Alhemo : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

TABLE DES MATIÈRES .......................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................... 4

1.1 Enfants ................................................................................................................ 4

1.2 Personnes âgées ................................................................................................. 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ............................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................ 5

4.1 Considérations posologiques ............................................................................... 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ................................................. 5

4.4 Administration ...................................................................................................... 7

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................ 8

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 9

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..................................................................... 10

7.1 Populations particulières .................................................................................... 11

7.1.1 Femmes enceintes ....................................................................................... 11

7.1.2 Allaitement ................................................................................................... 11

7.1.3 Enfants ......................................................................................................... 12

7.1.4 Personnes âgées ......................................................................................... 12

8 EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................... 12

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................... 12

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ...................................... 12

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants .......... 13

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques .......... 13

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 14

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ........................................................ 14

9.3 Interactions médicament-médicament ............................................................... 14

9.4 Interactions médicament-aliment ....................................................................... 14

9.5 Interactions médicament-plante médicinale ....................................................... 14

9.6 Interactions médicament-tests de laboratoire ..................................................... 14

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................. 14

10.1 Mode d’action ............................................................................................... 14

10.2 Pharmacodynamie ....................................................................................... 14

10.3 Pharmacocinétique ...................................................................................... 15

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT........................................................ 16

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .......................................... 16

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ..................................................................... 18

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13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES .................................................................... 18

14 ESSAIS CLINIQUES ................................................................................................... 18

14.1 Essais cliniques par indication ..................................................................... 18

Patients hémophiles avec inhibiteurs ........................................................................... 18

14.3 Immunogénicité ............................................................................................ 21

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 21

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................. 21

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ....................................... 23

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PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Alhemo (injection de concizumab) est indiqué pour le traitement des patients adolescents et adultes (âgés de 12 ans ou plus) atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII [FVIII]) présentant des inhibiteurs du FVIII ou atteints d’hémophilie B (déficit congénital en facteur IX [FIX]) présentant des inhibiteurs du FIX et nécessitant une prophylaxie de routine afin de prévenir ou réduire la fréquence des saignements.

L’expérience clinique avec Alhemo chez les patients connus pour être atteints d’hémophilie légère ou modérée est limitée.

1.1 Enfants

• Enfants (de 12 à moins de 18 ans) : D’après les données présentées à Santé Canada et examinées par cet organisme, l’innocuité et l’efficacité d’Alhemo chez les patients adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans ont été établies. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation chez les patients adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans. L’innocuité et l’efficacité d’Alhemo chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas été établies.

1.2 Personnes âgées

• Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les études cliniques ne comprenaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer si le profil bienfait-risque global d’Alhemo est favorable chez ces patients.

2 CONTRE-INDICATIONS

Alhemo est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section Formes posologiques, concentrations, composition et emballage [6].

3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

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4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Le traitement doit débuter sous la surveillance d’un professionnel de la santé expérimenté dans le traitement des hémophilies et/ou des troubles hémorragiques.
• Avant l’instauration du traitement par Alhemo, les patients doivent cesser leur traitement prophylactique par des agents court-circuitants. Le traitement par un facteur VII recombinant activé (FVIIra) doit être interrompu au moins 12 heures avant le début du traitement par Alhemo, et le traitement par un concentré du complexe de prothrombine activée (CCPA) doit être interrompu au moins 48 heures avant le début du traitement par Alhemo.
• Les patients atteints d’hémophilie A présentant des inhibiteurs du FVIII doivent cesser de prendre l’émicizumab 6 mois avant de commencer le traitement par Alhemo.
• Le traitement doit être amorcé en l’absence de tout saignement.
• Alhemo est conçu pour être auto-administré par les patients ou administré par un aidant (p. ex. un parent) uniquement après une formation appropriée par un professionnel de la santé.
• Les injections intramusculaires doivent être évitées, bien que celles-ci puissent se produire par inadvertance, en particulier chez les patients maigres et plus jeunes, pour qui on recommande d’injecter dans un pli de peau lâchement retenu.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Le schéma posologique recommandé d’Alhemo est une dose d’attaque de 1 mg/kg le jour 1 suivie d’une dose quotidienne initiale de 0,2 mg/kg, laquelle est suivie d’une dose d’entretien quotidienne individuelle, conformément au calendrier suivant :

• Jour 1 : une dose d’attaque de 1 mg/kg une seule fois.
• Jour 2 et jusqu’à l’établissement de la dose d’entretien individuelle (voir plus bas) : dose uniquotidienne de 0,20 mg/kg.
• 4 semaines après le début du traitement : mesure de la concentration plasmatique du concizumab avant l’administration de la dose par dosage immunoenzymatique du concizumab (ELISA) au moyen d’une épreuve validée par un laboratoire agréé.
• Une fois la concentration plasmatique du concizumab de la semaine 4 obtenue, la dose d’entretien individuelle peut être établie comme indiqué ci-dessous dans le Tableau 1.

Tableau 1 Dose d’entretien individuelle basée sur la concentration plasmatique du concizumab

Bien qu’Alhemo puisse être administré à tout moment de la journée, on recommande de conseiller aux patients d’injecter le médicament à la même heure chaque jour, afin d’éviter d’administrer des doses trop rapprochées.

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La dose d’entretien individuelle doit être établie dès que possible (dès l’obtention de la concentration plasmatique du concizumab de la semaine 4) et au plus tard 6 à 8 semaines après le début du traitement. La dose d’entretien individuelle ne doit être déterminée que chez les patients qui respectent leur dose quotidienne initiale. Les patients qui oublient des doses quotidiennes d’affilée pendant cette phase de détermination de la dose doivent en informer leur professionnel de la santé afin qu’on puisse établir une nouvelle période de 4 semaines d’administration ininterrompue de la dose quotidienne avant la mesure des concentrations plasmatiques du concizumab.

Dans l’étude sur l’hémophilie NN7415-4311 (explorer7), parmi les 97 patients qui disposaient d’une concentration plasmatique de concizumab à la semaine 4, 74,2 % (n = 72) ont continué à recevoir la dose quotidienne de 0,2 mg/kg, 24,7 % (n = 24) ont vu leur dose augmentée à 0,25 mg/kg par jour et 1,0 % (n = 1) ont vu leur dose diminuée à 0,15 mg/kg.

Pour les patients dont la concentration plasmatique de concizumab est > 4 000 ng/mL et qui nécessitent une réduction de dose à 0,15 mg/kg, une nouvelle mesure de la concentration de concizumab doit être envisagée. Idéalement, la deuxième mesure de la concentration de concizumab doit être effectuée 8 semaines après l’instauration de la dose plus faible pour s’assurer que les patients atteignent l’état d’équilibre. Si la concentration plasmatique demeure supérieure à 4 000 ng/mL, les bienfaits d’Alhemo doivent être évalués par rapport au risque accru d’événements thromboemboliques.

Des mesures supplémentaires de la concentration plasmatique du concizumab peuvent également être effectuées après 8 semaines de traitement par la même dose d’entretien selon l’état de santé du patient. Par exemple, cela doit être envisagé si un patient présente une fréquence accrue des saignements ou une comorbidité susceptible d’altérer son système de coagulation ou le métabolisme/l’excrétion du médicament.

Dans certains cas, une surveillance plus fréquente de type thérapeutique des concentrations plasmatiques du concizumab peut être considérée comme appropriée (semi-annuelle ou annuelle), mais cela devra faire l’objet d’une discussion avec le patient.

Personnes âgées (> 65 ans)

Aucune modification posologique (autre que le réglage de la dose d’entretien individuelle) n’est recommandée chez les patients âgés de ≥ 65 ans.

Enfants (< 12 ans)

L’efficacité et l’innocuité d’Alhemo chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas encore été établies.

Patients atteints d’insuffisance rénale et hépatique

Aucune modification posologique (autre que le réglage de la dose d’entretien individuelle) n’est requise chez les patients atteints d’insuffisance rénale et hépatique (voir la section Pharmacologie clinique, Pharmacocinétique [10.3]). Les patients atteints d’insuffisance rénale grave (DFGe ≤ 30 mL/min/1,73 m²) et d’insuffisance hépatique grave (AST ou ALT > 3 x LSN combiné à un taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN) n’étaient pas inclus dans les essais cliniques.

Conseils sur l’utilisation d’un traitement pour les saignements perthérapeutiques

Aucune modification posologique d’Alhemo ne doit être effectuée en cas de saignements perthérapeutiques.

Les professionnels de la santé doivent discuter avec tous les patients et/ou les soignants de la dose et du calendrier d’utilisation des agents court-circuitants, au besoin, pendant la prophylaxie

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par Alhemo, y compris l’utilisation de la dose efficace la plus faible possible pour réduire au minimum le risque d’événements thromboemboliques en cas de saignement léger ou modéré, ce qui comprend une dose maximale de 100 U/kg de CCPA dans les 24 heures suivantes. Pour les saignements graves, il peut être nécessaire de suivre le schéma posologique fourni sur l’étiquette approuvée d’un agent court-circuitant, mais cela doit être fondé sur le jugement clinique tenant compte du risque d’événements thromboemboliques potentiellement mortels.

Prise en charge en contexte periopératoire

Aucune modification posologique d’Alhemo n’est nécessaire en cas de chirurgie mineure.

Pour les interventions chirurgicales majeures, consulter un professionnel de la santé expérimenté dans le traitement de l’hémophilie et/ou des troubles hémorragiques. Puisqu’il n’existe aucune expérience clinique avec l’utilisation d’Alhemo pendant des interventions chirurgicales majeures, car cette utilisation n’était pas permise dans les protocoles d’essai clinique en raison du potentiel de risques accrus d’événements thromboemboliques chez ces patients, il est généralement recommandé d’interrompre l’administration d’Alhemo 4 jours avant une intervention chirurgicale majeure, puis de reprendre la dose d’entretien quotidienne normale (0,15, 0,20 ou 0,25 mg/kg) 10 à 14 jours après la chirurgie, en fonction du tableau clinique global du patient.

Après une intervention chirurgicale majeure, il se pourrait que les saignements d’un patient ne soient pas bien maîtrisés avec Alhemo pendant au moins deux semaines après la reprise du traitement, car un tel laps de temps peut s’écouler avant que les concentrations plasmatiques du concizumab n’atteignent les valeurs thérapeutiques appropriées. Consulter les monographies des agents court-circuitants pour connaître les directives d’utilisation chez les patients atteints d’hémophilie après une intervention chirurgicale majeure.

Traitement par induction de la tolérance immunitaire (ITI)

L’innocuité et l’efficacité d’Alhemo chez les patients qui reçoivent un traitement continu par induction de la tolérance immunitaire n’ont pas été établies.

Calcul de la dose

La dose (en mg) est calculée comme suit :

Poids corporel du patient (kg) x dose (1, 0,15, 0,20 ou 0,25 mg/kg) = quantité totale (mg) d’Alhemo à administrer.

La dose est ajustée par paliers de :

• 0,1 mg avec le stylo de 15 mg/1,5 mL (10 mg/mL) (bleu);
• 0,4 mg avec le stylo de 60 mg/1,5 mL (40 mg/mL) (brun); et
• 1,0 mg avec les stylos de 150 mg/1,5 mL (100 mg/mL) et de 300 mg/3 mL (100 mg/mL) (couleur or).

Le professionnel de la santé doit aider le patient à déterminer, en arrondissant, la dose injectable appropriée sur le stylo. Idéalement, les patients devraient se faire prescrire et utiliser un stylo qui peut administrer la dose d’entretien quotidienne requise en une seule injection.

4.4 Administration

• Alhemo est offert sous forme de stylo prérempli conçu pour être utilisé avec les aiguilles NovoFine® 32G TIP ETW (calibre 32, paroi ultra-mince) ou NovoFine® Plus de calibre 32 et d’une longueur de 4 mm. Le stylo contient plusieurs doses.
• Administrer Alhemo par injection sous-cutanée (SC) dans l’abdomen ou la cuisse en

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• alternant les points d’injection tous les jours. Les injections sous-cutanées ne doivent pas être administrées dans les régions où la peau est sensible, contusionnée, rouge ou dure, ou les zones où il y a des grains de beauté, des cicatrices ou des vergetures.
• Toujours utiliser une nouvelle aiguille à chaque injection.
• Alhemo est une solution limpide à légèrement opalescente et incolore à légèrement jaune. Les particules de protéine translucides sont acceptables. Ne pas utiliser si la solution est décolorée ou contient des particules étrangères solides.
• Alhemo peut être auto-administré ou administré par un soignant, pourvu qu’une formation adéquate ait été fournie par un professionnel de la santé, et après la lecture des directives d’utilisation.
• Chaque stylo prérempli d’Alhemo doit être utilisé par un seul et même patient. Les stylos d’Alhemo ne doivent pas être partagés entre les patients, même lorsque l’aiguille est changée.
• Les injections intramusculaires doivent être évitées, bien que celles-ci puissent se produire par inadvertance, en particulier chez les patients maigres et plus jeunes, pour qui on recommande d’injecter dans un pli de peau lâchement retenu.

4.5 Dose oubliée

Il est important que chaque patient respecte son schéma posologique quotidien (voir la section Mises en garde et précautions [7], Généralités).

Doses oubliées avant la détermination de la dose d’entretien

La dose d’entretien risque de ne pas être correctement déterminée chez les patients qui oublient des doses avant la mesure de leur concentration plasmatique du concizumab après 4 semaines. Les patients doivent reprendre le traitement dès que possible et informer leur professionnel de la santé des doses oubliées afin qu’une nouvelle période d’administration ininterrompue de 4 semaines soit entamée avant la mesure des concentrations plasmatiques du concizumab.

Doses oubliées après la détermination de la dose d’entretien

Les lignes directrices suivantes sur la posologie, fondées sur la modélisation pharmacocinétique de population (PopPK), peuvent s’appliquer UNIQUEMENT lorsqu’un patient a oublié ou négligé de prendre sa dose d’entretien uniquotidienne. Elles ne s’appliquent pas aux patients qui ont omis des doses pour d’autres raisons (p. ex., une intervention chirurgicale).

• Une dose quotidienne oubliée : le patient doit reprendre la dose d’entretien quotidienne sans prendre de dose supplémentaire.
• Deux à six doses quotidiennes oubliées d’affilée : le patient doit communiquer immédiatement avec son professionnel de la santé. Bien que le traitement par le concizumab puisse être repris à la dose d’entretien, après un examen minutieux du tableau clinique, on pourrait demander au patient de prendre la dose quotidienne deux fois (en deux injections séparées correspondant chacune à une dose quotidienne), puis de continuer à prendre la dose d’entretien quotidienne le lendemain. La double dose peut être administrée sous la supervision d’un professionnel de la santé.
• Sept doses quotidiennes ou plus oubliées d’affilée : le patient doit communiquer immédiatement avec son professionnel de la santé. Le patient pourrait devoir recevoir une nouvelle dose d’attaque avant de continuer à prendre sa dose d’entretien quotidienne le lendemain, après un examen minutieux du tableau clinique.

Pour les doses omises pour d’autres raisons (p. ex., une intervention chirurgicale), le patient doit suivre les instructions de la monographie de produit (voir la section Dose recommandée et modification posologique [4.2]) ou reprendre la dose d’entretien quotidienne selon les directives de

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son professionnel de la santé.

En cas de doute, le patient doit communiquer avec son professionnel de la santé.

5 SURDOSAGE

Il existe peu de données sur la surdose d’Alhemo.

Les patients qui reçoivent accidentellement une surdose doivent également communiquer immédiatement avec leur professionnel de la santé et faire l’objet d’une surveillance étroite.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Pour assurer la traçabilité des produits biologiques, y compris les biosimilaires, les professionnels de la santé doivent reconnaître l’importance de consigner à la fois la marque nominative et le nom non exclusif (principe actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, tels que le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 3 Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Alhemo est une solution limpide à légèrement opalescente et incolore à légèrement jaune qui peut contenir des particules de protéine translucides. Alhemo est offert dans les présentations suivantes :

• 15 mg/1,5 mL (10 mg/mL) dans un stylo prérempli à usage unique avec un bouton-doseur et un porte-cartouche bleus;
• 60 mg/1,5 mL (40 mg/mL) dans un stylo prérempli à usage unique avec un bouton-doseur et un porte-cartouche bruns;
• 150 mg/1,5 mL (100 mg/mL) dans un stylo prérempli à usage unique avec un bouton-doseur et un porte-cartouche de couleur or;
• 300 mg/3 mL (100 mg/mL) dans un stylo prérempli à usage unique avec un bouton-doseur et un porte-cartouche de couleur or.

Le stylo prérempli est emballé dans une boîte. Alhemo est offert dans un emballage contenant 1 stylo. Les aiguilles pour injection ne sont pas incluses.

L’usage d’Alhemo est recommandé avec les aiguilles NovoFine^® 32G TIP ETW (calibre 32, paroi ultra-mince) ou NovoFine^® Plus (calibre 32, 4 mm). Si l’aiguille dépasse 4 mm, il faut utiliser une technique qui réduit au minimum le risque d’injection intramusculaire.

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7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES [3].

Généralités

Au début du traitement par Alhemo, les professionnels de la santé doivent expliquer au patient ou à son aidant que l’oubli d’une ou de plusieurs doses d’Alhemo peut nuire de manière significative à l’efficacité du produit et à la capacité d’établir une dose d’entretien appropriée. Si le patient ou l’aidant ne peut pas respecter le schéma posologique quotidien, d’autres options de traitement devraient être envisagées.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il n’existe aucune preuve qu’Alhemo altère la capacité d’une personne à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Hématologique

Événements thromboemboliques

Les événements thromboemboliques (ETE) graves signalés avec Alhemo ont entraîné une pause dans le développement clinique du produit de mars à août 2020, après quoi on a mis en œuvre un nouveau schéma posologique basé sur les concentrations plasmatiques du concizumab (voir la section Posologie et administration [4]).

Les patients traités par Alhemo doivent être informés des signes et symptômes des événements thromboemboliques et être surveillés à cet égard. Les patients qui ont présenté des événements thromboemboliques lors des essais cliniques avaient été récemment exposés à d’autres agents hémostatiques avant l’administration d’Alhemo.

La demi-vie des agents court-circuitants et de l’émicizumab doit être prise en compte lors du passage à Alhemo (voir la section Posologie et administration [4]).

Les patients doivent être informés du type de traitement utilisé pour les saignements perthérapeutiques. Dans les cas où d’autres agents hémostatiques sont nécessaires pour traiter des saignements perthérapeutiques légers ou modérés, on recommande d’administrer la dose efficace la plus faible possible (voir la section Posologie et administration [4]).

Les patients étaient exclus des études cliniques s’ils présentaient un risque élevé d’événements thromboemboliques, et il convient d’évaluer avec soin si les bienfaits potentiels du traitement par Alhemo l’emportent sur le risque potentiel de complications thromboemboliques chez ces patients. Les facteurs de risque comprennent les antécédents personnels ou familiaux d’ETE, l’obésité, les arythmies, l’hypertension, le diabète, l’hypercholestérolémie, le tabagisme, une chirurgie majeure récente et un âge avancé, lesquels doivent être soupesés collectivement pour chaque patient. De plus, les patients atteints d’affections entraînant une surexpression du facteur tissulaire (p. ex. maladie athéroscléreuse avancée, blessure par écrasement, cancer ou septicémie) peuvent présenter un risque accru d’événements thromboemboliques ou de coagulation intravasculaire disséminée (CID) avec l’administration d’Alhemo.

Dans les études cliniques, une corrélation positive a été observée entre les concentrations plasmatiques du concizumab et les concentrations plasmatiques des D-dimères et du fragment 1+2 de la prothrombine (voir Effets indésirables [8]).

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En cas d’événement thromboembolique présumé, il faut cesser de façon permanente le traitement par Alhemo, effectuer différents tests et examens plus approfondis, et instaurer un traitement médical approprié.

Immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité de type allergique ont été observées avec Alhemo, entraînant parfois une hospitalisation et l’arrêt permanent du traitement. Les patients doivent être informés des signes des réactions d’hypersensibilité aiguës pendant leur traitement par Alhemo. Cesser l’utilisation d’Alhemo en cas de symptômes d’hypersensibilité et instaurer un traitement approprié.

Immunogénicité

Des anticorps anti-concizumab et des anticorps anti-concizumab neutralisants ont été signalés chez 25 % et 6,5 %, respectivement, des patients traités par Alhemo dans les essais cliniques (voir Essais cliniques, Immunogénicité [14.3]). La plupart des patients qui présentaient des anticorps anti-concizumab n’ont pas présenté de changement dans leurs concentrations plasmatiques du concizumab, ni d’augmentation des saignements ou tout autre problème d’innocuité; cependant, deux cas de réduction de l’efficacité d’Alhemo (le premier dans un essai clinique et l’autre dans un programme d’accès à titre humanitaire) ont été signalés.

En présence de signes cliniques de perte d’efficacité (p. ex. augmentation des saignements perthérapeutiques), une évaluation rapide par un médecin doit être demandée afin de déterminer l’étiologie, après quoi on peut envisager la possibilité de changer le traitement.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Fertilité

Les études menées auprès d’animaux n’attestent pas d’effets nuisibles directs ou indirects sur la fertilité (voir la section Toxicologie non clinique [16]). On ne dispose d’aucune donnée sur la fertilité chez les humains. Par conséquent, l’effet d’Alhemo sur la fertilité masculine et féminine est inconnu.

Contraception

Les femmes en âge de procréer qui reçoivent Alhemo doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement par Alhemo et jusqu’à 7 semaines après la fin du traitement. Le professionnel de la santé traitant doit évaluer les bienfaits et les risques du type de contraceptif utilisé.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude clinique n’a évalué l’utilisation d’Alhemo chez les femmes enceintes. Aucune étude de reproduction animale n’a été menée avec Alhemo, car la plupart des patients traités par Alhemo sont des hommes. On ignore si Alhemo peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte ou s’il peut nuire à la capacité de reproduction. Alhemo ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

Il n’existe aucune donnée sur la présence d’Alhemo dans le lait maternel, l’effet sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. On sait que les IgG humaines sont présentes dans le

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lait maternel humain. Les bienfaits de l’allaitement sur le développement et la santé du nourrisson doivent être soupesés avec le besoin clinique de la mère à l’égard d’Alhemo et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité découlant d’Alhemo ou de l’affection maternelle sous-jacente.

7.1.3 Enfants

Quarante-deux patients adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans) ont été inclus dans l’étude clinique principale NN7415-4311 (explorer7) visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité d’Alhemo chez des patients hémophiles présentant des inhibiteurs. L’expérience clinique avec Alhemo est limitée chez les patients âgés de moins de 12 ans (voir Effets indésirables, Effets indésirables observés dans les essais cliniques [8.2.1] et Essais cliniques, Résultats de l’étude [14.2]).

Le profil d’innocuité était semblable chez les patients adolescents et adultes.

7.1.4 Personnes âgées

Les études cliniques ne comprenaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer le profil bienfait-risque global d’Alhemo chez ces patients.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Patients hémophiles avec inhibiteurs

Les effets indésirables survenus en cours de traitement (EIT) sont rapportés dans l’étude clinique principale NN7415-4311 (explorer7). Les patients inclus dans les analyses de l’innocuité et de l’efficacité avaient été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:2 dans le groupe 1 (n = 19), pour y recevoir un traitement sur demande par des agents court-circuitants, ou dans le groupe 2 (n = 33), pour y recevoir une prophylaxie par Alhemo (voir les résultats sur l’efficacité dans la section Essais cliniques [14]). D’autres patients non répartis aléatoirement traités par Alhemo dans les groupes 3 et 4 de l’étude ont été inclus dans la population globale d’évaluation de l’innocuité d’Alhemo pour un total de 114 patients hémophiles avec inhibiteurs (78 adultes et 36 adolescents).

L’analyse de l’innocuité comprend les événements signalés chez les patients recevant Alhemo avant une pause du traitement de l’essai clinique, à une dose d’attaque de 1,0 mg/kg le jour 1, suivie d’une dose quotidienne de 0,25 mg/kg, ainsi que les événements signalés chez les patients traités avec le schéma posologique recommandé d’Alhemo après la pause clinique (voir Posologie et administration [4]).

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Patients hémophiles avec inhibiteurs

Quatorze patients traités par Alhemo ont présenté 18 événements indésirables graves, y compris une réaction d’hypersensibilité (0,9 %) et un événement thromboembolique (0,9 %), tous deux ayant entraîné l’arrêt permanent d’Alhemo.

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Les EIT courants (≥ 5 %) sont présentés dans le Tableau .

Tableau 4 Effets indésirables survenus en cours de traitement (≥ 5 %) chez les patients atteints d’hémophilie avec inhibiteurs traités par Alhemo dans l’étude NN7415-4311 (explorer7)

Réactions au point d’injection* : Comprend les termes privilégiés suivants : éruption cutanée au point d’injection, érythème au point d’injection, urticaire au point d’injection, réaction au point d’injection, ecchymose au point d’injection, hématome au point d’injection, enflure au point d’injection, prurit au point d’injection, hémorragie au point d’injection, hypoesthésie au point d’injection, induration au point d’injection et douleur au point d’injection.

Réactions au point d’injection

Des réactions au point d’injection ont été signalées chez 26 (22,8 %) des patients. Les symptômes les plus fréquemment signalés étaient l’érythème au point d’injection (7,9 %) et les ecchymoses au point d’injection (3,5 %). Une éruption cutanée modérée au point d’injection a entraîné l’interruption du traitement par Alhemo.

Augmentation des valeurs de laboratoire des D-dimères de la fibrine et du fragment 1+2 de la prothrombine

Des taux accrus de D-dimères de la fibrine ont été signalés chez 6 (5,3 %) patients et des taux accrus de fragment 1+2 ont été observés chez 7 (6,1 %) patients. La concentration plasmatique du concizumab présente une corrélation positive avec les D-dimères de la fibrine et les fragments 1+2 de la prothrombine, témoignant de l’effet hémostatique du concizumab.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants

Patients hémophiles avec inhibiteurs

Le profil d’innocuité d’Alhemo était semblable chez les patients adolescents et les adultes. Les données cliniques sont limitées chez les enfants de moins de 12 ans.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Patients hémophiles avec inhibiteurs

Les effets indésirables suivants, moins fréquents, mais importants, ont été signalés lors des essais cliniques sur Alhemo.

Troubles vasculaires : événements thromboemboliques (0,9 %)

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité (2,6 %)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : prurit (0,9 %)

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9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Des études ont été menées pour déterminer s’il existe des interactions additives et synergiques entre Alhemo et d’autres facteurs hémostatiques, y compris le FVII recombinant activé (FVIIra).

9.3 Interactions médicament-médicament

Les études d’interaction pharmacodynamique in vitro et ex vivo ont montré que les effets du concizumab administré en concomitance avec le FVIIra, les CCPA, le FVIIIr ou le FIXr étaient principalement additifs, avec un effet synergique représentant jusqu’à 40 % de l’effet total observé.

Après la pause du traitement, de nouvelles mesures de sécurité ont été introduites, recommandant la dose efficace la plus faible possible d’agents court-circuitant l’activité des inhibiteurs du facteur VIII pour traiter les saignements perthérapeutiques légers ou modérés chez les patients recevant Alhemo pour réduire les risques thromboemboliques. Pour les saignements graves, cela peut nécessiter la dose recommandée sur l’étiquette en fonction du jugement clinique (voir Posologie et administration [4]).

Les patients atteints d’hémophilie A présentant des inhibiteurs du FVIII doivent cesser de prendre l’émicizumab au moins 180 jours avant de recevoir Alhemo (voir la section Posologie et administration [4]).

9.4 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie, car Alhemo est administré par voie sous-cutanée.

9.5 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-tests de laboratoire

Des études in vitro n’ont montré aucune interférence pertinente d’Alhemo sur les épreuves standard du temps de Quick et du temps de céphaline activée, ou sur les mesures de l’activité du FVIII ou du FIX au moyen des épreuves chromogène et de coagulation. De plus, aucune influence pertinente n’a été observée dans les épreuves sur les anticorps inhibiteurs dirigés contre le FVIII ou le FIX (test Bethesda).

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le concizumab est un anticorps inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (anti-IVFT) qui se lie au domaine Kunitz-2 de l’IVFT et empêche ce dernier de se lier au facteur X activé (FXa). L’activité réduite de l’IVFT par le concizumab permet au FXa, produit par le complexe facteur de coagulation VII activé (FVIIa)/facteur tissulaire (FT), d’augmenter la production de thrombine et la formation subséquente de caillots, favorisant l’hémostase chez les patients hémophiles.

10.2 Pharmacodynamie

Dans l’étude NN7415-4311 (explorer7), la moyenne géométrique (CV %) de l’IVFT à l’état libre (concentrations plasmatiques de l’IVFT non lié au concizumab) chez les patients traités en prophylaxie par le concizumab est passée de 88,3 (20 %) ng/mL au début de l’étude à 10,7 (105 %) ng/mL à la semaine 24 et la concentration maximale moyenne de la thrombine a augmenté pour atteindre l’intervalle normal attendu pour le plasma.

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10.3 Pharmacocinétique

Le concizumab a démontré une pharmacocinétique non linéaire, avec une exposition générale au concizumab, mesurée par l’ASC et la C_max augmentant de façon plus importante que proportionnellement à la dose. Ce comportement pharmacocinétique non linéaire est causé par le phénomène appelé « élimination du médicament médiée par la cible » (Target-Mediated Drug Disposition, TMDD), qui survient lorsque le concizumab se lie à un IVFT ancré sur une cellule endothéliale, puis est éliminé sous forme de complexe médicament-cible.

L’exposition au concizumab était semblable entre les patients atteints d’hémophilie A et ceux atteints d’hémophilie B.

La concentration à l’état d’équilibre a été atteinte aux environs de la semaine 4 après l’administration d’une dose uniquotidienne de 0,20 mg/kg suivant une dose d’attaque de 1 mg/kg le jour 1, selon l’estimation du modèle pharmacocinétique.

Les concentrations moyennes géométriques du concizumab à l’état d’équilibre chez les patients adolescents et adultes atteints d’hémophilie (≥ 12 ans) avec inhibiteurs ayant reçu le schéma posologique recommandé sont présentées au Tableau .

Tableau 5 Concentrations du concizumab à l’état d’équilibre au cours d’un intervalle posologique de 24 heures à la semaine 24 (étude NN7415-4311 [explorer7])

C_max,éq : concentration plasmatique maximale à l’état d’équilibre; C_min,éq : concentration plasmatique minimale à l’état d’équilibre.

^a Recevant Alhemo (schéma posologique).

Absorption

À la suite de l’administration sous-cutanée d’une dose unique de 0,05 à 3 mg/kg de concizumab chez des sujets en bonne santé et des patients hémophiles, le délai avant l’obtention de la concentration plasmatique maximale de concizumab (t_max) se situait entre 8 et 99 heures (4,1 jours). La biodisponibilité du concizumab après une administration sous-cutanée a été estimée à 77,7 % selon la modélisation pharmacocinétique de population.

Distribution

L’estimation fondée sur un modèle du volume de distribution à l’état d’équilibre pour un sujet typique est de 5,92 L.

Métabolisme

Le métabolisme du concizumab n’a pas été étudié. Les anticorps IgG sont principalement catabolisés par protéolyse lysosomale, puis éliminés ou réutilisés par le corps.

Élimination

Les voies linéaires et non linéaires contribuent à l’élimination du concizumab. En raison de l’élimination non linéaire, la demi-vie dépend de la concentration du concizumab. Une demi-vie terminale chez les sujets en bonne santé et les patients hémophiles ayant reçu une dose sous-cutanée unique de 0,25 à 3 mg/kg a été mesurée dans la plage de 39 heures (1,6 jour) à 195 heures (8,1 jours). Après plusieurs injections sous-cutanées et selon une analyse pharmacocinétique de population, la clairance linéaire était d’environ 0,192 L/jour (0,008 L/h) et la demi-vie estimée à la C_min à l’état d’équilibre (665 ng/mL) était d’environ 38 heures.

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Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : L’exposition moyenne au concizumab était légèrement plus faible chez les adolescents (≥ 12 ans) que chez les adultes.
• Personnes âgées : Les études cliniques sur le concizumab n’ont pas réuni suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour qu’on puisse déterminer une quelconque différence dans les expositions comparativement aux patients plus jeunes.
• Insuffisance hépatique : Aucun essai dédié n’a évalué l’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du concizumab. Parmi les 112 patients traités par le concizumab dans l’étude explorer7, 4 patients ont présenté une élévation des enzymes hépatiques (ALT ou AST ≥ 1,5 x LSN). Aucun effet sur l’exposition au concizumab n’a été observé.
• Insuffisance rénale : Aucun essai dédié n’a évalué l’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du concizumab. Parmi les 112 patients traités selon le schéma posologique du concizumab dans l’étude explorer7, 5 patients présentaient un DFGe < 90 mL/min/1,73 m² au moment de l’administration de la dose d’attaque. Aucun effet sur l’exposition au concizumab n’a été observé.
• Poids corporel : Selon l’analyse pharmacocinétique de population, l’exposition au concizumab à l’état d’équilibre augmente avec le poids corporel.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Avant l’utilisation : Conserver le produit au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C.

Après la première utilisation : Conserver au réfrigérateur pendant une période maximale de 28 jours entre 2 °C et 8 °C ou à une température ambiante inférieure à 30 °C. Inscrire la date de la première utilisation dans l’espace prévu à cet effet sur la boîte.

Conserver Alhemo (inutilisé) avec le capuchon en place et dans l’emballage d’origine pour le protéger de la lumière. Alhemo ne doit pas être conservé dans un endroit exposé à la lumière directe du soleil et le stylo Alhemo doit être conservé à l’abri de la chaleur directe. Ne pas congeler et ne pas conserver Alhemo près d’un élément réfrigérant dans le réfrigérateur. Ne pas utiliser Alhemo s’il a été congelé ou conservé à des températures supérieures à 30 °C.

Toujours retirer l’aiguille après chaque injection, puis la jeter de façon sécuritaire, et conserver le stylo prérempli Alhemo sans qu’une aiguille n’y soit fixée. Utilisez toujours une aiguille neuve à chaque injection pour prévenir toute contamination.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

On conseille aux patients de lire attentivement les directives d’utilisation avant d’utiliser le stylo Alhemo. Les directives d’utilisation du stylo Alhemo sont fournies dans la boîte.

Alhemo doit être limpide à légèrement opalescent et incolore à légèrement jaune. Les particules de protéine translucides sont acceptables. Ne pas utiliser si la solution est décolorée ou contient des particules étrangères solides.

L’écoulement du stylo Alhemo doit être vérifié avant chaque injection.

Ranger le stylo sans qu’une aiguille n’y soit fixée. Cela assure l’administration de la dose exacte et prévient la contamination, l’infection et les fuites.

Le stylo Alhemo ne doit pas être rempli de nouveau.

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Le stylo Alhemo est destiné à être utilisé par une seule personne.

On conseille aux patients de jeter les aiguilles pour injection après chaque injection.

Tout déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale.

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PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Alhemo

Nom chimique : concizumab

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₆₄₆₂H₁₀₀₀₄N₁₇₁₂O₂₀₄₆S₄₆ et 149 kDA

Caractéristiques du produit :

Le concizumab est un anticorps IgG4 monoclonal humanisé produit par la technologie de l’ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois. Pour conserver la grande affinité pour le domaine Kunitz 2 (K2) de l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (IVFT), 7 mutations inversées ont été incluses. Finalement, pour prévenir la formation de demi-anticorps, la sérine à la position 241 (annotation de Kabat) dans la chaîne lourde a été remplacée par une proline (Ser241Pro).

Aucune matière première d’origine animale ou humaine n’est utilisée dans le processus de fabrication du concizumab.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Patients hémophiles avec inhibiteurs

Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Tableau 6 Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur l’hémophilie A avec inhibiteurs et l’hémophilie B avec inhibiteurs

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L’étude NN7415-4311 (explorer7) était un essai ouvert de phase III, multicentrique et international, qui a évalué l’innocuité et l’efficacité d’Alhemo (injection de concizumab) comme prophylaxie de routine chez des patients atteints d’hémophilie A avec inhibiteurs (HAaI) et des patients atteints d’hémophilie B avec inhibiteurs (HBaI) âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 25 kg. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:2 pour recevoir un traitement sur demande par des agents court-circuitants (groupe 1, n = 19) ou un traitement prophylactique quotidien par Alhemo (groupe 2, n = 33). Deux groupes supplémentaires (groupes 3 et 4) ont inclus des patients non répartis aléatoirement traités par Alhemo qui ont contribué à l’évaluation globale de l’innocuité de cet anticorps monoclonal anti-IVFT (voir Effets indésirables [8]).

Les patients étaient exclus de l’étude s’ils présentaient un taux de plaquettes ≤ 100 x 10⁹/L, un taux de fibrinogène en dessous de la valeur de laboratoire inférieure de la normale, une insuffisance hépatique (AST et/ou ALT > 3 X la limite supérieure de la normale [LSN] combiné à un taux de bilirubine totale > 1,5 X la LSN), une insuffisance rénale (taux de clairance de la créatinine sérique estimé ≤ 30 mL/min/1,73 m²), des antécédents ou un risque élevé de maladie thromboembolique, et toute affection inflammatoire systémique nécessitant un traitement général ou un traitement par l’émicizumab au cours des 180 jours précédant la sélection.

La majorité des patients hémophiles répartis aléatoirement dans les groupes 1 et 2 présentaient un taux d’inhibiteur documenté de > 0,6 unité Bethesda (UB)/mL rapporté avant l’admission à l’étude ou lors de la sélection. Deux patients répartis aléatoirement dans le groupe témoin ne disposaient d’aucune valeur documentée pour les inhibiteurs. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux d’hémorragie au cours des 24 semaines précédentes (total de < 9 ou ≥ 9 hémorragies) d’après les dossiers médicaux et selon le type d’hémophilie (HAaI, HBaI). Le nombre exact de saignements au début de l’étude par patient au cours des 24 semaines précédentes n’était pas connu. Bien que l’étude était ouverte aux patients atteints d’hémophilie de toute gravité, la grande majorité des patients présentaient une maladie grave ou modérément grave (≤ 2 % d’activité du FVIII ou du FIX). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient généralement équilibrées entre les deux groupes (Tableau ).

Tableau 7 Comparaisons des principales caractéristiques démographiques et initiales de la maladie clés pour les groupes 1 et 2

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Les patients répartis aléatoirement dans le groupe recevant Alhemo ont été initialement inscrits et traités par la dose de 1 mg/kg le jour 1, suivie d’une dose uniquotidienne de 0,25 mg/kg à compter du jour 2. Cependant, l’étude a été interrompue temporairement en mars 2020 en raison d’événements thromboemboliques associés à Alhemo. Elle a repris en août 2020 et 29 des 33 patients ont été répartis aléatoirement dans le groupe traité par Alhemo pour poursuivre l’étude. Après la pause de l’étude, les patients ont reçu la même dose d’attaque d’Alhemo de 1 mg/kg le jour 1, suivie cette fois-ci d’une dose d’entretien quotidienne inférieure, de 0,2 mg/kg, à compter du jour 2. À la semaine 4 ou vers la semaine 4, les patients devaient fournir du sang afin de pouvoir déterminer leur concentration plasmatique de concizumab à l’aide d’une épreuve ELISA validée. Les patients qui présentaient une concentration de concizumab comprise entre 200 et 4 000 ng/mL ont continué à recevoir la dose quotidienne de 0,20 mg/kg. Pour les autres patients, la dose était personnalisée à 0,25 mg/kg ou 0,15 mg/kg si la concentration plasmatique du concizumab mesurée après 4 semaines de traitement était < 200 ng/mL ou > 4 000 ng/mL, respectivement. Les résultats d’efficacité rapportés pour les patients traités par Alhemo étaient basés sur les données obtenues après la pause de l’étude.

Résultats de l’étude

L’efficacité a été évaluée chez les patients atteints d’hémophilie A et B avec inhibiteurs lorsque tous les patients des groupes « traitement sur demande » et « prophylaxie par Alhemo » ont eu terminé au moins 24 semaines ou au moins 32 semaines de traitement, respectivement, en comparant le nombre de saignements spontanés et de saignements traumatiques traités entre les groupes de traitement. Le critère d’évaluation principal était la comparaison du taux d’hémorragie annualisé (THA) entre les groupes de traitement. Les résultats sont présentés dans le Tableau .

Tableau 8 Taux d’hémorragie annualisé avec la prophylaxie par Alhemo par rapport au traitement sur demande chez les patients atteints d’hémophilie A avec inhibiteurs et les patients atteints d’hémophilie B avec inhibiteurs âgés ≥ 12 ans

Pendant la pause du traitement, 24 patients répartis aléatoirement pour recevoir Alhemo ont été suivis pendant qu’ils recevaient le traitement sur demande (exposition médiane de 42,5 semaines).

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Ces 24 patients ont présenté un THA moyen de 14,7. Après la pause, ces 24 patients ont reçu une prophylaxie par Alhemo (exposition médiane de 44,1 semaines) avec laquelle ils ont présenté un THA moyen de 2,3.

14.3 Immunogénicité

Dans les études cliniques, 47 patients parmi les 185 patients traités (25 %) ayant été évalués ont formé des anticorps anti-concizumab. Parmi les 185 (6,5 %) patients, 12 ont produit des anticorps neutralisants contre le concizumab. Chez un patient qui a cessé de façon permanente le traitement, le taux d’IVFT à l’état libre a remonté à sa valeur initiale, permettant de déterminer que l’efficacité du concizumab était probablement altérée par les anticorps neutralisants chez ce patient.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale : Le macaque de Buffon a été sélectionné pour l’évaluation non clinique de l’innocuité basée sur la réactivité croisée du concizumab avec l’IVFT chez le singe. Le concizumab a été administré à des macaques de Buffon mâles et femelles par injections intraveineuses hebdomadaires pendant une période maximale de 26 semaines et par injections sous-cutanées quotidiennes pendant une période maximale de 52 semaines. Les critères d’évaluation pharmacologiques de l’innocuité (SNC, système cardiovasculaire, appareil respiratoire), les critères d’évaluation de la fertilité (taille des testicules, fonctionnement des spermatozoïdes ou durée du cycle menstruel) et les évaluations de la libération de cytokines ont été inclus dans les études de toxicologie générales.

Dans les études de toxicologie, on a observé la formation de thrombus médiée par la pharmacologie dans les poumons, le cœur et d’autres organes chez les animaux à des doses plus élevées (≥ 1 mg/kg/jour), ce qui corrobore le risque d’événements thromboemboliques signalé chez les patients traités par Alhemo. Dans l’étude de toxicologie de 52 semaines comprenant l’administration de doses sous-cutanées de 0,5, 1 et 9 mg/kg/jour (correspondant à 85, 310 et 4 400 fois l’exposition humaine selon l’ASC_0-24h), la dose sans effet nocif observé (DSENO) a été établie à 0,5 mg/kg/jour.

Un certain nombre de résultats observés correspondaient à la pharmacologie attendue du concizumab (c.-à-d. l’activation du système de coagulation). Ceux-ci comprenaient une augmentation des marqueurs de la coagulation (c.-à-d., les D-dimères et la thrombine-antithrombine) survenant 24 heures après la première dose et une diminution du fibrinogène suivant l’administration répétée de la dose. À des doses sous-cutanées ≥ 3 mg/kg/jour (entraînant des expositions ≥ 630 fois l’ASC_0-24h chez les humains), on a observé des prolongations légères et occasionnelles des paramètres du temps de coagulation (c.-à-d. le temps de céphaline activée et le temps de Quick) et/ou une diminution du nombre de plaquettes.

Cancérogénicité : Aucune étude à long terme n’a été menée chez les animaux pour évaluer le potentiel carcinogène du concizumab.

Génotoxicité : Aucune étude n’a été réalisée pour établir le potentiel génotoxique du concizumab.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Aucune donnée sur les effets secondaires potentiels du concizumab sur le développement embryofœtal n’est disponible.

Fertilité : Dans une étude de toxicité de 26 semaines menée chez des macaques de Buffon

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sexuellement matures de sexe masculin et féminin recevant des doses sous-cutanées allant jusqu’à 9 mg/kg/jour (correspondant à 3 400 fois l’exposition humaine, selon l’ASC_0-24h), le concizumab n’a pas altéré la fertilité (taille des testicules, fonctionnement des spermatozoïdes ou durée du cycle menstruel) et n’a causé aucun changement toxicologique au niveau des organes reproducteurs des mâles et des femelles.

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