Alphagan : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ.......................... 4

1 INDICATIONS................................................................................................................. 4

1.1 Enfants........................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées............................................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION................................................................................. 4

4.1 Considérations posologiques ......................................................................... 4

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique..................................... 4

4.4 Administration............................................................................................... 5

4.5 Dose omise .................................................................................................... 5

5 SURDOSAGE.................................................................................................................. 5

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...... 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .............................................................................. 6

7.1 Populations particulières ............................................................................... 7

7.1.1 Femmes enceintes ......................................................................................... 7

7.1.2 Femmes qui allaitent...................................................................................... 8

7.1.3 Enfants........................................................................................................... 8

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................ 8

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................... 8

8.1 Aperçu des effets indésirables ....................................................................... 8

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ............................ 8

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants ........... 10 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ... 11

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation .............................. 11

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES........................................................................... 11

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.................................................. 11

9.3 Interactions médicament-comportement .................................................... 11

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................ 12

9.5 Interactions médicament-aliment................................................................ 12

9.6 Interactions médicament-plante médicinale................................................ 12

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ...................................... 12

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE....................................................................................... 12

10.1 Mode d’action ............................................................................................. 12

10.2 Pharmacodynamie....................................................................................... 13

10.3 Pharmacocinétique...................................................................................... 14

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT.......................................................... 15

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT.................................................... 15

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES........................................................................ 16

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES..................................................................... 16

14 ÉTUDES CLINIQUES...................................................................................................... 17

14.1 Études cliniques par indication..................................................................... 17

Maitrise de la pression intra-oculaire........................................................................... 17

15 MICROBIOLOGIE ......................................................................................................... 19

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ..................................................................................... 19

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS.......................................................................... 22 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

ALPHAGAN® (tartrate de brimonidine) est indiqué pour :

• maîtriser la pression intra-oculaire chez les personnes atteintes de glaucome à angle ouvert chronique ou d’hypertension oculaire.

1.1 Enfants

Enfants (moins de 18 ans) :

Nouveau-nés et nourrissons (enfants de moins de 2 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’ALPHAGAN n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population. Plusieurs effets indésirables graves ont été signalés à la suite de l’utilisation de la solution ophtalmique de tartrate de brimonidine à 0,2 % chez des enfants. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7.1.3 Enfants et 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (65 ans ou plus) :

En général, aucune différence en termes d’innocuité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients adultes et les patients âgés.

2 CONTRE-INDICATIONS

ALPHAGAN est contre-indiqué chez :

• les patients qui présentent une hypersensibilité au tartrate de brimonidine , à l’un des ingrédients de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à l’un des composants du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;
• les patients qui prennent des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO);
• les nouveau-nés et les nourrissons (enfants de moins de 2 ans).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Il faut conseiller au patient qui doit subir une intervention chirurgicale oculaire ou qui présente un quelconque trouble oculaire de demander immédiatement à son médecin s’il peut continuer d’utiliser le flacon actuel.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

• La dose recommandée est d’une goutte d’ALPHAGAN dans chaque œil atteint, deux fois par jour

  (BID), à environ 12 heures d’intervalle.

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants.

4.4 Administration

Les patients doivent éviter que l’embout du flacon entre en contact avec l’œil ou les structures annexes de l’œil afin d’éliminer les risques de lésions oculaires et de contamination de l’embout par des bactéries qui pourraient causer des infections oculaires. L’utilisation d’une solution contaminée dans l’œil présente des risques oculaires graves pouvant se solder par une perte de vision.

Verres de contact souples :

Il faut enlever les verres de contact avant l’instillation d’ALPHAGAN et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre.

4.5 Dose omise

Le patient doit s’instiller la dose omise dès qu’il constate l’omission et s’administrer la prochaine dose selon l’horaire posologique habituel. Il ne doit pas tenter de rattraper la dose omise en s’instillant plus d’une dose à la fois.

5 SURDOSAGE

Les cas de surdosage ophtalmique reçus faisaient état de troubles déjà signalés dans la liste des effets indésirables.

Surdosage systémique découlant de l’ingestion accidentelle :

Il y a très peu d’information sur l’ingestion accidentelle de brimonidine chez les adultes. Le seul événement indésirable signalé à ce jour est l’hypotension. En cas de surdosage par ingestion, il faut administrer un traitement de soutien et soigner les symptômes, en s’assurant que les voies aériennes demeurent libres. Un lavage d’estomac devrait être envisagé au cours des premières heures suivant un surdosage par ingestion.

Des symptômes de surdosage de brimonidine comme l’apnée, la bradycardie, le coma, l’hypotension, l’hypothermie, l’hypotonie, la léthargie, la pâleur, la dépression respiratoire et la somnolence ont été signalés chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants qui recevaient ALPHAGAN dans le cadre d’un traitement médical du glaucome congénital ou qui ont ingéré le médicament de façon accidentelle. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Pour la prise en charge d’une surdose soupçonnée, notamment en cas d’ingestion accidentelle, veuillez communiquer avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

ALPHAGAN est stérile et est fourni en flacons compte-gouttes en plastique opaque blanc de 5 et 10 mL.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

POUR USAGE TOPIQUE OPHTALMIQUE SEULEMENT.

Cancérogenèse et mutagenèse

Aucun effet cancérogène en rapport avec le composé n’a été observé au cours d’études de 21 mois et de deux ans menées sur des souris et des rats qui ont reçu par voie orale des doses de 2,5 mg base/kg/jour et de 1,0 mg base/kg/jour de tartrate de brimonidine, respectivement. Ces doses orales sont respectivement environ 830 et 330 fois supérieures à la dose ophtalmique quotidienne maximale d’ALPHAGAN recommandée chez l’humain (0,003 mg base/kg/jour), en fonction du poids d’un humain de 60 kg.

La brimonidine n’a eu aucun effet mutagène ni cytogénique lors d’une série d’études in vitro et in vivo telles que le test d’Ames, l’épreuve avec cellule-hôte, le test d’anomalie chromosomique dans des cellules d’ovaire de hamsters chinois, des études cytogéniques chez des souris et le test de létalité dominante.

Appareil cardiovasculaire

Bien qu’ALPHAGAN ait eu des effets minimes sur la pression sanguine et la fréquence cardiaque des personnes participant aux études cliniques, il faut faire preuve de prudence dans le cas de personnes atteintes d’une maladie cardiovasculaire grave.

ALPHAGAN doit être utilisé avec prudence chez les personnes souffrant d’insuffisance cérébrale ou coronarienne, de la maladie de Raynaud, d’hypotension orthostatique ou de thromboangéite oblitérante.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

ALPHAGAN, comme d’autres médicaments semblables, risque de causer de la fatigue et (ou) de la somnolence chez certaines personnes. Les personnes qui entreprennent des activités dangereuses doivent être averties du risque de diminution de la vigilance.

ALPHAGAN peut également causer une vision trouble ou des troubles de la vue chez certaines personnes. Il faut attendre la disparition de ces symptômes avant de conduire ou d’utiliser des machines.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

ALPHAGAN n’ayant pas fait l’objet d’études chez les personnes atteintes d’une insuffisante hépatique, il faut l’utiliser avec prudence chez ces personnes.

Fonction visuelle

L’agent de conservation contenu dans ALPHAGAN, le chlorure de benzalkonium, peut être absorbé par les verres de contact souples. Il faut signaler aux personnes qui portent des verres de contact souples d’attendre au moins 15 minutes avant de les remettre après l’instillation du produit.

Des réactions d’hypersensibilité oculaire différées ont été signalées après l’utilisation d’ALPHAGAN; certains cas auraient été liés à une hausse de la pression intra-oculaire (PIO). Voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES.

Fonctions mentale et psychique

ALPHAGAN doit être utilisé avec prudence chez les personnes souffrant de dépression.

Fonction rénale

ALPHAGAN n’ayant pas fait l’objet d’études chez les personnes atteintes d’une insuffisante rénale, il faut l’utiliser avec prudence chez ces personnes.

Sensibilité et résistance

ALPHAGAN doit être utilisé avec prudence chez les personnes présentant une hypersensibilité connue à d’autres stimulants des récepteurs alpha-adrénergiques.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Des études sur la tératogénicité n’ont indiqué aucun effet indésirable chez les rats et les lapins qui ont reçu par voie orale des doses respectives de 1,65 mg base/kg/jour et de 3,33 mg base/kg/jour de tartrate de brimonidine, c’est-à-dire respectivement environ 550 et 1110 fois la dose ophtalmique quotidienne maximale d’ALPHAGAN recommandée chez l’humain, en fonction du poids d’un humain de 60 kg.

ALPHAGAN n’a pas fait l’objet d’études chez les femmes enceintes. Cependant, lors d’études chez les animaux, la brimonidine a traversé le placenta et est entrée dans la circulation fœtale en faible quantité (le rapport entre la substance d’origine médicamenteuse présente dans le sang du fœtus et celle présente dans le sang de la mère était de 0,1 à 0,3). La substance d’origine médicamenteuse était éliminée des tissus du fœtus 24 heures après l’administration. ALPHAGAN doit être utilisé pendant la grossesse seulement si les bienfaits éventuels pour la mère justifient les risques possibles pour le fœtus.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ignore si la brimonidine est excrétée dans le lait humain; cependant, dans les études menées chez l’animal, il a été démontré qu’elle était excrétée dans le lait maternel. Il faut décider s’il vaut mieux interrompre le traitement à ALPHAGAN ou cesser l’allaitement, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

7.1.3 Enfants

Nouveau-nés et nourrissons (enfants de moins de 2 ans) : L’utilisation d’ALPHAGANest contre-indiquée chez les nouveau-nés et les nourrissons. Plusieurs effets indésirables graves ont été signalés à la suite de l’utilisation de la solution ophtalmique de tartrate de brimonidine à 0,2 % chez des nourrissons âgés de 28 jours à trois mois. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants.

Enfants (de 2 à 18 ans) : L’utilisation d’ALPHAGAN en pédiatrie n’est actuellement pas recommandée. Plusieurs effets indésirables graves ont été signalés à la suite de l’utilisation de la solution ophtalmique de tartrate de brimonidine à 0,2 % chez des enfants. Voir 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants .

7.1.4 Personnes âgées

En général, aucune différence en termes d’innocuité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients adultes et les patients âgés. La C_max et la demi-vie apparente du tartrate de brimonidine étaient semblables chez les personnes âgées (65 ans et plus) ainsi que chez les adultes plus jeunes; son absorption et son élimination par le système ne sont donc pas influencées de façon significative par l’âge.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Deux études cliniques de phase III d’une durée de 12 mois et trois études cliniques auxiliaires ont été menées sur ALPHAGAN. D’après les données cliniques, les effets indésirables du médicament signalés le plus souvent étaient une sécheresse de la bouche (25,8 %), une hyperémie oculaire (24,8 %), une sensation de brûlure et de picotement (22,5 %), une vue brouillée (17,3 %), un mal de tête (16,3 %), une sensation de corps étranger dans l’œil (15,5 %) et une fatigue ou une somnolence (15,2 %). Les réactions allergiques oculaires (y compris la blépharoconjonctivite allergique, la conjonctivite allergique et la conjonctivite folliculaire) étaient la cause la plus fréquente d’abandon dans les études cliniques (8,5 %). Bien qu’elles aient été souvent rapportées, la sécheresse de la bouche et l’hyperémie oculaire se sont révélées des causes d’abandon peu fréquentes (taux de 1,1 % et de moins de 1 %, respectivement). Des effets indésirables graves ont été signalés en tout chez 23 patients (3,0 %); aucun de ces effets n’était de nature oculaire et aucun n’a été considéré comme étant lié au traitement.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant d’études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Tableau 2 – Effets indésirables liés au traitement à ALPHAGAN survenus dans ≥ 1 % des cas

Selon les données d’innocuité de deux études cliniques clés et de trois études auxiliaires menées sur ALPHAGAN, la plupart des effets indésirables sont passagers et rarement assez graves pour mériter que l’on cesse le traitement. Les effets indésirables ont été codés à l’aide du dictionnaire COSTART qui existait à l’époque où l’étude a été menée, mais ils sont présentés dans le Tableau 2 ci-dessus à l’aide de la classification des systèmes organiques MedDRA.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants

Lors d’une étude de phase 3 de 3 mois auprès d’enfants de 2 à 7 ans atteints de glaucome insuffisamment maîtrisé par des bêta-bloquants, une prévalence élevée de somnolence (55 %) a été signalée lorsque ALPHAGAN était utilisé comme traitement d’appoint. Chez 8 % des enfants, le symptôme était grave et il a mené à la cessation du traitement chez 13 % d’entre eux. L’incidence de la somnolence diminuait avec l’âge, atteignant sa valeur minimale dans le groupe des enfants de 7 ans (25 %). Le poids avait une plus grande incidence sur l’occurrence du symptôme, qui se manifestait plus fréquemment chez les enfants de ≤ 20 kg (63 %) que chez ceux de > 20 kg (25 %).

Il n’existe aucune étude sur l’innocuité et l’efficacité d’une solution ophtalmique de tartrate de brimonidine chez les enfants de moins de deux ans. Lors de la surveillance effectuée après la commercialisation du produit, des cas de somnolence, de léthargie, d’hypotonie, d’hypothermie, de bradycardie, d’hypotension, d’apnée, de dépression respiratoire, de pâleur et de coma ont été signalés chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants auxquels de la brimonidine avait été administrée ou qui en avaient consommé accidentellement. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7.1.3 Enfants. 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Troubles cardiaques : palpitations

Troubles du système immunitaire : réactions allergiques systémiques

Troubles psychiatriques : dépression

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été déterminés pendant l’utilisation après commercialisation d’ALPHAGAN en pratique clinique. Puisque les signalements sont volontaires et proviennent d’une population de taille inconnue, il est impossible d’en estimer la fréquence.

Troubles cardiaques : palpitations / arythmies (notamment une bradycardie ou une tachycardie)

Troubles oculaires : iritis, iridocyclite (uvéite antérieure), myosis, conjonctivite, prurit de la paupière

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité

Troubles du système nerveux : syncope

Troubles psychiatriques : dépression

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : réaction cutanée

Troubles vasculaires : hypotension

Les effets indésirables suivants ont été déterminés pendant l’utilisation après commercialisation d’ALPHAGAN P en pratique clinique. Puisque les signalements sont volontaires et proviennent d’une population de taille inconnue, il est impossible d’en estimer la fréquence.

Troubles oculaires : vision trouble, conjonctivite

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité

Troubles du système nerveux : étourdissements, somnolence

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

ALPHAGAN n’a pas eu d’effets cliniques notables sur le pouls et la pression sanguine lors d’études cliniques sur des cas chroniques. Cependant, étant donné que les médicaments de la classe des stimulants des récepteurs alpha-adrénergiques peuvent baisser le pouls et la pression sanguine, il est recommandé de faire preuve de prudence lors de l’utilisation simultanée de médicaments tels que les bêtabloquants (ophtalmiques et (ou) systémiques), les antihypertenseurs et (ou) les glucosides cardiotoniques.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune étude d’interactions médicament-comportement en bonne et due forme n’a été menée sur ALPHAGAN.

9.4 Interactions médicament-médicament

On a observé que les antidépresseurs tricycliques affaiblissent l’effet hypotensif de la clonidine systémique. On ignore si l’utilisation simultanée de ces agents et d’ALPHAGAN peut influer sur l’effet de diminution de la PIO. Il n’existe aucune donnée sur le taux des catécholamines circulantes après l’instillation d’ALPHAGAN. Cependant, la prudence est recommandée chez les personnes qui prennent des antidépresseurs tricycliques, lesquels peuvent avoir un effet sur le métabolisme et sur la captation des amines circulantes.

Bien qu’ALPHAGAN n’ait pas fait l’objet d’études précises en ce qui a trait aux interactions médicamenteuses, il faut tenir compte de la possibilité d’effets additifs ou de potentialisation avec les dépresseurs du système nerveux central (SNC) (p. ex., alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs et anesthésiques).

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Aucun effet sur les épreuves de laboratoire n’a été établi.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le tartrate de brimonidine est un stimulant des récepteurs alpha-2 adrénergiques relativement sélectif. Il exerce un effet préférentiel, environ 1000 fois plus important sur les récepteurs alpha-2 adrénergiques que sur les récepteurs alpha-1 adrénergiques selon les tests de fixation radioligands et les tests fonctionnels. Grâce à cet effet préférentiel, il y a absence de vasoconstriction des microvaisseaux associée aux hétérogreffes de la rétine chez les humains.

Lorsque la brimonidine est appliquée de manière topique, elle diminue la pression intra-oculaire (PIO) chez les humains. Lorsqu’il est utilisé selon les directives, ALPHAGAN diminue la PIO élevée avec un minimum d’effet sur les paramètres cardio-vasculaires.

ALPHAGAN agit rapidement; l’effet hypotensif oculaire maximal est généralement atteint environ deux heures après l’instillation et la durée de son effet est d’environ douze heures ou plus.

Selon les tests effectués au fluorophotomètre chez les humains et les animaux, le tartrate de brimonidine posséderait un double mécanisme d’action; ALPHAGAN réduit la PIO en diminuant la sécrétion de l’humeur aqueuse et en augmentant la circulation uvéosclérale.

L’effet de la brimonidine sur la dynamique de l’humeur aqueuse a été déterminé chez 21 patients atteints d’hypertension oculaire. Des mesures ont été prises au début de l’étude ainsi qu’après une semaine (au 8^e jour) d’application BID d’une goutte de tartrate de brimonidine à 0,2 % à un œil et d’excipient à l’autre œil, à double insu. Les résultats de cette étude (moyenne ± écart-type) sont inscrits dans le

Tableau 3 et révèlent que la brimonidine réduit la PIO chez les humains en réduisant le débit aqueux entrant et en augmentant la circulation uvéosclérale.

Tableau 3 – Effet de la brimonidine sur la dynamique de l’humeur aqueuse

10.2 Pharmacodynamie

ALPHAGAN n’a aucun effet sur la fonction pulmonaire ou la tachycardie d’effort. Les effets cardio-vasculaires d’ALPHAGAN chez les participants normaux, à la suite d’un effort physique, étaient une légère suppression de la pression artérielle systolique, cliniquement non significative, au cours de la période de récupération, à la suite d’une épreuve d’effort sur tapis roulant.

Dans des études à court terme (maximum de quatre jours) menées sur des volontaires normaux en santé, la solution de tartrate de brimonidine avec chlorure de benzalkonium comme agent de conservation a réduit la PIO considérablement mieux que l’excipient pour toutes les concentrations testées (de 0,02 à 0,5 %). Elle a également été jugée sans danger et confortable. Pour ces concentrations, l’effet maximal sur la PIO a été observé entre une et quatre heures après l’instillation. La plus grande réduction de PIO était liée à la dose : la baisse maximale a été de 40 % par rapport au seuil de référence avec la solution de tartrate de brimonidine à 0,5 %. Le matin (12 heures après l’instillation), les concentrations de 0,08 % et de 0,2 % ont atteint leur effet maximal de réduction de la PIO après deux jours de posologie BID. Ces mêmes résultats ont également été constatés avec la concentration de 0,5 % 12 heures après la première instillation. Un blanchiment de la conjonctive (généralement léger ou modéré) a été observé essentiellement pour les concentrations de 0,35 % et 0,5 %. L’incidence de sécheresse oculaire n’était significativement plus élevée que pour la concentration de 0,5 % de tartrate de brimonidine par comparaison à l’excipient; cette constatation a également été signalée pour les concentrations plus faibles. La réduction globale moyenne de la dimension de la pupille et de la tension artérielle systolique était généralement plus élevée avec la brimonidine à 0,2 % et 0,5 % qu’avec l’excipient. Toutefois, le changement dans la tension artérielle systolique n’était pas significatif du point de vue clinique. Le traitement à la brimonidine n’a pas semblé avoir d’effet significatif sur la fréquence cardiaque, la tension artérielle diastolique, l’acuité visuelle et le rapport cup/disc (par rapport à l’excipient). De plus, aux concentrations testées dans ces études menées sur des volontaires en santé, aucun effet controlatéral de la brimonidine n’a été constaté.

Chez des personnes atteintes de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire, les concentrations de 0,08 %, 0,2 % et 0,5 % de tartrate de brimonidine pendant un mois (BID) ont été jugées à la fois efficaces et sécuritaires. Toutes les concentrations testées étaient significativement plus efficaces que l’excipient pour la réduction d’une PIO élevée. Les deux concentrations les plus fortes de tartrate de brimonidine étaient également plus efficaces que celle de 0,08 %. Par contre, le tartrate de brimonidine à 0,5 % n’était pas plus efficace que la solution à 0,2 % pour le traitement à long terme. L’effet maximal sur la PIO est survenu après deux heures pour le tartrate de brimonidine à 0,08 %, 0,2 % et 0,5 %. La baisse la plus importante de PIO était liée à la dose : il y a eu réduction maximale de 27 % par rapport au niveau de référence avec le tartrate de brimonidine à 0,2 % et de 31 % avec la solution à 0,5 %. Le tartrate de brimonidine à 0,5 % était toutefois associé à une incidence d’effets indésirables supérieure à celle des solutions à 0,2 % et 0,08 %, y compris la vision trouble, la sensation de corps étranger dans l’œil, la fatigue et la somnolence. La sécheresse de la bouche a été constatée plus souvent dans tous les groupes de traitement actif que dans le groupe recevant l’excipient. Son incidence était également supérieure pour la solution de tartrate de brimonidine à 0,5 % que pour celle à 0,08 %. Bien que le traitement à la brimonidine n’ait pas semblé avoir eu d’effet significatif sur la fréquence cardiaque, des mesures de la pression artérielle prises le jour indiquaient que le tartrate de brimonidine à 0,5 % entraînait une baisse supérieure à celle causée par l’excipient ou par les concentrations plus faibles. Les baisses moyennes de pression artérielle observées n’ont pas été jugées cliniquement significatives.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 4 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de la brimonidine chez des volontaires en santé

Absorption

À la suite de l’instillation oculaire d’ALPHAGAN BID (dans les deux yeux) chez les humains pendant 10 jours, nous avons noté que les concentrations plasmatiques étaient faibles (moyenne C_max = 0,06 ng/mL). Les taux plasmatiques maximaux de la brimonidine étaient atteints 1 à 4 heures après l’administration de l’une ou de l’autre des deux concentrations d’ALPHAGAN et diminuaient par la suite; la demi-vie systémique était d’environ 3 heures.

L’absorption systémique de la brimonidine après l’administration oculaire d’une dose unique (dans les deux yeux) de tartrate de brimonidine à 0,08 %, 0,2 % et 0,5 % chez des volontaires en santé a donné lieu à une hausse de C_max et de surface sous la courbe (SSC) en fonction de la dose. La SSC augmentait proportionnellement avec la dose pour les concentrations de 0,08 % et de 0,2 %. Pour la solution à 0,5 %, l’augmentation était inférieure à ce qui aurait été proportionnel. Après la dose de 0,5 %, la C_max plasmatique et la SSC_0-4 étaient approximativement de 0,1 mg/mL et de 0,5 ng·h/mL, respectivement. Le T_max moyen était de 2 à 3 heures pour toutes les concentrations testées dans l’étude. De manière générale, les concentrations plasmatiques ont baissé jusqu’à atteindre un niveau indétectable dans les 12 heures suivant la dose. La t_½ plasmatique apparente allait de 2 à 5 heures (moyenne = 3,3 heures).

Métabolisme

La brimonidine est métabolisée principalement par le foie.

Élimination

Chez les humains, la brimonidine est éliminée rapidement grâce à une métabolisation systémique considérable. Il n’y a pas d’accumulation systémique importante à la suite de l’administration de doses répétées. Le médicament et ses métabolites sont excrétés principalement par voie urinaire. Environ 87 % d’une dose radioactive administrée par voie orale a été éliminée en moins de 120 heures, et 74 % de celle-ci a été détectée dans l’urine.

Populations particulières et états pathologiques

• Personnes âgées : Le profil de temps-concentration plasmatique était semblable chez les volontaires en santé jeunes et âgés après l’instillation oculaire d’une dose de tartrate de brimonidine à 0,2 %. Toutefois, les personnes âgées étaient enclines à avoir une exposition systémique à la brimonidine légèrement supérieure. La concentration d’équilibre a pu être atteinte en 7 jours de doses multiples (dans les deux yeux, BID) chez des jeunes (de 23 à 39 ans). L’administration de deux doses par voie oculaire pendant 10 jours n’a pas changé les paramètres d’absorption et d’élimination systémique de la brimonidine chez les jeunes. La C_max moyenne était de 0,0585 ng/mL tandis que la SSC_0-12 était de 0,309 ng·h/mL après plusieurs doses. On a constaté une légère accumulation médicamenteuse systémique après des doses répétées (facteur d’accumulation : 1,4), conformément à la demi-vie apparente de 3 heures. Plus de 12 heures après la dose finale, les concentrations plasmatiques étaient indétectables ou approchaient de la limite d’analyse quantitative. Les tensions artérielles systolique et diastolique étaient généralement réduites par l’administration de tartrate de brimonidine. Ces réductions de la pression artérielle étaient généralement légèrement plus élevées chez les personnes âgées que chez les jeunes.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

ALPHAGAN doit être conservé entre 15 et 25 °C. Jeter la solution inutilisée à la fin du traitement.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Il faut conseiller aux patients d’éviter que l’embout du flacon touche l’œil ou toute autre surface, car ce contact pourrait entraîner la contamination de la solution. Se reporter à la section 4.4 Administration pour de plus amples renseignements.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Tartrate de brimonidine

Nom chimique : L-tartrate de 5-bromo-6-(2-imidazolidinylideneamino)

quinoxaline

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₁H₁₀BrN₅ ·C₄H₆O₆ et 442,24 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le tartrate de brimonidine est une poudre dont la couleur peut aller du blanc cassé au jaune pâle ou rose pâle et dont l’intervalle de fusion est de 202 à 210 °C. Il est soluble dans l’eau (34 mg/mL) et dans le DMSO (>60 mg/mL), légèrement soluble dans le

propylèneglycol (~1,0 mg/mL) et très légèrement soluble dans l’éthanol (0,6 mg/mL) et l’acétone (<0,2 mg/mL). Le pH d’une solution à 1 % de tartrate de brimonidine dans l’eau est de 3,5 à température de la pièce. Une valeur de pK_a de 7,78 ± 0,05 a été déterminée.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Maitrise de la pression intra-oculaire

Tableau 5 – Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur la maîtrise de la pression intra-oculaire

Tableau 6 – Résultats des études 103-7831 et 104-7831 sur la maîtrise de la pression intra-oculaire –Valeurs de pression intra-oculaire (mm Hg) dans les études de phase 3 (analyse privilégiée)

ALPHAGAN réduit la PIO avec un minimum d’effet sur les paramètres cardio-vasculaires (fréquence cardiaque, pression artérielle systolique et diastolique) et n’a aucun effet évident sur les paramètres pulmonaires (spirométrie, fréquence respiratoire).

L’efficacité à long terme d’ALPHAGAN BID a été démontrée à la suite de deux études multicentriques d’un an avec des patients atteints d’un glaucome à angle ouvert ou souffrant d’hypertension oculaire. Lors des études impliquant ALPHAGAN, il a été démontré que la diminution minimale moyenne était de 4,3 mm Hg et que la diminution maximale moyenne était de 6,7 mm Hg; les diminutions ont été maintenues tout au long des études dans la majorité des patients; aucun cas de tachyphylaxie à signaler. Neuf pour cent des patients ont dû abandonner les études car leur PIO ne pouvait pas être stabilisée.

Le profil de temps-concentration plasmatique était semblable chez les volontaires en santé jeunes et âgés après l’instillation oculaire d’une dose de tartrate de brimonidine à 0,2 %. Toutefois, les personnes âgées étaient enclines à avoir une exposition systémique à la brimonidine légèrement supérieure. La concentration d’équilibre a pu être atteinte en 7 jours de doses multiples (dans les deux yeux, BID) chez des jeunes (de 23 à 39 ans). L’administration de deux doses par voie oculaire pendant 10 jours n’a pas changé les paramètres d’absorption et d’élimination systémique de la brimonidine chez les jeunes. La C_max moyenne était de 0,0585 ng/mL tandis que la SSC_0-12 était de 0,309 ng·h/mL après plusieurs doses. On a constaté une légère accumulation médicamenteuse systémique après des doses répétées (facteur d’accumulation : 1,4), conformément à la demi-vie apparente de 3 heures. Plus de 12 heures après la dose finale, les concentrations plasmatiques étaient indétectables ou approchaient de la limite d’analyse quantitative. Les tensions artérielles systolique et diastolique étaient généralement réduites par l’administration de tartrate de brimonidine. Ces réductions de la pression artérielle étaient généralement légèrement plus élevées chez les personnes âgées que chez les jeunes.

15 MICROBIOLOGIE

Aucun renseignement sur la microbiologie n’est exigé pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

La dose létale médiane (DL₅₀) et la dose létale minimale (DLM) de la brimonidine ont été évaluées chez les souris, les rats, les lapins et les chiens par voie orale et intraveineuse. Les valeurs DL₅₀ et DLM de chaque étude sont indiquées ci-dessous :

Les signes cliniques observés le plus fréquemment lors des études de toxicité aiguë/à dose unique étaient liés à l’effet pharmacologique exagéré d’hypotension du composé. Ces signes comprenaient les suivants : sédation, ataxie, prostration, ptose, réduction ou perte du réflexe de clignement, opacification de la cornée, hypotension, bradycardie, hypothermie, dépression respiratoire, arrêt respiratoire et collapsus circulatoire. Les changements oculaires n’étaient perçus qu’à des doses égales ou supérieures à la DLM.

Toxicité chronique

Des études de toxicité chronique du tartrate de brimonidine ont été menées sur des souris, des rats, des lapins, des chiens et des singes pendant des durées allant jusqu’à un an. Les effets les plus remarquables notés dans cette étude étaient liés à l’effet pharmacologique connu de la brimonidine.

Des doses de brimonidine ont été administrées par voie orale de façon répétée à des souris (3 études, de 12 à 13 semaines), des rats (6 études, de 6 jours à 1 an), des chiens (2 études, de 4 à 14 semaines) et des singes (2 études, 1 an chacune). Des doses ont également été administrées par voie oculaire à des lapins (2 études, 1 et 6 mois), des chiens (1 étude, 4 semaines) et des singes (1 étude, 1 an). Aucun effet indésirable observable n’a été remarqué chez des souris auxquelles on administrait par voie orale des doses d’environ 165 fois la dose oculaire humaine recommandée, chez des rats qui prenaient environ 80 fois la dose oculaire humaine recommandée, des lapins à environ 25 fois la dose oculaire humaine recommandée, des chiens à environ 55 fois la dose oculaire humaine recommandée et des singes à 33 fois la dose oculaire humaine recommandée. Des doses égales à environ 330 fois la dose oculaire humaine recommandée ont donné lieu à des effets toxiques correspondant à la classe pharmacologique du composé.

Des études de posologie orale chronique à des niveaux extrêmes ont été menées, atteignant environ 3000 fois la dose oculaire humaine recommandée. À ces doses extrêmes, les souris ont manifesté une hyperplasie et une déplétion des cellules caliciformes dans le rectum et le côlon, une hypertrophie de la tunique musculaire de l’intestin grêle et du gros intestin, ainsi qu’une hyperplasie de l’épithélium non glandulaire de l’estomac. Les rats auxquels on administrait par voie orale environ 1500 fois la dose oculaire humaine ont manifesté un épaississement de la musculaire-muqueuse de l’intestin grêle. De plus, une incidence liée à la dose d’invagination de l’iléon a été observée chez tous les rats, mais aucune lésion ni changement morphologique connexe n’a été observé. D’autres signes de toxicité, la baisse de la prise de poids ainsi que la réduction de la consommation de nourriture, ont souvent été perçus chez les souris, les rats et les singes qui prenaient de grandes doses par voie orale. Les effets les plus remarquables notés au cours des épreuves de toxicité à court terme étaient un effet pharmacologique exagéré caractérisé par la sédation, l’ataxie, l’hypoactivité, la ptose, la réduction du tonus musculaire, l’hypotension et la bradycardie.

Aucun effet indésirable n’a pu être observé chez les lapins auxquels on administrait par voie oculaire environ 120 fois la dose oculaire humaine recommandée, les chiens qui prenaient environ 20 fois la dose oculaire humaine recommandée et les singes à environ 40 fois la dose oculaire humaine recommandée.

Cancérogénicité : Aucun effet oncogène lié au composé n’a été observé lors d’études sur des souris et des rats.

La concentration plasmatique maximale de brimonidine après l’administration par voie orale de 2,5 mg base/kg/jour à des souris pendant 21 mois correspond à environ 77 fois l’exposition systémique humaine à ALPHAGAN à 0,2 % quand le produit est administré au rythme d’une goutte dans chaque œil BID pendant 10 jours, et à environ 44 fois l’exposition systémique humaine à ALPHAGAN à 0,5 % administré en dose unique (une goutte dans chaque œil). Après deux ans d’administration par voie orale de 1,0 mg base/kg/jour à des rats, la concentration plasmatique était environ 118 fois supérieure à celle d’humains recevant une goutte d’ALPHAGAN à 0,2 % dans chaque œil BID pendant 10 jours, et environ 67 fois supérieure à celle d’humains recevant une dose unique d’ALPHAGAN à 0,5 % (une goutte dans chaque œil). Aucun effet tumorigène observable n’a été remarqué chez des souris ou des rats auxquels on administrait 2,5 mg base/kg/jour (environ 830 fois la dose oculaire humaine recommandée) pendant jusqu’à 24 mois.

Génotoxicité : La brimonidine n’a eu aucun effet mutagène ni cytogénique lors d’une série d’études in vitro et in vivo telles que le test d’Ames, l’épreuve avec cellule-hôte, le test d’anomalie chromosomique dans des cellules d’ovaire de hamsters chinois, des études cytogéniques chez des souris et le test de létalité dominante.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Des études toxicologiques sur la reproduction menées sur des rats et des lapins auxquels on administrait de la brimonidine ont indiqué qu’elle n’avait pas d’effets indésirables sur la fertilité ou la performance générale en matière de reproduction. De plus, ces études n’ont pas montré de signes d’effet embryolétal ou tératogène pour les doses administrées.

La concentration plasmatique maximale moyenne de brimonidine mesurée pendant l’étude de tératogénicité chez les rats (1,65 mg base/kg/jour, voie orale) était équivalente à environ 333 fois l’exposition systémique humaine à ALPHAGAN à 0,2 % quand le produit est administré au rythme d’une goutte dans chaque œil BID pendant 10 jours, et à environ 189 fois l’exposition systémique humaine à ALPHAGAN à 0,5 % administré en dose unique (une goutte dans chaque œil). La concentration plasmatique maximale moyenne de brimonidine mesurée pendant l’étude de tératogénicité chez les lapins (3,33 mg base/kg/jour, voie orale) était équivalente à environ 24 fois la concentration plasmatique notée chez des humains prenant ALPHAGAN à 0,2 % dans chaque œil BID pendant 10 jours et à environ 14 fois le niveau plasmatique noté chez des humains recevant une dose unique d’ALPHAGAN à 0,5 % (une goutte dans chaque œil).

Aucun effet sur la reproduction et aucun effet tératologique n’ont été remarqués en lien avec le traitement dans le groupe des bébés rats de F1. Toutefois, une réduction du poids corporel a été observée avec une posologie de 1,65 mg base/kg/jour après 14 jours. Une réduction du poids corporel liée à la dose a été observée chez les rates mères à une dose de 0,66 et de 1,65 mg base/kg/jour après 15 jours.

Dans le cadre d’une étude menée chez des lapins, la prise de poids et la consommation de nourriture dans les groupes de dose faible et de dose intermédiaire étaient comparables à celles du groupe témoin. Deux des huit lapins à 3,3 mg base/kg/jour ont eu un avortement spontané (jour de gestation 21 ou 23) qui pourrait être lié à l’effet pharmacologique exagéré observé à ce niveau. Aucun avortement n’a eu lieu avec une posologie de 0,165 et de 0,66 mg base/kg/jour. L’autopsie de la mère n’avait généralement pas de résultats remarquables. Aucune preuve d’embryotoxicité, de toxicité du fœtus et de tératogénicité n’a été remarquée à une dose allant jusqu’à 3,3 mg base/kg/jour (environ 1100 fois la dose oculaire humaine recommandée). Dans une autre étude sur 20 lapines mères auxquelles on administrait des doses allant jusqu’à 2,64 mg base/kg/jour par voie orale, le seul effet indésirable observé était une perte de poids pendant la période de dosage. Aucun effet embryolétal ni tératogène n’a été observé.