orange, opaques, portant l’inscription ‘673’ en encre noire et contenant un liquide huileux transparent.

Boîtes : Chaque boîte contient 10 plaquettes alvéolées de 10 capsules chacune, soit un total de 100 capsules par boîte. Flacons : Chaque flacon contient 100 capsules.

Capsules à 0,50 mcg : Capsules de gélatine molle, oblongues, orange, opaques, portant l’inscription ‘674’ en encre noire et contenant un liquide huileux transparent.

Boîtes : Chaque boîte contient 5 plaquettes alvéolées de 20 capsules chacune, soit un total de 100 capsules par boîte. Flacons : Chaque flacon contient 100 capsules.

Composition

Capsules

(0,25 mcg et 0,50 mcg) : Butylhydroxyanisol, butylhydroxytoluène, triglycérides à chaînes moyennes, gélatine, glycérine, solution de sorbitol, AD&C jaune no 6, AD&C rouge no 3, dioxyde de titane, laque, oxyde de fer noir, propylèneglycol.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Calcitriol

Nom chimique : 9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-triene-1,3,25-triol, (1α,3β,5Z,7E)-(5Z,7E)-

9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-triene- 1α,3β,25-triol.

Formule : C27H44O3

Masse moléculaire : 416,6 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le calcitriol est un composé cristallin ou une poudre cristalline de couleur blanche. Le calcitriol est soluble dans l’éthanol, légèrement soluble dans l’éther diéthylique et, mais pratiquement insoluble dans l’eau.

ESSAIS CLINIQUES

Étude de biodisponibilité comparative

Une étude croisée avec permutation, équilibrée, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire, comportant deux traitements, deux séquences et deux périodes (4 x 0,5 mcg), a été menée auprès de 59 sujets humains, adultes, normaux, en santé et à jeun, dans le but de comparer pms-CALCITRIOL (Pharmascience Inc.) et ^PrROCALTROL^® (Hoffmann-La Roche Limited).

Tableau résumant les données de biodisponibilité comparative, à jeun

¹ pms-CALCITRIOL à 0,5 mcg fabriquées par Pharmascience Inc.

^{2 Pr}ROCALTROL^® (calcitriol), capsules à 0,5 mcg fabriquées par Hoffmann-La Roche Limited (acheté au Canada).

³ Exprimé uniquement en tant de médian (fourchette).

⁴ Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV%)

Un traitement par le calcitriol ne modifie pas l’hypermagnésémie déjà présente chez la majorité des grands insuffisants rénaux chroniques.

Un certain nombre de rapports récents ont signalé la possibilité que les analogues de la vitamine D causent une détérioration de la fonction rénale chez les insuffisants rénaux chroniques non soumis à la dialyse rénale. Une étude contrôlée a porté sur 18 patients non dialysés présentant une clairance de la créatinine inférieure à 35 mL/min et accusant une ostéodystrophie bénigne; on leur a administré des doses quotidiennes d’environ 4 000 UI de vitamine D3 ou 0,25 à 1,0 mcg de calcitriol pendant 6 mois. Les résultats ont révélé que chez tous les sujets recevant du calcitriol et chez 7 des 9 patients prenant de la vitamine D3, le pourcentage de diminution de la clairance de la créatinine était plus grand pendant le traitement qu’au cours des 6 mois précédents. Par conséquent, avant de recourir aux analogues de la vitamine D pour un traitement prophylactique, il est nécessaire de procéder à d’autres essais pour établir si les effets bénéfiques prévus l’emportent sur les risques possibles.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

L’activité biologique relative entre la vitamine D3, substance mère, et ses métabolites est résumée dans le tableau 2. Dans la plupart des études sur le métabolisme de la vitamine D, on a utilisé comme étalon la forme naturelle du cholécalciférol ou vitamine D3.

Tableau 2 Efficacité biologique relative de la vitamine D₃, du 25 OH D₃ et du calcitriol

* Dans chaque cas, on a accordé la valeur 1,0 à la réponse produite par la vitamine D3 et une valeur proportionnelle aux réponses produites par une quantité équimolaire des autres métabolites de la vitamine D3.

On a administré une dose unique de calcitriol par voie orale à des poussins. Le produit s’est révélé au moins 13 fois plus puissant que la vitamine D3 pour stimuler l’absorption intestinale du calcium et 5 à 6 fois plus efficace pour hausser les taux de calcium sérique (mobilisation du calcium osseux). Lorsqu’on l’a administré quotidiennement à des poulets et des rats, le calcitriol a été aussi actif, sinon plus, que la vitamine D3 dans les épreuves de la teneur en cendres des os, de la calcémie et du taux de croissance.

Dans la cellule intestinale, le calcitriol et son récepteur, une protéine cytoplasmique spécifique, se fixent sur la chromatine du noyau cellulaire. Ainsi, le calcitriol commande la synthèse de nouvelles protéines ou modifie la structure de la membrane de manière à faciliter les échanges calciques transcellulaires. Le calcitriol favorise également la résorption osseuse et entraîne la mobilisation du calcium. On n’a pas encore déterminé avec certitude le mécanisme par lequel le calcitriol provoque la minéralisation du tissu ostéoïde du squelette, mais on sait que le calcitriol se concentre éventuellement dans le noyau des cellules osseuses. Le mode d’action du calcitriol sur le rein et la glande parathyroïde est obscur. On croit que le calcitriol peut favoriser la réabsorption tubulaire du calcium et des phosphates. Il se peut également qu’il exerce une rétro- inhibition sur la sécrétion de la parathormone par la glande

parathyroïde.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

On a déterminé les DL50 aiguës chez la souris et le rat.

Les études de toxicité aiguë menées chez la souris et le rat ont indiqué que la dose létale orale approximative de calcitriol variait de 1,35 à 3,9 mg/kg. Ces valeurs sont supérieures de plusieurs ordres de grandeur à la dose clinique proposée de 0,25 mcg 2 fois par jour (environ 8- 10 ng/kg/jour).

On a administré du calcitriol (100 mcg/mL) par voie intramusculaire à des lapins. Les volumes de 0,1 et 1,0 mL n’ont produit qu’une très légère irritation (hémorragie mineure et nécrose). Chez le chien, l’injection intraveineuse de 0,2 mL/kg (20 mcg) n’a provoqué aucune hémolyse, et aucun signe d’irritation veineuse n’était évident 24 heures après l’injection.

Toxicité chronique

Rats

On a administré du calcitriol par gavage à des rats Charles River CD quotidiennement pendant 26 semaines à raison de 0 (véhicule seulement), 0,02, 0,08 et 0,30 mcg/kg. On a également simulé le gavage chaque jour chez un 5^e groupe.

On a examiné les rats quotidiennement pour dépister tout signe de toxicité. On a noté des changements reliés à la dose administrée chez les groupes recevant du calcitriol. Ainsi, l’administration des doses moyenne et élevée a provoqué une perte pondérale et une diminution de la consommation alimentaire, une élévation de la calcémie ainsi que de légères modifications du poids des organes et d’autres valeurs biochimiques; ces changements étaient absents ou moins prononcés chez le groupe recevant la dose faible. L’examen histologique de tissus prélevés chez tous les rats traités au calcitriol a révélé une calcification des tubules rénaux et des fibres du myocarde, ainsi que des anomalies osseuses; chez le groupe recevant la dose faible, toutefois, les anomalies osseuses étaient moins graves et la calcification, simplement focale. Chez les rats recevant la forte dose, les anomalies osseuses consistaient en des altérations du cartilage de conjugaison accompagnées d’une désorganisation des chondrocytes et des signes évidents de résorption osseuse; on a noté un épaississement du périoste dû à une prolifération du tissu conjonctif.

Chiens

On a administré du calcitriol par voie orale à des chiens beagle (6 chiens/groupe) pendant 26 semaines à raison de 0 (véhicule seulement), 0,02 et 0,08 mcg/kg/jour. Une dose de 0,30 mcg/kg avait également été utilisée au départ, mais on a dû l’abandonner après 39 jours à cause de sa toxicité.

On a sacrifié 2 chiens du groupe sous 0,30 mcg/kg/jour après 39 jours et poursuivi l’observation des 4 autres pendant 21 semaines. Chez les survivants du groupe recevant la dose la plus forte, la perte pondérale a régressé lentement et l’état général s’est amélioré, mais les valeurs biochimiques ne se sont pas normalisées complètement et l’autopsie a révélé une calcification des tissus mous. Deux des 6 chiens recevant 0,08 mcg/kg/jour sont morts. L’administration des doses moyenne et élevée a provoqué une anorexie marquée, une perte pondérale grave, une détérioration de la condition physique, des taux élevés de calcium sérique et d’azote uréique sanguin, ainsi que d’autres altérations des valeurs biochimiques, une calcification des tissus mous, une résorption du tissu osseux subséquemment remplacé par du tissu fibreux, ainsi que des dépôts calciques irréguliers dans les cartilages de conjugaison.

L’administration de la dose faible (0,02 mcg) a entraîné des altérations inconsistantes des valeurs biochimiques et des modifications pathologiques limitées. Les changements histopathologiques observés chez les chiens ayant reçu la dose faible se limitaient à un seul foyer de calcification dans le rein d’un premier chien, à la calcification d’une artère de la vessie urinaire chez un deuxième, et à une légère anomalie osseuse chez un troisième.

Les études de toxicité subchronique réalisées chez le rat et le chien ont indiqué que l’administration orale de calcitriol à raison de 20 ng/kg/jour (deux fois la posologie usuelle chez l’humain) pendant un maximum de 6 mois produisait des effets indésirables minimes, le cas échéant. L’administration de 80 ng/kg/jour (8 fois la posologie usuelle chez l’humain) pendant un maximum de 6 mois a produit des effets indésirables modérés; les changements observés semblaient découler principalement d’une hypercalcémie prolongée.

Études sur la reproduction

Fertilité et fonction reproductive générale

On a administré du calcitriol par voie orale à des rats à raison de 0, 0,02, 0,08 et 0,30 mcg/kg/jour. On n’a observé aucune réaction indésirable sur le plan de la fertilité, de la nidation, de la durée de gestation, de la grosseur de la portée et des indices de viabilité ou de lactation lorsque le traitement, instauré 61 jours avant l’accouplement pour les mâles et 14 jours avant pour les femelles, a été poursuivi jusqu’à ce qu’on sacrifie les animaux, soit au 13e jour de gestation ou au 21e jour de lactation. Le traitement des femelles a augmenté leur gain pondéral de façon significative. Un petit dont la mère avait reçu 0,30 mcg/kg/jour était atteint de jaunisse. La hausse de la calcémie chez les mères recevant 0,30 mcg/kg, la baisse de la phosphatémie chez celles qui recevaient 0,08 mcg/kg et la hausse de l’azote uréique sanguin chez les petits nés de mères recevant 0,02 mcg/kg étaient statistiquement significatives.

Tératologie

On a administré du calcitriol par voie orale à des lapines et des rates; les doses correspondaient à 0, 0,02, 0,08 et 0,30 mcg/kg/jour. Les lapines qui ont reçu 0,30 mcg/kg/jour du 7e au 18e jour de gestation ont présenté une perte pondérale marquée. Trois de ces quinze animaux sont morts, dont deux présentaient des lésions tissulaires évocatrices d’une hypervitaminose D. Chez le groupe recevant 0,30 mcg/kg/jour, on a aussi noté une diminution du nombre de petits par portée, une hausse du taux de résorption, une diminution du poids et de l’indice de viabilité des fœtus, de même qu’une hausse de la mortalité néonatale au cours de la première journée qui a suivi la naissance. Deux portées du groupe recevant 0,30 mcg/kg/jour (7 fœtus) et une du groupe recevant 0,08 mcg/kg/jour (9 fœtus) ont présenté des malformations externes multiples accompagnées d’anomalies viscérales et squelettiques. Ces anomalies (16/177 fœtus) se sont manifestées à des doses 4 à 15 fois supérieures à la dose recommandée chez l’humain.

Des rates gravides ont été traitées par gavage du 7e au 15e jour de gestation. On a observé une légère diminution du gain pondéral et du nombre moyen de sites de nidation chez celles qui recevaient 0,30 mcg/kg/jour. On a noté chez tous les groupes un nombre restreint d’anomalies fœtales isolées. On n’a cependant remarqué aucune différence significative dans la fréquence et la nature des anomalies ou variations squelettiques entre les groupes témoins et les groupes traités.

Études périnatales et postnatales

On a administré du calcitriol par voie orale à des rats à raison de 0, 0,02, 0,08, et 0,30 mcg/kg/jour. Chez les rates traitées du 15e jour de gestation au 21e jour de lactation, l’administration du calcitriol n’a entraîné aucun effet indésirable sur le nombre moyen de petits par portée, ni sur les indices de viabilité et de lactation des portées. Une des femelles recevant 0,08 mcg/kg/jour est devenue moribonde et a dû être sacrifiée avant la mise bas; une deuxième a présenté une tumeur mammaire, et une femelle recevant 0,30 mcg/kg/jour a souffert de calculs urinaires. Les mères traitées par 0,08 et 0,30 mcg/kg/jour ont présenté une hypercalcémie et une hypophosphatémie. Les taux d’azote uréique sanguin n’étaient élevés que chez le groupe recevant 0,30 mcg/kg/jour. Seule une hausse de la calcémie a été observée chez les petits des groupes recevant 0,08 et 0,30 mcg/kg, de même qu’une légère augmentation des cendres osseuses chez ceux qui recevaient 0,30 mcg/kg.

Pouvoir mutagène

On n’a observé aucun signe de pouvoir mutagène dans les études exécutées selon la méthode d’Ames.

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