Apo-Memantine : monographie de produit

ÉTUDES CLINIQUES

Données sur la biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative, à répartition aléatoire, à dose unique, ouverte et à deux permutations, a été menée chez des volontaires en bonne santé, de sexe masculin, à jeun. On a comparé la vitesse et l’ampleur de l’absorption du chlorhydrate de mémantine après l’administration d’une seule dose (1 comprimé de 10 mg) d’Apo-Memantine en comprimés (chlorhydrate de mémantine) et d’Ebixa^MD en comprimés pelliculés (chlorhydrate de mémantine) à 20 volontaires. Le tableau suivant présente un sommaire des résultats obtenus à partir de paramètres mesurés :

Autres études cliniques

L’efficacité potentielle du chlorhydrate de mémantine dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer d’intensité modérée à sévère a été démontrée par les résultats d’une étude clinique à répartition aléatoire, d’une durée de six mois, à double insu et contrôlées par placebo (Étude 1). L’étude portait sur des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer.

Voici les caractéristiques démographiques des patients d’un deuxième essai clinique (Étude 2) à répartition aléatoire, à double insu, contrôlé par placebo, de six mois mené auprès de patients atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité modérée à sévère : âge moyen de 78 ans; environ 71 % étaient des femmes et près de 81 % étaient de race blanche.

Dans les deux études, les patients recevaient une posologie initiale de chlorhydrate de mémantine de 5 mg/jour; on augmentait ensuite la dose chaque semaine par paliers de 5 mg/jour jusqu’à l’obtention d’une dose de 20 mg/jour (10 mg b.i.d.).

Critères d’évaluation de l’efficacité : Lors de chacune des études, l’efficacité du chlorhydrate de mémantine a été évaluée au moyen d’outils validés auprès de patients atteints de démence modérée à grave, faisant appel à deux stratégies : la première était une évaluation des activités de la vie quotidienne (AVQ) à l’aide de l’échelle ADCS-ADLsev modifiée (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living; Étude 1); la seconde était une évaluation globale du changement par le clinicien (Clinician’s Interview Based Impression of Change with caregiver input [Étude 1]) ou une évaluation de la cognition (Severe Impairment Battery [Étude 2]).

L’échelle ADCS-ADLsev (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Livingsev), qui mesure les capacités fonctionnelles des patients, consiste à interroger un aidant qui connaît bien le comportement du patient. L’échelle ADCS-ADLsev modifiée comporte 19 items évaluant la capacité des patients à se nourrir, à s’habiller, à se laver, à téléphoner, à voyager, à faire des courses et à s’acquitter d’autres tâches ménagères; chaque item évalué peut dénoter le plus haut niveau de performance autonome jusqu’à une perte complète d’autonomie. Plus le score de l’échelle ADCS-ADLsev modifié est faible, plus l’incapacité fonctionnelle est importante.

L’échelle SIB (Severe Impairment Battery) évalue certains aspects de la performance cognitive, notamment l’attention, l’orientation, le langage, la mémoire, la capacité visuo-spatiale, la construction, la praxie et l’interaction sociale. Elle est sensible aux changements longitudinaux des fonctions cognitives des patients atteints de démence d’intensité modérée à sévère. Plus le score total de l’échelle SIB est faible, plus le déclin cognitif est marqué.

La capacité du chlorhydrate de mémantine à exercer un effet clinique global a été évaluée à l’aide de l’échelle d’évaluation du changement fondée sur l’entrevue médicale, qui évalue quatre aspects : l’état général (état clinique global), la capacité fonctionnelle (y compris les AVQ), la fonction cognitive et le comportement. Pour l’échelle CIBIC-Plus, un clinicien expérimenté effectue l’évaluation du patient au moyen d’échelles validées, à partir de ses observations dans le cadre d’un entretien avec le patient; à ces données s’ajoute l’information fournie par un aidant apte à bien décrire le comportement du patient pendant la période évaluée. Le score sur l’échelle CIBIC-Plus compte sept catégories variant de 1 à 7, où 1 dénote une « amélioration marquée », 4, le « statu quo » et 7, une « détérioration marquée ».

Les résultats des essais cliniques résumés incluent la dernière observation reportée en aval (RADO) concernant l’analyse de la population « en intention de traiter » (IT). La population en IT correspond à tous les patients aléatoirement assignés au traitement, quel que soit le traitement reçu. Lorsque les patients n’ont pas été en mesure de terminer l’étude, l’analyse RADO consiste à reporter en aval la dernière observation faite durant le traitement, c’est-à-dire à la reporter au moment de la dernière analyse de l’étude.

Étude 1 (28 semaines)

Lors de l’Étude 1, d’une durée de 28 semaines, 252 patients atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité modérée à sévère (diagnostic établi selon les critères du DSM-IV et du NINCDS-ADRDA, un score au mini-examen de l’état mental [MMSE] ≥ 3 et ≤ 14, et un stade de 5 ou 6 sur l’échelle GDS [Global Deterioration Scale]) ont aléatoirement reçu du chlorhydrate de mémantine ou un placebo. Parmi les patients aléatoirement assignés au placebo ou au chlorhydrate de mémantine, 67 % et 77 %, respectivement, ont terminé l’étude. Dans cet essai clinique, la variation moyenne du score ADCS-ADLsev entre le début et la fin de l’étude (semaine 28 – RADO) et le score CIBIC-Plus au terme de l’étude (semaine 28 – RADO) étaient les deux principaux critères d’évaluation de l’efficacité.

À la fin du traitement à l’étude (Semaine 28-RADO), la variation moyenne du score ADCS-ADLsev par rapport au début était significativement inférieure, sur le plan statistique, chez les patients traités par le chlorhydrate de mémantine comparativement à ceux sous placebo (différence par rapport au traitement : 2,1 unités (p = 0,022)) (Figure 1). Figure 1 : Variation du score ADCS-ADLsev entre le début et à 28 semaines chez les patients traités-RADO (population IT)

La Figure 2 illustre la distribution en pourcentage des scores CIBC-Plus des patients de chaque groupe de traitement. Le score CIBC-Plus moyen du groupe traité par le chlorhydrate de mémantine était numériquement supérieur, mais non de manière statistiquement significative, à celui du groupe sous placebo (différence par rapport au traitement : 0,25 unité, p = 0,06).

Placebo

Chlorhydrate de mémantine Figure 2 : Distribution des scores CIBIC-Plus après 28 semaines de traitement-RADO (population IT)

L’échelle SIB était un critère d’évaluation de l’efficacité secondaire. À la fin du traitement à l’étude (Semaine 28-RADO), la différence moyenne quant à la variation du score sur l’échelle SIB entre les patients traités par le chlorhydrate de mémantine et ceux qui ont reçu un placebo était de 5,9 unités, la diminution étant moindre dans le groupe traité par le chlorhydrate de mémantine que dans celui sous placebo.

Étude 2 (24 semaines)

Lors de l’Étude 2, d’une durée de 24 semaines, 350 patients atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité modérée à sévère (diagnostic établi selon les critères du DSM-IV et du NINCDS-ADRDA, un score au mini-examen de l’état mental [MMSE] ≥ 5 et ≤ 14) ont aléatoirement reçu du chlorhydrate de mémantine ou un placebo. Soixante-treize et 75 % des patients aléatoirement assignés au placebo et au chlorhydrate de mémantine, respectivement, ont terminé l’étude. Dans cet essai clinique, la variation moyenne des scores ADCS-ADLsev et SIB entre le début et la fin de l’étude (24 semaines-RADO) étaient les deux principaux critères d’évaluation de l’efficacité. Selon l’analyse primaire de l’efficacité, les différences entre les groupes de traitement n’étaient pas statistiquement significatives pour ce qui était des deux principaux critères d’évaluation.

À la fin du traitement à l’étude (Semaine 24-RADO), la variation moyenne du score ADCS-ADLsev par rapport au début était numériquement inférieure chez les patients traités par le chlorhydrate de mémantine comparativement à ceux sous placebo (différence par rapport au traitement : 0,7 unité (Figure 3).

Figure 3 : Variation du score ADCS-ADLsev entre le début et à 24 semaines chez les patients traités-RADO (population IT)

□ Placebo

• Mémantine

À la fin du traitement à l’étude (Semaine 24 RADO), la différence moyenne quant à la variation du score sur l’échelle SIB était numériquement inférieure chez les patients du groupe sous chlorhydrate de mémantine par rapport à ceux du groupe sous placebo (différence par rapport au traitement : 0,6 unité).

Figure 4 : Variation du score SIB entre le début et à 24 semaines chez les patients traités-RADO (population IT)

Une nouvelle analyse non paramétrique a posteriori des données concernant les principaux critères d’évaluation de l’efficacité a démontré qu’à la fin du traitement à l’étude (Semaine 24-RADO), la différence moyenne quant à la variation du score sur l’échelle SIB entre les patients traités par le chlorhydrate de mémantine et ceux qui ont reçu un placebo était inférieure, et ce, de manière statistiquement significative (p = 0,031).

INDICATION ET UTILISATION CLINIQUE

APO-MEMANTINE (chlorhydrate de mémantine) peut être utilisé en monothérapie pour le traitement symptomatique de la démence de type Alzheimer d’intensité modérée à sévère.

Le traitement par APO-MEMANTINE en comprimés doit être instauré et supervisé par un médecin ayant la formation nécessaire pour le diagnostic et le traitement de la démence de type Alzheimer.

Dans le cadre d’une étude contrôlée par placebo d’une durée de 28 semaines durant laquelle le chlorhydrate de mémantine a été administré en monothérapie à des patients atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité modérée à sévère, on a observé une stabilisation ou une détérioration moins importante des symptômes fonctionnels et cognitifs ainsi que de l’état global dans le groupe sous chlorhydrate de mémantine comparativement au groupe sous placebo.

Le chlorhydrate de mémantine n’a pas fait l’objet d’études cliniques comparatives de plus de six mois sur le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer d’intensité modérée à sévère.

CONTRE-INDICATIONS

Le chlorhydrate de mémantine est contre-indiqué chez les patients présentant une sensibilité connue au chlorhydrate de mémantine ou à l’un des excipients utilisés dans la préparation.

MISES EN GARDE

TROUBLES NEUROLOGIQUES

Crises convulsives : Le chlorhydrate de mémantine n’a pas fait l’objet d’une évaluation systématique chez des patients souffrant d’un trouble convulsif. Ces patients ont été exclus des études cliniques précédant la commercialisation du chlorhydrate de mémantine. Lors des études cliniques, on a signalé des crises convulsives chez 0,3 % des patients traités par le chlorhydrate de mémantine et chez 0,4 % des patients qui recevaient un placebo. Les convulsions peuvent être une manifestation de la maladie d’Alzheimer. Le rapport risques/bienfaits du traitement par la mémantine doit donc être évalué minutieusement chez les patients ayant des antécédents de trouble convulsif ou prédisposés à l’épilepsie.

TROUBLES GÉNITO-URINAIRES

Les facteurs qui augmentent le pH des urines peuvent diminuer l’élimination urinaire de la mémantine d’un facteur de 7 à 9, et ainsi en augmenter les concentrations plasmatiques (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Ces facteurs incluent un changement draconien de l’alimentation, comme le passage d’un régime carnivore à un régime végétarien, ou l’ingestion massive d’antiacides (voir PRÉCAUTIONS, Médicaments alcalinisant les urines). Par ailleurs, le pH des urines peut aussi être élevé en présence d’une acidose tubulaire rénale ou d’une infection sévère des voies urinaires par des bactéries du genre Proteus.

TROUBLES CARDIOVASCULAIRES

Les patients qui avaient subi un infarctus du myocarde récemment, qui souffraient d’une insuffisance cardiaque non compensée (classe III ou IV selon la NYHA) ou dont l’hypertension artérielle n’était pas maîtrisée ont été exclus de la plupart des études cliniques. Cependant, les patients dont l’hypertension artérielle était maîtrisée (tension artérielle diastolique < 105 mm Hg), qui présentaient un bloc de branche droit et qui portaient un stimulateur cardiaque ont été inclus. Bien que les troubles cardiovasculaires aient été peu fréquents lors des deux études cliniques chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité modérée à sévère, on a observé dans ces études une incidence plus élevée d’hypertension, de douleur thoracique, de bradycardie et de défaillance cardiaque chez les patients traités par le chlorhydrate de mémantine que chez ceux ayant reçu un placebo. La prudence est donc de mise lorsqu’un traitement par la mémantine est instauré chez des patients souffrant de tels troubles.

PRÉCAUTIONS

TROUBLES OPHTALMIQUES

Dans le cadre d’une étude ouverte durant laquelle le chlorhydrate de mémantine a été administré à 10 patients âgés à raison de 20 mg par jour pendant environ 48 mois, les concentrations de mémantine étaient environ 3 fois plus élevées dans le liquide lacrymal que dans le plasma, mais on n’a pas noté d’effets ophtalmiques. Lors d’une autre étude contrôlée par placebo d’une durée de 6 mois, on n’a pas noté de différences majeures entre les traitements quant aux effets oculaires, si ce n’est l’aggravation d’une affection de la cornée chez un nombre légèrement plus élevé de patients dans le groupe sous chlorhydrate de mémantine que chez ceux sous placebo (5,4 % pour la mémantine vs 3,3 % pour le placebo). Lors d’une étude sur la toxicité, on a administré plusieurs doses de mémantine à des rats et on a noté des changements histopathologiques de la cornée et du cristallin. Il est donc recommandé de faire passer des examens ophtalmologiques régulièrement aux patients.

HYPERSENSIBILITÉ

Réactions cutanées – La survenue de réactions cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson et pustulose exanthémateuse aiguë généralisée) et de gravité moindre (p. ex. érythème polymorphe) a été signalée chez des patients traités par APO-MEMANTINE (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation). Le patient ou son soignant doit signaler au médecin toute réaction cutanée se manifestant pendant le traitement par APO-MEMANTINE. Dès l’apparition d’une éruption cutanée, il est recommandé de mettre fin au traitement.

ADMINISTRATION CONCOMITANTE AVEC D’AUTRES MÉDICAMENTS

Composés dont la structure chimique s’apparente à celle des antagonistes des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) : Puisque ces composés agissent sur le même système de récepteurs que la mémantine, des effets indésirables (principalement liés au SNC) peuvent être plus fréquents ou prononcés. Des cas de psychose pharmacotoxique sont confirmés dans les publications scientifiques; ils concernent deux patients atteints de la maladie de Parkinson qui recevaient de façon concomitante la mémantine, l’amantadine, la L-dopa et le terguride (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses, Autres agents). L’administration concomitante du chlorhydrate de mémantine et d’autres composés dont la structure chimique est apparentée à celle des antagonistes des récepteurs NMDA, comme l’amantadine, la kétamine ou le dextrométhorphane, n’a pas fait l’objet d’une évaluation systématique et n’est donc pas recommandée.

CONDITIONS ALCALINISANT LES URINES

La clairance de la mémantine diminue d’environ 80 % en présence d’urines alcalines à un pH égal à 8. L’alcalinisation des urines peut donc entraîner une accumulation du médicament et possiblement une augmentation de la fréquence des effets indésirables. Le pH urinaire peut varier à cause de l’alimentation, de médicaments (p. ex., inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, bicarbonate de sodium) ou d’une infection sévère des voies urinaires. Par conséquent, la mémantine doit être utilisée avec prudence dans ces conditions (voir PHARMACOCINÉTIQUE et MISES EN GARDE).

POPULATIONS PARTICULIÈRES

INSUFFISANCE HÉPATIQUE

Le chlorhydrate de mémantine subit un métabolisme hépatique minime; il est excrété principalement sous forme inchangée par les reins. Les paramètres pharmacocinétiques de la mémantine ont été étudiés en présence d’une insuffisance hépatique modérée (voir PHARMACOCINÉTIQUE). Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B selon Child-Pugh), aucun ajustement posologique n’est requis. À ce jour, on ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de la mémantine en présence d’une insuffisance hépatique sévère. L’administration du chlorhydrate de mémantine est donc déconseillée en présence d’une insuffisance hépatique sévère.

INSUFFISANCE RÉNALE

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 mL/min), aucun ajustement posologique n’est requis. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 mL/min), la posologie doit être de 10 mg/jour. Si la réponse clinique le justifie, pour autant que la posologie soit bien tolérée après au moins 7 jours de traitement, la posologie peut être augmentée à 20 mg/jour selon les modalités habituelles d’ajustement. En présence d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), la posologie doit être de 10 mg/jour (voir PHARMACOCINÉTIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

ADMINISTRATION AUX PATIENTS ÂGÉS DE 85 ans OU PLUS

Lors des études cliniques contrôlées par placebo, un total de 40 patients âgés de 85 ans ou plus ont reçu des posologies de 20 mg de mémantine par jour. Il existe peu de données concernant l’innocuité du chlorhydrate de mémantine chez ce groupe de patients.

ADMINISTATION AUX PATIENTS ATTEINTS DE MALADIES CONCOMITANTES GRAVES

On dispose de peu de données concernant l’innocuité du traitement par la mémantine chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité modérée à sévère et d’une maladie concomitante grave ou importante puisque ces patients ont été exclus des essais cliniques. L’utilisation du chlorhydrate de mémantine chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer présentant d’autres maladies chroniques concomitantes fréquentes chez les personnes âgées ne devrait être envisagée qu’après une évaluation soigneuse des risques et des avantages possibles du traitement. La prudence est de mise lorsqu’on augmente les doses du médicament chez ce groupe de patients.

GROSSESSE

L’administration de la mémantine par voie orale une fois par jour à des rates gravides, pendant l’organogenèse, a entraîné une légère toxicité maternelle à des posologies de 6 à 18 mg/kg/jour (3 à 9 fois la dose maximale recommandée chez l’humain [DMRH] en mg/m²); cependant, la mémantine n’a pas été tératogène jusqu’à la posologie de 18 mg/kg/jour (9 fois la DMRH en mg/m²), la plus forte posologie évaluée. Lors d’une étude sur la reproduction et la fertilité chez le rat, on a observé un ralentissement de la croissance et un retard du développement à 18 mg/kg/jour (9 fois la DMRH en mg/m²).

La mémantine a été administrée par voie orale à raison de 0, 3, 10 et 30 mg/kg/jour à des lapines gravides pendant l’organogenèse. À raison de 30 mg/kg/jour (30 fois la DMRH en mg/m²), on a observé une toxicité maternelle et une légère augmentation des pertes d’embryons après la nidation. Aucun effet tératogène n’a été observé chez les lapines qui ont reçu la mémantine à raison de 30 mg/kg/jour (30 fois la DMRH en mg/m²). La dose sans effet observable pour la mère et le fœtus était de 10 mg/kg/jour (10 fois la DMRH en mg/m²).

Lors d’une étude de péri- et de post-natalité, la mémantine a été administrée par voie orale à des rates à raison d’un maximum de 18 mg/kg/jour (9 fois la DMRH en mg/m²). À une dose de 18 mg/kg/jour, on a observé une réduction du poids corporel des nouveau-nés, mais aucun effet sur la croissance et le développement de la descendance n’a été noté. Les études chez l’animal n’ont mis en évidence aucun effet défavorable de la mémantine sur le travail et la mise bas.

La mémantine n’a fait l’objet d’aucune étude appropriée et bien contrôlée chez la femme enceinte visant à établir l’utilisation sans risque du chlorhydrate de mémantine dans cette population. Par conséquent, le chlorhydrate de mémantine ne doit pas être utilisé chez des femmes en âge de procréer, à moins que, de l’avis du médecin traitant, les bienfaits escomptés pour la patiente l’emportent nettement sur les risques possibles pour le fœtus.

ALLAITEMENT

On ignore si la mémantine passe dans le lait maternel chez l’humain. En conséquence, le chlorhydrate de mémantine ne doit pas être administré à une mère qui allaite.

ENFANTS ET ADOLESCENTS

L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de mémantine dans le traitement de maladies chez l’enfant, quelles qu’elles soient, n’ont pas été établies. Par conséquent, le chlorhydrate de mémantine n’est pas recommandé chez l’enfant.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Composés dont la structure chimique s’apparente à celle des antagonistes des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) : l’administration concomitante du chlorhydrate de mémantine et d’autres composés dont la structure chimique s’apparente à celle des antagonistes des récepteurs NMDA, comme l’amantadine, la kétamine ou le dextrométhorphane, n’a pas fait l’objet d’une évaluation systématique et n’est donc pas recommandée (voir PRÉCAUTIONS, Administration concomitante avec d’autres médicaments).

Effets du chlorhydrate de mémantine sur les substrats des enzymes microsomales : Des études in vitro réalisées avec les substrats des enzymes du CYP450 (marqueurs de l’activité de CYP1A2, -2A6, -2C9, -2D6, -2E1, -3A4) ont démontré une inhibition minime de ces enzymes par la mémantine. On ne s’attend donc à aucune interaction pharmacocinétique avec les médicaments métabolisés par ces enzymes.

Effets des inhibiteurs et/ou des substrats des enzymes microsomales sur le chlorhydrate de mémantine : La mémantine étant principalement éliminée par le rein, les médicaments qui sont des substrats et/ou des inhibiteurs du système CYP450 ne devraient pas perturber le métabolisme de la mémantine.

Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (AChE) : Des études in vitro ont révélé que la mémantine ne perturbait pas l’inhibition réversible de l’acétylcholinestérase par le donépézil ou la galantamine.

Médicaments éliminés par des mécanismes rénaux : L’administration concomitante de médicaments utilisant le même système rénal de transport des cations que la mémantine, comme la cimétidine, la ranitidine, la quinidine, l’hydrochlorothiazide, le triamtérène et la nicotine, pourrait altérer les taux plasmatiques de chacun de ces médicaments. L’administration concomitante du chlorhydrate de mémantine et de l’association hydrochlorothiazide/triamtérène n’a pas modifié la biodisponibilité de la mémantine ni celle du triamtérène, mais la biodisponibilité de l’hydrochlorothiazide a diminué de 20 %. Le profil pharmacocinétique de la mémantine est similaire chez les fumeurs et les non-fumeurs, ce qui laisse supposer que la nicotine ne perturbe pas l’élimination de la mémantine. On doit envisager la possibilité d’une dysfonction rénale chez les patients âgés lorsqu’on administre la mémantine en concomitance avec d’autres médicaments éliminés par voie rénale (voir PRÉCAUTIONS, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Médicaments à forte fixation protéique : Comme la mémantine est un médicament qui se fixe faiblement aux protéines plasmatiques (45 %), les interactions avec des médicaments à forte fixation protéique comme la warfarine et la digoxine sont improbables.

Anticoagulants oraux : La pharmacovigilance post-commercialisation a mis en évidence des cas isolés d’élévation du rapport international normalisé (RIN) chez des patients recevant simultanément de la mémantine et de la warfarine. Bien qu’aucun lien de causalité n’ait été établi, une surveillance étroite du temps de prothrombine ou du RIN est recommandée chez les patients qui reçoivent simultanément de la mémantine et des anticoagulants oraux.

Antihyperglycémiants : Chez de jeunes adultes en bonne santé (n = 21, âge de 19 à 35 ans), l’administration concomitante d’une dose unique de 20 mg de mémantine par voie orale en présence de concentrations de glyburide/metformine (1,25 mg de glyburide/250 mg de metformine) à l’état d’équilibre n’a pas influé sur les paramètres pharmacocinétiques de la mémantine, du glyburide ou de la metformine. Lorsqu’on administre de la mémantine et de la metformine en concomitance, on doit garder à l’esprit que la metformine et la mémantine sont excrétées par voie rénale et que les patients âgés peuvent présenter une dysfonction rénale (voir PRÉCAUTIONS, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Autres agents : Comme les effets de la L-dopa, des agonistes dopaminergiques et des anticholinergiques peuvent être potentialisés sous l’effet d’un traitement concomitant par le chlorhydrate de mémantine, il peut être nécessaire d’ajuster la posologie de ces autres médicaments.

CANCÉROGENÈSE, MUTAGENÈSE ET ATTEINTE DE LA FÉCONDITÉ

À raison de 40 mg/kg/jour (10 fois la DMRH en mg/m²), la mémantine ne s’est pas révélée cancérigène lors d’une étude de 113 semaines menée chez la souris, quel que soit le sexe. Elle ne s’est pas révélée cancérigène non plus lors d’une étude de 128 semaines chez le rat à raison de 40 mg/kg/jour pendant 71 semaines, puis de 20 mg/kg/jour (19 et 10 fois la DMRH en mg/m²).

La mémantine ne s’est pas révélée mutagène ni clastogène lors de tests de mutation génique (essais in vitro) sur des cellules bactériennes et mammaliennes) ou de test clastogéniques (essais in vitro sur cellules humaines lymphocytaires et essais in vivo) sur la moelle osseuse de souris).

La mémantine administrée par voie orale à des rats à raison d’une posologie maximale de 18 mg/kg/jour (9 fois la DMRH en mg/m²) pendant la période d’accouplement, de gestation et d’allaitement chez les femelles et pendant les 60 jours précédant l’accouplement chez les mâles n’a pas altéré la fertilité et la capacité de reproduction des animaux.

EFFETS INDÉSIRABLES

En tout, 916 patients ont reçu la mémantine dans le cadre d’études à double insu et contrôlées par placebo sur la démence. Parmi ces patients, 726 (79 %) ont participé aux études jusqu’à la fin. Les patients ont reçu la mémantine pendant une moyenne de 148,5 jours. Environ 61 % des patients ont reçu la mémantine pendant au moins 24 semaines.

Effets indésirables menant à l’arrêt du traitement : Lors d’études contrôlées par placebo au cours desquelles des patients souffrant de démence ont reçu des posologies de chlorhydrate de mémantine pouvant atteindre 20 mg/jour, 11,1 % (102/916) des patients traités par le chlorhydrate de mémantine ont abandonné le traitement en raison d’un effet indésirable. Chez les patients qui recevaient un placebo, le taux d’abandon se chiffrait à 11,6 % (109/893). L’effet indésirable qui a entraîné le plus d’abandons était l’agitation, sa fréquence étant de 1,0 % chez les patients recevant la mémantine comparativement à 1,8 % chez les patients du groupe sous placebo. Aucun des autres effets indésirables ayant entraîné un abandon ne répondait aux critères définissant les effets indésirables les plus fréquents : une fréquence d’au moins 2 % et deux fois supérieure à la fréquence observée dans le groupe placebo.

Effets indésirables signalés lors des études contrôlées par placebo sur la démence : Le Tableau 1 énumère les signes et les symptômes signalés pendant le traitement chez au moins 2 % des patients participant à des études contrôlées par placebo sur la démence et dont la fréquence était plus élevée chez les patients recevant le chlorhydrate de mémantine que chez les patients recevant le placebo. Le médecin qui prescrit ce médicament doit savoir que ces statistiques ne peuvent pas servir à prévoir l’incidence des effets indésirables dans la pratique clinique habituelle, car les caractéristiques des patients et d’autres facteurs diffèrent de ceux qui prévalent dans les études cliniques. De même, on ne peut pas comparer les fréquences citées avec les statistiques découlant d’autres études cliniques portant sur des utilisations ou des traitements différents et relevant d’investigateurs différents. Néanmoins, les statistiques présentées peuvent aider le médecin prescripteur à évaluer la contribution relative des facteurs médicamenteux et non médicamenteux sur l’incidence des effets indésirables au sein de la population étudiée.

Tableau 1 : Effets indésirables signalés lors des études cliniques comparatives chez au moins 2 % des patients recevant le chlorhydrate de mémantine et dont la fréquence était supérieure à celle enregistrée dans le groupe sous placebo

Les autres effets indésirables qui sont survenus chez au moins 2 % des patients traités par le chlorhydrate de mémantine, mais dont la fréquence était inférieure ou égale à celle du groupe sous placebo étaient les suivants : agitation, arthralgies, automutilation, bronchite, cataractes, chutes, démarche anormale, dépression, incontinence urinaire, infection urinaire, insomnie et symptômes pseudo-grippaux.

Modification des signes vitaux : On a comparé le chlorhydrate de mémantine avec un placebo sur les plans suivants : 1) variation moyenne des signes vitaux par rapport aux valeurs initiales (pouls, tension artérielle systolique et diastolique); 2) pourcentage de patients répondant aux critères d’une variation de ces variables possiblement significative sur le plan clinique entre le début et la fin de l’étude. Ces analyses n’ont révélé aucune variation cliniquement importante des signes vitaux associée au traitement par le chlorhydrate de mémantine.

Variation des constantes biologiques : On a comparé les groupes traités par le chlorhydrate de mémantine avec ceux ayant reçu un placebo sur les plans suivants : 1) variation moyenne de divers paramètres sériques, de l’hémogramme et de l’analyse d’urines par rapport aux valeurs initiales; 2) pourcentage de patients répondant aux critères d’une variation de ces variables possiblement significative sur le plan clinique entre le début et la fin de l’étude. Ces analyses n’ont révélé aucune variation cliniquement importante des constantes biologiques associée au traitement par le chlorhydrate de mémantine.

Modifications de l’ECG : On a comparé les groupes traités par le chlorhydrate de mémantine avec les groupes traités par un placebo sur les plans suivants : 1) variation moyenne de divers paramètres de l’ECG par rapport aux valeurs initiales; 2) incidence de patients répondant aux critères d’une variation de ces paramètres possiblement significative sur le plan clinique par rapport aux valeurs initiales. Ces analyses n’ont révélé aucune variation cliniquement importante des paramètres de l’ECG associée au traitement par le chlorhydrate de mémantine.

Autres effets indésirables observés pendant les études cliniques

Le chlorhydrate de mémantine a été administré à environ 1 333 patients souffrant de démence, dont plus de 1 200 ont reçu la dose maximale recommandée de 20 mg/jour. Environ 830 patients ont reçu le chlorhydrate de mémantine pendant au moins 6 mois, tandis que 387 patients ont été traités pendant environ 1 an ou plus.

Tous les effets indésirables qui ont été signalés chez au moins deux patients sont inclus, sauf ceux qui sont déjà énumérés dans le Tableau 1, ceux qui ont été décrits dans des termes de l’OMS trop généraux pour être révélateurs et ceux qui n’étaient probablement pas causés par le médicament. Sont également inclus, les effets indésirables signalés lors de l’étude contrôlée par placebo réalisée chez des patients qui avaient été traités par le donépézil avant de recevoir le traitement par le chlorhydrate de mémantine. Les événements sont classés par système ou appareil en fonction des critères suivants : fréquents – effets indésirables qui sont survenus à une ou à plusieurs reprises chez au moins 1 patient sur 100; non fréquents – effets indésirables qui sont survenus chez moins de 1 patient sur 100, mais chez au moins 1 patient sur 1 000. Ces effets indésirables ne sont pas nécessairement liés au traitement par le chlorhydrate de mémantine et, dans la plupart des cas, leur fréquence était semblable à celle du groupe sous placebo dans les études comparatives.

Système nerveux autonome : Non fréquents : hyperhidrose, sécheresse de la bouche.

Organisme entier : Fréquents : asthénie, fatigue, œdème, douleurs aux jambes, malaises, septicémie, syncope. Non fréquents : abcès, réaction allergique, allergie, douleurs thoraciques précordiales, suffocation, aggravation de la maladie, augmentation de la vitesse de sédimentation, bouffées vasomotrices, hernie sans autre précision, bouffées de chaleur, hypothermie, infection, mycose, infection virale, candidose, œdème périphérique, pâleur, frissons, mort subite.

Appareil cardiovasculaire : Fréquents : angine de poitrine, bradycardie, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque gauche, souffle cardiaque, œdème. Non fréquents : anévrisme, arythmie, arrêt cardiaque, embolie pulmonaire, fibrillation auriculaire, bloc cardiaque, trouble cardiaque, aggravation de l’hypertension, hypotension, hypotension orthostatique, infarctus du myocarde, palpitations, phlébite, œdème pulmonaire, tachycardie, thrombophlébite, thrombophlébite profonde, trouble vasculaire.

Système nerveux central et périphérique : Fréquents : aphasie, ataxie, trouble vasculaire cérébral, hypokinésie, ischémies cérébrales transitoires, vertiges. Non fréquents : absences, hémorragie cérébrale, coma, convulsions, difficulté de coordination, trouble extrapyramidal, hémiparésie, hémiplégie, hyperkinésie, hypertonie, hypoesthésie, contractions musculaires involontaires, névralgies, neuropathies, paralysie, paresthésies, ptose, trouble de l’élocution, stupeur, tremblements.

Appareil digestif : Fréquents : douleurs abdominales, dyspepsie, incontinence fécale, hémorroïdes, trouble dentaire. Non fréquents : diverticulite, dysphagie, ulcère œsophagien, flatulence, gastro-entérite, reflux gastro-œsophagien, trouble digestif sans autre précision, hémorragie digestive, gingivite, hémorragie rectale, méléna, inflammation des muqueuses sans autre précision, œsophagite, altération de la salive, ptyalisme, stomatite ulcérative, douleur dentaire, carie dentaire.

Troubles de l’hématopoïèse et du système lymphatique : Fréquents : purpura. Non fréquents : épistaxis, hématome, leucocytose, leucopénie, polycythémie.

Troubles métaboliques et nutritionnels : Fréquents : hyperglycémie, hypernatrémie, hypokaliémie, élévation du taux de phosphatases alcalines, perte pondérale. Non fréquents : bilirubinémie, élévation du taux d’azote uréique du sang (BUN), déshydratation, diabète, aggravation du diabète, élévation du taux de gamma-GT, goutte, élévation des taux d’enzymes hépatiques, dysfonction hépatique, hypercholestérolémie, hyperkaliémie, hyperuricémie, hyponatrémie, élévation du taux d’azote non protéique, polydipsie, élévation du taux d’AST, élévation du taux d’ALT, soif.

Appareil locomoteur : Fréquents : arthrite, arthrose, myasthénie, myalgies. Non fréquents : aggravation de l’arthrite, polyarthrite rhumatoïde, bursite, douleur osseuse. Néoplasmes : Non fréquents : carcinome basocellulaire, néoplasie mammaire bénigne (femme), néoplasie mammaire maligne (femme), carcinome, néoplasie sans autre précision, néoplasie cutanée maligne.

Troubles psychiatriques : Fréquents : réaction agressive, anorexie, apathie, trouble cognitif, idées délirantes, nervosité. Non fréquents : amnésie, augmentation de l’appétit, difficultés de concentration, pleurs anormaux, délire, dépersonnalisation, labilité émotionnelle, augmentation de la libido, névrose, réaction paranoïde, rêves morbides, trouble de la personnalité, psychose, trouble du sommeil, tentative de suicide, pensées anormales.

Appareil reproducteur chez la femme : Non fréquents : hémorragie vaginale, candidose; chez l’homme : Fréquent : candidose.

Appareil respiratoire : Fréquents : dyspnée, pharyngite, pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, rhinite. Non fréquents : apnée, asthme, bronchospasme, hémoptysie, trouble respiratoire, sinusite.

Peau et annexes cutanées : Fréquents : éruption bulleuse, zona, trouble cutané, ulcère cutané. Non fréquents : alopécie, vésicules, cellulite, dermatite, eczéma, prurit, éruption érythémateuse, séborrhée, sécheresse de la peau, réaction cutanée localisée, urticaire.

Troubles sensoriels : Fréquents : cataracte, anomalie oculaire, dégénérescence de la macula lutea, anomalie de la vision. Non fréquents : blépharite, vision trouble, hémorragie conjonctivale, opacité cornéenne, baisse de l’acuité visuelle, diplopie, otalgie, trouble auriculaire sans autre précision, infection oculaire, douleur oculaire, glaucome, baisse de l’ouïe, larmoiement anormal, myopie, trouble rétinien xérophtalmique, décollement rétinien, troubles rétiniens, hémorragie rétinienne, acouphènes.

Appareil urinaire : Fréquents : cystite, dysurie. Non fréquents : hématurie, trouble mictionnel, polyurie, pyurie, dysfonction rénale, rétention urinaire.

Troubles vasculaires : Non fréquents : thrombose/thrombo-embolie veineuse.

EFFETS INDÉSIRABLES SIGNALÉS APRÈS LA COMMERCIALISATION

Les effets indésirables suivants, qui sont peut-être importants mais pour lesquels on manque de données pour établir un lien causal avec le traitement par la mémantine, sont survenus en parallèle au traitement par la mémantine et ne sont décrits nulle part ailleurs dans la monographie : acné, bloc auriculo-ventriculaire, fracture osseuse, infarctus cérébral, cholélithiase, claudication, colite, diminution de l’état de conscience (y compris la perte de conscience et le coma), dyskinésies, encéphalopathies, gastrite, crises tonico-cloniques, insuffisance hépatique, hépatite (y compris une élévation des taux d’ALT et d’AST), hyperlipidémies, hypoglycémie, occlusion intestinale, élévation du RIN, hémorragie intracrânienne, myoclonie, syndrome malin des neuroleptiques, pancréatite aiguë, pneumonie par aspiration, insuffisance rénale aiguë, allongement de l’intervalle QT, réactions psychotiques, instabilité psychomotrice, septicémie, tachycardie supraventriculaire, dyskinésie tardive, thrombopénie.

Les données ultérieures à la commercialisation font état des réactions d’hypersensibilité cutanées suivantes: dermatite médicamenteuse, pemphigoïde, éruption cutanée toxique, syndrome de Stevens-Johnson, desquamation, vésicules, érythème polymorphe, dermatite bulleuse, pemphigus, pustulose exanthémateuse aiguë généralisée.

La maladie d’Alzheimer a été associée à la dépression, aux idées suicidaires et au suicide. La pharmacovigilance post-commercialisation a mis ces événements en évidence chez des patients qui prenaient le chlorhydrate de mémantine.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

SYMPTÔMES

Des surdosages involontaires ou volontaires ont été signalés chez des patients sous mémantine. Le plus fort surdosage ingéré jamais rapporté a été de 2000 mg. Les signes et les symptômes associés à ce surdosage – notamment l’agitation, la diplopie et un coma – ont été suivis d’un rétablissement complet. Des surdosages mortels ont été signalés uniquement chez des patients qui recevaient de la mémantine en concomitance avec plusieurs autres médicaments. Aucun surdosage mortel n’a été rapporté chez des patients sous mémantine seule.

TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Étant donné que les stratégies de prise en charge des surdosages sont en constante évolution, il est souhaitable de communiquer avec un centre antipoison de sa région afin de connaître les recommandations les plus récentes pour le traitement d’un surdosage présumé de n’importe quel médicament.

Dégager les voies respiratoires afin d’assurer une ventilation et une oxygénation appropriées. Un lavage gastrique et l’utilisation de charbon activé doivent être envisagés. On recommande de surveiller la fonction cardiaque et les signes vitaux, de soulager les symptômes et de recourir à des mesures générales de soutien. Il n’existe aucun antidote spécifique du chlorhydrate de mémantine. On peut accélérer l’élimination de la mémantine en acidifiant les urines.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Le traitement par le chlorhydrate de mémantine doit être amorcé et supervisé par un médecin ayant la formation nécessaire pour le diagnostic et le traitement de la démence de type Alzheimer. On ne doit commencer le traitement que si l’on a la certitude qu’un aidant pourra surveiller régulièrement la prise du médicament par le patient. Le diagnostic doit être établi en fonction des critères en vigueur. Il convient de réévaluer régulièrement la tolérabilité et la dose de la mémantine, de préférence dans un délai de trois mois après le début du traitement. Par la suite, le bénéfice clinique de la mémantine la tolérabilité du traitement pour le patient doivent être réévalués régulièrement, conformément aux recommandations cliniques en vigueur. Si

l’effet thérapeutique de la mémantine n’est plus manifeste ou si le patient ne tolère pas le médicament, on doit envisager l'arrêt du traitement.

Adultes : La posologie d’entretien recommandée de mémantine est de 20 mg/jour. Afin de réduire le risque d’effets indésirables, on doit augmenter la dose graduellement jusqu’à l’obtention de la dose d’entretien. En général, on amorce le traitement à 5 mg/jour, puis on augmente la dose par paliers de 5 mg en fonction de la réponse et de la tolérance du patient au traitement : 10 mg/jour (5 mg deux fois par jour), 15 mg/jour (10 mg et 5 mg en doses distinctes) et 20 mg/jour (10 mg deux fois par jour). L’intervalle minimal recommandé entre les augmentations de la dose est de 1 semaine. L’ajustement posologique recommandé est résumé dans le tableau qui suit.

Les comprimés peuvent se prendre avec ou sans aliments. Le patient doit les avaler entiers, avec de l’eau.

Si le patient oublie une dose, il doit prendre la suivante à l’heure prévue. Il n’est pas nécessaire de compenser la dose oubliée.

POPULATIONS PARTICULIÈRES

Personnes âgées : À la lumière des études cliniques, la posologie recommandée chez les patients de plus de 65 ans est de 20 mg/jour (10 mg deux fois par jour) comme on le décrit ci-dessus (voir PHARMACOCINÉTIQUE).

Insuffisance rénale : Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 mL/min), aucun ajustement posologique n’est requis. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 mL/min), la posologie doit être de 10 mg/jour. Si la réponse clinique le justifie, pour autant que la posologie soit bien tolérée après au moins 7 jours de traitement, la posologie peut être augmentée à 20 mg/jour selon les modalités habituelles d’ajustement. En présence d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), la posologie doit être de 10 mg/jour (voir PHARMACOCINÉTIQUE et PRÉCAUTIONS).

Insuffisance hépatique : Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B selon Child-Pugh), aucun ajustement posologique n’est requis (voir PHARMACOCINÉTIQUE). À ce jour, on ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de la mémantine en présence d’une insuffisance hépatique sévère. L’administration d’APO-MEMANTINE est donc déconseillée en présence d’une insuffisance hépatique sévère.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

SUBSTANCE MÉDICAMENTEUSE

Dénomination commune : Chlorhydrate de mémantine

Nom chimique : Chlorhydrate de 1-amino-3,5-diméthyl-adamantane

Structure moléculaire :

Formule moléculaire : C12H22Cl N

Poids moléculaire : 215,77 (chlorhydrate de mémantine)

179,31 (mémantine base)

Description : Poudre blanche, cristalline et pratiquement inodore

pH : 5,5 – 6,0

pKa : 10,27

Solubilité : eau, acide chlorhydrique, méthanol, n-hexane (soluble), chlorure de méthylène, chloroforme (facilement soluble), éthylacétate (pratiquement insoluble)

PRODUIT

Composition Les comprimés APO-MEMANTINE renferment 10 mg de chlorhydrate de mémantine et les ingrédients non médicinaux suivant : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, polyéthylèneglycol et dioxyde de titane.

Stabilité et conservation

Recommandations : Les comprimés APO-MEMANTINE doivent être conservés à la température ambiante entre 15 °C et 30 °C.

PRÉSENTATION

APO-MEMANTINE (chlorhydrate de mémantine) est offert en comprimés pelliculés blancs.

Comprimés de 10 mg : Comprimé pelliculé blanc, en forme d’arachide, biconvexe, portant l’inscription « APO » rainure « APO » d’un côté, « MEM » rainure « 10 » de l’autre. Offert en plaquettes alvéolées de 30 comprimés, et en flacons de 100 comprimés.

PHARMACOLOGIE

Des chercheurs ont émis l’hypothèse selon laquelle l’activation soutenue des récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) du système nerveux central par le glutamate, acide aminé excitateur, participe à la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer. La mémantine, antagoniste non compétitif du récepteur NMDA avec une affinité faible à modérée (canaux ouverts), se fixe préférentiellement aux canaux cationiques dépendant du récepteur NMDA. La mémantine bloque les effets de taux toniques anormalement élevés de glutamate pouvant entraîner une dysfonction neuronale.

Des études électrophysiologiques in vitro semblent indiquer que la mémantine inhibe les courants médiés par le récepteur NMDA de manière utilisation-dépendante [autrement dit, elle bloque le canal récepteur en présence d’un agoniste comme le glutamate] et voltage-dépendante, et qu’elle se caractérise par une cinétique rapide de déblocage du récepteur. En raison de ces attributs, la mémantine peut bloquer sélectivement l’activation pathologique des récepteurs NMDA sans pour autant perturber le fonctionnement physiologique du récepteur. L’activation physiologique des récepteurs NMDA est reconnue pour jouer un rôle de premier plan dans les processus de plasticité synaptique comme la cognition.

La +MK-801 (dizocilpine) est le prototype des antagonistes non compétitifs du récepteur NMDA. La mémantine se fixe au site de reconnaissance de la MK-801 dans le canal NMDA avec une constante d’inhibition (Ki) de 0,5 mcM et bloque les courants internes médiés par le récepteur NMDA in vitro avec un CI₅₀ de 1 à 3 µM. La Ki de la mémantine au site de fixation de la phéncyclidine (PCP) du récepteur NMDA est de 0,5 µM dans le cortex frontal chez l’humain (0,1 ppm).

Plusieurs études in vitro et in vivo ont permis de constater que la mémantine protège les neurones contre la mort cellulaire imputable à l’excitotoxicité. Par exemple, chez le rat, la mémantine protège les cellules corticales et hippocampiques contre les effets neurotoxiques du glutamate. En outre, toujours chez le rat, la mémantine atténue in vivo la mort (apoptose) des cellules hippocampiques induite par le peptide amyloïde bêta (Aβ) et protège les neurones cholinergiques du nucleus basalis magnocellularis contre la neurotoxicité induite par le récepteur NMDA.

Lors d’études chez l’animal, la mémantine a aussi amélioré l’apprentissage et la mémorisation. Chez le rat, par exemple, la mémantine a permis de prévenir les troubles d’apprentissage causés par le peptide Aβ et de faire régresser la neurodégénérescence et les troubles de mémoire imputables à l’acide quinolinique, agoniste des récepteurs NMDA. La mémantine n’a pas affecté l’apprentissage chez les rats (témoins) en bonne santé. La mémantine démontre une affinité faible à négligeable envers d’autres récepteurs (GABAergiques, benzodiazépiniques, dopaminergiques, adrénergiques, noradrénergiques, histaminergiques et glycinergiques) ou les canaux Ca²⁺, Na⁺ ou K⁺ voltage-dépendants. En outre, elle n’affecte pas directement les récepteurs de l’acétylcholine ni la transmission cholinergique, lesquels sont impliqués dans les effets secondaires cholinomimétiques (par exemple, hyperacidité gastrique, nausées et vomissements) associés aux inhibiteurs de l’acétylcholinestérase. La mémantine exerce des effets antagonistes sur le récepteur 5HT₃ avec une puissance semblable à celle du récepteur NMDA.

On a réalisé des études pharmacologiques standard d’évaluation de l’innocuité afin d’étudier les effets de la mémantine sur le système nerveux central, l’appareil cardiovasculaire, l’appareil digestif et la fonction rénale. À des doses plus élevées que la dose pertinente sur le plan pharmacologique (≥ 30 mg/kg), la mémantine a entraîné des effets secondaires considérables sur le système nerveux central. À doses élevées (100 mg/kg), on a relevé une diminution de la vigilance, de l’activité motrice et des réflexes. La mémantine à doses élevées (≥ 30 mg/kg par voie intraduodénale) a réduit le débit cardiaque, le débit systolique et la tension systolique du ventricule gauche. Chez le rat, la mémantine a inhibé la motricité intestinale à la DE50 de 20 mg/kg et a exercé un effet diurétique et saliurétique à des doses élevées (40 mg/kg par voie orale).

PHARMACOCINÉTIQUE

ABSORPTION

L'absorption de la mémantine est complète et assez rapide après l'administration par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales approximatives de la mémantine obtenues après l'administration d'une dose unique ou de doses multiples par voie orale (gavage ou capsule)

chez le rat et le babouin sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Tableau 3. Concentrations plasmatiques maximales de memantine

On n'a pas observé de différence systématique entre les sexes; il est ressorti de divers échantillons que les concentrations plasmatiques maximales étaient 0,5 à 2 fois plus élevées chez les femelles que chez les mâles, mais aucune tendance perceptible ne s'est dégagée (et le tmax ne différait pas d'un sexe à l'autre).

DISTRIBUTION

Chez le rat, la mémantine se fixe aux protéines plasmatiques dans une proportion moyenne de 41 %, ce qui est comparable au taux de 45 % enregistré chez l'humain. La distribution de la mémantine a été étudiée chez le rat et le babouin. La biodisponibilité de la mémantine administrée par voie orale est presque complète, et la distribution au site cible, le cerveau, est rapide. Une fois dans l'organisme, la mémantine se dirige préférentiellement vers les organes participant au métabolisme et à l'excrétion, à savoir le foie et le rein, mais également le poumon. On a observé des concentrations exceptionnellement élevées de mémantine dans la bile et les glandes de Harder et des concentrations plus faibles dans le système nerveux central, ce qui est logique compte tenu du caractère lipophile de la

mémantine. On a également constaté des concentrations élevées dans le tractus uveal d'animaux pigmentés. La localisation de la ¹⁴C-mémantine et/ou de ses métabolites radiomarqués dans le tractus uvéal (qui comprend la choroïde, le corps ciliaire et l'iris) des yeux des animaux pigmentés (239 ppm vs 13 ppm chez les albinos) laisse supposer que la substance évaluée a une affinité pour la mélanine, laquelle a aussi été démontrée in vitro.

Dans le cadre d'études davantage orientées sur la pharmacologie, on a tenté de déterminer la concentration dans le liquide extracellulaire. Si l'on part du principe que les concentrations mesurées dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) ou le microdialysat permettent de tirer des conclusions sur la concentration au site d’action ciblé, les résultats suivants présentent un certain intérêt. Après l'administration par voie intrapéritonéale de 20 mg de mémantine par kg chez le rat, on a retrouvé environ 0,3 ppm de mémantine dans le microdialysat, si l'on tient compte de la quantité récupérée. Dans les mêmes conditions, on a retrouvé 0,8 ppm de mémantine totale (libre et liée) dans le plasma. Des résultats similaires ont été signalés chez l'humain, le ratio LCR/sérum de la mémantine totale ayant atteint environ 0,4 à 0,6. La surveillance des concentrations plasmatiques est donc révélatrice de la concentration présumée au site d'action chez différentes espèces.

Après 7 jours de perfusion de mémantine (20 mg/kg/jour), la concentration de memantine totale était 44 fois plus élevée dans le cerveau que la concentration de mémantine libre dans le sérum. La concentration de mémantine libre dans le liquide extracellulaire du cerveau (0,83±0,05 mcM), ajustée de façon à tenir compte de la quantité récupérée in vivo (39 %), était comparable aux concentrations de mémantine libre dans le sérum et le LCR.

MÉTABOLISME ET ÉLIMINATION

Les métabolites de la mémantine sont principalement des dérivés hydroxylés des groupements méthyle (-CH2OH ou -COOH) ou de la structure tridimensionnelle de la molécule, incluant une fonction amine intacte ou oxydée (dérivés hydroxylamine, nitro). En outre, on a repéré des

composés conjugués en tant que métabolites de phase II, mais ceux-ci semblent peu importants. Le tableau qui suit montre la proportion (%) de ces métabolites dans les urines après l'administration de la mémantine :

Tableau 3. Métabolites dans les urines après l'administration de la memantine

* Les métabolites hydroxylés étaient MRZ 2/371, 2/373, 2/374, 2/525, 2/564, 2/677 ** Les métabolites N-oxydés (nitro, nitroso) étaient MRZ 2/523, 2/524, 2/529

*** MRZ 2/375

**** MRZ 2/325.

Les autres métabolites étaient présents à <1 % chez toutes les espèces.

La mémantine et ses métabolites sont excrétés principalement par le rein. Après l'administration d'une dose unique de 14C-mémantine, au moins 80 à 90 % de la radioactivité excrétée a été éliminée dans les urines chez le rat, la souris, le lapin, le pourceau miniature, le chien, le babouin et l'humain.

Chez le babouin, une portion substantielle de la mémantine radio-marquée est associée à la bile. L'excrétion étant surtout rénale, cela témoigne d'une circulation entérohépatique substantielle. Comme l'amantadine, la mémantine est excrétée partiellement par sécrétion tubulaire.

La demi-vie d'élimination est d'environ 4 heures chez toutes les espèces sauf chez l'humain; on n'a pas observé d'accumulation après l’administration de doses multiples. Chez le babouin, lors des études de toxicité orale de 13 et de 52 semaines suivies d'une période de récupération de 4 semaines, on n'a pas retrouvé de traces de mémantine à la fin de la période de récupération, sauf dans l'oeil; les concentrations oculaires sont passées de 8 à 0,4 ppm pendant la période de récupération après l'étude de 13 semaines et de 15 à 1 ppm après l'étude de 52 semaines.

TOXICOLOGIE TOXICITÉ AIGUË

Des études sur la toxicité aiguë de la mémantine administrée par voie orale et intraveineuse chez le rat et la souris ont révélé que celle-ci est modérément toxique. La dose létale la plus faible est ≥ 300 mg/kg chez les deux espèces. Voici les résultats des études sur la DL50 standard :

Les symptômes de la toxicité étaient similaires, sans égard à la voie d’administration : ataxie, tremblements, décubitus ventral et bradypnée. Ces effets moteurs observés à de fortes doses concordent avec le blocage, dans le système nerveux central, de la transmission glutaminergique dans le néocortex et les projections corticales. La récupération a été plutôt rapide dans tous les cas : quelques heures après l’administration par voie intraveineuse, et un ou deux jours après l’administration par voie intrapéritonéale, sous-cutanée ou orale. On n’a noté aucun signe clinique persistant chez les survivants 14 jours après le traitement aigu par la mémantine à doses élevées.

TOXICITÉ À LONG TERME ET À DOSES RÉPÉTÉES

Lors d’études sur la toxicité subchronique et chronique, les signes cliniques prédominants chez toutes les espèces étaient liés au système nerveux central : ataxie, tremblements et/ou instabilité et agressivité ou hyperexcitabilité chez les rongeurs, incoordination, tremblements et apathie ou tranquillité chez le chien et le babouin et convulsions chez le chien. Une perte pondérale, qui s’accompagnait parfois d’une modification des habitudes alimentaires, a été notée dans toutes les études.

Lors d’études à doses multiples chez les rats, on a observé les changements pathologiques suivants : accumulation de macrophages mousseux dans plusieurs tissus, minéralisation de la médullaire rénale, néphrite tubulo-interstitielle, vacuolisation de neurones corticaux définis et opacités cornéennes. La vacuolisation neuronale et les opacités cornéennes sont apparues aux doses provoquant une toxicité manifeste.

Après l’administration répétée de la mémantine chez le rat pendant des périodes de durée variable, on a observé l’accumulation de macrophages mousseux dans plusieurs tissus : poumon, rein, cellules hépatiques de Kupffer, cornée, tissu lymphoïde, testicules, épididymes et muscle de la langue. L’accumulation de macrophages mousseux est une forme de phospholipidose. Dans la majorité des tissus — à l’exception du poumon — l’accumulation de macrophages mousseux a été observée lorsque les concentrations sanguines de mémantine étaient plusieurs fois plus élevées que la concentration potentielle chez l’humain après l’administration de doses thérapeutiques. On a observé l’accumulation de macrophages mousseux dans les poumons lorsque l’exposition systémique était inférieure au double de l’exposition systémique potentielle chez l’humain après l’administration de doses thérapeutiques.

L’administration répétée de mémantine pendant 52 semaines ou 2 ans a entraîné la minéralisation de la médullaire rénale ou la calcification des tubules collecteurs de la médullaire rénale chez les rats mâles qui avaient reçu au moins 20 mg/kg et chez les rates qui avaient reçu au moins 15 mg/kg. Des lésions rénales ont été observées lorsque la concentration sanguine de la mémantine était deux fois moins élevée que l’exposition systémique potentielle chez l’humain suivant l’administration répétée de doses de 20 mg/jour.

Les neurones cérébrocorticaux dans le cerveau des rongeurs adultes sont vulnérables aux lésions sous l’effet de l’administration systémique d’antagonistes des récepteurs NMDA non compétitifs (canaux ouverts) de haute affinité, comme la (+)MK-801, la PCP et la kétamine. Pour déterminer le potentiel de la mémantine à induire des lésions de type Olney, on a effectué, chez le rat, des études qui ont révélé que l’administration de doses uniques de 20 mg/kg de mémantine par voie intrapéritonéale ou de 100 mg/kg par voie orale avait donné lieu à une augmentation de la fréquence et de la gravité des lésions de type Olney de manière proportionnelle à la dose. Ces expériences ont aussi indiqué que la vacuolisation était réversible et que seule une petite proportion des cellules devenaient nécrosées. L’administration répétée par voie orale d’une dose de 40 mg/kg/jour de mémantine – dose qui a été atteinte progressivement – n’avait pas occasionné de signes de neurotoxicité lorsqu’on a examiné les tissus après avoir appliqué les procédures histologiques appropriées. Bien que le poids corporel ait baissé dans les groupes qui recevaient les doses intermédiaires ou élevées, on n’a observé aucun signe d’ataxie, de vacuolisation neuronale ou de nécrose, peu importe la dose.

Des expériences chez le rat, lors desquelles on a comparé l’effet de la durée de l’administration (aiguë vs subchronique) et de la voie d’administration (alimentation vs gavage) de la mémantine sur l’apparition de lésions de type Olney, ont permis de constater que, sans égard à la durée ou à la voie d’administration, l’ataxie s’est produite à des doses 2 à 4 fois plus faibles que celles liées à la vacuolisation ou la nécrose.

Les nombreuses études de toxicologie lors desquelles on a administré de multiples doses de mémantine n’ont mis en évidence aucune observation significative sur le plan de la neuropathologie. On n’a noté aucune neurodégénérescence du tissu cérébral qui provenait des études de 13 et de 52 semaines sur l’administration de la mémantine dans la nourriture chez la souris et le rat, respectivement, lorsqu’on a réexaminé les coupes de tissu cérébral après avoir utilisé les techniques de préparation appropriées, et lorsqu’on a examiné les coupes nouvellement préparées de l’étude de 52 semaines chez le rat. L’examen histopathologique des cerveaux provenant de l’étude de 13 semaines chez la souris a aussi mis en évidence une vacuolisation du tronc cérébral et du cervelet chez les mâles, mais pas du cortex cingulaire et rétrosplénial, à 320 mg/kg/jour, dose qui a entraîné des signes de toxicité systémique profonde, dont la mort.

La capacité de la mémantine à produire des lésions de type Olney chez le babouin a aussi été examinée. La dose la plus élevée (8 mg/kg/jour) évaluée dans l’étude de 52 semaines a été administrée à des babouins pendant 2 semaines. Bien que l’on ait observé une ptose chez tous les animaux traités, le tissu cérébral préparé par perfusion ne montrait aucun signe de vacuolisation ou de nécrose. Ces résultats sont compatibles avec ceux d’autres antagonistes des récepteurs NMDA chez les primates, des études ayant révélé que les primates sont résistants aux lésions de type Olney. De même, chez des humains qui avaient reçu des doses élevées d’un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA à faible affinité ou l’amantadine, l’autopsie n’a révélé aucun signe de nécrose dans le cortex cingulaire/rétrosplénial postérieur ou ailleurs dans le cerveau.

ÉTUDES SUR LA REPRODUCTION

Dans le cadre d’une série de trois études où l’on a utilisé les mêmes doses (2, 6 et 18 mg/kg/jour), on a examiné la capacité de reproduction chez le rat après l’administration de la mémantine à toutes les étapes du cycle de reproduction. Les doses ont été déterminées d’après une étude sur le gavage de doses variables (faibles doses et doses maximales de 12,5 mg/kg) et d’après des études préalables sur l’administration de doses multiples par voie orale chez le rat qui ont montré une perte pondérale proportionnelle à la dose à 15-30 mg/kg. L’administration de la mémantine par voie orale 1 fois par jour à des rates gravides pendant l’organogenèse a entraîné une légère toxicité maternelle à des doses de 6 à 18 mg/kg/jour (3 à 9 fois la dose maximale recommandée chez l’humain [DMRH] en mg/m²); cependant, la mémantine n’a pas été tératogène jusqu’à la dose de 18 mg/kg/jour (9 fois la DMRH en mg/m²), la plus forte dose évaluée. Lors d’une étude sur la reproduction et la fertilité chez le rat, on a observé un ralentissement de la croissance et un retard du développement chez les nouveau-nés dont la mère avait reçu des doses de mémantine de 18 mg/kg/jour (9 fois la DMRH en mg/m²).

On a observé une toxicité maternelle et une légère augmentation des pertes d’embryons après la nidation chez les lapines qui ont reçu la mémantine une fois par jour durant l’organogenèse à raison de 30 mg/kg/jour (30 fois la DMRH en mg/m²). Aucun effet tératogène n’a été observé à cette dose. La dose sans effet observable pour la mère et le fœtus était de 10 mg/kg/jour (10 fois la DMRH en mg/m²).

Lors d’une étude de péri- et de post-natalité, la mémantine a été administrée par voie orale à des rates à raison d’un maximum de 18 mg/kg/jour (9 fois la DMRH en mg/m²). À une dose de 18 mg/kg/jour, on a observé une réduction du poids corporel des nouveau-nés, mais aucun effet sur la croissance et le développement de la descendance n’a été noté. Les études chez l’animal n’ont mis en évidence aucun effet défavorable de la mémantine sur le travail et la mise bas.

Compte tenu du poids moléculaire et du caractère lipophilique de la mémantine, il est probable que celle-ci sera présente dans le lait de la mère traitée pendant la lactation (doses inconnues). Au cours de l’étude de péri- et post-natalité chez la rate lors de laquelle on a administré la mémantine à partir de la période d’accouplement jusqu’au 4^e jour suivant la mise bas, on a observé une augmentation proportionnelle à la dose des concentrations de la mémantine dans le lait de la mère bien qu’aucun effet toxique n’ait été noté chez les petits allaités.

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AUTRE

Monographie d’Ebixa^® (Comprimés de chlorhydrate de mémantine à 10 mg). Lundbeck Canada Inc., numéro de contrôle : 181785. Date de révision : 14 May 2015.